一种制备高烯丙醇或高炔丙醇的方法 技术领域 本发明属于有机合成中间体制备技术领域， 具体涉及一种制备高烯丙醇或高炔丙 醇的方法。
背景技术 高烯丙醇或高炔丙醇化合物作为一种特定化合物结构广泛存在于各类有机物特 别是药物中， 是有机合成中的重要中间体或许多生物活性物质的重要组成部分， 被广泛地 用做合成分子和结构单元， 也可用于大环内酯、 聚羟基类天然产物、 聚醚抗生素等的合成。
现有的合成高烯丙醇或高炔丙醇化合物有效手段主要是通过 Barbier 反应得 到， 各 种 金 属 参 与 的 水 相 Barbier-Type 反 应， 已 有 综 述 (Tetrahedron， Vol.52， No.16， pp.5643-5668， 1996) 报道。但是一般的 Barbier 反应工艺都需要特殊的金属催化， 有些金 属或者用量大， 昂贵， 或者收率较低， 有废液产生。由于锌的便宜易得和在反应中的良好活 性， 利用锌作为合成高烯丙醇或高炔丙醇化合物中的金属试剂受到越来越多的化学家的青 睐， 但是购买来的锌粉一般需要事先预活化才能使用， 这样就给反应操作带来了麻烦。
发明内容 本发明提供了一种制备高烯丙醇或高炔丙醇的方法， 该方法采用乙酸盐现场活化 锌粉， 简化了反应过程， 收率高， 副产物少， 无挥发性溶剂使用， 绿色、 安全、 低排放， 可实现 工业化。
一种制备高烯丙醇或高炔丙醇的方法， 包括 ：
(1) 将锌粉和乙酸盐混合后搅拌反应 0.2 ～ 2 小时 ；
(2) 向步骤 (1) 的反应体系中加入溶剂， 搅拌条件下加入羰基化合物 ( 式 (1)) 和 3- 溴丙烯 ( 式 (2a)) 或 3- 溴丙炔 ( 式 (2b)) 反应， 反应完成后， 后处理得到目标产物， 反应 过程如下式所示 ：
所述的羰基化合物为环戊酮、 环己酮或结构如式 (1) 所示的化合物 ： 式 (1) 中， R2 为 C1 ～ C6 的烷基、 环丙烷、 取代苯基、 苯基、 苄基、 取代吡啶基、 噻吩基、 呋喃基或 2(2- 噻吩 基 ) 乙烯基 ； R3 为氢或 R2 ；
所述的目标产物高烯丙醇或高炔丙醇的结构如式 (3a) ～ (3b) 所示 ： 式 (3a) ～ (3b) 中， R1 为烯丙基或炔丙基 ； R2 为 C1 ～ C6 的烷基、 环丙烷、 取代苯基、 苯基、 苄基、 取代吡 啶基、 噻吩基、 呋喃基或 2(2- 噻吩基 ) 乙烯基 ； R3 为氢或 R2。
综合考虑原料的反应活性以及易得性， 所述醋酸盐优选为醋酸银、 醋酸铅和醋酸 铜中的一种或其混合物。 市购的锌粉表面比较规则， 将锌粉加入到醋酸盐中， 在一定温度下 可以促使锌粉表面的一部分锌原子与醋酸银发生氧化还原反应， 最后使得锌粉的表面凹凸 不平， 增大了锌粉的比表面积， 增加了锌粉的有效反应位， 同时步骤 (1) 中反应温度不宜过 低， 反应温度过低， 反应速度较慢 ； 反应温度也不宜过高， 反应温度过高， 反应不易控制， 可 能造成全部或者大部分的锌粉被氧化， 不利于后续反应的进行， 同时过高的反应温度增加 了安全隐患， 为便于后续反应的进行， 步骤 (1) 中的反应温度优选为 50 ～ 140℃， 步骤 (1) 中锌粉与醋酸盐的摩尔比优选为 100 ∶ 1 ～ 0.05。
步骤 (2) 中， 所述的溶剂优选为四氢呋喃、 饱和氯化铵水溶液、 水、 乙醇或甲苯中 的一种或两种及以上的混合溶剂， 所选溶剂廉价易得且挥发性低， 环境友好。 另外， 步骤 (2) 的反应温度优选为 0 ～ 30℃， 该温度易于控制， 能耗较低 ； 所加入的溶剂与步骤 (1) 中锌粉 的质量比为 5 ～ 50 ∶ 1， 所加入的羰基化合物与步骤 (1) 中的锌粉的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 3 ； 所加入的溴丙烯或溴丙炔与羰基化合物的摩尔比为 1.3 ～ 2.2 ∶ 1， 采用上述比例投加所需 原料， 目标产物的产量较高， 且节约成本。
上述反应反应完全后， 可采用多种常规的后处理方法， 优选的后处理方法为反应 结束后加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯搅拌， 分层后有机层干燥浓缩后柱层析得到产品。
本发明的制备高烯丙醇或高炔丙醇的方法， 采用乙酸盐现场活化锌粉从而增加锌 粉的比表面积， 使锌粉活性增大， 与现有制备高烯丙醇或高炔丙醇化合物的工艺方法相比， 本发明所述工艺简化了反应过程， 收率高， 副产物少， 无挥发性溶剂使用， 绿色、 安全、 低排 放， 可实现工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例 1
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸银， 加热 到 100 ℃搅拌反应 0.5 小时冷却到室温加入 20ml 乙醇和 5.0mL 苯甲醛 (49mmoL)， 缓慢滴 加 6.2mL3- 溴丙烯 (73.5mmoL) 保持温度 0 ～ 5℃， 滴加结束后反应 20min， 冷却至室温后加 入 20mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30 分钟后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯萃取 后合并有机层干燥后浓缩后柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得无色油状物产品 7.35g， 收率 ： 92％， 所得产品的结构检测数据如下 ：MS(m/z) ： 149.2[M+H+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.36 ～ 7.25(m， 5H)， 5.85 ～ 5.74(m， 1H)， 5.19 ～ 5.13(m， 2H)， 4.73(q， 1H)， 2.54 ～ 2.46(m， 2H)， 2.16(s， 1H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 143.83， 134.41， 128.39， 127.51， 125.79， 118.42， 73.26， 43.81。
实施例 2
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铅， 加热 到 100℃搅拌反应 1 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL 正庚醛 (37.22mmol)， 缓慢 滴加 5.88mL3- 溴丙烯 (55.83mmol) 保持温度 5 ～ 10℃， 滴加结束后回流反应 1 小时， 冷却 至室温后加入 20mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30 分钟后分层， 水层用 20mL 乙 酸乙酯萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得无色 油状物产品 5.3g， 收率 ： 90％， 所得产品的结构检测数据如下 ： +
MS(m/z) ： 157.3[M+H ]， 179.4[M+Na+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 5.88 ～ 5.78(m， 1H)， 5.16 ～ 5.10(m， 2H)， 3.66 ～ 3.60(m， 1H)， 2.33 ～ 2.11(m， 2H)， 1.79(s， 1H)， 1.49 ～ 1.38(m， 10H)， 0.90 ～ 0.87(t， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 134.90， 118.07， 70.65， 41.91， 36.81， 31.79， 29.29， 25.61， 22.60， 14.06。
实施例 3
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铬， 加热 到 110℃搅拌反应 0.5 小时冷却到室温加入 15mL 水和 5mL 呋喃甲醛 (60.40mmol)， 缓慢滴 加 7.65mL3- 溴丙烯 (90.6mmol) 保持温度 10 ～ 15℃， 滴加结束后回流反应 20min， 冷却至 室温后加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸 乙酯萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得无色油 状物产品 7.66g， 收率 ： 92％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 139.1[M+H+]， 161.2[M+Na+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.39 ～ 7.27(m， 1H)， 6.34 ～ 6.26(m， 2H)， 5.88 ～ 5.78(m， 1H)， 5.18 ～ 5.10(m， 2H)， 4.75(t， 1H)， 2.66 ～ 2.60(m， 2H)， 2.07(s， 1H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 155.94， 141.97， 133.69， 118.58， 110.14， 106.08， 66.88， 40.14。
实施例 4
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铬， 加热 到 90℃搅拌反应 1 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL 苯甲醛 (49mmol)， 缓慢滴加 5.75mL3- 溴丙炔 (73.5mmol) 保持温度 10 ～ 15℃， 滴加结束后回流反应 0.5 小时， 冷却至 室温后加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30 分钟后分层， 水层用 20mL 乙酸 乙酯萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得无色油 状物产品 6.87g， 收率 ： 96％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 148.2[M+H+]， 169.1[M+Na+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.36 ～ 7.25(m， 5H)， 4.88(t， 1H)， 2.64 ～ 2.60(m， 2H)， 2.41(s， 1H)， 2.09(s， 1H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 142.40， 128.41， 127.89， 125.71， 80.65， 72.30， 70.94， 29.40。
实施例 5
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸银， 加热 到 120℃搅拌反应 20min 冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL 正庚醛 (37.22mmol)， 缓慢 滴加 5.46mL(55.83mmol) 保持温度 5 ～ 10℃， 滴加结束后回流反应 1 小时， 冷却至室温后加 入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯萃取
后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 5.52 克， 收 率： 95％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 155.3[M+H+]， 177.4[M+Na+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 2.37(t， 2H)， 2.08(t， 1H)， 1.77(s， 1H)， 1.62 ～ 1.25(m， 11H)， 0.92 ～ 0.88(m， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 80.91， 71.75， 69.94， 39.98， 32.79， 32.02， 26.24， 23.40， 22.60， 14.06。
实施例 6
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铅， 加热 到 90℃搅拌反应 1 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL2- 噻吩甲醛 (54mmol)， 缓慢滴 加 6.34mL3- 溴丙炔 (81mmol) 保持温度 5 ～ 10℃， 滴加结束后回流反应 1 小时， 冷却至室温 后加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯 萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 7.39g， 收率 ： 90％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 153.3[M+H+] ； 1
H-NMR(400MHz， CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.29 ～ 7.27(m， 1H)， 7.05 ～ 6.95(m， 2H)， 5.12(q， 1H)， 2.76(q， 2H)， 2.51(s， 1H)， 2.07(s， 1H) ； 13
C-NMR(100MHz， CDCl3-d1) ： δ ＝ 146.09， 126.69， 125.04， 124.08， 80.04， 71.49， 68.47， 29.49。
实施例 7
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铅， 加热 到 90℃搅拌反应 1 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL 苯乙酮 (42.8mmol)， 缓慢滴 加 5.42mL 溴丙烯 (64.2mmol) 保持温度 0 ～ 10℃， 滴加结束后回流反应 0.5 小时， 冷却至室 温后加入 30mL 饱和氯化铵和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯萃 取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 6.03g， 收 率： 87％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 163.3[M+H+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.46 ～ 7.23(m， 5H)， 5.62 ～ 5.58(m， 1H)， 5.17 ～ 5.09(m， 2H)， 2.72 ～ 2.43(m， 2H)， 2.02(s， 1H)， 1.54(s， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 147.53， 133.65， 128.14， 126.61， 124.75， 119.49， 73.58， 48.45， 29.89。
实施例 8在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铬， 加热 到 100℃搅拌反应 0.5 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL2- 庚酮 (36mmol)， 缓慢滴 加 4.56mL3- 溴丙烯 (54mmol) 保持温度 15 ～ 20℃， 滴加结束后回流反应 1 小时， 冷却至室 温后加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯 萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 4.49g， 收率 ： 80％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 157.4[M+H+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 6.08 ～ 5.88(m， 1H)， 5.27 ～ 5.17(m， 2H)， 2.37 ～ 2.30(m， 2H)， 1.52 ～ 1.41(m， 9H)， 1.28(s， 3H)， 1.05 ～ 0.96(t， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 134.34， 118.78， 72.38， 46.53， 41.93， 32.41， 26.72， 23.48， 22.70， 14.09。
实施例 9在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5g 锌粉和 0.02 克乙酸铬， 加热 到 90℃搅拌反应 0.5 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL 环戊酮 (56.5mmol)， 缓慢滴 加 7.15mL3- 溴丙烯 (84.8mmol) 保持温度 25 ～ 30℃， 滴加结束后反应 20min， 冷却至室温 后加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯 萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 5.84g， 收率 ： 82％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 127.4[M+H+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 5.95 ～ 5.84(m， 1H)， 5.17 ～ 5.07(m， 2H)， 2.33(d， 2H)， 1.86 ～ 1.58(m， 9H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 133.64， 118.67， 73.88， 45.72， 39.38， 23.75。
实施例 10
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铬， 加 热到 90℃搅拌反应 1 小时冷却到室温加入 15mL 乙醇和 5mL 苯乙酮 (42.8mmol)， 缓慢滴加 5.02mL3- 溴丙炔 (64.2mmol) 保持温度 20 ～ 25℃， 滴加结束后反应 1 小时， 冷却至室温后
加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯萃 取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 6.3 克， 收率 ： 92％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 161.4[M+H+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.51 ～ 7.25(m， 5H)， 2.81 ～ 2.71(m， 2H)， 2.41(s， 1H)， 2.08(t， 1H)， 1.65(s， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 146.83， 128.44， 127.10， 125.11， 80.59， 72.92， 71.01， 34.58， 29.42。
实施例 11
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 6.5 克锌粉和 0.03 克乙酸银， 加热 到 90℃搅拌反应 1 小时冷却到室温加入 15mL 四氢呋喃和 5mL2- 庚酮 (36mmol)， 缓慢滴加 4.3mL 溴丙炔 (54mmol) 保持温度 20 ～ 25℃， 滴加结束后回流反应 1 小时， 冷却至室温后加 入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20mL 乙酸乙酯萃取 后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 4.82g， 收 率： 87％， 所得产品的结构检测数据如下 ：
MS(m/z) ： 155.4[M+H+] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 2.37(t， 2H)， 2.08(t， 1H)， 1.76(s， 1H)， 1.60 ～ 1.22(m， 11H)， 0.92 ～ 0.90(m， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 80.91， 71.72， 71.24， 41.11， 32.53， 32.41， 26.4， 23.8， 22.8， 14.2。
实施例 12
在氮气氛围下向 100 毫升三口烧瓶中依次加入 7.5 克锌粉和 0.03 克乙酸铅， 加 热 到 90 ℃ 搅 拌 反 应 0.5 小 时 冷 却 到 室 温 加 入 15mL 四 氢 呋 喃 和 5mL4-(2- 噻 吩 基 ) 丁 -3- 烯 -2- 酮 (37.9mmol)， 缓慢滴加 4.46mL2- 溴丙炔 (57mmol) 保持温度 20 ～ 25℃， 滴加 结束后反应 20min， 冷却至室温后加入 30mL 饱和氯化铵溶液和 20mL 乙酸乙酯， 搅拌 30min 后分层， 水层用 20ml 乙酸乙酯萃取后合并有机层干燥后浓缩后用柱层析分离 ( 乙酸乙酯 / 正己烷＝ 1/20) 得产品 6.55 克， 收率 ： 88％， 所得产品的结构检测数据如下 ： + +
MS(m/z) ： 193.4[M+H ]， 215.2[M+Na ] ； 1
H-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 7.17 ～ 7.14(m， 1H)， 6.98 ～ 6.94(m， 2H)， 6.83(d， 1H)， 6.17(d， 1H)， 2.55 ～ 2.53(m， 2H)， 2.16(s， 1H)， 2.14(t， 1H)， 1.48(s， 3H) ； 13
C-NMR(CDCl3-d1) ： δ ＝ 141.79， 134.12， 127.43， 126.03， 124.28， 121.68， 80.02， 71.78， 71.68， 33.28， 27.38。
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