稠合的哌嗪2酮衍生物的制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN102070637A43申请公布日20110525CN102070637ACN102070637A21申请号201010593451222申请日20051129102004058337420041202DE200580040654620051129C07D475/0020060171申请人贝林格尔英格海姆国际有限公司地址德国英格海姆72发明人阿迪尔杜兰冈特林茨74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人张平元54发明名称稠合的哌嗪2酮衍生物的制备方法57摘要本发明涉及通式I的稠合的哌嗪2酮衍生物的制法。其中基团R1到R5，A1和A2具有如权利要求和说明中所提供的定义，。

2、本发明尤其有关7，8二氢5H蝶啶6酮衍生物的制法。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书8页CN102070641A1/4页21一种制备通式I化合物的方法其中R1代表氯，R2代表氢，R3代表环戊基，R4代表乙基，R5代表氢，以及A1和A2代表N，特征在于式II化合物其中R1到R5，A1和A2具有如权利要求1所述的定义并且R6代表C1C4烷基，A在氢化催化剂存在下使用氢进行氢化，以及B添加铜，铁或钒的化合物，其中步骤A和B可同时或相继进行。2如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B中添加铜化合物。3如权利要求1所述的方。

3、法，其特征在于在步骤B中添加铁化合物。4如权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤B中添加钒化合物。5如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于步骤A和B依次进行。6如权利要求5所述的方法，其特征在于第一步骤A之后首先获得式III的中间产物，其任选进行分离，权利要求书CN102070637ACN102070641A2/4页3并且在其后的步骤B之后获得式I化合物。7如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于步骤A和B是同时进行的。8如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于氢化催化剂选自铑、钌、铱、铂、钯和镍。9如权利要求5所述的方法，其特征在于氢化催化剂选自铑、钌、铱、铂、钯和镍。1。

4、0如权利要求7所述的方法，其特征在于氢化催化剂选自铑、钌、铱、铂、钯和镍。11如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于所用的氢化催化剂的量介于01和10重量间，基于式II化合物的用量。12如权利要求5所述的方法，其特征在于所用的氢化催化剂的量介于01和10重量间，基于式II化合物的用量。13如权利要求7所述的方法，其特征在于所用的氢化催化剂的量介于01和10重量间，基于式II化合物的用量。14如权利要求8所述的方法，其特征在于所用的氢化催化剂的量介于01和10重量间，基于式II化合物的用量。15如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于所用的铜，铁或钒化合物的量介于001和10重量间。

5、，基于式II化合物的用量。16如权利要求5所述的方法，其特征在于所用的铜，铁或钒化合物的量介于001和10重量间，基于式II化合物的用量。17如权利要求7所述的方法，其特征在于所用的铜，铁或钒化合物的量介于001和10重量间，基于式II化合物的用量。18如权利要求8所述的方法，其特征在于所用的铜，铁或钒化合物的量介于001和10重量间，基于式II化合物的用量。19如权利要求11所述的方法，其特征在于所用的铜，铁或钒化合物的量介于001和10重量间，基于式II化合物的用量。20如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于该反应是在选自极性、非质子性的溶剂、醇、醚、酯、羧酸、非极性的溶剂、乙腈、。

6、二氯甲烷和水中的溶剂或溶剂的混合物中进行。21如权利要求5所述的方法，其特征在于该反应是在选自极性、非质子性的溶剂、醇、醚、酯、羧酸、非极性的溶剂、乙腈、二氯甲烷和水中的溶剂或溶剂的混合物中进行。22如权利要求7所述的方法，其特征在于该反应是在选自极性、非质子性的溶剂、醇、醚、酯、羧酸、非极性的溶剂、乙腈、二氯甲烷和水中的溶剂或溶剂的混合物中进行。23如权利要求8所述的方法，其特征在于该反应是在选自极性、非质子性的溶剂、醇、权利要求书CN102070637ACN102070641A3/4页4醚、酯、羧酸、非极性的溶剂、乙腈、二氯甲烷和水中的溶剂或溶剂的混合物中进行。24如权利要求11所述的方法。

7、，其特征在于该反应是在选自极性、非质子性的溶剂、醇、醚、酯、羧酸、非极性的溶剂、乙腈、二氯甲烷和水中的溶剂或溶剂的混合物中进行。25如权利要求15所述的方法，其特征在于该反应是在选自极性、非质子性的溶剂、醇、醚、酯、羧酸、非极性的溶剂、乙腈、二氯甲烷和水中的溶剂或溶剂的混合物中进行。26如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于该反应温度介于0和150间。27如权利要求5所述的方法，其特征在于该反应温度介于0和150间。28如权利要求7所述的方法，其特征在于该反应温度介于0和150间。29如权利要求8所述的方法，其特征在于该反应温度介于0和150间。30如权利要求11所述的方法，其特征在于。

8、该反应温度介于0和150间。31如权利要求15所述的方法，其特征在于该反应温度介于0和150间。32如权利要求20所述的方法，其特征在于该反应温度介于0和150间。33如权利要求1到4中任一项所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。34如权利要求5所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。35如权利要求7所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。36如权利要求8所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。37如权利要求11所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。38如权利要求15所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。39如权利要求20所述的方法，其特征。

9、在于氢的压力为1巴到100巴。40如权利要求26所述的方法，其特征在于氢的压力为1巴到100巴。41式III化合物，其中R1到R5具有如权利要求1所述的定义。42一种制备通式I化合物的方法，其中权利要求书CN102070637ACN102070641A4/4页5R1到R5，A1和A2具有如权利要求1所述的定义，其特征在于式III化合物在氢化催化剂与铜、铁或钒化合物存在下使用氢进行氢化反应其中R1到R5和A1和A2具有如权利要求1所述的定义。权利要求书CN102070637ACN102070641A1/8页6稠合的哌嗪2酮衍生物的制备方法0001本申请是中国发明申请发明名称稠合的哌嗪2酮衍生物的。

10、制备方法及所述方法的中间体；申请日2005年11月29日；申请号2005800406546的分案申请。技术领域0002本发明有关通式I的稠合的哌嗪2酮衍生物的制法00030004其中基团R1到R5的定义如权利要求和说明书所提供，本发明尤其有关制备7，8二氢5H蝶啶6酮衍生物的方法。0005发明背景0006由现有技术已知蝶啶酮的衍生物是具有抗增生活性的活性物质。WO03/020722描述了二氢蝶啶酮衍生物在治疗肿瘤疾病中的用途和其制备方法。0007式I的7，8二氢5H蝶啶6酮衍生物是合成这些活性物质的重要中间体。至今，其制备都是通过还原如下的式II硝基化合物的方法而进行的，此种方法产生极深色调的。

11、混合物产物，因而需要进行费力的后处理和纯化步骤。0008WO96/36597描述了通过添加钒化合物，使用贵金属催化剂进行硝基化合物的催化氢化反应，同时公开了终产物为游离胺，或不包含任何的内酰胺。0009本发明的目的为提供制备式I化合物，特别是7，8二氢5H蝶啶6酮衍生物的改良方法。0010发明详述0011本发明通过合成下式I化合物的方法而解决上述的问题。0012本发明因而涉及一种制备通式I化合物的方法00130014其中说明书CN102070637ACN102070641A2/8页70015R1代表选自氯、氟、溴、甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、三氟甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、CH3SO和苯基SO中的基。

12、团0016R2代表氢或C1C3烷基，0017R3代表氢或选自任选被取代的C1C12烷基、C2C12烯基、C2C12炔基和C6C14芳基中的基团、或选自任选被取代和/或桥接的C3C12环烷基、C3C12环烯基、C7C12多环烷基、C7C12多环烯基、C5C12螺环烷基和饱和与不饱和的C3C12杂环烷基其含有1到2个杂原子中的基团，0018R4，R5可相同或不同，代表氢或任选被取代的C1C6烷基，或0019R4和R5一起代表可含有1到2个杂原子的2到5员的烷基桥，或是0020R4和R3或R5和R3一起代表饱和或不饱和的C3C4烷基桥，其任选含有1个杂原子，0021以及0022A1和A2可相同或不同。

13、，代表CH或N，优选N，0023其中式II化合物00240025其中0026R1R5和A1，A2具有所述的定义并且0027R6代表C1C4烷基，0028A在氢化催化剂存在下使用氢进行氢化，以及0029B添加铜、铁或钒的化合物，0030其中步骤A和B可同时或相继进行。0031在优选的方法中，式II化合物的氢化反应是直接在有氢化催化剂与铜、铁或钒化合物的存在下进行而形成式I化合物。0032在特别优选的方法中，在第一氢化步骤A之后首先获得式III的中间产物，其任选进行分离，0033说明书CN102070637ACN102070641A3/8页80034随后在氢化催化剂及铜、铁或钒化合物存在下进一步还。

14、原，形成式I化合物00350036其中氢化催化剂选自铑、钌、铱、铂、钯和镍优选为铂、钯和阮内镍中的方法也是优选的。特别优选铂。铂可于载体上以金属形式或氧化物如氧化铂的形式使用，载体例如活性炭、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、硫酸钡、二氧化钛、氧化镁、氧化铁、氧化铅、硫酸铅或碳酸铅、并且任选另外掺杂硫或铅。优选的载体物质为活性炭、二氧化硅或氧化铝。0037优选的铜化合物为其中铜为氧化态I或II的化合物，例如铜的卤化物，诸如CUCL、CUCL2、CUBR、CUBR2、CUI或CUSO4。优选的铁化合物为其中铁为氧化态II或III的化合物，诸如铁的卤化物、譬如FECL2、FECL3、FEB。

15、R2、FEBR3、FEF2或其它的铁化合物、诸如FESO4、FEPO4或FEACAC2。优选的钒化合物为其中钒为氧化态0、II、III、IV或V的化合物，例如无机或有机化合物或络合物，诸如V2O3、V2O5、V2O4、NA4VO4、NAVO3、NH4VO3、VOCL2、VOCL3、VOSO4、VCL2、VCL3、双1苯基1，3丁烷二酮氧化钒、三异丙醇氧化钒VANADIUMOXOTRIISOPROPOXIDE、乙酰丙酮合钒IIIVACAC3或是乙酰基丙酮合氧化钒IVVOACAC2。乙酰基丙酮酸合氧化钒IVVOACAC2尤佳。0038铜，铁或钒化合物可直接地在氢化反应开始时直接使用，或在式III中。

16、间物形成后使用。0039其中氢化催化剂的使用量按式II化合物的所用量计为介于01和10重量间的方法也是合适的。0040同样合适的方法为其中铜、铁或钒化合物的用量按式II化合物所用量计为介于001和10重量间。0041优选的方法也包括其中反应是在选自下列溶剂之一中进行，此溶剂选自极性、非质子性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N甲基吡咯烷酮，二甲亚砜或环丁砜；醇，例如甲醇，乙醇，1丙醇，2丙醇，丁烷和戊烷的各种的异构醇；醚，例如乙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，2甲基四氢呋喃，二烷或二甲氧基乙烷；酯，例如乙酸乙酯，乙酸2丙酯说明书CN102070637ACN102070641A4/8页9或乙酸1。

17、丁酯；酮，例如丙酮，甲乙酮或甲基异丁酮；羧酸，例如乙酸；非极性溶剂，例如甲苯，二甲苯，环己烷或甲基环己烷，以及乙腈，二氯甲烷和水。也可使用溶剂的混合物。0042优选的方法也包括为其中反应温度介于0和150间，尤佳为介于20和100之间。0043优选的方法也包括为其中氢的压力为1巴到100巴。0044本发明进一步有关式III化合物00450046其中R1到R5具有所述的定义。0047优选的式III化合物为其中A1和A2是相同且代表N的那些化合物。0048该反应利用常规的方法进行后处理，例如通过萃取纯化的步骤或沉淀及结晶方法。0049根据本发明的化合物可是以各个旋光异构体，各个对映异构体的混合物，。

18、非对映异构体或外消旋物的形式，以互变异构体的形式以及游离碱或相应的酸加成盐例如利用氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸，如草酸，富马酸，二甘醇酸或甲烷磺酸形成的酸加成盐的形式存在。0050烷基的实例包括那些是其他基团组成的烷基有含1到12个碳原子，优选为16个碳原子，尤佳为14个碳原子的支链和非支链型的烷基，例如是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基。除非另有说明，上述的命名丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基和十二烷基包括所有可能的异构形式。例如，丙基包括两种异构基团正丙基和异丙基，丁基包括正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，戊基包括异戊基，新戊基等。00。

19、51上述烷基中，一个或多个氢原子任选被其它的基团取代。例如这些烷基可被氟取代。烷基的所有氢原子也任选可被全部取代。0052烷基桥接的实例除非另有说明，为含2到5个碳原子的支链和非支链的烷基，例如亚乙基，亚丙基，异亚丙基，亚正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基等的桥接基。尤其优选的为亚乙基，亚丙基和亚丁基的桥接。上述的烷基桥接中，有1到2个C原子任选被一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子替代。0053烯基的实例包括那些是其他基团组成的烯基有包含2到12个碳原子，优选26个碳原子，尤其为23个碳原子的支链和非支链的烯基，前提为其具有至少一个双键。例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基等。除非另有说明，上述的命名。

20、丙烯基，丁烯基等包括所有可能的异构体。例如，丁烯基包括1丁烯基，2丁烯基，3丁烯基，1甲基1丙烯基，1甲基2丙烯基，2甲基1丙烯基，2甲基2丙烯基和1乙基1乙烯基。说明书CN102070637ACN102070641A5/8页100054上述烯基中，除非另有说明，一个或多个氢原子任选被其它基团取代。例如这些烯基可被卤原子氟取代。必要时烯基的所有氢原子可全部被取代。0055炔基的实例包括那些是其他基团组成的炔基有含2到12个碳原子的支链和非支链的炔基，前提为其具有至少一个叁键，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等，优选为乙炔基或丙炔基。0056上述炔基中，除非另有说明，一个或多个氢原子任。

21、选被其它的基团取代。例如这些炔基可为氟取代。炔基的所有氢原子也可全部被取代。0057术语芳基代表含6到14个碳原子优选6或10个碳原子的芳香环系统，优选是苯基，除非另有说明，可带有一个或多个例如以下的取代基OH，NO2，CN，OME，OCHF2，OCF3，卤素优选为氟或氯，C1C10烷基优选为C1C5烷基，尤其是C1C3烷基，特别是甲基或乙基，OC1C3烷基优选为O甲基或O乙基，COOH，COOC1C4烷基，优选COO甲基或COO乙基，CONH2。0058环烷基的实例为含312个碳原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基，优选为环丙基，环戊基或环己基，同时每个上述的环烷。

22、基也任选带有一个或多个取代基，例如OH，NO2，CN，OME，OCHF2，OCF3或卤素优选氟或氯，C1C10烷基优选C1C5烷基，优选C1C3烷基，尤其甲基或乙基，OC1C3烷基优选O甲基或O乙基，COOH，COOC1C4烷基优选COO甲基或COO乙基或CONH2。环烷基最优选的取代基为O，OH，甲基或F。0059环烯基的实例为具有至少一个双键的含312个碳原子的环烯基，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基或环庚烯基，优选为环丙烯基，环戊烯基或环己烯基，同时每个上述的环烯基任选可带有一个或多个以上的取代基。0060“O”代表通过双键连接的氧原子。0061杂环烷基的实例，除非定义中另有说。

23、明，为3到12员优选为5，6或7员的饱和或不饱和的杂环，其可含氮、氧或硫作为杂原子，例如四氢呋喃，四氢呋喃酮，丁内酯，吡喃，吡喃，二氧戊环，四氢吡喃，二氧杂环己烷，二氢噻吩，四氢噻吩THIOLAN，二四氢噻吩，吡咯啉，吡咯烷，吡唑啉，吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，四唑，哌啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪，三嗪，四嗪，吗啉，硫代吗啉，二氮杂庚烷DIAZEPAM，嗪，四氢嗪基，异噻唑和吡唑烷，优选为吗啉，吡咯烷，哌啶或哌嗪，同时该杂环任选带有例如C1C4烷基的取代基，优选为甲基，乙基或丙基。0062多环烷基的实例为任选被取代的双，三，四或五环环烷基，例如蒎烷，2，2，2辛烷，2，2，1庚烷或金刚烷。多环烯基的。

24、实例为任选经桥接和/或被取代的8员的双，三，四或五环环烯基，优选为双环烯基或三环烯基，如果其包含至少一个双键，则例如为降冰片烯。0063螺烷基的实例为任选被取代的螺环C5C12烷基。0064卤素通常代表氟，氯，溴或碘，优选为氟，氯或溴，特别优选为氯。0065取代基R1可代表选自氯，氟，溴，甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基和对甲苯磺酰基中的基团，优选氯。0066取代基R2可代表氢或C1C3烷基，优选为氢。0067取代基R3可代表氢，或选自任选被取代的C1C12烷基，C2C12烯基，C2C12炔基，说明书CN102070637ACN102070641A6/8页11和C6C14芳基中的基团，优。

25、选为苯基，或选自任选被取代和/或桥接的C3C12环烷基优选为环戊基，C3C12环烯基，C7C12多环烷基，C7C12多环烯基，C5C12螺环烷基和饱和或不饱和的C3C12杂环烷基其包含1到2个杂原子中的基团。0068取代基R4，R5可以是相同或不同的基团并且可代表氢，或任选被取代的C1C6烷基，0069或R4和R5一起代表可含1到2个杂原子的2到5员的烷基桥接，0070或是R4和R3或R5和R3一起代表饱和或不饱和的C3C4烷基桥接，其任选包含1个杂原子。0071A1和A2可以相同或不同，代表CH或N，优选为N。0072R6可代表C1C4烷基，优选为甲基或乙基。0073式III化合物可根据文献。

26、已知的方法制备，例如类似WO03/020722中所述的合成法。0074通式I的化合物尤其可依据类似于以下的合成实施例合成。然而，这些实施例只是作为用来说明本发明流程的实施例，而非将本发明范围限于这些实施例。0075一般的合成方式以流程1表示。007600777R2氯8环戊基7乙基5羟基7，8二氢5H蝶啶6酮的合成法说明书CN102070637ACN102070641A7/8页1200780079将30克842毫摩尔的1溶解于300毫升四氢呋喃中并添加3克的PT/C5。在35及4巴的氢压下氢化反应混合物5小时。过滤出催化剂并用约30毫升的四氢呋喃清洗。减压下蒸发浓缩滤液。获得256克黄色固体的产。

27、物2。00801HNMR400MHZDMSOD61105BS1H；785S1H；447445DD1H；416408T1H；195167M10H；080073T3H00817R2氯8环戊基7乙基7，8二氢5H蝶啶6酮的合成法00820083将522克176毫摩尔的2溶解于55毫升四氢呋喃中。添加520毫克的PT/C5和250毫克的乙酰丙酮合氧化钒IV。20及4巴的氢压下氢化该反应混合物6小时。过滤出催化剂并用约15毫升的四氢呋喃清洗。减压下蒸发浓缩滤液。获得50克为黄色粉末的产物3。00841HNMR400MHZDMSOD61182BS1H；757S1H；424421DD1H；417408M1H。

28、；197148M10H；080077T3H00857R2氯8环戊基7乙基7，8二氢5H蝶啶6酮的合成法0086将70克的PT/C5加入700克196摩尔1溶解于700毫升四氢呋喃的溶液中。35及4巴的氢压下氢化该反应混合物25小时直到氢的吸收停止为止。打开高压釜并添加35克的乙酰丙酮合氧化钒IV。混合物于35及4巴的氢压下再氢化25小时。过滤并用四氢呋喃清洗残余物。减压下蒸发浓缩滤液。将残余物溶解于275升的丙酮中，并通过添加等量的去离子水沉淀出残余物。吸滤所得固体并用丙酮/水11的混合物清洗，然后用叔丁基甲基醚清洗。干燥后获得551克的产物3。00877R2氯8环戊基7乙基7，8二氢5H蝶啶。

29、6酮的合成法0088将30克84毫摩尔的1溶解于300毫升的四氢呋喃中。添加3克的PT/C5说明书CN102070637ACN102070641A8/8页13和15克的乙酰丙酮合氧化钒IV。35及4巴的氢压下氢化该反应混合物24小时直到反应完全为止。过滤溶液，用四氢呋喃清洗残余物，并于减压下蒸发浓缩滤液。将残余物溶解于118毫升的丙酮中，并通过添加等量的去离子水沉淀出残余物。吸滤所得固体并用丙酮/水11的混合物清洗，然后用叔丁基甲基醚清洗。干燥后获得18克的产物3。00897R2氯7乙基8异丙基7，8二氢5H蝶啶6酮的合成法00900091将10克316毫摩尔的4溶解于800毫升的四氢呋喃和200毫升的异丙醇中。添加10克的PT/C5和5克的乙酰丙酮合氧化钒IV。35及4巴的氢压下氢化该反应混合物24小时直到反应完全为止。过滤溶液，并蒸发浓缩滤液直到开始结晶为止。添加150毫升的异丙醇，并将悬浮液在7080加热直到完全溶解为止。添加600毫升的去离子水后，产物开始结晶。吸滤并用去离子水清洗。干燥后获得68克的产物5。00921HNMR400MHZDMSOD61081BS1H；756S1H；437424M2H；189165M2H；134131M6H；080073T3H。说明书CN102070637A。