杀虫化合物 本发明涉及某些哌啶衍生物，涉及用来制备它们的中间体，涉及用它们来抗击 和防治昆虫、蜱螨、软体动物和线虫病虫害的方法，还涉及包含它们的杀昆虫、杀螨、 杀软体动物和杀线虫的组合物。
具有杀虫特性的哌啶衍生物公开于例如 WO 2006/003494。
目前令人惊讶地发现某些哌啶衍生物具有增强的杀虫特性。
所以，本发明提供式 (I) 化合物 ：
其中
R1 是吡啶 -4- 基任选地由一至四个独立选自卤素、C1-3 烷基或 C1-3 卤代烷基的取 代基取代 ；
R2 是氢，卤素， C1-4 卤代烷基或 C1-4 卤代烷氧基 ；
R3 是三氟甲基，二氟甲基或二氟甲氧基而 R4 是氢，氟或氯，或者
R3 是氟，氯或溴而 R4 是氟，氯或三氟甲基 ；和
R5 是氢或卤素 ；或其盐或 N- 氧化物。
所述式 (I) 化合物可以以不同的几何或旋光异构体或者互变异构形式存在。 本 发明涵盖全部这样的异构体和互变异构体及其所有比例的混合物以及同位素形式比如氘 化的化合物。
各烷基部分单独或作为较大基团 ( 比如烷氧基 ) 的一部分是直链或支化的链并且 是例如，甲基，乙基，正 - 丙基，异 - 丙基，正 - 丁基，仲 - 丁基，异 - 丁基或叔丁基。 烷基优选 C1-C4 而最优选 C1-C3 烷基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
卤代烷基是烷基，其用一个或多个相同或不同的卤素原子取代并且是例如，三 氟甲基，氯二氟甲基，2，2- 二氟乙基或 2，2，2- 三氟乙基。
盐包含带电形式的式 (I) 化合物和相反电荷的平衡离子。 所述式 (I) 化合物可以 具有正电荷，例如，哌啶环中的氮原子上的正电荷，情况有 ：该氮原子通过用有机或无 机酸来质子化被季铵化，或者如果该氮原子通过例如用甲基来烷基化被季铵化。 适宜的 有机酸包括丁 -3- 烯酸，2- 氯 - 苯甲酸，2- 氯 -6- 氟 - 苯甲酸，5- 氯 -2- 氟 - 苯甲酸， (2- 氯 - 苯基 )- 乙酸，2，6- 二羟基 - 嘧啶 -4- 羧酸，3，5- 二甲氧基 - 苯甲酸，2- 乙 基 - 己酸，羟基 - 乙酸，3- 羟基 -2- 羟基甲基 -2- 甲基 - 丙酸，2- 羟基 - 丙酸，异丁酸， ( 萘 -2- 基硫基 )- 乙酸，(E)- 十八 -9- 烯酸，4- 苯氧基 - 丁酸，4- 苯基 - 丁酸，1，3， 4，5- 四羟基 - 环己烷羧酸，噻吩 -2- 基 - 乙酸或 9H- 呫吨 -9- 羧酸。 适宜的无机酸包
括磷酸。 适宜的阴离子平衡离子包括，例如，解离的酸阴离子或者简单阴离子比如氢氧 化物，氯化物或溴化物。
N- 氧化物是其中氮原子已被氧化的式 (I) 化合物。 尤其是， N- 氧化物是其中 哌啶环中的氮原子已被氧化的式 (I) 化合物。 能够将式 (I) 化合物转化为式 (I) 的 N- 氧 化物的氧化剂包括过氧化氢水溶液。
任意组合的 R1， R2， R3， R4 和 R5 的优选基团如下所述。
优选 R1 是吡啶 -4- 基，任选地由一至四个独立选自氟，氯，溴，甲基，二氟甲 基，氯二氟甲基或三氟甲基的取代基取代。
更优选 R1 是吡啶 -4- 基，任选地由一至三个独立选自氟，氯或甲基的取代基取 代。
最优选 R1 是吡啶 -4- 基，任选地由一至两个独立选自氟或氯的取代基取代。
优选 R2 是氢，氟，氯，溴，三氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，2，2，2- 三氟 乙氧基，或 1，1，2，2- 四氟乙氧基。
更优选 R2 是氟，氯，溴，三氟甲基或三氟甲氧基。
最优选 R2 是氯，溴或三氟甲基。
优选 R5 是氢，氟或氯。
更优选 R5 是氢或氯。
最优选 R5 是氢。
优选实施方式是式 (Ia) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是三氟甲基且 R4 和 R5 都是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ib) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是氯， R4 是氟而 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ic) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 和 R4 都是氯且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Id) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是溴， R4 是氟且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ie) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是溴， R4 是氯且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (If) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是 氯， R4 是三氟甲基且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ig) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是溴， R4 是三氟甲基且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ih) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是三氟甲基， R4 是氯且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ij) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3、 R4 和 R5 是氯 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ik) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是三氟甲基， R4 是氢和 R5 是氟 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Im) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3是氟， R4 是三氟甲基和 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (In) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 和 R4 都是氟且 R5 是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Io) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是二氟甲基且 R4 和 R5 都是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
优选实施方式是式 (Ip) 的化合物，其中 R1 和 R2 如对式 (I) 化合物所定义而 R3 是二氟甲氧基且 R4 和 R5 都是氢 ；或者其盐或 N- 氧化物。
某些中间体是新的并且自身形成本发明的又一方面。 一类这种中间体是式 (II) 化合物
其中 R1， R3， R4 和 R5 如对式 (I) 化合物所定义。 对 R1， R3， R4 和 R5 优选的 是与式 (I) 化合物的描述相同的那些。
又一类中间体是式 (III) 化合物
其中 R11 是 C1-C6 烷基，比如叔丁基， C1-C6 烯基，比如烯丙基，或者苄基，任 选用 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基或卤素取代 ；而 R1， R3， R4 和 R5 如对式 (I) 化合物所定 义。 R11 优选是叔丁基。 对 R1， R3， R4 和 R5 优选的是与式 (I) 化合物的描述相同的那 些。
又一类中间体是式 (IV) 化合物
其中 R11 是 C1-C6 烷基，比如叔丁基， C1-C6 烯基，比如烯丙基，或者苄基，任选用 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基或卤素取代 ；而 R3， R4 和 R5 如对式 (I) 化合物所定义， 或者 R3 和 R5 是氢而 R4 是氟，氯或三氟甲基。 R11 优选是叔丁基。 对 R3，R4 和 R5 优选 的是与式 (I) 化合物的描述相同的那些。
又一类中间体是式 (V) 化合物
其中 R11 是 C1-C6 烷基，比如叔丁基， C1-C6 烯基，比如烯丙基，或者苄基，任 选用 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基或卤素取代 ；而 R3， R4 和 R5 如对式 (I) 化合物所定义， 或者 R3 和 R5 是氢而 R4 是氟，氯或三氟甲基。 R11 优选是叔丁基。 对 R3，R4 和 R5 优选 的是与式 (I) 化合物的描述相同的那些。
又一类中间体是式 (VI) 化合物其中 R11 是 C1-C6 烷基，比如叔丁基， C1-C6 烯基，比如烯丙基，或者苄基，任 选用 C1-C6 烷基、 C1-C6 烷氧基或卤素取代 ；而 R3， R4 和 R5 如对式 (I) 化合物所定义。 R11 优选是叔丁基。 对 R3， R4 和 R5 优选的是与式 (I) 化合物的描述相同的那些。
本发明化合物可以通过如 WO 2006/003494 中所述的各种方法来制备。
式 (I) 化合物可以被用来对抗和防治昆虫病虫害的侵染，所述昆虫病虫害是比如 鳞翅目 (Lepidoptera)、双翅目 (Diptera)、半翅目 (Hemiptera)、缨翅目 (Thysanoptera)、 直翅目 (Orthoptera)、网翅目 (Dictyoptera)、鞘翅目 (Coleoptera)、蚤目 (Siphonaptera)、 膜翅目 (Hymenoptera) 和等翅目 (Isoptera)，还有其它无脊椎动物病虫害，例如，蜱螨、 线虫和软体动物病虫害。 文中从此处开始，将昆虫、蜱螨、线虫和软体动物一起称为病 虫害。 可以通过使用本发明化合物来对抗或防治的病虫害包括与农业 ( 该术语包括生长 用于食物和纤维产品的作物 )、园艺和畜牧业、伴侣动物、林业以及植物来源产品 ( 比如 果实、谷物和木材 ) 的贮藏相关的那些病虫害 ；与人造建筑物的损坏以及人类和动物的 疾病传播相关的那些病虫害 ；还有滋扰病虫害 ( 比如苍蝇 )。
可 以 用 所 述 式 (I) 化 合 物 来 防 治 的 病 虫 害 种 类 的 实 例 包 括 ：桃 蚜 (Myzus persicae)， 棉 蚜 (Aphis gossypii)， 豆 卫 矛 蚜 (Aphis fabae)， 草 盲 蝽 属 (Lygus spp.)，
棉 红 蝽 属 (Dysdercus spp.)， 褐 飞 虱 (Nilaparvatalugens)， 黑 尾 叶 蝉 (Nephotettixc incticeps)， 绿 蝽 属 (Nezara spp.)， 美 洲 蝽 属 (Euschistus spp.)， 稻 缘 蝽 属 (Leptocorisa spp.)， 西 花 蓟 马 (Frankliniella occidentalis)， 蓟 马 属 (Thrips spp.)， 马 铃 薯 叶 甲 (Leptinotarsa decemlineata)， 棉 铃 象 (Anthonomus grandis)， 肾 圆 盾 蚧 属 (Aonidiella spp.)， 粉 虱 属 (Trialeurodes spp.)， 甘 薯 粉 虱 (Bemisiatabaci)， 欧 洲 玉 米 螟 (Ostrinia nubilalis)， 棉 贪 夜 蛾 (Spodopteralittoralis)， 烟 芽 夜 蛾 (Heliothis virescens)， 美 洲 棉 铃 虫 (Helicoverpaarmigera)， 谷 实 夜 蛾 (Helicoverpa zea)， 棉 卷 叶 野 螟 (Syleptaderogata)， 欧 洲 粉 蝶 (Pieris brassicae)， 小 菜 蛾 (Plutella xylostella)， 地 夜 蛾 属 (Agrotis spp.)， 二 化 螟 (Chilo suppressalis)， 亚 洲 飞 蝗 (Locustamigratoria)， 澳 洲 草 栖 蝗 (Chortiocetes terminifera)， 叶 甲 属 (Diabrotica spp.)， 苹 果 全 爪 螨 (Panonychus ulmi)， 柑 橘 全 爪 螨 (Panonychus citri)， 二 斑 叶 螨 (Tetranychus urticae)， 朱 砂 叶 螨 (Tetranychus cinnabarinus)， 柑 橘 皱 叶 刺 瘿 螨 (Phyllocoptrutaoleivora)， 侧 多 食 跗 线 螨 (Polyphagotarsonemus latus)， 短 须 螨 属 (Brevipalpus spp.)， 微 小 牛 蜱 (Boophilus microplus)， 变 异 革 蜱 (Dermacentor variabilis)， 猫 栉 首 蚤 (Ctenocephalides felis)， 斑 潜 蝇 属 (Liriomyza spp.)， 家 蝇 (Musca domestica)， 埃 及 伊 蚊 (Aedes aegypti)， 按 蚊 属 (Anopheles spp.)， 库 蚊 属 (Culex spp.)， 绿 蝇 属 (Lucillia spp.)， 德 国 小 蠊 (Blattella germanica)，美洲大蠊 (Periplaneta americana)，东方蜚蠊 (Blatta orientalis)，澳白蚁科 (Mastotermitidae)( 例如澳白蚁属 (Mastotermes spp.))，木白蚁科 (Kalotermitidae)( 例如 新白蚁属 (Neotermes spp.))、鼻白蚁科 (Rhinotermitidae)( 例如台湾乳白蚁 (Coptotermes formosanus)， 欧 美 散 白 蚁 (Reticulitermes flavipes)， 栖 北 散 白 蚁 (R.speratu)， 美 小 黑 散 白 蚁 (R.virginicus)， 西 美 散 白 蚁 (R.hesperns) 和 桑 特 散 白 蚁 (R.santonensis)) 和 白 蚁 科 (Termitidae)( 例 如 黄 球 白 蚁 (Globitermes sulfureus)) 的 白 蚁， 火 蚁 (Solenopsis geminata)， 小 家 蚁 (Monomorium pharaonis)， 畜 虱 属 (Damalinia spp.) 和 长 颚 虱 属 (Linognathus spp.)，根结线虫属 (Meloidogyne spp.)，球异皮线虫属 (Globodera spp.) 和 异皮线虫属 (Heterodera spp.)，短体线虫属 (Pratylenchus spp.)，钻孔线虫属 (Rhodopholus spp.)， 小 垫 刃 线 虫 属 (Tylenchulus spp.)， 捻 转 血 矛 线 虫 (Haemonchus contortus)， 秀 丽 隐 杆 线 虫 (Caenorhabditis elegans)， 毛 圆 线 虫 属 (Trichostrongylus spp.) 和 Deroceras reticulatum。
所以，本发明提供抗击和防治昆虫、蜱螨、线虫或软体动物的方法，其包括将 杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式 (I) 化合物，或者含有式 (I) 化合物的组 合物施用至病虫害，病虫害的处所，优选植物，或者施用至易受病虫害侵袭的植物。 式 (I) 化合物优选用于对抗昆虫、蜱螨或线虫。
文中所用的术语 “植物” 包括幼苗、灌木和树。
作物还被理解为包括通过常规育种方法或通过基因工程使其耐受除草剂或多类 除草剂 ( 例如 ALS-、 GS-、 EPSPS-、 PPO- 和 HPPD- 抑制剂 ) 的那些作物。 已通过 常规育种方法使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是 夏季油菜 (canola)。 通过基因工程方法使之耐受除草剂的作物实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米 品种，该品种可根据商品名
和购得。作物还被理解为通过基因工程方法使其对有害昆虫有抗性的那些，例如 Bt 玉米( 对欧洲玉米螟有抗性 )、 Bt 棉花 ( 对棉铃象有抗性 ) 以及 Bt 马铃薯 ( 对马铃薯叶甲有 抗性 )。 Bt 玉米的实例是 (SyngentaSeeds) 的 Bt 176 玉米杂交种。 包含编码杀虫 抗性并表达一种或多种毒素的一个或多个基因的转基因植物实例是 (玉 米 )、 Yield ( 玉米 )、 ( 棉花 )、 ( 棉花 )、 ( 马铃薯 )、 和
植物作物或其种子材料两者都可以对除草剂有抗性，而且同时对昆虫取食有抗 性 ( “叠加的”转基因事件 )。 例如，种子可以具有在表达杀虫 Cry3 蛋白的同时还耐受 草甘膦的能力。
作物还被理解为是通过常规育种方法或基因工程方法得到并包含所谓的输出特 性 ( 例如经改善的贮藏稳定性、更高的营养价值和经改善的风味 ) 的那些。
为将式 (I) 化合物作为杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀软体动物剂施用至病虫 害、病虫害处所或者向易受病虫害侵袭的植物，式 (I) 化合物通常被制剂为组合物，其除 式 (I) 化合物外还包括适宜的惰性稀释剂或载体以及任选的表面活性试剂 (SFA)。 SFA 是 可以通过降低界面张力并由此引起其它性质 ( 例如分散、乳化和湿润 ) 改变来使界面 ( 例 如，液 / 固、液 / 气或者液 / 液界面 ) 性质改变的化学物质。 优选全部组合物 ( 固体和 液体制剂两者 ) 包含 0.0001 到 95％重量，更优选 1 到 85％重量，例如 5 到 60％重量的式 (I) 化合物。 该组合物一般这样用于防治病虫害 ：以 0.1g 到 10kg 每公顷，优选 1g 到 6kg 每公顷，更优选 1g 到 1kg 每公顷的比率施用式 (I) 化合物。
在用于拌种的情况下，以每公斤种子 0.0001g 到 10g( 例如 0.001g 或 0.05g)，优 选 0.005g 到 10g，更优选 0.005g 到 4g 的比率施用式 (I) 化合物。
本发明的另一方面提供杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物的组合物，其包含杀 虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式 (I) 化合物和对此适宜的载体或稀释剂。 该 组合物优选是杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物组合物。
在另一方面，本发明提供对抗和防治处所中的病虫害的方法，其包括用杀虫、 杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的包含式 (I) 化合物的组合物来处理所述病虫害或所述 病虫害的处所。 式 (I) 化合物优选用于对抗昆虫、蜱螨或线虫。
该组合物可以选自多种配制剂类型，包括粉剂 (DP)、可溶性粉剂 (SP)、可溶粒 剂 (SG)、水分散粒剂 (WG)、可湿性粉剂 (WP)、颗粒剂 (GR)( 缓慢或快速释放 )、可溶 液剂 (SL)、油剂 (OL)、超低容量液剂 (UL)、乳油 (EC)、可分散液剂 (DC)、乳剂 ( 水 乳剂 (EW) 和油乳剂 (EO))、微乳剂 (ME)、浓悬浮剂 (SC)、气雾剂、发雾 / 发烟配制 剂、微囊悬浮剂 (CS) 和种子处理配制剂。 任何情况下选择的制剂类型将取决于希望的具 体目的和所述式 (I) 化合物的物理、化学和生物学性质。
粉剂 (DP) 可以通过将式 (I) 化合物与一种或多种固体稀释剂 ( 例如天然粘 土、 高 岭 土、 叶 蜡 石、 膨 润 土、 矾 土、 蒙 脱 石、 硅 藻 土 (kieselguhr)、 白 垩、 硅 藻 土 (diatomaceous earths)、磷酸钙、碳酸钙和碳酸镁、硫、石灰、面粉、滑石以及其它有机 和无机固体载体 ) 混合并将该混合物机械研磨成细粉来制备。
水溶性粉剂 (SP) 可以通过将式 (I) 化合物与一种或多种水溶性无机盐 ( 比如碳 酸氢钠、碳酸钠或硫酸镁 ) 或者一种或多种水溶性有机固体 ( 比如多糖 )，以及任选地， 一种或多种湿润剂、一种或多种分散剂或者所述用来改善水分散度 / 溶解度的试剂的混合物混合来制备。 然后将该混合物磨成细粉。 也可以使类似的组合物颗粒化以形成可溶 粒剂 (SG)。
可湿性粉剂 (WP) 可以这样制备 ：将式 I 化合物与一种或多种固体稀释剂或载 体，一种或多种润湿剂，以及优选地，一种或多种分散剂，以及任选地，一种或多种用 来促进在液体中分散的助悬剂混合。 然后将该混合物磨成细粉。 也可以使类似的组合物 颗粒化以形成水分散粒剂 (WG)。
颗粒剂 (GR) 可以通过对式 (I) 化合物与一种或多种粉状固体稀释剂或载体的混 合物进行颗粒化，或者通过使式 (I) 化合物 ( 或其在适宜试剂中的溶液 ) 吸收入多孔颗 粒材料 ( 比如浮石、凹凸棒石粘土、漂白土、硅藻土 (kieselguhr)、硅藻土 (diatomaceous earths) 或玉米芯粉 ) 自预先形成的空白颗粒剂来形成，或者通过使式 (I) 化合物 ( 或其在 适宜试剂中的溶液 ) 吸附到硬核材料上 ( 比如沙、硅酸盐、矿物碳酸盐、硫酸盐或磷酸 盐 ) 并视需要干燥来形成。 通常用来帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂 ( 比如脂族和芳族 石油溶剂、醇类、醚类、酮类和酯类 ) 和粘着剂 ( 比如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、糊精、 糖类和植物油 )。 一种或多种其它添加剂也可以包括在颗粒剂 ( 例如乳化剂、润湿剂或分 散剂 ) 中。 可分散液剂 (DC) 可以这样制备 ：将式 (I) 化合物溶于水或如酮、醇或乙二醇醚 的有机溶剂中。 这些溶剂可以包含表面活性试剂 ( 例如用来在喷雾槽中改善水稀释性或 防止结晶 )。
乳油 (EC) 或水乳剂 (EW) 可以这样制备 ：将式 (I) 化合物溶于有机溶剂 ( 任选 地含有一种或多种润湿剂、一种或多种乳化剂或者所述试剂的混合物 ) 中。 用于 EC 的适 宜的有机溶剂包括芳族烃 ( 比如烷基苯或烷基萘，诸如 SOLVESSO 100， SOLVESSO 150 和 SOLVESSO 200 ；SOLVESSO 是注册商标 )，酮 ( 比如环己酮或甲基环己酮 ) 和醇 ( 比 如苯甲醇，糠基醇或丁醇 )，
N- 烷基吡咯烷酮 ( 比如 N- 甲基吡咯烷酮或 N- 辛基吡咯烷酮 )，脂肪酸的二甲 基酰胺 ( 比如 C8-C10 脂肪酸二甲基酰胺 ) 和氯化烃。 EC 产品可以在加入水中时自发乳 化，产生具有足够稳定性以允许通过合适设备喷雾施用的乳液。 EW 的制备牵涉以液体 ( 如果其在环境温度下不是液体，则可以在通常低于 70℃的合理温度下熔化 ) 形式或以溶 液 ( 通过将其溶于合适的溶剂 ) 形式得到式 (I) 化合物，然后在高剪切下将所得液体或溶 液在包含一种或多种 SFA 的水中乳化，产生乳剂。 适宜用于 EW 的溶剂包括植物油、氯 化烃 ( 比如氯苯 )、芳族溶剂 ( 比如烷基苯或烷基萘 ) 以及其它在水中具有低溶解度的合 适有机溶剂。
微乳剂 (ME) 可以这样制备 ：将水与一种或多种溶剂和一种或多种 SFA 的掺合 物混合以自发产生热力学稳定的各向同性的液体配制剂。 式 (I) 化合物一开始就存在于 所述水中或所述溶剂 /SFA 掺合物中。 适宜用于 ME 的溶剂包括本文前述用于 EC 或 EW 中的那些。 ME 可以是水包油体系或油包水体系 ( 可以通过电导率测试测定该体系的存 在 )，因此可以适用于在同一配制剂中混合水溶性的和油溶性的农药。 ME 适于在水中稀 释，此时其仍是微乳剂或者形成常规水包油乳液。
浓悬浮剂 (SC) 可以包含式 (I) 化合物的细分不溶固体颗粒的水性或非水性悬浮 液。 SC 可以这样制备 ：在适宜介质中球磨或珠磨固体式 (I) 化合物，任选地使用一种
或多种分散剂，以产生所述化合物的细颗粒悬浮液。 组合物中可以包括一种或多种润湿 剂，还可以包括助悬剂以降低颗粒沉降速率。 另选地，可以干磨式 (I) 化合物并将其加 入包含本文前述试剂的水中，产生希望的最终产品。
气雾配制剂包含式 (I) 化合物和适宜的推进剂 ( 例如正丁烷 )。 还可以以将式 (I) 化合物溶于或分散于适宜介质 ( 例如水或可与水混溶的液体，如正丙醇 ) 中以提供在 不加压的、手动的喷雾泵中使用的组合物。
可以将式 (I) 化合物在干燥状态下与烟火混合物混合以形成适于在封闭空间中产 生包含所述化合物的烟雾的组合物。
微囊悬浮剂 (CS) 可以按与制备 EW 配制剂类似但有一个增加的聚合阶段的方式 制备，如此得到油滴的含水分散体，其中每个油滴被聚合物壳层包囊并且包含式 (I) 化合 物以及任选的用于其中的载体或稀释剂。 可以通过界面缩聚反应或通过凝聚过程产生上 述聚合物壳层。 该组合物可以提供式 (I) 化合物的控制释放，并且其可以被用于种子处 理。 式 (I) 化合物可以被制剂于生物可降解的聚合物基质中以提供所述化合物的缓慢的、 受控的释放。
组合物可以包括一种或多种添加剂以改善该组合物的生物学性能 ( 例如通过改 善表面上的湿润、保持或分布 ；在经处理表面上对雨水的抗性 ；式 (I) 化合物的吸收和 移动 )。这样的添加剂包括表面活性试剂，基于油的喷雾添加剂，例如某些矿物质油或天 然植物油 ( 比如大豆或油菜籽油 )，以及这些试剂与其它生物 - 增强助剂 ( 可以辅助或改 变式 (I) 化合物的作用的成分 ) 的掺合物。 还可以配制式 (I) 化合物以用作种子处理剂，例如作为粉末组合物，其包括种子 处理干粉剂 (DS)、种子处理可溶粉剂 (SS) 或种子处理可分散粉剂 (WS)，或作为液态组 合物，其包括种子处理悬浮剂 (FS)、种子处理液剂 (LS) 或微囊悬浮剂 (CS)。 DS、SS、 WS、 FS 和 LS 组合物的制备分别与上述 DP、 SP、 WP、 SC 和 DC 组合物的制备非常类 似。 用来处理种子的组合物可以包括帮助所述组合物粘着于种子的试剂 ( 例如矿物质油 或成膜屏障 )。
湿润剂、分散剂和乳化剂可以是阳离子、阴离子、两性或非离子型的表面 SFA。
适宜的阳离子型 SFA 包括季铵化合物 ( 例如十六烷基三甲基溴化铵 )、咪唑啉类 和胺的盐。
适宜的阴离子 SFA 包括脂肪酸的碱金属盐、硫酸脂族单酯的盐 ( 例如十二烷基 硫酸钠 )、磺化芳族化合物的盐 ( 例如十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、丁基萘磺 酸盐以及二异丙基萘磺酸钠与三异丙基萘磺酸钠的混合物 )、醚硫酸盐、醇醚硫酸盐 ( 例 如月桂醇聚醚硫酸酯钠 )、醚羧酸盐 ( 例如月桂醇聚醚羧酸酯钠 )、磷酸酯 ( 一种或多种 脂肪醇和磷酸反应的产物 ( 主要是单酯 ) 或者和五氧化二磷反应的产物 ( 主要是二酯 )， 例如十二烷醇和四磷酸反应 ；此外这些产物可以被乙氧基化 )、磺基琥珀酰胺酸盐、烷 烃或烯烃磺酸盐、牛磺酸盐和木质素磺酸盐。
适宜的两性型 SFA 包括甜菜碱、丙酸类和甘氨酸类。
适宜的非离子型 SFA 包括如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物的环氧 烷烃与脂肪醇 ( 比如油醇或辛醇 ) 或与烷基酚 ( 比如辛基苯酚、壬基苯酚或辛基甲苯酚 )
的缩合产物 ；衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐混合物的偏酯 ；所述偏酯与环氧乙烷的缩合 产物 ；嵌段聚合物 ( 包含环氧乙烷和环氧丙烷 ) ；烷醇酰胺 ；简单酯 ( 例如脂肪酸聚乙二 醇酯 ) ；胺氧化物 ( 例如十二烷基二甲基胺氧化物 ) ；和卵磷脂。
适宜的助悬剂包括亲水胶体 ( 如多糖类、聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠 ) 和膨胀性粘土 ( 如斑脱土或绿坡缕石 )。
式 (I) 化合物可以通过任何施用农药化合物的已知方法来施用。 例如，其可以以 制剂或未制剂形式直接施用至病虫害或者施用至病虫害处所 ( 比如病虫害的生境或易受 病虫害侵染的栽培植物 ) 或者施用至包括叶、茎、枝或根的任何植物部分，在栽培前施 用至种子或者施用至其中栽培着植物或将要栽培植物的其它介质 ( 比如根周围的土壤、 一般意义上的土壤、稻田水或无土栽培系统 ) 或者在土壤或含水环境中喷雾、喷粉、通 过浸渍施用、作为霜剂或膏剂施用、作为蒸气施用或者通过组合物 ( 比如颗粒组合物或 包装在水溶性袋中的组合物 ) 的分布或掺入来施用。
式 (I) 化合物还可以注入植物中或用电动喷雾技术或其它低容量方法喷雾到植被 上或通过土地灌溉或空中灌溉系统施用。
用作含水制剂 ( 水溶液或分散液 ) 的组合物通常以浓缩物的形式提供，所述浓 缩物包含高比例的活性成分，所述浓缩物在使用前加入水中。 这些可以包括 DC、 SC、 EC、 EW、 ME、 SG、 SP、 WP、 WG 和 CS 的原液通常需要经得起长时间的贮藏并且在 这样的贮藏后能加到水中形成含水制剂，其在足够的时间内保持均匀以使其能通过常规 喷雾设备施用。 取决于它们待使用的目的，这样的含水制剂可以包含变化量的式 (I) 化 合物 ( 例如 0.0001-10 重量％ )。 式 (I) 化合物可以在与肥料 ( 例如含氮、钾或磷的肥料 ) 的混合物中使用。 适 宜的配制剂类型包括肥料颗粒剂。 所述混合物适宜地包含直至 25 重量％的所述式 (I) 化 合物。
因此本发明还提供包含肥料和式 (I) 化合物的肥料组合物。
本发明的组合物可以包含其它具有生物活性的化合物，例如微量营养素，或者 具有杀真菌活性的化合物或者具有植物生长调节、除草、杀虫、杀线虫或杀螨活性的化 合物。
所述式 (I) 化合物可以是所述组合物的唯一活性成分或者适当时可以与一种或多 种额外的活性成分如杀虫剂、杀真菌剂、增效剂、除草剂或植物生长调节剂相混合。 附 加活性成分可以 ：提供具有更广谱活性或者在所在地具有增加的持久性的组合物 ；增效 式 (I) 化合物的活性或补充式 (I) 化合物的活性 ( 例如通过增加起效速度或克服驱避性来 进行 ) ；或者帮助克服或预防发展出针对单个成分的抗性。 具体的额外活性成分将取决 于所述组合物的目标用途。 适宜农药的实例包括下列 ：
a) 拟除虫菊酯，比如氯菊酯，氯氰菊酯，氰戊菊酯， S- 氰戊菊酯，溴氰菊酯， 氯氟氰菊酯 ( 尤其是高效氯氟氰菊酯 )，联苯菊酯，甲氰菊酯，氟氯氰菊酯，七氟菊酯， 对鱼类安全的拟除虫菊酯 ( 例如醚菊酯 )，天然除虫菊素，胺菊酯，S- 生物烯丙菊酯，五 氟苯菊酯，炔丙菊酯或 5- 苄基 -3- 呋喃基甲基 -(E)-(1R，3S)-2，2- 二甲基 -3-(2- 氧 代硫杂环戊 -3- 亚基甲基 ) 环丙烷羧酸酯 ；
b) 有机磷酸酯类，比如丙溴磷，硫丙磷，乙酰甲胺磷，甲基对硫磷，保棉磷，
甲基内吸磷 -S，庚烯磷，甲基乙拌磷，苯线磷，久效磷，丙溴磷，三唑磷，甲胺磷，乐 果，磷胺，马拉硫磷，毒死蜱，伏杀硫磷，特丁硫磷，丰索磷，地虫硫膦，甲拌磷，辛 硫磷，甲基嘧啶磷，嘧啶磷，杀螟硫磷，噻唑磷或二嗪磷 ；
c) 氨基甲酸酯类 ( 包括氨基甲酸芳基酯类 )，比如抗蚜成，唑蚜威，除线威，克 百威，呋线威，乙硫苯威，涕灭威，thiofurox，丁硫克百威，噁虫威，仲丁威，残杀威， 灭多威或杀线威 ；
d) 苯甲酰脲类，比如除虫脲，杀铃脲，氟铃脲，氟虫脲或氟啶脲 ；
e) 有机锡化合物，比如三环锡，苯丁锡或三唑锡 ；
f) 吡唑类，比如吡螨胺和唑螨酯 ；
g) 大环内酯，比如阿维菌素类 (avermectins) 或密比霉素类 (milbemycins)，例如 阿维菌素，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，依维菌素，密比霉素 (milbemycin)，多杀霉素， 印楝素或乙基多杀菌素 ；
h) 激素类或信息素类 ；
i) 有机氯化合物，比如硫丹 ( 尤其是 α- 硫丹 )，六六六，滴滴涕，氯丹或狄氏 剂；
i) 脒类，比如杀虫脒或双甲脒 ；
k) 熏蒸剂试剂，比如 chloropicrin，二氯丙烷，溴甲烷或百亩酸 (metam) ；
l) 类新烟碱化合物，比如吡虫啉，噻虫啉，啶虫脒，烯啶虫胺，呋虫胺，噻虫 嗪，噻虫胺， nithiazine 或氟烟胺 ；
m) 二酰基肼类，比如虫酰肼，环虫酰肼或甲氧虫酰肼 ；
n) 二苯基酯类，比如苯虫醚或吡丙醚 ；
o) 茚虫威 ；
p) 虫螨腈 ；
q) 吡蚜酮 ；
r) 螺虫乙酯，螺螨酯或 spiromesifen ；
s) 二 酰 胺 类， 比 如 氟 苯 虫 酰 胺， 氯 虫 苯 甲 酰 胺或cyantraniliprole ；
t)Sulfoxaflor ；或
u) 氰氟虫腙。 除了上文所列的主要化学类别的农药之外，如果对于组合物的预期用途合适， 具有特定靶标的其它农药也可以用于组合物中。 比如说，可以使用特定作物的选择性杀 虫剂，例如用于稻中的蛀茎虫 (stemborer) 特异性的杀虫剂 ( 比如杀螟丹 ) 或跳虫 (hopper) 特异性的杀虫剂 ( 比如噻嗪酮 )。 另选地，也可以在组合物中包括对特定昆虫种类 / 昆虫 阶段特异性的杀虫剂或杀螨剂 ( 例如杀螨的杀卵 - 幼虫剂，比如四螨嗪，氟螨噻，噻螨酮 或三氯杀螨砜 ；杀螨的杀运动剂 (motilicides)，比如三氯杀螨醇或炔螨特 ；杀螨剂，比 如溴螨酯或乙酯杀螨醇 ；或者生长调节剂，比如氟蚁腙，灭蝇胺，烯虫酯，氟啶脲或除 虫脲 )。
可以包括在本发明组合物的杀真菌化合物的实例是 (E)-N- 甲基 -2-[2-(2，5- 二 甲基苯氧基甲基 ) 苯基 ]-2- 甲氧基 - 亚氨基乙酰胺 (SSF-129)，4- 溴 -2- 氰基 -N，N- 二
甲基 -6- 三氟甲基苯并咪唑 -1- 磺酰胺，α-[N-(3- 氯 -2，6- 二甲苯基 )-2- 甲氧基乙酰氨 基 ]-γ- 丁内酯，4- 氯 -2- 氰基 -N，N- 二甲基 -5- 对 - 甲苯基咪唑 -1- 磺酰胺 (IKF-916， cyamidazosulfamid)，3-5- 二 氯 -N-(3- 氯 -1- 乙 基 -1- 甲 基 -2- 氧 代 丙 基 )-4- 甲 基 苯甲酰胺 (RH-7281，苯酰菌胺 )， N- 烯丙基 -4，5， - 二甲基 -2- 三甲基甲硅烷基噻 吩 -3- 甲酰胺 (MON65500)， N-(1- 氰基 -1，2- 二甲基丙基 )-2-(2，4- 二氯苯氧基 ) 丙酰胺 (AC382042)， N-(2- 甲氧基 -5- 吡啶基 )- 环丙烷甲酰胺，活化酸 (acibenzolar) (CGA245704)， 棉 铃 威， aldimorph， 敌 菌 灵， 氧 环 唑， 嘧 菌 酯， 苯 霜 灵， 苯 菌 灵， biloxazol，联苯三唑醇，灭瘟素，糠菌唑，乙嘧酚磺酸酯，敌菌丹，克菌丹，多菌灵， 多菌灵盐酸化物，萎锈灵，环丙酰菌胺，香芹酮， CGA41396， CGA41397，灭螨猛，百 菌清，乙菌利 (chlorozolinate)， clozylacon，含铜化合物比如王铜、羟基喹啉酸铜、硫酸 铜、妥尔铜和波尔多液，霜脲氰，环丙唑醇，嘧菌环胺，咪菌威，二 -2- 吡啶基二硫醚 1，1’ - 二氧化物，苯氟磺胺，哒菌酮，氯硝胺，乙霉威，苯醚甲环唑，野燕枯，氟嘧 菌胺， O， O- 二 - 异 - 丙基 -S- 苄基硫代磷酸酯， dimefluazole， dimetconazole，烯酰吗 啉，二甲嘧酚，烯唑醇，二硝基巴豆酸酯，二氰蒽醌，十二烷基二甲基氯化铵，十二环 吗啉，多果定，多果定 (doguadine)，敌瘟磷，氟环唑，乙嘧酚， (Z)-N- 苄基 -N([ 甲基 ( 甲硫基亚乙基氨基氧基羰基 ) 氨基 ] 硫基 )-β- 丙氨酸乙酯，土菌灵，噁唑菌酮，咪唑 菌酮 (RPA407213)，氯苯嘧啶醇，腈苯唑，甲呋酰胺，环酰菌胺 (KBR2738)，拌种咯， 苯锈啶，丁苯吗啉，三苯基乙酸锡，三苯基氢氧化锡，福美铁，嘧菌腙，氟啶胺，咯菌 腈，氟酰菌胺，氟氯菌核利，氟喹唑，氟硅唑，氟酰胺，粉唑醇，灭菌丹，麦穗宁，呋 霜灵，呋吡菌胺，双胍辛，己唑醇，羟基异噁唑，噁霉灵 (hymexazole)，抑霉唑，亚胺 唑，双胍辛胺，双胍辛胺乙酸盐，种菌唑，异稻瘟净，异菌脲，缬霉威 (SZX0722)， 丁 基 氨 基 甲 酸 异 丙 酯 (isopropanyl butyl carbamate)， 稻 瘟 灵， 春 雷 霉 素， 醚 菌 酯， LY186054，LY211795，LY248908，代森锰锌，代森锰，精甲霜灵，嘧菌胺，灭锈胺，甲 霜灵，叶菌唑，代森联，代森联 - 锌，苯氧菌胺，腈菌唑， neoasozin，二甲基二硫代氨 基甲酸镍，酞菌酯，氟苯嘧啶醇，呋酰胺，有机汞化合物，噁霜灵，环氧嘧磺隆，喹菌 酮，噁咪唑 (oxpoconazole)，氧化萎锈灵，稻瘟酯，戊菌唑，戊菌隆，叶枯净 (phenazin oxide)，三乙膦酸铝，含磷的酸类 ( 各种磷酸 )，四氯苯酞，啶氧菌酯 (ZA1963)，多抗霉 素 D， polyram，烯丙苯噻唑，咪鲜胺，腐霉利，霜霉威，丙环唑，丙森锌，丙酸，吡菌 磷，啶斑肟，嘧霉胺，咯喹酮，氯吡呋醚，硝吡咯菌素，季铵化合物，quinomethionate， 苯氧喹啉 (quinoxyfen)，五氯硝基苯， sipconazole(F-155)，五氯酚钠，螺环菌胺，链霉 素，硫，戊唑醇，叶枯酞，四氯硝基苯，四氟醚唑，噻菌灵，噻呋酰胺，2-( 氰硫基甲硫 基 ) 苯并噻唑，甲基硫菌灵，福美双， timibenconazole，甲基立枯磷，甲苯氟磺胺，三唑 酮，三唑醇， triazbutil，咪唑嗪，三环唑，十三吗啉，肟菌酯 (CGA279202)，嗪氨灵， 氟菌唑，灭菌唑，有效霉素 A， vapam，乙烯菌核利，代森锌和福美锌。
可以将所述式 (I) 化合物与土壤、泥炭或其它生根介质混合以保护植物对抗种子 传播的、土壤传播的或叶片真菌的病害。
用于组合物中的适宜增效剂的实例包括胡椒基丁醚，增效散， safroxan 和十二烷 基咪唑。
包括在组合物中的适宜除草剂和植物生长调节剂取决于希望目标和所需效果。可包括的稻选择性除草剂的实例是敌稗。 用于棉花中的植物生长调节剂的实例 是 PIX 。
某些混合物可以包含具有显著不同物理、化学或生物学性质的活性成分，以致 它们不易用在同一常规制剂类型中。 在这种情况下，可以制备其它配制剂类型。 例如， 当一种活性成分是水溶性固体而另一种活性成分是水不溶性液体时，通过将所述固体活 性成分作为悬浮液分散 ( 使用与 SC 类似的制备方法 ) 并将所述液体活性成分作为乳液分 散 ( 使用与 EW 类似的制备方法 ) 仍然可以将每种活性成分分散在同一连续水相中。 所 得组合物是悬乳剂 (SE) 配制剂。
用下述实施例举例说明本发明。
LCMS。 用如下仪器和参数记录谱图 ：ZMD(Micromass， Manchester UK) 或 ZQ(Waters Corp.Milford， MA， USA) 质 谱， 配 有 电 喷 雾 源 (ESI ；来 源 温 度 为 80 至 100℃；去溶剂化温度为 200 至 250℃；锥电压 (cone voltage)30V ；锥气流 50 升 / 小时， 去溶剂化气流 400 至 600 升 / 小时，质量范围 ：150 至 1000Da) 和 Agilent 1100HPLC( 柱 ： Gemini C18，3μm 粒子尺寸，110 埃，30×3mm(Phenomenex， Torrance， CA， USA) ； 柱温 ：60℃；流速 1.7ml/ 分 ；洗脱液 A ：H2O/HCOOH 100 ∶ 0.05 ；洗脱液 B ：MeCN/ MeOH/HCOOH80 ∶ 20 ∶ 0.04 ；梯度 ：0 分钟 5 ％ B ；2-2.8 分钟 100 ％ B ；2.9-3 分钟 5％ B ；UV- 检测 ：200-500nm，分辨率 2nm。 在 MS 分析之前，液流于柱后分离。 RT 代表保留时间。TM实施例 1
该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 三氟 甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 表 A 化合物 A14)。
步骤 A ：将 3- 氨基 -2- 氯 -6- 三氟甲基 - 吡啶 (0.890g)，4-(4，4，5，5- 四甲 基 -[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-3，6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (1.4g) ( 按 WO 2006/003494 的 描 述 制 备 ) 和 四 ( 三 苯 基 膦 ) 钯 (0.200g) 的 1，2- 二 甲 氧 基 乙烷 (45m1) 溶液用磷酸钾水溶液 (1.1M)(1.92g) 处理。 反应混合物在 80 ℃下搅拌 3 小时。 用乙酸乙酯进行水性后处理，提供残余物，将其用色谱法在硅胶上纯化 ( 洗脱 液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 3- 氨基 -6- 三氟甲基 -3 ′，6 ′ - 二氢 -2 ′ H-[2， 4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (1.5g)，是白色固体。 MS(ES+)288(M- 异戊二烯 ) ； 1H NMR(400MHz， CDCl3)1.50(s，9H)，2.61(m，2H)，3.67(t，2H)，4.10(m，2H)， 4.21(s，2H)，6.11(s，1H)，7.03(d，1H)，7.33(d，1H)。
步骤 B ：将步骤 A 中获得的化合物 (1g) 溶于乙醇 (40ml) 并在脱气之后加入钯碳
(10％重量 )(100mg)。 在氢气氛下，在环境温度下搅拌反应混合物 2 天。 C 盐上过滤， 提供 3- 氨基 -6- 三氟甲基 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧 酸叔丁基酯 (1g)，是白色固体。 MS(ES+)290/292(M- 异戊二烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1 . 48( s ， 9 H ) ， 1 . 85( m ， 4 H ) ， 2 . 77( m ， 1 H ) ， 2 . 88( m ， 2 H ) ， 3 . 97( s ， 2 H ) ， 4.24(m，2H)，6.97(d，1H)，7.32(d，1H)。
步骤 C ：将步骤 B 中获得的化合物 (1g) 的甲苯 (40ml) 溶液用 N， N- 二异丙 基乙胺 (1.05ml) 处理，然后用 2- 氯 - 异烟酰氯处理。 上述 2- 氯 - 异烟酰氯制备自在二 氯甲烷 (40ml) 中的 2- 氯 - 异烟酸 (0.496g) 和草酰氯 (0.346ml)。 在环境温度下搅拌反 应混合物 2 小时，倾至碳酸氢钠水溶液 ( 饱和 ) 中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，在硫 酸钠上干燥和然后真空浓缩。 残余物用色谱法在硅胶上纯化 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 3-[(2- 氯 - 吡啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-6- 三氟甲基 -3′，4′，5′，6′ - 四 氢 -2 ′ H-[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -1 ′ - 羧 酸 叔 丁 基 酯 (1.1g)。 MS(ES+)485/487(MH+)， 429/431(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.47(s，9H)，1.79(m，2H)， 1.96(m，2H)，2.88(m，2H)，2.95(m，1H)，4.25(m，2H)，7.61(d，1H)，7.66(m， 1H)，7.79(s，1H)，8.05(s，1H)，8.32(d，1H)，8.64(d，1H)。 步 骤 D ：在 环 境 温 度 下， 将 步 骤 C 中 获 得 的 化 合 物 (300mg) 的 二 氯 甲 烷 (15ml) 溶 液 用 三 氟 乙 酸 (1.2ml) 处 理 1 小 时。 在 高 真 空 下 蒸 发 溶 剂 并 干 燥 固 体， 提 供 2- 氯 -N-(6- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 )- 异 烟 酰 胺 三 氟 乙 酸 盐。 将 上 述 盐 溶 于 乙 腈 (15ml) 并 在 环 境 温 度 下 用 N， N- 二 异 丙 基 乙 胺 (0.430ml) 和 4- 氯 - 肉 桂 基 氯 (112mg)( 按 WO2003/106457 中 的 描 述 制 备 ) 处 理 12 小 时。 反 应 混 合 物 用 乙 酸 乙 酯 萃 取， 用 水 洗 涤， 在 硫 酸 钠 上 干 燥 和 然 后 真 空 浓 缩。 在 硅 胶 上 进 行 色 谱 法 ( 洗 脱 液 ∶ 乙 酸 乙 酯 )， 提 供 2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 三氟甲基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′， 5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 (103mg)，是固体。熔点 134-135℃； MS ( ES+ )535/537/539( MH+ ) ；1 H NMR (400 MHz ， CDCl3)1 . 83( d ， 2 H ) ， 2 . 17( m ， 4 H ) ， 2 . 81( m ， 1 H ) ， 3 . 16( d ， 2 H ) ， 3 . 20( d ， 2 H ) ， 6 . 30( m ， 1 H ) ， 6 . 49( m ， 1 H ) ， 7 . 29( m ， 4 H ) ， 7 . 59( d ， 1 H ) ， 7 . 62( m ， 1 H ) ， 7 . 77( s ， 1 H ) ， 7 . 93( s ， 1 H ) ， 8 . 41( d ， 1H)，8.63(d，1H)。
下述化合物按照与实施例 1 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表A：
式 (Ia) 化合物
实施例 2 该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 2- 氯 -N-{6- 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙基 ]-5- 氟 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 表 B 化合物 B1)。
步骤 A ：将经脱气的 2- 氯 -5- 氟 -3- 氨基 - 吡啶 (3.5g)，4-(4，4，5，5- 四甲 基 -[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-3，6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (8.89g)( 按 WO2006/003494 中的描述制备 ) 和二 ( 三苯基膦 ) 钯 (II) 氯化物 (0.84g) 的二噁烷 (157ml) 溶液用经脱气的碳酸钠 (7.6g) 水 (72ml) 溶液处理。 反应混合物在回流下搅拌 1 小时，冷 却至环境温度，真空蒸发溶剂。 残余物用乙酸乙酯稀释，用水然后盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥，真空浓缩。在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶环己烷 / 乙酸乙酯 8 ∶ 2)，提供 3- 氨 基 -5- 氟 -3′，6′ - 二氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (4.6g)，是固体。 MS(ES+)294(MH+)，238(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)， 2.53(m，2H)，3.64(t，2H)，3.99(m，2H)，4.08(m，2H)，5.99(m，1H)，6.70(dd， 1H)，7.85(d，1H)。
步骤 B ：将步骤 A 中获得的化合物 (4.4g) 溶于乙醇 (170ml)。 加入甲酸铵 (9.4g)，然后是钯碳 (10％重量 )(1g)。 反应混合物在环境温度下搅拌 90 分钟，在 C 盐上 过滤，真空除去溶剂，提供 3- 氨基 -5- 氟 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (4.3g)，是固体。MS(ES+)296(MH+)，240(M- 异戊二烯 ) ； 1H NMR(400MHz， CDCl3)1.45(s，9H)，1.77(m，4H)，2.69(m，1H)，2.81(m，2H)， 4.23(m，4H)，6.67(dd，1H)，7.85(d，1H)。
步骤 C ：在 110 ℃下，将步骤 B 中获得的化合物 (3.4g) 和 N- 氯代琥珀酰亚胺 (1.72g) 的 N- 甲基吡咯烷酮 (35ml) 溶液搅拌 1 小时。 反应混合物冷却至环境温度， 倾至水中，用二乙基醚萃取数次。 经合并的有机层用盐酸水溶液 ( 稀释 ) 和水洗涤， 在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶环己烷 / 乙酸乙酯 8 ∶ 2)，提供 3- 氨基 -5- 氟 -6- 氯 -3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 四氢 -2 ′ H-[2，4 ′ ] 联吡 啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (2.9g)，是固体。MS(ES+)330(MH+)，274/276(M- 异戊二烯 ) ； 1H NMR(400MHz， CDCl3)1.47(s，9H)，1.77(m，4H)，2.64(m，1H)，2.81(m，2H)， 3.78(m，2H)，4.25(m，2H)，6.76(d，1H)。
步骤 D ：将步骤 C 中获得的化合物 (2g) 的二氯甲烷 (100ml) 溶液用碳酸氢钠 (5g) 处理，然后用 2- 氯 - 异烟酰氯处理。 上述 2- 氯 - 异烟酰氯制备自二氯甲烷 (100ml) 中的 2- 氯 - 异烟酸 (1.24g) 和草酰氯 (0.72ml)。 反应混合物在环境温度下搅拌 18 小时， 倾至碳酸氢钠水溶液 ( 饱和 ) 中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真 空浓缩，提供 6- 氯 -3-[(2- 氯 - 吡啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-5- 氟 -3′，4′，5′，6′ - 四 氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (2.2g)。 MS(ES+)369/371(MH+-BOC)。
步 骤 E ：在 环 境 温 度 下 将 步 骤 D 中 获 得 的 化 合 物 (366mg) 的 二 氯 甲 烷 (10ml) 溶液用三氟乙酸 (0.6ml) 处理 1 小时 30 分钟。 蒸发溶剂并自二乙基醚沉淀， 提 供 2- 氯 -N-(6- 氯 -5- 氟 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 )- 异烟酰胺三氟乙酸盐。 将该盐溶于乙腈 (10ml) 和在环境温度下用 N，N- 二 异丙基乙胺 (0.78ml) 和 4- 氯 - 肉桂基氯 (138mg)( 按 WO2003/106457 中的描述制备 ) 处理 12 小时，然后在 50℃继续处理 4 小时。 除去溶剂，残余物通过在硅胶上进行色谱 法 ( 洗脱液∶乙酸乙酯 ) 纯化，提供 2- 氯 -N-{6- 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯 丙基 ]-5- 氟 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰 胺 (210mg)，是固体。 熔点 71-73 ℃ ；MS(ES+)519/521(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1 . 81( m ， 2 H ) ， 2 . 15( m ， 4 H ) ， 2 . 74( m ， 1 H ) ， 3 . 16( m ， 2 H ) ， 3 . 21( m ， 2 H ) ， 6 . 30( dt ， 1 H ) ， 6 . 50( d ， 1 H ) ， 7 . 26( d ， 2 H ) ， 7 . 45( d ， 2 H ) ， 7 . 63( dd ， 1 H ) ， 7 . 79( s ， 1H)，8.21(d，1H)，8.67(d，1H)。 下述化合物按照与实施例 2 中的那些描述相类似的程 序来制备 ：
表B：
式 (Ib) 化合物
实施例 3 该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{5，6- 二氯 -1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 表 C 化合物 C1)。
标题化合物根据与实施例 2 中描述的那些相类似的程序来制备，起始自 2，5- 二 氯 -3- 氨基 - 吡啶而不是 2- 氯 -5- 氟 -3- 氨基 - 吡啶。 用下述程序替换步骤 B ：
步骤 B′：在 80℃和 100 巴的氢下，在 1，1′ - 二 ( 二 - 异 - 丙基 - 膦基 ) 二茂 铁 (1，5- 环辛二烯 ) 铑 (I) 四氟硼酸盐 (46mg) 存在下于甲醇中氢化步骤 A 中获得的四氢 吡啶中间体 (3g)(350ml)，持续 21 小时，提供 3- 氨基 -5- 氟 -3′，4′，5′，6′ - 四 氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯。
另 选 地， 后 一 中 间 体 能 够 按 WO 2006/003494 中 的 描 述 用 2，5- 二 氯 -3- 氨 基 - 吡啶与 4- 碘 - 哌啶 -1- 羧酸叔丁基酯的 Negihi 偶联来获得。
2- 氯 -N-{5，6- 二 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-1 ′，2 ′， 3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ：熔 点 71-73 ℃ ； MS(ES+)535/537/539(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1.81(m，2H)，2.15(m， 4 H ) ， 2 . 74( m ， 1 H ) ， 3 . 16( m ， 2 H ) ， 3 . 21( m ， 2 H ) ， 6 . 26( dt ， 1 H ) ， 6 . 47( d ， 1 H ) ， 7 . 27( m ， 4 H ) ， 7 . 60( d ， 1 H ) ， 7 . 76( s ， 1 H ) ， 7 . 8( br s ， 1 H ) ， 8 . 30( s ， 1 H ) ， 8 . 62( d ， 1H)。
下述化合物按照与实施例 3 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表C：
式 (Ic) 化合物
实施例 4
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 N-{6- 溴 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 氟 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }-2- 氯 - 异 烟酰胺 ( 表 D 化合物 D3)。
标题化合物根据与实施例 2 中描述的那些相类似的程序来制备，在步骤 C 中用N- 溴代琥珀酰亚胺替换 N- 氯代琥珀酰亚胺。
N-{6- 溴 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 氟 -1 ′，2 ′， 3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }-2- 氯 - 异 烟 酰 胺 ： MS(ES+)563/565/567(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1.78(m，2H)，2.13(m， 4 H ) ， 2 . 69( m ， 1 H ) ， 3 . 15( m ， 2 H ) ， 3 . 19( m ， 2 H ) ， 6 . 25( dt ， 1 H ) ， 6 . 48( d ， 1 H ) ， 7.28(m，4H)，7.59(dd，1H)，7.74(s，1H)，7.8(br s，1H)，8.14(d，1H)，8.62(d， 1H)。
下述化合物按照与实施例 4 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表D：
式 (Id) 化合物
实施例 5
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 N-{6- 溴 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 氯 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }-2- 氯 - 异
烟酰胺 ( 表 E 化合物 E7)。
标题化合物根据与实施例 3 中描述的那些相类似的程序来制备，在步骤 C 中用 N- 溴代琥珀酰亚胺替换 N- 氯代琥珀酰亚胺。
N-{6- 溴 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 氯 -1 ′，2 ′，3 ′， 4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }-2- 氯 - 异 烟 酰 胺 ：熔 点 90-92 ℃ ； MS(ES+)579/581/583(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1.77(m，2H)，2.10(m， 4 H ) ， 2 . 67( m ， 1 H ) ， 3 . 12( m ， 2 H ) ， 3 . 18( m ， 2 H ) ， 6 . 25( dt ， 1 H ) ， 6 . 48( d ， 1 H ) ， 7.28(m，4H)，7.60(dd，1H)，7.64(br s，1H)，7.74(s，1H)，8.30(s，1H)，8.63(d， 1H)。
下述化合物按照与实施例 5 中的那些描述相类似的程序来制备 ： 表E： 式 (Ie) 化合物
实施例 6
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 2- 氯 -N-{6- 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 三氟甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异 烟酰胺 ( 表 F 化合物 F2)。
标题化合物根据与实施例 2 中描述的那些相类似的程序来制备，起始自 3- 氨 基 -2- 氯 -5- 三 氟 甲 基 - 吡 啶 ( 按 EP 178260， EP 272824 冲 的 描 述 制 备 ) 而 不 是 2- 氯 -5- 氟 -3- 氨基 - 吡啶。
2- 氯 -N-{6- 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ： MS(ES+)571/573/575(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1.81(m，2H)，2.15(m， 4 H ) ， 2 . 79( m ， 1 H ) ， 3 . 19( m ， 4 H ) ， 6 . 26( m ， 1 H ) ， 6 . 48( m ， 1 H ) ， 7 . 28( m ， 4 H ) ， 7.63(dd，1H)，7.78(m，2H)，8.48(s，1H)，8.65(d，1H)。
另选地，后一中间体能够用实施例 1 中描述的条件，经由 3- 氨基 -2，6- 二 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶与 4-(4，4，5，5- 四甲基 -[1，3，2] 二氧杂环戊硼烷 -2- 基 )-3， 6- 二氢 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 ( 按 WO 2006/003494 中的描述制备 ) 的 Suzuki 偶 联，随后按实施例 2( 步骤 B′ ) 中的描述进行均相催化氢化，来直接获得。
如下所述从 3- 氨基 -2- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶制备 3- 氨基 -2，6- 二氯 -5- 三氟 甲基 - 吡啶。 在环境温度下将 3- 氨基 -2- 氯 -5- 三氟甲基 - 吡啶 (5g)( 按 EP 178260、 EP 272824 中的描述制备 ) 和 N- 氯代琥珀酰亚胺 (3.7g) 的乙腈 (125ml) 溶液搅拌 16 小 时。 反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅 胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 3 ∶ 1)，提供 3- 氨基 -2，6- 二氯 -5- 三氟 甲基 - 吡啶 (3.5g) ：MS(ES+)231/233/235(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)4.34(s， 2H)，7.35(s，1H)。
下述化合物按照与实施例 6 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表F：
式 (If) 化合物
实施例 7
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 2- 氯 -N-{6- 溴 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 三氟甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异 烟酰胺 ( 表 G 化合物 G1)。
标题化合物根据与实施例 6 中描述的那些相类似的程序来制备，在步骤 C 中用 N- 溴代琥珀酰亚胺替换 N- 氯代琥珀酰亚胺。
2- 氯 -N-{6- 溴 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ： MS(ES+)615/617/619(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1.81(m，2H)，2.15(m， 4 H ) ， 2 . 79( m ， 1 H ) ， 3 . 19( m ， 4 H ) ， 6 . 29( m ， 1 H ) ， 6 . 49( m ， 1 H ) ， 7 . 29( m ， 4 H ) ， 7.63(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.83(s，1H)，8.44(s，1H)，8.64(d，1H)。
下述化合物按照与实施例 7 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表G： 式 (Ig) 化合物
实施例 8
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 2- 氯 -N-{5- 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-6- 三氟甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异 烟酰胺 ( 化合物 H1)。
步骤 A ：在环境温度下将实施例 1 步骤 B 中获得的化合物 (2g) 和 N- 溴代琥珀酰 亚胺 (1.03g) 的 N- 甲基吡咯烷酮 (20ml) 溶液搅拌 50 分钟。反应混合物倾至水中，用乙酸 乙酯萃取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶 上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 3- 氨基 -4- 溴 -6- 三氟甲基 -3′， 4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (2.2g)，是沫状物。 MS(ES+)368/370(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)，1.85(m， 4H)，2.80(m，1H)，2.88(m，2H)，4.24(m，2H)，4.47(s，2H)，7.60(s，1H)。
步 骤 B ：在 70 ℃ 下 将 步 骤 A 中 获 得 的 化 合 物 (0.5g) 和 N- 氯 代 琥 珀 酰 亚 胺 (0.63g) 的 N- 甲基吡咯烷酮 (6m1) 溶液搅拌 1 小时。 将反应混合物倾至水中，用乙酸乙 酯萃取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶 上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 3- 氨基 -4- 溴 -5- 氯 -6- 三氟甲
基 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (0.200g)， 是 固 体。 MS(ES+)358/360(MH+-BOC) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)， 1.84(m，4H)，2.73(m，1H)，2.89(m，2H)，4.22(m，2H)，4.56(s，2H)。
步骤 C ：在 85℃下于氮气氛下将步骤 B 中获得的化合物 (0.2g)，三 ( 三甲基甲 硅烷基 ) 硅烷 (0.16m1)，和 2，2′ - 偶氮二 (2- 甲基丙腈 )(10mg) 的甲苯 (10ml) 溶液搅 拌 2 小时。 然后加入更多的三 ( 三甲基甲硅烷基 ) 硅烷 (0.3ml) 和更多的 2，2′ - 偶氮 二 (2- 甲基丙腈 )(5mg)，将反应混合物加热至 85℃，持续 16 小时。 将反应混合物冷却 至环境温度，倾至水中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上 进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 3- 氨基 -5- 氯 -6- 三氟甲基 -3′， 4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (0.160g)，是固体。 MS(ES+)324/326(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)，1.84(m， 4H)，2.78(m，1H)，2.88(m，2H)，4.25(m，2H)，4.42(s，2H)，7.46(s，1H)。
然后根据实施例 2( 步骤 D 和步骤 E) 中描述的程序处理步骤 C 中获得的化合物， 获得标题化合物。
2- 氯 -N-{5- 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-6- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ： MS(ES+)571/573(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.79(m，2H)，2.08(m，4H)， 2.90(m，1H)，3.12(m，4H)，6.26(m，1H)，6.46(m，1H)，7.27(m，4H)，7.64(s， 1H)，7.72(d，1H)，7.86(s，1H)，8.61(d，1H)。
实施例 9
该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{4，5，6- 三氯 -1′ -[(E)-3-(4- 氯苯基 )- 烯 丙基 ]-1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 化 合物 J1)。
标题化合物根据与实施例 3 中描述的那些相类似的程序来制备，在氯化步骤 ( 步 骤 C) 使用 2 当量 N- 氯代琥珀酰亚胺。
2- 氯 -N-{4，5，6- 三 氯 -1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-1 ′， 2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ： MS ( ES+ )569/571/573( MH+ ) ；1 HNMR (400 MHz ， CDCl 3)1 . 68( m ， 2 H ) ， 1 . 97( m ， 4 H ) ， 2 . 70( m ， 1 H ) ， 3 . 02( m ， 2 H ) ， 3 . 07( d ， 2 H ) ， 6 . 18( dt ， 1 H ) ， 6 . 46( d ， 1 H ) ， 7.20(m，4H)，7.63(d，1H)，7.76(s，1H)，8.55(d，1H)。
实施例 10
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙
基 ]-4- 氟 -6- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 化合物 K1)。
步骤 A ：在环境温度下将实施例 1 步骤 B 中获得的化合物 (10.35g) 和 N- 氯代琥 珀酰亚胺 (4.4g) 的 N- 甲基吡咯烷酮 (150ml) 溶液搅拌 2.5 小时。 将反应混合物倾至水 中，用乙酸乙酯萃取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓 缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 3- 氨基 -4- 氯 -6- 三 氟甲基 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (9.6g)， 是 沫 状 物。 MS(ES+)380/382(MH+)，324/326(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)，1.85(m，4H)，2.82(m，3H)，4.24(m，2H)，4.41(br s，2H)，
7.46(s，1H)。
步骤 B ：将步骤 A 中获得的化合物 (7.6g) 和三氟乙酸 (61.7ml) 的二氯甲烷 (380ml) 溶液加热至 55℃。 在该温度下于 30 分钟期间内缓慢加入过氧化氢水溶液 (30％ 重量 )(23ml)。 再将反应混合物保持在该温度下 2 小时。 将反应混合物倾至水中，用 二氯甲烷萃取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 将残余物再次溶于二氯甲烷 (200ml)。 随后加入二碳酸二叔丁酯 (5.4g) 和 N， N- 二 异丙基乙胺 (14.2ml)，搅拌反应混合物 16 小时。 反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷 萃取。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进 行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 5 ∶ 1)，提供 4- 氯 -3- 硝基 -6- 三氟甲基 -3 ′， 4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (4.9g)，是沫状物。 MS(ES+)410/412(MH+)，354/356(M- 异戊二烯 ) ；1H NMR(400MHz，CDCl3)1.48(s， 9H)，1.77(m，2H)，1.95(m，2H)，2.85(m，3H)，4.26(m，2H)，7.74(s，1H)。
步骤 C ：在 80 ℃下将步骤 B 中获得的化合物 (1.2g) 和经喷雾干燥的氟化钾 (339mg) 的二甲亚砜 (57ml) 溶液搅拌 1 小时。 将反应混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃 取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进 行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 5 ∶ 1)，提供 4- 氟 -3- 硝基 -6- 三氟甲基 -3 ′， 4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (0.7g)，是沫状物。 MS(ES+)338/339(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)，1.79(m， 2H)，1.94(m，2H)，2.79(m，2H)，2.99(m，1H)，4.26(m，2H)，7.51(d，1H)。
步骤 D ：将得自步骤 C 的化合物 (1.8g) 溶于乙醇 (48ml) 并在脱气之后加入钯碳 (10％重量 )(500mg)。 在氢气氛下，在环境温度下搅拌反应混合物 1 天。 在 C 盐上过 滤，提供 3- 氨基 -4- 氟 -6- 三氟甲基 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡 啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (1.6g)，是白色固体。 MS(ES+)364/365(MH+)，308/309(M- 异戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)，1.85(m，4H)，2.86(m，3H)， 3.90(brs，2H)，4.25(m，2H)，7.22(d，1H)。
然后根据实施例 1( 步骤 C 和步骤 D) 中描述的程序处理步骤 D 中获得的化合物， 获得标题化合物。
2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-4- 氟 -6- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ： MS(ES+)553/555/557(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)1.77(m，2H)，2.13(m， 4 H ) ， 2 . 89( m ， 1 H ) ， 3 . 09( m ， 2 H ) ， 3 . 15( d ， 2 H ) ， 6 . 27( m ， 1 H ) ， 6 . 46( m ， 1 H ) ， 7.27(m，4H)，7.37(d，1H)，7.71(d，1H)，7.84(s，1H)，7.99(br s，1H)，8.61(d， 1H)。
实施例 11
该 实 施 例 说 明 如 何 制 备 2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-6- 氟 -5- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 表 M 化合物 M1)。
步骤 A ：向按实施例 6 的描述经由 Suzuki 偶联并随后催化氢化所获得的中间体 3- 氨基 -6- 氯 -5- 三氟甲基 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧 酸叔丁基酯 (4g) 的二氯甲烷 (200ml) 溶液中加入三氟乙酸 (32ml)。 将溶液加热至 55℃， 在该温度下于 30 分钟期间内缓慢加入过氧化氢水溶液 (30％重量 )(10.5ml)。 再将反应混 合物保持在该温度下 90 分钟，随后倾至水中并用二氯甲烷萃取数次。 经合并的有机层用 盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 将残余物再次溶于二氯甲烷 (110ml)。 随 后加入二碳酸二叔丁酯 (3.5g) 和 N，N- 二异丙基乙胺 (7.6ml)，在环境温度搅拌反应混合 物 16 小时。 反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫 酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 10 ∶ 1)， 提供 6- 氯 -3- 硝基 -5- 三氟甲基 -3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 四氢 -2 ′ H-[2，4 ′ ] 联吡
啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (3g)，是沫状物。 MS(ES+)410/412(MH+)，354/356(M- 异戊二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.49(s，9H)，1.89(m，4H)，2.84(m，2H)，3.50(m， 1H)，4.29(m，2H)，8.48(s，1H)。
步骤 B ：在 80 ℃下将步骤 A 中获得的化合物 (2.5g) 和经喷雾干燥的氟化钾 (710mg) 的二甲亚砜 (120ml) 溶液搅拌 40 分钟。 将反应混合物倾至冰水混合物中，用乙 酸乙酯萃取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅 胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 5 ∶ 1) 提供 6- 氟 -3- 硝基 -5- 三氟甲基 -3′， 4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (1.13g)，是沫状物。MS(ES+)338/339(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.48(s，9H)，1.90(m， 4H)，2.84(m，2H)，3.53(m，1H)，4.29(m，2H)，8.57(d，1H)。
然后根据实施例 1( 步骤 B，步骤 C 和步骤 D) 中描述的程序处理步骤 B 中获得 的化合物是，获得标题化合物。
2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-6- 氟 -5- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ： MS(ES+)553/555(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.80(m，2H)，2.12(m，4H)， 2.82(m，1H)，3.15(m，2H)，3.21(d，2H)，6.26(m，1H)，6.48(m，1H)，7.29(m， 4H)，7.66(d，1H)，7.79(s，1H)，7.93(br s，1H)，8.37(d，1H)，8.64(d，1H)。
下述化合物按照与实施例 11 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表M：
式 (Im) 化合物
实施例 12
该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-5，6- 二 氟 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 化合物 N1)。
步骤 A ：在 50℃下向实施例 2 步骤 C 中获得的化合物 (5g) 和三氟乙酸 (46.5ml) 的氯仿 (324ml) 溶液逐滴加入过氧化氢水溶液 (30％重量 )(15.7ml)。 在 55℃下搅拌反应 混合物 1 小时，冷却至环境温度，用二氯甲烷稀释。 溶液用水和盐水洗涤，在硫酸钠上
干燥，真空浓缩，提供所述中间体，6- 氯 -5- 氟 -3- 硝基 -1′，2′，3′，4′，5′， 6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 (4g)，是油状物。 MS(ES+)260(MH+)。 将上述中间体用 二碳酸二叔丁酯 (4g) 和三乙胺 (6.3ml) 的二氯甲烷 (250ml) 溶液处理 12 小时，在水性后 处理之后提供 6- 氯 -5- 氟 -3- 硝基 -3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 四氢 -2 ′ H-[2，4 ′ ] 联吡 啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (4.3g)，是红色油状物。 MS(ES+)360(MH+)，345(M- 异戊二烯 +CH3CN)，305(M- 异戊二烯 )，260(MH+-BOC)。
步骤 B ：将步骤 A 中获得的产物 (3.3g)，经喷雾干燥的氟化钾 (1.06g) 和溴化四 苯基鏻 (7.6g) 溶于乙腈 (23ml)，将反应混合物加热至回流 8 小时。 将反应混合物冷却至 环境温度，滤去白色固体，真空浓缩滤液。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶环己烷 / 乙 酸乙酯 9 ∶ 1)，提供 5，6- 二氟 -3- 硝基 -3′，4′，5′，6′ - 四氢 -2′ H-[2，4′ ] 联吡啶 -1′ - 羧酸叔丁基酯 (0.85g) ：MS(ES+)329(M- 异戊二烯 +CH3CN)，288(M- 异 戊 二 烯 )，244(MH+-BOC) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.45(s，9H)，1.80(m，4H)， 2.79(m，1H)，3.43(m，2H)，4.22(m，2H)，8.13(t，1H)。
步骤 C ：在环境温度于甲醇中氢化步骤 B 中获得的产物 (694mg)，提供 3- 氨 基 -5，6- 二 氟 -3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 四 氢 -2 ′ H-[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -1 ′ - 羧 酸 叔 丁 基 酯 (390mg)， 是 黄 色 油 状 物 ：MS(ES+)314(MH+)，258(M- 异 戊 二 烯 ) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.45(s，9H)，1.75(m，4H)，2.70(m，1H)，2.80(m，2H)， 3.90(m，2H)，4.23(m，2H)，6.90(t，1H)。
按照与实施例 2( 步骤 D 和步骤 E) 中描述的那些相类似的程序将步骤 C 中获得 的产物 (313mg) 转化为标题产品。
2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-5，6- 二 氟 -1 ′，2 ′， 3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ：熔 点 71-74 ℃ ； MS(ES+)503/505(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.81(m，2H)，2.15(m，4H)， 2.74(m，1H)，3.16(m，2H)，3.21(m，2H)，6.30(dt，1H)，6.50(d，1H)，7.30(m， 4H)，7.62(dd，1H)，7.70(m，1H)，7.80(s，1H)，8.15(t，1H)，8.65(d，1H)。
实施例 13
该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 二氟 甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 表 O 化合物 O1)。
步 骤 A ：将 6-( 氯 二 氟 甲 基 )- 烟 腈 (35.4g， 按 TetrahedronLetters，39(43)， 1998，7965 中的描述制备 ) 悬浮于浓盐酸 (245ml) 并在 110℃下搅拌 16 小时。 将反应混 合物冷却至环境温度，加入冰水混合物。 滤出白色固体，在高真空中干燥，提供 6-( 氯
二氟甲基 )- 烟酸 (36g)。 1H NMR(400MHz，DMSOd6)3.30(br s，1H)，8.00(dd，1H)， 8.51(dd，1H)，9.17(d，1H)。
步骤 B ：在氮气氛下制备叔丁醇 (100ml)、分子筛粉末 (4 埃 )(23g) 和三乙胺的 溶液 (9.36ml)。 在环境温度下搅拌 5 分钟之后，加入步骤 A 中获得的化合物 (10g)，随后 加入叠氮化磷酸二苯酯 (16.3g)。 将反应混合物加热至回流 3 小时，然后在 C 盐上过滤。 将反应混合物倾至水中，用二乙基醚萃取数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠 上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 5 ∶ 1)，提供 [6-( 氯二氟甲基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 氨基甲酸叔丁基酯 (10.6g)。 MS(ES+)279/281(MH+) ； 1H NMR(400MHz， CDCl3)1.55(s，9H)，7.52(d，1H)，8.19(m，1H)，8.47(d，1H)。
步骤 C ：将步骤 B 中获得的化合物 (5.57g) 溶于乙醇 (110ml)，在脱气之后加 入钯碳 (10 ％重量 )(1g)。 在氢气氛下，在环境温度下搅拌反应混合物 5 小时。 在 C 盐上过滤，提供 (6- 二氟甲基 - 吡啶 -3- 基 )- 氨基甲酸叔丁基酯 (4.8g)，是沫状物。 MS ( ES+ )245/246( MH+ ) ；1 H NMR (400 MHz ， CDCl 3)1 . 54( s ， 9 H ) ， 7 . 15( t ， 1 H ) ， 7.91(m，1H)，9.03(m，1H)，9.33(m，2H)。
步骤 D ：在环境温度下将步骤 C 中获得的化合物 (5.9g) 的二氯甲烷 (80ml) 溶 液用三氟乙酸 (3.7ml) 处理 12 小时。 将反应混合物倾至碳酸氢钠水溶液 ( 饱和 ) 中并用 二氯甲烷洗涤数次。 经合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在 硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1) 提供 6- 二氟甲基 - 吡啶 -3- 基 - 胺 (2 . 1 g ) ：1 H NMR(400 MHz， CDCl3)3 .98( br s， 2 H ) ，6 . 56(t ， 1H )，7 . 03( dd ， 1 H)， 7.40(d，1H)，8.06(d，1H)。
步骤 E ：在 0℃下将步骤 D 中获得的化合物 (2.1g) 和 N- 溴代琥珀酰亚胺 (2.56g) 的乙腈 (50ml) 溶液搅拌 10 分钟。 将反应混合物倾至水中用乙酸乙酯萃取数次。 经合 并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱 液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1) 提供 2- 溴 -6- 二氟甲基 - 吡啶 -3- 基 - 胺 (2.5g)，是固体。 MS(ES+)223/225(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl 3)4.38(br s，2H)，6.52(t，1H)， 7.08(d，1H)，7.41(d，1H)。
然后根据实施例 1( 步骤 A，步骤 B，步骤 C 和步骤 D) 中描述的程序处理步骤 E 中获得的化合物，获得标题化合物。
2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 二氟甲基 -1′，2′，3′， 4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ：MS(ES+)517/519(MH+) ； 1HNMR(400MHz， CDCl3)1.80(m，2H)，2.14(m，4H)，2.84(m，1H)，3.13(m，2H)， 3 . 20( d ， 2 H ) ， 6 . 28( m ， 1 H ) ， 6 . 48( m ， 1 H ) ， 6 . 55( t ， 1 H ) ， 7 . 29( m ， 4 H ) ， 7 . 56( d ， 1H)，7.65(d，1H)，7.80(s，1H)，8.17(d，1H)，8.25(br s，1H)，8.64(d，1H)。
下述化合物按照与实施例 13 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表O：
式 (Io) 化合物
实施例 14
该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 二氟 甲氧基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 化 合物 P1)。
按照实施例 1 中描述的程序自 2- 溴 -6- 二氟甲氧基 - 吡啶 -3- 基 - 胺获得标题 化合物。
2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 二氟甲氧基 -1 ′，2 ′， 3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异 烟 酰 胺 ：熔 点 78-79 ℃ ； MS(ES+)533/535(MH+) ；1H NMR(400MHz， CDCl3)1.70(m，2H)，2.00(m，4H)， 2.73(m，1H)，3.05(m，2H)，3.15(m，2H)，6.25(dt，1H)，6.45(d，1H)，6.72(d， 1H)，7.25(m，4H)，7.5(t，1H)，7.70(m，2H)，8.25(s，1H)，8.50(d，1H)。
2- 溴 -6- 二氟甲氧基 - 吡啶 -3- 基 - 胺制备如下 ：
步 骤 A ：于 回 流 中 的 乙 腈 (186ml) 中， 将 2- 羟 基 -5- 硝 基 - 吡 啶 (5g) 用 氯
二氟乙酸钠 (11.5g) 处理 2 天。 蒸发溶剂，将残余物倾至乙酸乙酯中，用盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥，然后真空浓缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶己烷 / 乙酸乙酯 1 ∶ 1)，提供 2- 二氟甲氧基 -5- 硝基 - 吡啶 (1g，15％ ) 和 1- 二氟甲基 -5- 硝基 -1H- 吡 啶 -2- 酮 (90mg，1.5 ％ )。 2- 二 氟 甲 氧 基 -5- 硝 基 - 吡 啶 ：MS(ES+)191(MH+) ； 1H NMR(400MHz， CDCl3)7.05(d，1H)，7.51(t，1H)，8.53(dd，1H)，9.09(d，1H)。 1- 二氟甲基 -5- 硝基 -1H- 吡啶 -2- 酮 ：MS(ES+)191(MH+) ；6.65(d，1H)，7.63(t， 1H)，8.14(dd，1H)，8.73(d，1H)。
步骤 B ：在 80℃将步骤 A 中获得的 2- 二氟甲氧基 -5- 硝基 - 吡啶 (1.6g) 在乙醇 (15ml)/ 水 (2.5ml) 中用铁 (5g) 和浓盐酸 (0.23ml) 处理 20 分钟。 在 C 盐上过滤，蒸发 溶剂，提供 6- 二氟甲氧基 - 吡啶 -3- 基 - 胺 (1.4g)，是橙色固体。 1H NMR(400MHz， CDCl3)3.51(br s，2H)，6.89(d，1H)，7.23(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.80(d，1H)。
步骤 C ：将步骤 B 中获得的 6- 二氟甲氧基 - 吡啶 -3- 基 - 胺 (1.36g) 在乙腈中 用 N- 溴代琥珀酰亚胺 (1.51g) 处理 10 分钟。 将溶液倾至水中，用乙酸乙酯萃取，有机层 在硫酸钠上干燥，真空浓缩。 在硅胶上进行色谱法 ( 洗脱液∶环己烷 / 乙酸乙酯 7 ∶ 3) 提 供 2- 溴 -6- 二 氟 甲 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 - 胺， 是 红 色 油 状 物。 1H NMR(400MHz， CDCl3)3.95(br s，2H)，6.72(d，1H)，7.07(d，1H)，7.24(dd， Hz，1H)。
实施例 15
该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 三氟 甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 2- 乙 基 - 己酸盐 ( 化合物 Q1)。
标题化合物如下得自 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 三氟甲 基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ：将 2- 乙 基 - 己酸 (27mg) 的二乙基醚 (1ml) 溶液加至 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙 基 ]-6- 三氟甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟 酰胺 (100mg) 的二乙基醚 (4ml) 溶液。 在环境温度下搅拌混合物 30 分钟。 蒸发溶剂， 残余物与己烷研磨，提供标题盐 (53mg)，是固体。 熔点 108-110℃。
下述化合物按照与实施例 15 中的那些描述相类似的程序来制备 ：
表Q：
式 (Iq) 盐，其通过哌啶环的质子化形成
实施例 16 该实施例说明如何制备 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 三氟甲基 -1′，2′，3′，4′，5′，6′ - 六氢 -[2，4′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 N- 氧 化物 ( 化合物 R1)。
标题化合物制备如下 ：将 2- 氯 -N-{1′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-6- 三 氟甲基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六氢 -[2，4 ′ ] 联吡啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 (300mg) 的甲醇 (6ml) 溶液用过氧化氢水溶液 (30％重量，190mg) 处理，在 50℃下搅拌 该溶液 4 小时。 加入更多过氧化氢水溶液 (30％重量，190mg)，在 50℃下搅拌溶液 16 小时。 将反应混合物冷却至环境温度，通过过滤收集沉淀，提供标题化合物，是白色固 体。 熔点 180-181℃。 MS(ES+)551/553(MH+) ；1H NMR(400MHz， MeOD)1.8(m， 2 H ) ， 2 . 8( m ， 2 H ) ， 3 . 4( m ， 4 H ) ， 4 . 1( d ， 2 H ) ， 6 . 6( dt ， 1 H ) ， 6 . 8( d ， 1 H ) ， 7 . 4( d ， 2H)，7.5(d，2H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.0(m，2H)，8.6(d，1H)。
下述化合物按照与实施例 16 中的那些描述相类似的程序来制备 ： 表R： 式 (Ir) 的 N- 氧化物，其通过哌啶环的氧化形成
化合物编号 R1 R2 R3 R4R3 -CF3 Cl -CF3 ClR4 H Cl H -CF339R8 Cl Cl -CF3 Br熔点 180-181℃ 174-177℃ 172-174℃ 153-155℃CN 102026997 A CN 102027012 A
说明书37/39 页实施例 17
该实施例说明如何制备 1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯基 )- 烯丙基 ]-3-[(2- 氯 - 吡 啶 -4- 羰基 )- 氨基 ]-6- 甲基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六氢 -[2，4 ′ ] 联吡 啶 -1′ - 鎓碘化物 ( 化合物 S1)。
标 题 化 合 物 制 备 如 下 ：在 环 境 温 度 下 将 2- 氯 -N-{1 ′ -[(E)-3-(4- 氯 - 苯 基 )- 烯 丙 基 ]-6- 三 氟 甲 基 -1 ′，2 ′，3 ′，4 ′，5 ′，6 ′ - 六 氢 -[2，4 ′ ] 联 吡 啶 -3- 基 }- 异烟酰胺 ( 实施例 1，200mg) 的四氢呋喃 (100ml) 溶液用氢化钠 (55 ％， 在油中，25mg) 处理 30 分钟，然后加入碘甲烷 (106mg)，在 40℃下搅拌所得溶液 30 分 钟。 将反应混合物冷却至环境温度，加入甲醇 (1ml)。 然后将溶液倾至水中，混合物用 乙酸乙酯萃取。 有机萃取物用水洗涤，然后用碳酸氢钠水溶液 ( 饱和 ) 洗涤。 将有机层 在硫酸钠上干燥，真空浓缩，提供标题化合物，是固体。 LCMS ：保留时间 1.44 分钟， (ES+)549/551 ；
生物学实施例
此实施例举例说明式 (I) 化合物的农药 / 杀虫特性。 测试如下进行 ：
棉贪夜蛾 (Spodoptera littoralis)
将棉花叶碟置于 24- 孔微滴定板中的琼脂上，并以 200ppm 的施用率用测试溶液 喷雾。 干燥后，用 5 只 L1 幼虫侵染所述叶子圆片。 处理 3 天后 (DAT) 检查样本的死亡 率、取食行为或生长调节。
下列化合物提供至少 80％的棉贪夜蛾防治 ：
A1 至 A38， B1 至 B8， C1 至 C16， D1 至 D8， E1 至 E11， F1 至 F11， G1 至 G3， H1， J1， K1， M1， M2， N1， O1 至 O6， P1， Q1 至 Q38， R1 至 R4。
烟芽夜蛾 (Heliothis virescens) ：
将 卵 (0-24 小 时 龄 ) 置 于 24- 孔 微 滴 定 板 中 的 人 工 饵 料 上， 并 通 过 移 液 以 200ppm( 孔内浓度 18ppm) 的施用率用测试溶液处理。 4 天的温育期后，检查样本的卵死 亡率、幼虫死亡率和生长调节。
下列化合物提供至少 80％的烟芽夜蛾防治 ：
A2 至 A10， A12 至 A31， A33 至 A38， B1 至 B8， C1 至 C16， D1 至 D8， E1 至 E11， F1 至 F10， G1 至 G3， H1， J1， K1， M1， M2， N1， O1 至 O6， P1， Q1 至 Q38， R1 至 R4。
小菜蛾 (Plutella xylostella) ：
通过移液以 200ppm( 孔内浓度 18ppm) 的施用率用测试溶液处理有人工饵料的
24- 孔微滴定板 (MTP)。 干燥后，用 L2 幼虫 (7-12 每孔 ) 侵染所述 MTP。 6 天的温育 期后，检查样本的幼虫死亡率和生长调节。
下列化合物提供至少 80％的小菜蛾防治 ：
A2 至 A9， A12 至 A31， A33 至 A38， B1 至 B8， C1 至 C16， D1 至 D8， E1 至 E11，F1 至 F11，G1 至 G3，H1，J1，K1，M1，M2，N1，O1 至 O6，P1，Q1 至 Q38， R1 至 R4， S1。
带斑黄瓜叶甲 (Diabrotica balteata) ：
通过移液以 200ppm( 孔内浓度 18ppm) 的施用率用测试溶液处理有人工饵料的 24- 孔微滴定板 (MTP)。 干燥后，用幼虫 (L2)(6-10 每孔 ) 侵染所述 MTP。 5 天的温育 期后，检查样本的幼虫死亡率和生长调节。
下列化合物提供至少 80％的带斑黄瓜叶甲防治 ：
A6， A8， A9， A13 至 A26， A28 至 A30， A34， A35， A37， A38， B1 至 B8， C1， C5 至 C9， C11， C13， C15， C16， D1 至 D6， D8， E2 至 E5， E7， E9 至 E11， F1 至 F8， G1 至 G3， M1， M2， N1， O2， O4， O5， O6， P1， Q1 至 Q5， Q7 至 Q15， Q17 至 Q38， R1 至 R3。
比较实施例
该实施例说明式 (I) 化合物与比较化合物 A 和比较化合物 B 相比的农药 / 杀虫特 性。 比较化合物 A 和比较化合物 B 公开于 WO2006/003494。
比较化合物 A 比较化合物 B
测试如下进行 ：
烟芽夜蛾 (Heliothis virescens) ：
将滤纸上的新鲜卵 (0-24 小时龄 ) 置于培养皿中，位于人工饵料层之上，并通过 移取用稀释试验溶液处理。 6 天的温育期后，检查样本的幼虫死亡率和生长调节。 评价 死亡幼虫的百分比。
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