非布司他的新晶型及其制备方法 本申请是中国申请号为 200610095263.0， 申请日为 2006 年 12 月 7 日， 发明名称为 “非布司他的晶型及其制备方法” 的发明专利申请的分案申请。
技术领域 本发明属于药物化学技术领域， 具体涉及 3 种非布司他 (febuxostat) 的新晶型 H、 I 和 J 及其制备方法， 含有这 3 种新晶型的药物组合物， 以及用于制造治疗与血尿酸过高相 关的疾病的药物中的运用。
技术背景 非 布 司 他 (Febuxostat)， 其化学名为 ： 2-(3- 氰 基 -4- 异 丁 氧 基 ) 苯 基 -4- 甲 基 -5- 噻唑甲酸。
化学结构式 ：
非布司他已在美国 FDA 提交了新药注册， 用于治疗与尿酸过高有关的疾病， 如痛 风， 用于降低血中的尿酸。非布司他有多种晶型， 中国专利 CN1275126 记载了由日本帝人公 司发明的涉及本化合物的 A、 B、 C、 D、 G 和无定形及其制备方法。其中， 晶体 A 以亚稳态晶 型存在 ； 晶体 B 是由水合物 G 通过减压干燥制得 ； 晶体 C 通过溶剂介导的多晶型转换制备 得到 ； 晶体 D 是甲醇化物， 其在低温减压条件下， 从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂中 经重结晶得到 ； 晶体 G 是水合物。按照红外光谱分析， 晶体 A 在大约 1678cm-1 具有可将其 与其它晶型体区分开来的特征吸收 ； 晶体 B 在大约 1715、 1701 和 1682cm-1 具有可将其与 其它晶型体区分开来的特征吸收 ； 晶体 C 在大约 1703 和 1705cm-1 具有可将其与其它晶型 体区分开来的特征吸收 ； 晶体 D 在大约 1705cm-1 具有可将其与其它晶型体区分开来的特 征吸收 ； 以及晶体 G 在大约 1703 和 1684cm-1 具有可将其与其它晶型体区分开来的特征吸 收。本发明人在研究非布司他过程中， 意外发现非布司他还存在其它 3 种晶型， 这些晶型不 同于 CN1275126 公开的 6 种晶型中任一种， 这 3 种新晶型为不含水及其它溶剂的结晶形态， 其晶型有很好的稳定性， 适合制剂工艺过程和长期贮存。
发明内容 本发明的目的提供了 3 种非布司他新的晶型。
本发明的第一种非布司他的晶型， 该晶型定名为 H 型， 其 x-ray 射线粉末衍射 (XRPD) 特征吸收峰 (2θ) 值约为 6.71， 7.19， 10.03， 11.10， 12.96， 13.48， 15.78， 17.60 和 -1 22.15° ； 见图 1。该晶体经红外分析在大约 2238， 1701， 1678 和 1116cm 处具有可将其与
其他晶型区别开来的特征吸收峰， 见图 2。
本发明公开的第二种非布司他的新晶型， 该晶型定名为 I 型， 该晶型的 x-ray 射 线粉末衍射 (XRPD) 特征吸收峰 (2θ) 值约为 ： 3.28， 6.58， 12.70， 13.34， 19.97， 24.26 和 -1 25.43°， 见图 3。该晶体经红外分析， 其红外光谱图在大约 1730， 1253 和 1097cm 处具有 可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰， 见图 4。
本发明公开的第三种非布司他的新晶型， 该晶型定名为 J 型， 该晶型的 x-ray 射线 粉末衍射 (XRPD) 特征吸收峰 (2θ) 值约为 ： 3.07， 12.25， 13.16， 25.21 和 26.86°， 见图 5。 -1 该晶体经红外分析， 其红外光谱图在大约 1686 和 1655cm 处具有可将其与其他晶型区别开 来的特征吸收， 见图 6。
本发明中， 2θ 值的测定使用 CuKα 光源， 精度为 ±0.2°， 因此， 上述 “晶型的 x-ray 射线粉末衍射 (XRPD) 特征吸收峰 (2θ) 值约为” 中的 “约” 应定义为 2θ±0.2°， 代 表上述所取的 2θ 值允许有一定合理的误差范围， 其误差范围为 ±0.2°。
本发明的另一目的是公开了非布司他新晶型的制备方法。
本发明的非布司他晶型 H 的制备方法， 其过程包括 ： 非布司他溶于质量体积比 ( 克 / 毫升 ) 为 1 ∶ 30 ～ 1 ∶ 100 的 R1CN 溶剂中， 加热溶解， 水浴保温析晶， 保温温度为 15 ～ 50℃， 过滤， 常压下 100℃干燥 12 小时， 得到晶型 H， 其中， R1 表示烷基或卤代烷基， 如甲基、 乙基、 丙基、 氯取代乙基， 具体化合物可为乙腈、 丙腈、 丁腈和氯丙腈等， 优选的溶剂为乙腈、 丙腈或它们的混合物。以下 R1 的定义与此相同。
上述非布司他与 R1CN 溶剂的质量体积比优选为 1 ∶ 40， 析晶时水浴保温温度优选 25℃。本发明的非布司他晶型 I 的制备方法， 其过程包括 ： 非布司他溶于质量体积比 ( 克 / 毫升 ) 为 1 ∶ 30 ～ 1 ∶ 100 的 R1CN 溶剂中， 加热溶解， 静止状态下， 20-60℃减压抽出溶剂 至析晶， 优选 50℃， 过滤， 减压 80℃干燥 24 小时得到的晶型 I ； 其中， R1 定义同上 ； 优选的 溶剂为乙腈、 丙腈或它们的混合物 ； 非布司他与 R1CN 溶剂的质量体积比为 1 ∶ 50， 其中， R1 定义上。本发明的非布司他晶型 J 的方法， 其过程包括 ： 非布司他溶于质量体积比 ( 克 / 毫 升 ) 为 1 ∶ 30 ～ 1 ∶ 100 的 R1CN 溶剂中， 加热溶解后， 静置析晶， 抽滤后， 常压下， 加热熔 融后室温析出， 得到晶型 J， 其中， R1 定义上， 优选的溶剂为乙腈、 丙腈或它们的混合物， 其中 非布司他与 R1CN 溶剂的质量体积比为 1 ∶ 30。
本发明的又一目的提供了一种药物组合物， 包含本发明的有效治疗量的非布司他 的晶型 H、 晶型 I 或晶型 J 和药物上可接受的辅料或载体， 其中非布司他晶型的平均粒径在 1μm 以上 50μm 以下。所说的药物组合物的制剂形式可是口服制剂， 注射剂和外用制剂 ； 口服制剂可以为片剂， 胶囊， 颗粒， 控缓释片或胶囊， 口腔内崩解、 溶解和分散的片剂。各种 制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应的辅料， 采用相应的公知的药物制剂制备技术 制得。所说的有效治疗量为 10 ～ 200mg， 优选 40 ～ 120mg。
具体讲， 上述所说的口服固体剂型中每剂所含本发明的非布司他新晶型为 20mg、 40mg、 80mg、 120mg， 所说的 “每剂” 是代表每片、 每粒 ( 胶囊 ) 等， 每日使用 1 ～ 2 次， 每次 1 ～ 4 剂。
本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂， 诸如粘合剂、 填充 剂、 稀释剂、 压片剂、 润滑剂、 崩解剂、 着色剂、 调味剂和润滑剂， 必要时可对片剂进行包衣。
所述的填充剂 ( 赋形剂 ) 包括乳糖、 甘露醇、 木糖醇、 淀粉、 预胶化淀粉、 玉米淀粉、微晶纤维素、 山梨醇， 它们可以单独使用也可以混合使用。 前述填充剂优选为乳糖、 甘露醇、 微晶纤维素。
所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠， 它们可以单独使用也可以混合使用。前述崩解剂优选 为低取代羟丙基纤维素、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮。
所述的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉浆、 聚乙烯醇、 微晶纤维素、 水、 各种浓度的乙醇溶液， 它们可以单独使用也可以混合使用。 前述 粘合剂优选为微晶纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 各种浓度的乙醇溶液。
所述的润滑剂包括硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 棕榈酸、 硅酸铝、 硬脂酰胺、 滑石 粉， 二氧化硅， 它们可以单独使用也可以混合使用。前述润滑剂优选为硬脂酸镁、 硅酸铝。
如果需要的话， 还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料， 如甜味剂、 着色剂、 掩味剂、 稳定剂。
可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组 合物， 如： 湿法制粒压片， 粉末直接压片、 制粒后装胶囊。使用常规的包衣装置， 可将本药物 组合物包膜， 制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。 包衣基质包括纤维素类、 丙烯酸树脂类、 糖类， 如 羟丙级甲基纤维素、 Eudragit L、 蔗糖。该包衣基质中还可添加增塑剂、 抗粘剂、 遮光剂。
在制备本发明的药物组合物过程中， 可加入的润湿剂包括乙二醇、 丙二醇、 山梨醇 和甘油及其脂肪酸酯， 这些润湿剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使 用。
本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、 包封步骤或制片步骤以及 包衣步骤 ( 如果需要的话 ) 以常规剂量形式得到， 通常为片剂或表面包衣的片剂、 散剂、 颗 粒剂、 表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。 所说的片剂包括常规片， 缓释片、 口含片、 口腔崩 解片、 咀嚼片、 泡腾片等。
本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。 如片剂可采用湿法造粒压片 和干粉直接压片法。
本发明还提供了非布司他的 H、 I、 和 J 晶型在制造治疗与血尿酸过高有关的疾病 药物中的运用， 所说的与尿酸过高相关的疾病主要指血尿酸过高引起的痛风， 癌症患者放 化疗引起的高血尿酸， 以及其血尿酸过高的病症。
经动物狗试验， 本发明的非布司他的晶型 H、 晶型 I 或晶型 J 均有较强的降体内血 中尿酸的活性。 附图说明
图 1 是本发明实施例 1 非布司他的 H 晶型 X- 射线衍射图。
图 2 是本发明实施例 1 非布司他的 H 晶型红外吸收光谱图。
图 3 是本发明实施例 2 非布司他的 I 晶型 X- 射线衍射图。
图 4 是本发明实施例 2 非布司他的 I 晶型红外吸收光谱图。
图 5 是本发明实施例 3 非布司他的 J 晶型 X- 射线衍射图。
图 6 是本发明实施例 3 非布司他的 J 晶型红外吸收光谱图。具体实施方式
结合实施例对本发明作进一步说明， 可以使本领域专业技术人员更好的理解本发 明， 但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
将 20g 非布司他置于 1000ml 两口烧瓶中， 加入乙腈 800ml， 于 80℃油浴加热搅拌 至溶解， 待原料完全溶解， 停止加热， 于室温下 (20℃ ) 油浴保温析晶， 静置 2 小时， 过滤， 于 100℃真空干燥 12 小时， 得到结晶粉末。测定其 X 粉末衍射图和红外光谱图， 据粉末衍射图 及红外吸收光谱， 显然生成的是晶型 H， 见图 1 和图 2。
实施例 2
将 20g 非布司他置于 2000ml 两口烧瓶中， 加入乙腈 1000ml， 加热搅拌至溶解， 待原 料完全溶解， 停止加热， 于 50℃减压抽至晶体析出， 减压 80℃干燥 24 小时， 得到结晶粉末。 测定其 X 粉末衍射图和红外光谱图， 据粉末衍射图及红外吸收光谱， 显然生成的是晶型 I， 见图 3 和图 4。
实施例 3
将 20g 非布司他置于 1000ml 两口烧瓶中， 加入乙腈 600ml， 加热搅拌至溶解， 待原 料完全溶解， 停止加热， 静置析晶。抽滤后， 常压 210℃熔融后， 室温析晶 . 经 X 粉末衍射测 定和红外光谱测定， 得到的 X- 粉末衍射图及红外吸收光谱， 显示生成晶型是晶型 J， 见图 5 和图 6。 实施例 4
将 20g 非布司他置于 2000ml 两口烧瓶中， 加入丙腈 1200ml， 加热搅拌至溶解， 待 原料完全溶解， 停止加热， 于 50℃减压抽至晶体析出， 减压 80℃干燥 24 小时， 得到晶型 I 粉 末。
实施例 5
非布司他晶型 I 胶囊 ( 规格 ： 120mg)
按下述方法制备每粒含 120mg 非布司他胶囊剂 ：
处方 ： 非布司他 I 晶型 120g， 丁二醇 1.2ml， 淀粉 25g， 制成 1000 粒。
方法 ： 将 120g 非布司他 H 晶型、 25g 淀粉， 用 1.2ml 10％丁二醇水溶液润湿， 混合 均匀后过筛制粒， 60℃干燥， 整粒， 在加压下用胶囊填充机填充。
实施例 6
非布司他晶型 H 片
处方 ： 非布司他 H 晶型 80g、 预胶化淀粉 110.5g、 低取代羟丙基甲基纤维素 10.5g、 硬脂酸镁 0.8g， 制成 1000 片
制备工艺 ： 将非布司他 H 晶型、 预胶化淀粉、 低取代羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁 分别过 100 目， 混合均匀， 压片。
实施例 7
非布司他晶型 J 片
处方 ： 非布司他 J 晶型 20g、 淀粉 35g、 聚乙烯吡咯烷酮 5.5g、 硬脂酸镁 0.5g， 制成 1000 片。
制备工艺 ： 将非布司他 J 晶型、 淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁分别过 100 目， 混
合均匀， 压片。
稳定性试验
分别取非布司他的 H、 I 和 J 晶体， 每种晶体各分取适量置于编号为 H1， I1， J1 ； H2， 12， J2 ； H3， I3， J3 的平皿中， 分置下述条件下 ( 存储条件 1 ： 4500lx±500lx 光照， 存储条件 2： 60℃高温， 存储条件 3 ： 相对湿度 92.5 高湿 ) 进行的稳定性试验。测定结果如表 1 ～ 3 所示。
表 1 强光照射稳定性考察 (4500lx±500lx)
表2高温实验稳定性考察 (60±2℃ )
表3高湿实验稳定性考察 (RH90±5％ )结果经红外光谱和 X 射线粉末衍射分析证实， 晶型 H、 I 和 J 的红外光谱和 X 射线 粉末衍射均未发生变化， 证明其仍保持原来晶型。
与试验开始前相比， 在整个试验期间每种多晶型中的杂质总量没有改变。证明本 发明的晶型是相当稳定的， 适合于药剂的制造和长期的贮存。