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1、10申请公布号CN102070587A43申请公布日20110525CN102070587ACN102070587A21申请号201110007231122申请日20110113C07D309/3020060171申请人广东东阳光药业有限公司地址523000广东省东莞市松山湖北部工业区申请人宜昌长江药业有限公司72发明人陈栋董吉川石英廖守主张耀斌王仲清54发明名称一锅法制备辛伐他汀的方法57摘要一锅法反应是一种非常具有前景的有机合成方法，一锅法反应中的多步反应不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利。本发明采用“一锅反应”制得辛伐他汀，使得工艺大大简化。
2、，操作简便，成本降低，收率高，并且其羟基保护基采用了三甲基氯硅烷，使得酸洗时，保护基即能脱去，节约成本，操作简单，收率高。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页CN102070590A1/2页21一种制备辛伐他汀的方法，以4R，6R4羟基621S，2S，6R，8S，8AR8羟基2，6二甲基1，2，6，7，8，8A六氢萘1基乙基四氢吡喃2酮为原料，采用一锅反应制得。2根据权利要求1所述的方法，4R，6R4羟基621S，2S，6R，8S，8AR8羟基2，6二甲基1，2，6，7，8，8A六氢萘1基乙基四氢吡喃2酮先和一种硅烷化试剂进行硅烷化反应；再和一。
3、种如式II所示的化合物反应；其中，N1或2，当N1时，X为CL，BR，I，OH，或OPR13X1；R1为甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基或苯基；X1为F，CL，BR，或I；当N2时，X为O；最后加入一定量的无机酸或有机酸，搅拌，去硅烷基，得到辛伐他汀。3根据权利要求1或2所述的方法，4R，6R4羟基621S，2S，6R，8S，8AR8羟基2，6二甲基1，2，6，7，8，8A六氢萘1基乙基四氢吡喃2酮可以通过3R，5R71S，3R，7S，8S1，2，3，7，8，8A六氢1羟基3，7二甲基萘8基3，5二羟基庚酸直接关环得到。4根据权利要求3所述的方法，从3R，5R71S，3R，7S，8S1，2，3。
4、，7，8，8A六氢1羟基3，7二甲基萘8基3，5二羟基庚酸到目标产物辛伐他汀，采用一锅反应，包括下述操作A向有机溶剂中加入3R，5R71S，3R，7S，8S1，2，3，7，8，8A六氢1羟基3，7二甲基萘8基3，5二羟基庚酸，加热关环；B将步骤A所得反应液加入硅烷化试剂进行硅烷化反应；C向步骤B所得反应液中加入一种如权利要求2中的式II所示的化合物继续反应；D将步骤C所得反应液加入一定量的无机酸或有机酸，搅拌，去硅烷基，得到目标产物辛伐他汀。5根据权利要求4所述的方法，其中步骤A中所述的有机溶剂为C14卤代烷烃，乙醚，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯或其组合，加热温度为0145或30110，或为该有机溶。
5、剂的沸点。6根据权利要求4或5任一所述的方法，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，二甲基苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷或其组合；所述硅烷化反应在一种碱A进行，其中，碱A为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N甲基吗啉，N甲基吡咯或其组合。7根据权利要求6所述的方法，硅烷化反应温度为70110或7090或7882。8根据权利要求6所述的方法，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷。9根据权利要求4或5或6任一所述的方法，与式II的反应在一种碱B条件下进权利要求书CN102070587ACN102070590A2/2页3行，其中，碱B为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N甲基吗啉，N甲基吡咯或其组合。10根据。
6、权利要求4所述的方法，所述无机酸为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸或高氯酸，或其组合；所述有机酸为乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，苹果酸，2羟基丙酸，苯磺酸，苯甲酸，丁酸，乙磺酸，甲酸，庚酸，己酸，月桂酸，苹果酸，丙二酸，甲磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，3苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，或戊酸，或其组合。11根据权利要求6所述的方法，其中步骤A中的3R，5R71S，3R，7S，8S1，2，3，7，8，8A六氢1羟基3，7二甲基萘8基3，5二羟基庚酸与步骤B中的碱A及硅烷化试剂三者摩尔之比为115112或为11531215或为11512。。
7、12根据权利要求9所述的方法，其中步骤A中所述的3R，5R71S，3R，7S，8S1，2，3，7，8，8A六氢1羟基3，7二甲基萘8基3，5二羟基庚酸与步骤C中所述的碱B及式II所示的化合物三者摩尔之比111014；或为11413或为143。13根据权利要求2，4，5，8，10，11，或12任一所述的方法，式II中，N1，X为CL或BR。权利要求书CN102070587ACN102070590A1/5页4一锅法制备辛伐他汀的方法发明领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及一锅法制备辛伐他汀的方法。技术背景0002一些六氢萘衍生物，如洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀都是羟甲基戊二酰。
8、辅酶AHMGCOA还原酶的强效抑制剂，并被广泛用于治疗高胆固醇血症、高脂血症等。具体而言，式I的辛伐他汀疗效显著，因其副作用小，且在胃中的吸收率高。同时，已有报道称，辛伐他汀通过推迟AB42一种与阿尔茨海默氏病爆发有关的淀粉样蛋白的产生而预防并降低阿尔茨海默氏病AD的风险。00030004辛伐他汀及其中间体的合成方法公开文献较多，其中多是以洛伐他汀为起始物料经过中间体3R，5R71S，3R，7S，8S1，2，3，7，8，8A六氢1羟基3，7二甲基萘8基3，5二羟基庚酸下文用SIM01表示，但文献报道均经过多步反应制得，每一步都需经过繁琐的后处理，成本高，且收率也会大大降低，不宜工业生产等问题。。
9、0005辛伐他汀目前在各国均有大量的制药厂家上市，因此研发一条产率高，步骤少，操作简便易于工业化的路线将在激烈的市场竞争中保持强有力的成本优势。在工业生产中，一锅法反应是一种非常具有前景的有机合成方法，一锅法反应中的多步反应不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子，这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利，是制药公司为了控制生产成本首选的生产方法，非常具备工业价值。发明内容0006本发明采用一种新的制备辛伐他汀的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明采用“一锅反应”制得辛伐他汀，使得工艺大大简化，操作简便，成本降低，收率高，并且其羟基保护基采用了三甲基氯硅烷，使得酸洗时，保护基即能脱去，节。
10、约成本，操作简单，收率高。0007本发明的制备辛伐他汀的方法，如反应式一所示，以4R，6R4羟基621S，2S，6R，8S，8AR8羟基2，6二甲基1，2，6，7，8，8A六氢萘1基乙基四氢吡喃2酮下文用SIM02表示为原料，到辛伐他汀采用一锅反应制得。说明书CN102070587ACN102070590A2/5页50008反应式一00090010SIM02先在有机溶剂中和一种硅烷化试剂进行硅烷化反应；再和一种如结构式II所示的化合物反应；00110012其中，N1或2，当N1时，X为CL，BR，I，OH，或OPR13X1；R1为甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基或苯基；0013X1为F，CL，。
11、BR，或I；0014当N2时，X为O；0015最后加入一定量的无机酸或有机酸进行去硅烷基，得到辛伐他汀。0016其中，原料SIM02可以以其他方式制得，也可以通过SIM01在有机溶剂中加热直接关环得到，如反应式二所示。从SIM01到目标产物辛伐他汀也采用一锅法制得，具体包含下列操作0017反应式二00180019A向有机溶剂中加入SIM01，加热关环得到SIM02；0020B将步骤A所得反应液加入硅烷化试剂进行硅烷化反应；0021C向步骤B所得反应液中加入一种如结构式II所示的化合物继续反应；0022D将步骤C所得反应液加入一定量的无机酸或有机酸，搅拌，去硅烷基，说明书CN102070587A。
12、CN102070590A3/5页60023得到辛伐他汀。0024在某些实施例，步骤A中所述的有机溶剂为C14卤代烷烃，乙醚，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，甲醇或其组合，在一些实施例，步骤A中所述的有机溶剂为二氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，甲醇或其组合，在一些实施例，步骤A中所述的有机溶剂为甲苯。0025在某些实施例，步骤A中的反应温度为0145，30110，或为该有机溶剂的沸点。0026在某些实施例，步骤B中的所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷，二甲基苯基氯硅烷，或三乙基氯硅烷，或其组合；在一些实施例，所述硅烷化试剂为三甲基氯硅烷。0027在某些实施例，步骤B的硅烷化反应在一种碱A条。
13、件下进行，其中，在某些实施例中，所述碱A为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N甲基吗啉，N甲基吡咯或其组合，在某些实施例中，所述碱A为三乙胺。0028在某些实施例，步骤B中的反应温度在一些实施例为70110，在一些实施例为7090，在一些实施例中为7882，在一些实施例中为80。0029在某些实施例，步骤A中的SIM01与步骤B中的碱A及硅烷化试剂三者摩尔之比为115112；在一些实施例中为11531215；在一些实施例中为11512。0030在某些实施例，步骤C中与式II所示的化合物的反应在一种碱B条件下进行，所述碱B为三乙胺，咪唑，二甲苯胺，吡啶，N甲基吗啉，N甲基吡咯或其组合；在一些实施例，。
14、所述的碱B为三乙胺。0031在某些实施例中，步骤C中，式II所示的化合物，N1，X为CL或BR；在某些实施例中，式II所示的化合物，N1，X为CL，即为2，2二甲基丁酰氯。0032在某些实施例，步骤C中的反应温度为0145；在一些实施例为30110；在一些实施例，反应温度为该有机溶剂的沸点。0033在某些实施例，步骤A中所述的SIM01与步骤C中所述的碱B及式II所示的化合物三者摩尔之比为111014；在一些实施例中为11413；在一些实施例中为143。0034在某些实施例，步骤B和步骤C中碱A和碱B可以相同，并且可以在步骤B中一次性加入。0035在某些实施例，步骤D中所述的无机酸为盐酸，氢溴。
15、酸，磷酸，硫酸，或高氯酸或其组合；在另外一些实施例，步骤D中所述的无机酸为盐酸或硫酸；在一些实施例，所述的有机酸为乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸，丙二酸，己二酸，苹果酸，2羟基丙酸，苯磺酸，苯甲酸，丁酸，乙磺酸，甲酸，庚酸，己酸，月桂酸，苹果酸，丙二酸，甲磺酸，烟酸，硝酸，油酸，棕榈酸，3苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，丙酸，硬脂酸，硫氰酸，对甲苯磺酸，十一酸，或戊酸或其组合；在一些实施例，所述的有机酸为乙酸，甲磺酸，或甲苯磺酸或其组合。0036在某些实施例，步骤D中在加入一定量的无机酸或有机酸前需要降温，降温之后的温度为040，在一些实施例为室温，在一些实施例中为020。反应后处理00。
16、37步骤D所得反应液用碱C洗去反应体系所残留的酸使得溶液呈中性或弱碱性，在一些实施例，所述碱C为碱金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，氨水或其组合；在一些实施说明书CN102070587ACN102070590A4/5页7例，所述碱C为NAOH，KOH，NA2CO3，K2CO3，NAHCO3，KHCO3，氨水或其组合；接着蒸干溶剂，得到固体；向该固体中加入非极性溶剂，搅拌，沉淀，得到辛伐他汀。在某些实施例，所述的非极性溶剂为环己烷，正己烷，乙醚，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，C14卤代烷烃或其组合；在一些实施例，所述的非极性溶剂为环己烷，正己烷，或甲苯。0038本文描述的方法亦可包括已知的纯化方法如结晶。
17、、色谱法液相和气相等、萃取、蒸馏、研制、和反相HPLC等。反应条件例如温度、反应时间、压力和气氛如惰性气体、空气可以根据反应被进行适当调整。0039当用SIM02为原料采用一锅反应制备辛伐他汀时，其硅烷化反应、与结构式II所示的化合物的反应、及去硅烷基的条件和操作均与步骤B、C、D分别对应的硅烷化反应、与结构式II所示的化合物的反应、及去硅烷基反应相同，反应后处理也相同。0040本发明方法优点是通过一锅反应制得辛伐他汀，使得工艺大大简化，操作简便，成本低，收率高，收率大于90。具体实施方式0041下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但并不限制本发明的范围。0042实施例100438GS。
18、IM01溶于80ML甲苯中，加热回流分水1H后将反应液冷至80度，加入172ML三乙胺和36ML三甲基氯硅烷，维持在80度反应05H后向反应液内加入97ML2，2二甲基丁酰氯，将反应液加热到回流反应8H后冷至室温。反应液用2MHCL溶液56ML洗涤，有机相饱和碳酸氢钠溶液48ML洗一次，饱和食盐水48ML洗一次后，将甲苯旋干。加入160ML环己烷室温搅拌过夜后过滤，固体干燥后得到产品9G，产率91。0044实施例2004581GSIM01溶于810ML甲苯中，加热回流分水1H后将反应液冷至80度，加入174ML三乙胺和36ML三甲基氯硅烷，维持在80度反应05H后向反应液内加入98ML2，2二。
19、甲基丁酰氯，将反应液加热到回流反应8H后冷至室温。反应液用2MHCL溶液560ML洗涤，有机相饱和碳酸氢钠溶液480ML洗一次，饱和食盐水480ML洗一次后，将甲苯旋干。加入16L正己烷室温搅拌过夜后过滤，固体干燥后得到产品90G，产率90。0046实施例3004708KGSIM01溶于69KG甲苯中，加热回流分水1H后将反应液冷至80度，加入12KG三乙胺和030KG三甲基氯硅烷，维持在80度反应05H后向反应液内加入095KGML2，2二甲基丁酰氯，将反应液加热到回流反应8H后冷至室温。反应液用2MHCL溶液56KG洗涤，有机相饱和碳酸氢钠溶液5KG洗一次，饱和食盐水5KG洗一次后，将甲苯。
20、旋干。加入10KG正己烷室温搅拌过夜后过滤，固体干燥后得到产品09KG，产率90。0048实施例4004994GSIM02在1000ML甲苯，将反应液加热至7882，加入614ML三乙胺，滴加454ML三甲基氯硅烷，反应12小时，降至室温混合搅拌，搅拌5分钟后加入105ML2，2二甲基丁酰氯、141ML三乙胺，升温回流反应68小时以TLC监控为准，降至5060，加入26ML甲醇反应1小时，体系降温至小于20，依次用1N盐酸水溶液500ML1、饱和碳酸氢钠水溶液530ML1、饱和氯化钠水溶液530ML1洗涤，将甲苯旋干。加入说明书CN102070587ACN102070590A5/5页81500ML环己烷室温搅拌过夜后过滤，固体干燥后得到产品1135G，产率92。说明书CN102070587A。