用于治疗过度增生疾病的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物 发明领域
本发明涉及新的苯并呋喃和苯并噻吩化合物，含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物和/或组合物在治疗过度增生疾病中的用途。
发明内容
本发明化合物
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物：
其中
X选自O和S；
R1选自H，(C1-C6)烷基，C(O)(C1-C6)烷基，和苯甲酰基；
R2选自
苯基和萘基，各自任选被1，2，或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：
OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)ORB，
选自六元杂环、五元杂环和稠合双环杂环的杂环，所述各种杂环任选被1，2，或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：
OH，CN，NO2，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，C(O)NRBRB，NRBRB，NH[(C1-C6)烷基]0-1S(O)2RB，NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)RA，和NH[(C1-C6)烷基]0-1C(O)ORB，
RA是在每种情况下独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NRBRB，或(C1-C6)烷基，所述烷基任选被OH，C(O)RB，卤素，(C1-C3)烷氧基和NRBRB取代；
RB在每种情况下独立地选自H，(C3-C6)环烷基，和(C1-C6)烷基，所述烷基任选被下列基团取代：
OH，＝O，卤素，(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C3)烷基，N[(C1-C3)烷基]2，和NC(O)(C1-C3)烷基，
和其中当RB与N原子相连接时，RB在各种情况下是(C1-C4)烷基，则所述2个(C1-C4)烷基与它们相连接的N原子一起可以相连接形成饱和环，
和其中RB和RB与它们相连的N一起可以形成任选在可利用的N原子上被(C1-C6)烷基取代的吗啉环或哌嗪环，所述烷基任选被OH，＝O，NH2，(C1-C6)烷氧基，NH(C1-C3)烷基，或N[(C1-C3)烷基]2所取代，
且条件是当RB与S(O)或S(O)2连接时，RB不能是H；
R3选自H，OH，CN，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤素，卤代(C1-C3)烷基，和卤代(C1-C3)烷氧基；
R4选自
胡椒基，
Y，其中
Y是任选被1，2，或3个取代基取代的杂环，所述取代基各自独立地选自：
＝O，N-氧化物，H，CN，NO2，卤素，卤代(C1-C6)烷基，OH，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)ORB，C(NH)NRBRB，NRBRB，S(O)0-2RB，S(O)2NRBRB，
(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基任选被1或2个选自OH，NRBRB，和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，
NRCRC，其中
RC选自RB，C(O)RB，和S(O)2RB，
C(O)RD，其中
RD选自RA，(C3-C6)环烷基，Z和N[(C1-C3)烷基]Z，
其中
Z在每种情况下是任选被下列的取代基独立地取代的杂环：
CN，＝O，OH，N-氧化物，NO2，卤素，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C3)烷氧基，卤代(C1-C3)烷基，S(O)2RB，S(O)2NRBRB，NRBRB，C(O)RA，和(C1-C6)烷基，
所述烷基任选被OH，C(O)RB，(C1-C3)烷氧基和NRBRB取代；
NRBRE，其中
RE选自C(O)RA，C(O)RB，S(O)2RB，S(O)2NRBRB和C(O)[(C1-C6)烷基]Z，其中Z是如上所述任选取代的，
(C1-C6)烷基，所述烷基任选被下列基团取代：
CN，OH，＝O，卤素，(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，NRBRB，NRCRC，NRBRE，C(NH)NRBRB，S(O)0-2RB，S(O)2NRBRB，C(O)RB，C(O)ORB，Z，C(O)Z，和C(O)N[(C1-C3)烷基]Z，其中Z在每种情况下是如上所述任选取代的，
苯基和萘基，各自任选被1，2，或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自：
OH，CN，NO2，卤素，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(O)ORB，C(NH)NRBRB，NRBRB，S(O)0-2RB，S(O)2NRBRB，Z，C(O)Z，其中Z在每种情况下是如上所述任选取代的，
(C1-C6)烷氧基，所述烷氧基任选被1或2个选自OH，NRBRB，和(C1-C3)烷氧基的取代基取代，
NRCRC，其中
RC选自RB，C(O)RB，和S(O)2RB，
C(O)RD，其中
RD选自RA，(C3-C6)环烷基，和N[(C1-C3)烷基]Z，其中Z是如上所述任选取代的，
NRBRE，其中
RE选自C(O)RA，C(O)RB，S(O)2RB，S(O)2NRBRB和C(O)[(C1-C6)烷基]Z，其中Z是如上所述任选取代的，
(C1-C6)烷基，所述烷基任选被下列基团取代：
CN，OH，＝O，卤素，(C1-C6)烷氧基，C(O)RA，NRBRB，NRBRE，C(NH)NRBRB，S(O)0-2RB，S(O)2NRBRB，C(O)RB，C(O)ORB，Z，C(O)Z，和C(O)N[(C1-C3)烷基]Z，其中Z在每种情况下是独立地如上所述任选取代的，
R5和R6各自独立地选自H，OH，CN，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，卤素，卤代(C1-C3)烷基，和卤代(C1-C3)烷氧基；
或其药学可接受的盐或酯。
上述定义的术语在上下文中具有下面的含义：
术语“任选取代的”是指被修饰的部分可能没有指定取代基，到具有最大数目的指定取代基。当在任何部分上存在两个或多个取代基时，每个取代基是与任何其它取代基各自独立地定义的，因此可以相同或不同。
术语“(C1-C6)烷基，所述烷基是任选被取代的”是指以下定义地烷基，其中每个C原子是与0、1、2或3个H原子键合，视情况而定，且任何以致最多全部H原子可以被所列举的取代基所置换，条件是所列举的取代基的组合可导致化学稳定的化合物。
术语“(C1-C6)烷基”，“(C1-C4)烷基”，和“(C1-C3)烷基”是指分别具有约1到约3，4，或6个C原子的直链或支链饱和碳基团。这样的基团包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等等。
术语“(C1-C6)烷氧基”和“(C1-C3)烷氧基”是指分别具有约1到约6或3个C原子的直链或支链饱和碳基团，所述碳基团与O原子相连接。O原子是烷氧基取代基的联结点。这样的基团包括但不局限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。
术语“C3-C6环烷基”是指具有3到约8个碳原子的饱和单环烷基，包括的基团例如环丙基，环戊基，环己基等等。
术语“卤素”或“卤代”是指选自Cl，Br，F和I的原子，其中优选Cl，Br和F，且最优选Cl和F。
术语“卤代(C1-C6)烷基”和“卤代(C1-C3)烷基”是指分别具有约1到约6或3个C原子的直链或支链饱和碳基团，该基团被至少一个和至多全卤素(也就是说，每个C原子至多3个卤素，视情况而定)的Cl或F原子取代，在每种情况下Cl或F原子独立于任何其它的Cl或F原子进行选择。这样的基团包括但不局限于三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，氟代丁基，6-氯代己基等等。
术语“卤代(C1-C6)烷氧基”和“卤代(C1-C3)烷氧基”是指分别具有约1到约6或3个C原子的直链或支链饱和碳基团，所述碳基团与O原子连接，且该基团被至少一个和至多全卤素(也就是说，每个C原子至多3个卤素，视情况而定)的Cl或F原子取代，在每种情况下Cl或F原子独立于任何其它的Cl或F原子进行选择。这样的基团包括但不局限于三氟甲氧基，三氯甲氧基，五氟乙氧基，氟代丁氧基，6-氯代己氧基等等。
术语“六元杂环”是指由6个原子构成的芳香环，其中1，2或3原子是N原子，余下的原子是C原子，其中杂环在任何可利用的C原子处与母核分子连接，且任选在任何可用C原子处被所列举的取代基取代。这样的基团包括以所有可能异构形式存在的吡啶，嘧啶，哒嗪和三嗪。
术语“五元杂环”是指由5个原子构成的芳族环，具有1、2或3个各自独立地选自O、N和S的杂原子，其余是C原子，条件是在杂环中仅存在至多2个O原子，且当存在2个O原子时，它们必须是不相邻的。该杂环在任何可用的C原子处与母核分子连接，且在任何可利用的C或N原子处任选被所列举的取代基取代。这样的基团包括以所有可能的异构形式存在的吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噁唑，异噻唑，三唑，噁二唑，噻二唑和四唑。
术语“稠合的双环杂环”是指具有9到12原子、被分成二个通过相邻的C原子稠合到一起的环基团，其中1、2或3个其余的原子是各自独立地选自N、O和S的杂原子。所述杂原子可以位于稠合的双环部分上的任何可利用的位置，条件是在任何稠合双环杂环中最多有2个O原子，且存在2个O原子时，它们不能是相邻的。两个稠合环中至少有一个必须是芳香族的。另一个环，如果其不与芳香环稠合，可以是芳香的、部分饱和的或不饱和的。芳香环总是通过任何可利用的C原子与母核分子连接。稠合的双环杂环任选在任何可利用的C原子处被所列举的取代基取代。这样的基团包括5-5，5-6，和6-6稠合的双环，其中一个环是如上所述的杂环之一，而第二个杂环是苯或另一种杂环，包括但不限于色满，苯并吡喃，苯并呋喃，苯并噻吩，喹啉，异喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，嘌呤，吲哚，吲唑，异吲哚，茚嗪，噌啉，蝶啶，异吲哚，噻吩并呋喃，咪唑并噻唑，二硫杂萘，苯并噁嗪，胡椒基等等。
术语“Y是杂环”是指含有约5或6个原子的饱和的、部分不饱和的或芳香的环，其中1、2或3个原子各自独立地选自N、O和S，其余是C原子，条件是在任何杂环中最多只能有2个O原子。当在杂环中存在2个O原子时，它们必须是不相邻的。该杂环可通过任何可用的C原子与母核分子连接，或只有在杂环是吡啶基的情况下，通过任何可用的N原子与母核分子连接。它可在任何可用的C原子上被所列举的取代基任选取代，或只有在杂环是吡啶基的情况下，在任何可用的N原子上被任选取代。所述杂环包括呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，呋咱，吡咯烷，咪唑烷，咪唑啉，吡唑啉，哌啶，吗啉，噁噻嗪，噁嗪，三嗪，哌嗪，二噁唑，氧硫杂环戊二烯(oxathiole)，吡喃，二硫杂环戊二烯等等。
术语“Z是杂环”是指含有约5或6个原子的饱和的、部分不饱和的或芳香的环，其中1、2或3个原子各自独立地选自N、O和S，其余是C原子，条件是在任何杂环中最多有2个O原子。当在杂环中存在2个O原子时，它们必须是不相邻的。该杂环可通过任何可用的C原子与母核分子连接，或者只有在杂环是吡啶基的情况下，通过任何可用的N原子与母核分子连接。它可在任何可用的C原子上被所列举的取代基任选取代，或者只有在杂环是吡啶基的情况下，在任何可用的N原子上被任选取代。所述杂环包括呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，呋咱，吡咯烷，咪唑烷，咪唑啉，吡唑啉，哌啶，吗啉，噁噻嗪，噁嗪，三嗪，哌嗪，二噁唑，氧硫杂环戊二烯，吡喃，二硫杂环戊二烯等等。
术语“N-氧化物”指针对否则含有未取代sp2N原子的杂环，该N原子可以带有一个共价结合的O原子，即，-N(→O)。这样的N-氧化物取代的杂环的实例包括吡啶基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物和吡唑基N-氧化物。
术语“胡椒基”是指亚甲基二氧基苯基环的结构其中的联结点是任何可用的芳香C原子。
式I的代表性的化合物随后在本文中公开。
本发明的化合物可以含有一或多个不对称中心，取决于各种所需取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型或(R，S)构型存在。在某些情况下，不对称还可以由于围绕所给定的键的限制性旋转而存在，例如，与具体化合物的两个取代的芳香环相邻接的中央键。环上的取代基还可以以顺式或反式存在，且双键上的取代基可以以Z或E形式存在。所有这些构型(包括对映体和非对映体)都包括在本发明的范围内。优选的化合物是那些具有可产生理想生理活性的本发明化合物的绝对构型化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明范围内。
本发明化合物的药学可接受盐的用途也在本发明的范围内。术语“药学可接受的盐”是指具有目标治疗用途可接受的性质的本发明化合物的无机或有机酸或碱的盐。例如，见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明化合物代表性的盐包括常规的无毒盐和季铵盐，例如，由无机或有机酸或碱通过本领域所熟知的方法形成。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，肉桂酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，衣康酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乙二酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，磺酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，和十一烷酸盐。术语酸加成盐还包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这种形式的实例例如是水合物，乙醇化物等等。
碱盐包括碱金属盐比如钾和钠盐，碱土金属盐比如钙和镁盐，和与有机碱比如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的铵盐。另外，含有碱性氮的基团可以被下面的试剂季胺化，例如低级烷基卤化物比如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯包括硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯；和硫酸二戊酯，长链卤化物比如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物包括苄基和苯乙基溴化物等。
本发明适宜化合物的酯是药学可接受的酯比如烷基酯，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或戊基酯等等。还可以使用另外的酯比如苯基-(C1-C5)烷基酯，但优选甲酯。
除非在上下文中有清楚的相反地指示，在本文中使用术语“本发明化合物”等等时，它们都用来包括所谈到的化合物的化学可行的药学可接受的盐和/或酯和所有立体异构形式。
制备本发明化合物的方法
通常，本发明化合物可以通过本领域已知的标准技术、通过已知的相似方法和/或通过以下所公开的方法，用可商业购买的、或按照常规惯用的化学方法可生产的、或本文中所描述合成的起始原料加以制备。制备本发明化合物所使用的特定的方法取决于具体的目标化合物。这样的因素例如胺是否是取代的，可能在分子的不同位置上的具体取代基的选择等等，每种都在要所使用的路径中起作用。普通技术人员很容易地辨别这些因素。
式(I)的苯并呋喃和苯并噻吩衍生物通常是但不局限于，通过以下的反应路线1和2所列出的方法制备。
在反应路线1中，其中R1是H的式(I)的苯并呋喃或苯并噻吩最终产物，可以通过适当取代的2-氰基苯酚(式(II)，其中X＝O)或2-氰基苯硫酚(式(II)，其中X＝S)与合适的式(III)的1-芳基-2-卤代乙酮缩合直接合成。反应通常是通过碱比如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠或DBU促进，在溶剂比如DMF或MeCN中，和在室温到100℃的温度下得到式(I)的最终产物。
反应路线1
原料(III)的合成：
由(II)和(III)合成(I)：
(II) (III) (I)，其中R1是氢
或者，当起始的苯酚或苯硫酚不容易得到时，可以使用反应路线2中所列出的方法，其中首先以类似的方式制备通式(IV)或(V)的中间体苯并呋喃和苯并噻吩，而后将其通过Suzuki偶合反应转变为最终产物(I)。这样可使卤代苯并呋喃或卤代苯并噻吩(IV)与式(VI)的硼酸酯在钯催化剂和碱的存在下反应，或者将其转变为式(V)的硼酸酯，然后与式(VII)的卤代化合物在相似的条件下偶合。起始原料(II)，(III)，(VI)和(VII)通常是可商业购买的或可通过本领域已知的标准方法和以下的制备实施例所举例说明的方法制备。
反应路线2
通过反应路线1或反应路线2制备的其中R1是H的式(I)化合物可以转变为其它的R1不是H的式(I)化合物，如反应路线3所示。例如，用碱和烷基化剂比如碘甲烷或硫酸二甲酯处理得到其中R1是烷基的式(I)化合物。类似的，用碱和酰化剂比如乙酰氯或苯酰氯处理，得到其中R1是乙酰基或苯甲酰基的式(I)化合物。
反应路线3
(I)，其中R1是氢 (I)，其中R1是烷基或酰基
应理解的是需要在如上所述的制备期间、对中间体或式I的化合物相连接的敏感的或反应性的取代基应加以保护和脱保护。通常可以用本领域熟知的常规方法引入和除去保护基[见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley：NewYork，(1999)]。
可以用如上所述的方法和以下提到的方法，或通过其它本领域已知的标准化学方法，使用合适的起始原料或中间体化合物(其是容易地得到的和/或如本文中所描述制备)，容易地制备本发明化合物的各种变体。
通常，本发明化合物的目标盐可以在最终化合物的分离和纯化期间通过本领域所熟知的方法现场制备。例如，目标盐可通过以游离碱或游离酸形式的纯化合物分别与适宜的有机或无机酸，或适宜的有机或无机碱反应，并分离这样形成的盐来制备。在碱性化合物的情况下，例如，将游离碱用无水HCl在适宜的溶剂比如THF中处理，和分离盐酸盐形式的盐。在酸性化合物的情况下，例如，可以通过用无水氨在适宜的溶剂比如醚中处理游离酸，和随后分离铵盐来得到盐。这些方法是惯用的方法且对本领域技术人员来说是显而易见的。
本发明化合物可以通过各种常规方法酯化，包括用合适的酸酐、羧酸或酰氯与本发明化合物的醇基反应。合适的酸酐与醇是在可促进酰化作用的碱的存在下反应，碱比如1，8-双[二甲氨基]萘或N，N-二甲氨基吡啶。或合适的羧酸可以与醇在脱水剂比如二环己基碳二亚胺，1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺或其它水溶性脱水剂和任选地在酰化催化剂的存在下反应，其中脱水剂用于除去水来推进反应的进行。酯化还可以用合适的羧酸在三氟乙酸酐和任选地有吡啶的存在下，或在N，N-羰基二咪唑与吡啶的存在下实现。酰氯与醇的反应可以用酰化催化剂比如4-DMAP或吡啶进行。
本领域技术人员很容易地知道如何成功地进行这些以及其它已知的醇的酯化方法。
异构体的纯化和式(I)化合物的异构混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术实现。
下面的实施例将对本发明化合物和它们的制备进一步举例说明，但不应以任何方式限制本发明。
本发明的制备实施例
用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光计测定质子(1H)核磁共振谱(NMR)，用Me4Si(δ0.00)或残余的质子化的溶剂(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作为标准。用General Electric GN-Omega 300(75MHz)分光计测定(13C)NMR碳谱，用溶剂(CDCl3δ77.0；d3-MeOD；δ49.0；d6-DMSOδ39.5)作为标准。
手性分离是用可商业购买的Chiracel_AD HPLC柱进行的，用加入0.1％三氟乙酸的异丙醇/己烷(由1％到15％)梯度洗脱。
缩写
当本文中使用下面的缩写时，它们具有下面的含义：
ADDP 1，1’-(偶氮二羰基)-联哌啶
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 元素分析
ES 电雾化
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
GC-MS 气相色谱-质谱
HEX 己烷
LC-MS 液相色谱/质谱
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MPLC 中压液相色谱
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
Pd(dppf)2Cl2 [1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)
Ph 苯基
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧代-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷
酸盐
RT 保留时间(HPLC)
Rf TLC保留系数
rt 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
起始原料和中间体的制备
一般方法A：2-卤代-1-芳基酮(III)
式(III)化合物是可商业购买的，或可以如一般方法A的反应路线所示制备，如以下的一个或多个实施例所描述。
一般方法A的反应路线
实施例1
方法A-1
2-溴-1-(2，4，6-三氯苯基)乙酮的制备
在氩气下将1，3，5-三氯苯(10.0克，55.1mmol)，2-溴乙酰溴(5.0毫升，57.8mmol，1.05当量)，和氯化铝(7.7克，57.8mmol，1.05当量)的混合物在80℃加热17小时，直到形成黑色沉淀。将反应冷却到室温，并将得到的黑色物质溶于乙酸乙酯(500毫升)中。在0℃下慢慢地加入水(200ml)以猝灭反应，而后分离两相的各层。然后将有机层用水(2×150毫升)和盐水(1×150毫升)洗涤，用MgSO4干燥，并真空蒸发。用己烷重结晶，得到11.5克(69.3％)的2-溴-1-(2，4，6-三氯苯基)乙酮的松散白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.86(s，2H)，4.78(s，2H)；Rf＝0.28，2％乙酸乙酯-己烷。
实施例2
方法A-2a
2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮的制备
在0℃下，在氩气氛围中向2，5-二氯苯乙酮(5.0克，26.45mmol)的无水四氢呋喃(53毫升)溶液加入苯基三甲基三溴化铵(9.94克，26.45mmol，1.0当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，浓缩再溶于乙酸乙酯。然后将有机层用水(2×250毫升)和盐水(1×150毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。用MPLC色谱分离法纯化(Biotage)得到3.47g(52.5％)的2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮的清澈油。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.93(dd，J＝2.1Hz，0.9Hz，1H)，7.61-7.60(m，2H)，4.86(s，2H)。
实施例3
方法A-2b
2-溴-1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮的制备
此化合物是由1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮(2.5克，11.52mmol)按照2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮(实施例A-2)所描述的方式制备的，提供2.14克(63％)2-溴-1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮的清澈油。1H-NMR(CD2Cl2)δ7.57(dd，J＝9,6Hz，1H)，7.44(dd，J＝8,2Hz，1H)，7.21(m，7.21-7.14，1H)，4.51(s，2H)；TLC Rf＝0.38，15％乙酸乙酯-己烷。
实施例4
方法A-3
2-氯-1-(4-甲基-3-吡啶基)乙酮盐酸盐的制备
步骤1：1-(4-甲基-3-吡啶基)乙酮的制备
在氩气氛下将3-乙酰吡啶(100克，0.82mmol)，二甲硫醚(400毫升，5.4mmol)和碘化铜(I)(7.94克，0.041mmol)的无水THF(2L)溶液在室温下搅拌。然后加入氯甲酸苯基酯(0.4毫升，0.82mmol)，产生暗褐色沉淀。30分钟后，将混合物冷却至低于-21℃，于50分钟内加入甲基溴化镁(1.4M，在3∶1甲苯-THF中，586毫升，0.82mmol)，保持反应温度低于-15℃。随着混合物变成溶液颜色变浅；在接近加入结束时形成石灰绿色的沉淀，但在加完后再次溶解。搅拌混合物并使其慢慢地温热；2小时后温热至8.8℃。加入饱和氯化铵水溶液(500毫升)；搅拌10分钟后，将混合物倒到有水(500毫升)的分液漏斗中。分离有机相，用盐水(500毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤而后真空浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化，用己烷-EtOAc梯度洗脱，得到134.3毫克(63.7％)的中间体二氢吡啶。
向搅拌的硫(16.67克，0.52mmol)在十氢萘中的悬浮液中加入中间体二氢吡啶(0.52mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液，然后在氩气吹扫下慢慢地加热回流。回流1小时后，使混合物冷却到室温，然后通过硅胶垫过滤。用己烷洗脱掉十氢萘后，用己烷-乙醚梯度洗脱，提供49.4克(70.3％)所需要的1-(4-甲基-3-吡啶基)乙酮的红褐色油：TLC Rf0.19(乙醚)；TLC Rf 0.14(1∶1己烷-EtOAc)；1H NMR(CD2Cl2)δ8.9(s，1H)，8.5(d，1H)，7.2(dd，1H)，2.6(s，3H)，2.51(s，3H)；GC MS135(M+)。
步骤2：2-氯-1-(4-甲基-3-吡啶基)乙酮盐酸盐的制备
在500毫升圆底烧瓶中加入在90毫升Et2O中的1-(4-甲基-3-吡啶基)乙酮(10.0克，74.1mmol)。在搅拌下向此溶液中加入88.9毫升1M HCl/Et2O(1.2当量，88.9mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时，此时，过滤沉淀并用Et2O洗涤。然后将固体在大约60℃下真空干燥。然后将此HCl盐(12克，70.0mmol)溶于其中加入了9.34克(1当量，70.0mmol)N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)的70.0毫升1M HCl/乙酸中，在氩气保护下于室温搅拌反应过夜。在此刻，加入300毫升Et2O得到灰白色沉淀。将其搅拌1小时，在此时刻过滤固体，用Et2O淋洗，提供12.0克(83％)所需要的2-氯-1-(4-甲基-3-吡啶基)乙酮盐酸盐。GC/MS RT＝6.60min；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.51(s，3H)，5.15(s，2H)，7.68(d，1H)，8.68(d，1H)，9.06(s，1H)；[M]+169(95％)。
实施例5
方法A-4
2-氯-1-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮盐酸盐的制备
步骤1
在250毫升圆底烧瓶中放置在100毫升THF中的3.0克4-三氟烟酸(15.7mmol，1当量)。向其中加入5.3毫升(3.8克，37.7mmol，2.4当量)三乙胺和9.8克(18.8mmol，1.2当量)PyBOP。将其在室温下搅拌10分钟，加入2.7克的Meldrum酸(18.8mmol，1.2当量)，并将反应在室温下搅拌过夜(18小时)。
在此刻，加入30毫升的1M HCl(水溶液)，反应马上由橙色转变为紫色。然后将其加热18小时，逐渐由紫色变为黄色。
然后将反应用饱和NaHCO3碱化，并用EtOAc(3×200毫升)提取。将合并的有机物干燥，过滤并蒸发。将残余物通过BIOTAGE(35％EtOAc/己烷)纯化，得到所需要的4-三氟甲基烟酸甲酯产物的无色油。TLC Rf＝0.57(50％EtOAc∶Hex)。
步骤2
在100毫升烧瓶中放置在25毫升1M HCl/CH3COOH中的1.84克(9.7mmol，1当量)4-三氟甲基烟酸甲酯。然后向其中加入1.3克NCS(9.7mmol，1当量)，并将反应搅拌过夜(18小时)。
然后将混合物转入到500毫升锥形依氏烧瓶中，在搅拌下向其中加入300毫升2M HCl/Et2O。得到白色沉淀，然后过滤，提供1.2克(49％)所需要的2-氯-1-[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙酮盐酸盐的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，9.02(d，1H)，7.94(d，1H)，5.19(s，2H)。
实施例6
方法A-5
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-溴-乙酮的制备
步骤1：原料1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-乙酮的制备
将MeMgBr的THF溶液(1M，50毫升，50mmol，1.5当量)用50毫升THF稀释，并冷却到-10℃。慢慢地加入苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(5.0克，33.3mmol)的50毫升THF溶液，并搅拌反应1小时。然后将反应混合物通过倾倒在500毫升冰冷的饱和氯化铵中加以猝灭，并将混合物用乙醚提取。将有机层用硫酸钠干燥，通过硅胶塞过滤，然后真空浓缩，提供4.9克白色固体。将此固体(2.0克，12.0mmol)和MnO2(10.5克，120.4mmol，10.0当量)在75毫升乙醚中的混合物剧烈搅拌48小时。然后将反应混合物首先通过硅胶填料过滤，然后通过0.46微米玻璃料塞过滤，并将真空浓缩，提供2.1克灰白色固体。通过MPLC(Biotage)纯化，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，提供1.47克(74％)1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-乙酮的灰白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝8Hz，1H)，6.97(dm，J＝8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8Hz，1H)，6.08(s，2H)，2.59(s，3H)；TLC Rf＝0.18，25％乙酸乙酯-己烷。
步骤2：中间体1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-溴-乙酮的制备
此化合物由1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-乙酮(2.15克，13.1mmol)按照2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮(实施例I-2)所描述的方式制备的，提供1.54克(48％)1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-溴-乙酮的灰白色固体。1H-NMR(CD2Cl2)δ；7.41(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.05(dd，J＝8,1Hz，1H)，6.94(dd，J＝8,8Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.55(s，2H)。TLC Rf＝0.28，15％，乙酸乙酯-己烷。
实施例7
方法A-6
原料2-溴-1-[3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)-苯基]乙酮的制备
步骤1：1-[3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)苯基]乙酮的制备
在0℃下向在无水二氯甲烷(50毫升)中的1-(3-羟基-苯基)乙酮(33克，24.2mmol)和叔丁基氯代二苯基硅烷(7.3克，26.7mmol，1.1当量)中加入二甲基氨基吡啶(296毫克，2.42mmol，0.1当量)和三乙胺(2.69克，26.7mmol，1.1当量)，并将反应混合物在氩气氛围下在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到8.7克(95.8％)粗产品。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.78(m，5H)，7.56-7.38(m，7H)，7.22(m，1H)，7.00(m，1H)，2.38(s，3H)，1.12(s，9H)；MS ES(MH+＝375)；Rf＝0.90(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：2-溴-1-[3-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)苯基]乙酮的制备：
此化合物是由1-[3-(叔丁基-二苯基硅烷氧基)苯基]乙酮(8.7克，23.23mmol)按照2-溴-1-(2，5-二氯苯基)乙酮所描述的方式制备的，提供10.2克(96.8％)的清澈油。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.78(m，4H)，7.60(m，1H)，7.50-7.40(m，7H)，7.22(m，1H)，7.05(m，1H)，4.56(s，2H)，1.13(s，9H)；Rf＝0.92(30％乙酸乙酯-己烷)。
该材料是以保护的形式在合成实施例104中使用的；在苯并呋喃-形成步骤中发生脱甲硅基作用。
一般方法H：中间体(VI)和(VII)的制备
用于制备本发明的式(I)化合物的芳基卤化物(VII)，芳基硼酸，或芳基硼酸酯(VI)(见以下的方法B，C，D，和G)是可商业购买的或通过以下的实施例中描述的一或多种方法制备的。通过下文描述的方法制备的芳基卤化物(VII)，随后被当做如下所述的一般方法B，C-1，D-1和D-3的起始原料直接使用，或用实施例C-2和D-2步骤1中描述的方法转变为相应的式(VI)的硼酸酯，用于所述的一般方法。
实施例8
方法H-1
1-溴-3-甲硫基甲基-苯的制备
将硫代甲醇钠(0.616克，8.8mmol)加入到DMF(8毫升)中，冷却到0℃。向此溶液中加入1-溴-3-溴甲基-苯(2克，8mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌18小时。然后将混合物倾倒在冷水(50毫升)中，并用EtOAc(3×20毫升)提取.合并有机物，用硫酸钠干燥。将溶液真空浓缩得到粗产品，然后将其通过快速色谱纯化(5％乙酸乙酯-己烷)，得到1.3克(68.5％)1-溴-3-甲硫基甲基-苯的纯品。1H-NMR(二氯甲烷-d2)δ7.48-7.47(m，1H)，7.392(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.28-7.207(m，2H)，3.64(s，2H)，1.99(s，3H)；LC-MS RT：3.70，[M+H]+：354.1。
实施例9
方法H-2
烷基芳基硫醚的制备
1-溴-3-异丙硫基-苯的制备
将3-溴苯硫酚(1g，5.3mmol)加入到丙酮(25毫升)中。接着加入碳酸钾(1.46克，10.58mmol)和2-碘丙烷(1.17克，6.88mmol)。将其回流5小时。然后将反应冷却到室温，通过硅藻土垫过滤。然后真空浓缩有机物，在乙醚中处理，此时白色沉淀被破坏。然后将有机物通过同样的硅藻土垫再过滤，并真空浓缩，提供1.14克(93.17％)1-溴-3-异丙硫基-苯的油。1H-NMR(二氯甲烷-d2)δ7.54(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，3.50-3.36(m，1H)，1.31(d，J＝6.1Hz，6H)；LC-MS RT：4.15，[M+H]+：233.2。
实施例10
方法H-3
1-溴-3-甲磺酰基-苯的制备
步骤1：1-溴-3-甲亚硫酰基-苯的制备
将3-溴硫代苯甲醚(0.5克，2.46mmol)加入到二氯甲烷(12毫升)中，冷却到0℃。向其中加入3-氯过氧苯甲酸(0.467克，2.71mmol)。m-CPBA不完全溶解。将反应混合物搅拌过夜。将反应用饱和硫代硫酸钠(30毫升)溶液淬灭。将产物用EtOAc(3×20毫升)提取。将有机馏份合并，用盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。然后将有机液浓缩，得到0.912克(81％)1-溴-3-甲亚硫酰基-苯。1HNMR(二氯甲烷-d2)δ7.83(t，J＝2.0Hz，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，2.77(s，3H)；LC-MS RT：1.28，[M+H]+：219.0。
步骤2：1-溴-3-甲磺酰基-苯的制备
将3-溴硫代苯甲醚(8.7克，43mmol)加入到二氯甲烷(125毫升)中，冷却到0℃。向其中加入3-氯过苯甲酸(22.2克，129mmol)。m-CPBA不完全溶解。将反应混合物搅拌过夜。将反应用饱和硫代硫酸钠(150毫升)溶液淬灭。将产物用EtOAc(3×100毫升)提取。将有机馏份合并，用盐水(75毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。然后将有机液浓缩，得到9.89克(97％)1-溴-3-甲磺酰基-苯。1HNMR(二氯甲烷-d2)δ8.09(s，1H)，7.85(dd，J＝19.2，7.8Hz，2H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，3.06(s，3H)；GC-MS RT：6.49，[M+H]+：236.0。
实施例11
方法H-4
N-(3-碘代苄基)-甲磺酰胺的制备
将3-碘代苄胺(1.0克，4.29mmol)和甲磺酰氯(0.35毫升，4.51mmol，1.05当量)在无水吡啶(2.1毫升)中的混合物在50℃在氩气氛围下搅拌3天。将冷却的反应物用1N HCI淬灭并用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱。用二氯甲烷-乙醚-己烷结晶，提供1.307g(97.9％)的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.68(s，1H)，7.60(ddd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1.2Hz，1H)，7.55(t，J＝6.3Hz，1H)，7.32(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，4.09(d，J＝6.6Hz，2H)，2.85(d，J＝1.8Hz，3H)；LC-MS(ES MH+＝264，RT＝2.39分钟)；Rf＝0.48(50％乙酸乙酯-己烷)。
实施例12
方法H-5
1-(3-碘代苯基)-3-甲基-脲的制备
将3-碘代苯胺(1.0克，4.57mmol)和异氰酸甲酯(0.29毫升，5.02mmol，1.1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)中的混合物在100℃在氩气氛围下搅拌16小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将粗品油用乙醚-己烷结晶，提供732.5毫克(58.1％)产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.93(t，J＝1.8Hz，1H)，7.25(ddd，J＝8.1Hz，2.1Hz，0.9Hz，1H)，7.20(ddd，J＝8.1Hz，2.1Hz，0.9Hz，1H)，6.98(t，J＝8.1Hz，1H)，6.04(br d，J＝4.8Hz，1H)，2.60(d，J＝5.4Hz，3H)；Rf＝0.23(50％乙酸乙酯-己烷)。
实施例13
方法H-6
(R)-3-(3-溴-苯氧基)-丙烷-1，2-二醇的制备
向乙醇(50毫升)中的3-溴苯酚(1.0克，5.78mmol)和(R)-(+)-缩水甘油(428毫克，5.78mmol，1.0当量)加入三乙胺(29毫克，0.29mmol，0.05当量)，并将反应混合物在氩气氛围下回流3小时。将反应混合物冷却，倒入到乙酸乙酯和水中。将有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到二醇的白色固体(1.20g，84.0％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.95(m，1H)，4.12(m，2H)，3.98(m，2H)，3.80(m，1H)，3.65(m，2H)；Rf＝0.12(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例14
方法H-7
2-氟-3-碘代吡啶的制备
在氩气保护下在-78℃下向正丁基锂的己烷(40.14毫升，1.6M)溶液中加入二异丙胺(6.5克，64.2mmol，1.0当量)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入2-氟吡啶(6.23克，64.2mmol，1.0当量)的无水THF(50毫升)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌4小时。然后加入碘(16.3克，64.2mmol，1.0当量)，并将反应混合物在-78下℃搅拌另外的30分钟。将反应用10％水-THF水解，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用水、盐水洗涤，并干燥。减压蒸发溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用20/8020 v/v乙酸乙酯-己烷洗脱，得到2-氟-3-碘代吡啶的黄色油(8.50克，59.4％)。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.14(m，2H)，6.94(m，1H)；GC-MS(M+＝223，RT＝9.50分钟)；Rf＝0.70(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例15
方法H-8
3-碘代-2-甲氧基-吡啶的制备
向甲醇钠(8.0毫升，35.9mmol，4.0当量，25％，在甲醇中)的甲醇(60毫升)溶液中加入2-氟-3-碘代吡啶(2.0克，8.97mmol)。将反应混合物在氩气氛下回流1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到1.8克(85.4％)粗产品的黄色油。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.16(m，2H)，6.78(m，1H)，3.93(s，3H)；LC-MS(ES MH+＝236.2)；Rf＝0.75(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例16
方法H-9
(3-碘代吡啶-2-基)-甲胺的制备
向40％甲胺的水(60毫升)溶液中加入2-氟-3-碘代吡啶(2.0克，8.97mmol)，并将反应混合物在氩气氛下回流4小时。将冷却的反应用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水、盐水洗涤，并干燥。减压蒸发溶剂，得到1.70克(81.0％)粗产品。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.06(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，6.34(m，1H)，5.60(br，s，1H)，2.94(d，J＝4.5Hz，3H)；Rf＝0.68(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例17
方法H-10
环丙烷羧酸(3-溴苯基)酰胺的制备
将3-溴苯胺(1.0克，5.81mmol)，环丙烷碳酰氯(0.61克，5.81mmol，1.0当量)和三乙胺(1.17克，11.6mmol，2.0当量)在无水THF(20毫升)中的混合物在室温下在氩气氛中搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到1.05克(75.2％)粗产品。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.60(br s，1H)，8.07(dd，J＝3.6，2.1Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.22(m，2H)，1.73(m 1H)，0.90(m，2H)，0.80(m，2H)；MS ES(MH+＝242)；Rf＝0.46(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例18
方法H-11
3-溴-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺的制备
将3-溴苯磺酰氯(1.0克，3.72mmol)，2-甲氧基乙胺(0.84克，11.15mmol，3.0当量)，碳酸钾(2.57克，18.59mmol，5.0当量)在丙酮(10.0毫升)中的溶液在40℃下搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用20-25％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供1.05克(96％)的产物。Rf＝0.33(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，3∶7)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.94-7.76(m，4H)，7.54(t，J＝7.9Hz，1H)，3.27(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.93(q，J＝5.6Hz，2H)。
实施例19
方法H-12
二乙基-(3-碘代苄基)-胺的制备
将3-溴苯甲酰甲基溴(1.0克，3.20mmol)，二乙胺(0.70克，9.60mmol，3.0当量)，碳酸钾(1.33克，9.60mmol，3.0当量)在丙酮(10.0毫升)中的溶液在40℃下搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用5-8％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供0.92克(99％)的产物。Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶9)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.66(bs，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，3.47(s，2H)，2.42(q，J＝7.1Hz，4H)，0.95(t，J＝6.9，6H)。
实施例20
方法H-13
3-溴-N-甲基-苯甲酰胺的制备
将盐酸甲胺(0.9克，13.40mmol，3.0当量)和三乙胺(2.26克，22.33mmol，5.0当量)在无水二氯甲烷(10毫升)中的悬浮液冷却到0℃。冷却的悬浮液用3-溴苯甲酰氯(1.0克，4.47mmol)处理，而后在室温下搅拌4小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用35-45％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供0.60克(63％)的产物。Rf＝0.28(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，2∶3)；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.55(bs，1H)，7.99(t，J＝1.7Hz，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，2.77(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例21
方法H-14
2-(3-溴-苯基)-乙酰胺的制备
将3-溴苯乙腈(1.0克，5.10mmol)在丙酮(25毫升)和水(15毫升)中的溶液用过碳酸钠处理。反应在60℃下搅拌过夜。减压除去有机溶剂，残余物用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，将有机层用盐水洗涤和用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，并将残余物用乙醚-己烷(1/1，v/v)洗涤，提供0.65毫克产物(60％)的白色固体。Rf＝0.18(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，3∶2)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(bs，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，6.93(bs，1H)，3.37(s，2H)。
实施例22
方法H-15
2-(3-溴-苯基)-丙-2-醇的制备
将3N甲基溴化镁(6.53毫升，19.59mmol，3当量)的乙醚溶液冷却到0℃，用3-溴苯乙酮(1.3克，6.53mmol)处理。反应在室温下搅拌4小时。将反应用乙酸乙酯和水稀释。分离各相，将有机层用饱和碳酸氢钠、2N HCl、盐水洗涤和用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用5-10％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供1.2克(90％)的产物。Rf＝0.22(硅胶，乙酸乙酯∶己烷，1∶9)；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.25(t，J＝7.7，1H)，5.15(s，1H)，1.39(s，6H)。
一般方法B：氰基苯酚，氰基苯硫酚的制备和向式(I)化合物的转化
在这些方法中，由容易获得的苯酚或苯硫酚制备氰基苯酚或苯硫酚(II)，然后与(III)偶合提供式(I)的产物，如一般方法B的反应路线所示，且在以下的此方法的具体实施例中X＝O。
一般方法B-1的反应路线
实施例23
方法B-1
3-氨基-6-苯基-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮的制备
步骤1：原料2-氰基-5-苯基苯酚的制备
在0℃下向搅拌的3-苯基苯酚(10.0克，58.75mmol)的无水四氢呋喃(50毫升)和无水二氯乙烷(50毫升)溶液中加入1.0M在二氯甲烷中的三氯化硼(64.6毫升，64.6mmol，1.1当量)，而后加入硫氰酸甲酯(4.4毫升，64.6mmol，1.1当量)和氯化铝(7.83克，58.75mmol，1.0当量)。反应混合物在室温下搅拌2天而后冷却到0℃。向暗褐色的反应混合物中加入50％氢氧化钠水溶液(150毫升)，直到pH值达到高于10。将得到的黄色两相层搅拌回流1小时，而后冷却到室温。分离两相性的层，并在0℃下将水层用2.0N氯化氢溶液(～300毫升)调节至pH值3。将酸化的含水混合物用乙酸乙酯(3×400毫升)提取，然后将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用乙醚-己烷(150毫升)结晶，得到2-氰基-5-苯基苯酚的白色固体(5.81克，47.2％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.51-7.42(m，3H)，7.22-7.19(m，2H)，Rf＝0.08，25％乙酸乙酯-己烷。
步骤2：标题化合物3-氨基-6-苯基-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮的制备
向搅拌的步骤1的2-氰基-5-苯基苯酚(5.71克，29.25mmol)和2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮(7.19克，32.17mmol，1.1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中加入碳酸钾(4.85克，35.1mmol，1.2当量)，橙色的反应混合物在90℃下搅拌17小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(500毫升)和水(300ml)中。将乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将粗产品用硅胶(快速柱色谱法)纯化，用10％乙酸乙酯-己烷而后20％乙酸乙酯-己烷洗脱。用乙醚-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的黄色固体(7.56克，67.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝3.6Hz，1H)，7.74(d，J＝3.0Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.62-7.53(m，5H)，7.47-7.35(m，3H)；MS LC-MS(MH+＝382)；元素分析C21H13Cl2NO2：计算值：C 65.99％ H 3.43％ N 3.66％，实测值：C 65.70％ H 3.40％ N 3.72％；熔点(未校正)144到146.5℃。
一般方法B-2的反应路线
实施例24
方法B-2a
[3-氨基-6-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯并呋喃-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的
制备
步骤1：中间体4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑的制备
向2-溴-3’-甲氧基-苯乙酮(1.9克，8.1mmol)在15毫升甲苯中的溶液中加入乙酰胺(1.2克，20.3mmol，2.5当量)。将反应在110℃下搅拌40小时。滤出白色固体并用乙酸乙酯洗涤。在真空中蒸发滤液(加入一些甲醇以降低沸点)和洗液。用MPLC(Biotage)纯化，得到1.1g(72％)4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑的浅黄色液体。1H-NMR(CH3OH-d4)δ8.11(s，1H)，7.25-7.28(m，3H)，6.83-6.86(m，1H)，3.82(s，3H)，2.49(s，3H)；Rf＝0.36，25％乙酸乙酯-己烷。
步骤2：中间体3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯酚的制备
在冰浴中向步骤1的4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑(1.1克，5.8mmol)的无水DCM(5毫升)溶液中加入1M三溴化硼的DCM(18毫升，17.4mmol，3当量)液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入到冰和乙酸乙酯中。向其中加入约50毫升1N NaOH，而后加入饱和碳酸氢钠水溶液直到pH值为8。分离有机层，水层用EtOAc提取两次。合并有机层并真空蒸发。得到0.88克(87％)3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯酚的黄色固体。1H-NMR(CH3OH-d4)δ8.07(s，1H)，7.22-7.15(m，3H)，6.78-6.75(m，1H)，2.52(s，3H)；MS LC-MS(MH+＝176.3)；TLC Rf＝0.15，25％EtOAc-HEX。
步骤3：中间体2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲醛的制备
向步骤2的3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯酚(0.88克，5.0mmol)的无水乙睛(20毫升)溶液中加入氯化镁(1.4克，15mmol，3当量)、三乙胺(2.8毫升，20mmol，4当量)和多聚甲醛(0.6克，20mmol，4当量)。将反应混合物回流17小时。原料完全消失。加入一些水和饱和氯化铵水溶液，直到pH值＝7。在此刻有一些红色固体沉淀出来。滤出红色固体，并用EtOAc提取滤液3次。将大部分红色固体溶于MeOH中。合并EtOAc提取液和MeOH滤液，并用硫酸镁干燥。真空蒸发，得到2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲醛1.0克(98％)的黄色固体。1H-NMR(CH3OH-d4)δ10.0(s，1H)，8.3(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz 1H)，7.4(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，2.54(s，3H)；TLC Rf＝0.24，25％EtOAc-HEX。
步骤4：中间体2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苄腈的制备
向步骤3的2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲醛(1克，4.9mmol)的乙酸(5毫升)溶液中加入硝基乙烷(0.74克，9.8mmol，2当量)和乙酸钠(0.8克，9.8mmol，2当量)。将反应混合物回流17小时。原料完全消失。加入一些水，溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和，直到pH值＝7。用EtOAc提取3次。合并提取液并真空蒸发。用MPLC(Biotage)纯化，得到0.2g(20％)2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苄腈的浅黄色固体。1H-NMR(CH3OH-d4)δ8.2(s，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.31(d，J＝1.6Hz，1H)，7.26(dd，J＝8Hz，1.6Hz，1H)，2.51(s，3H)。
步骤5：[3-氨基-6-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯并呋喃-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
向步骤4的2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苄腈(25毫克，0.12mmol)和2-甲氧基苯甲酰甲基溴(31毫克，0.14mmol，1.1当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液中加入碳酸钾(34毫克，0.25mmol，2当量)。将反应混合物在90℃下摇动17小时。将混合物冷却到室温，倒入到乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯提取两次。合并有机层并真空蒸发。用HPLC纯化，得到19毫克(43％)的[3-氨基-6-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯并呋喃-2-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的黄色固体。1H-NMR(CH3OH-d4)δ8.23(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.65-7.39(m，4H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.51(s，3H)。MS LC-MS(MH+＝349.2)；Rf＝0.33，50％EtOAc-HEX。
实施例25
方法B-2b
[3-氨基-6-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的
制备
步骤1：中间体4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑的制备
向2-溴-3’-甲氧基-苯乙酮(1.0克，4.4mmol，1.2当量)的10ml无水乙醇溶液加入硫代乙酰胺(0.27克，3.6mmol，1当量)。马上形成一些固体。将反应在80℃下搅拌1小时。冷却反应至室温，而后在冰浴上放置一会儿。过滤白色固体滤，用己烷洗涤并在真空烘箱中干燥，得到0.67克(90％)的4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑。1H-NMR(CH3OH-d4和少量DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.39(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.18(m，1H)，6.78(m，1H)，3.74(s，3H)，2.91(s，3H)；MS LC-MS MH+＝206.3；Rf＝0.13，2％EtOAc-HEX。
步骤2：中间体3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯酚的制备
使用上述实施例24描述的制备3-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯酚的同样的方法。收率74％。1H-NMR(CH3OH-d4)δ7.54(s，1H)，7.32-7.19(m，3H)，6.77-6.74(m，1H)，2.76(s，3H)；TLC Rf＝0.57，50％EtOAc-HEX。
步骤3：中间体2-羟基-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯甲醛的制备
使用制备2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苯甲醛中所描述的相同的方法。TLC Rf＝0.71，50％EtOAc-HEX。粗产品可不经进一步纯化而用于步骤4。
步骤4：用于生产的中间体2-羟基-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苄腈的制备
使用制备中间体2-羟基-4-(2-甲基-噁唑-4-基)-苄腈所描述的同样的方法。两步的总收率是83％。1H-NMR(CH3OH-d4)δ7.75(s，1H)，7.52(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz 1H)，7.42(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，2.75(s，3H)。MS LC-MS MH+＝217.2；Rf＝0.18，30％EtOAc-HEX。
步骤5：2[3-氨基-6-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
使用在制备实施例24，步骤5中所描述的同样的方法。收率33％。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.09(s，1H)，8.06(dd，J＝8.2Hz，0.8Hz，1H)，7.94(m，1H)，7.89(dd，J＝8.2Hz，1.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝2Hz，0.4Hz，1H)，7.59(dd，8.2Hz，0.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2Hz，1.6Hz，1H)，2.71(s，3H)。MS LC-MS(MH+＝403.2/405.2)；Rf＝0.57，50％EtOAc-HEX。
实施例26
方法B-2c
[3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮
的制备
步骤1：中间体3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯酚的制备
将3-羟基-苯乙酮(1克，7.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(2.6克，22mmol，3当量)在40毫升小瓶中在室温下摇动17小时。将混合物真空蒸发，同时得到苯酚产物和甲基苯酚醚。向此混合物的10毫升无水乙醇的溶液中加入甲基肼(1克，22mmol，3当量)。将反应混合物在80℃下摇动2小时。将混合物在真空中蒸发。用在二氯甲烷中的三溴化硼(3当量)使甲醚脱甲基化，如实施例24步骤2的制备中所描述。仍然存在一些甲醚，且此混合物不用进一步纯化而用于步骤2中。
步骤2：中间体2-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈的制备
使用在制备实施例24，步骤3和步骤4的制备中所描述的同样的方法：得到250毫克2-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈和其异构体2-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苄腈的黄色固体。混合物可不经进一步纯化而用于步骤3。MS LC-MS MH+＝200.1；TLC Rf＝0.16，50％EtOAc-HEX。
步骤3：[3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯 基)-甲酮的制备
使用在实施例24，步骤5的制备中所描述的同样的方法。得到[3-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的浅黄色固体。收率12％。1H-NMR(CDCl3)δ7.7-7.8(m，2H)，7.60(d，J＝10.8Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.38-7.33(m，2H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，5.99(br，s，2H)；3.94(s，3H)。MS LC-MS MH+＝386.2/388.2；TLC Rf＝0.3，50％EtOAc-HEX。
一般方法B-3的反应路线
实施例27
方法B-3
(3-氨基-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
步骤1：原料：2-苄氧基-4-吡啶-3-基-苄腈的制备
该化合物是由2-苄氧基-4-碘代苄腈(2.0克，5.97mmol)按照[3-氨基-6-(吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮所描述的方式制备，提供1.42克(83％)的黄褐色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.98(d，J＝1.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝5.1Hz，1.5Hz，1H)，8.18(dt，J＝8.0Hz，2.1Hz，1H)，8.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.56-7.32(m，7H)，5.42(s，2H)；LC-MS(ES MH+＝287，RT＝2.39分钟)；Rf＝0.08(25％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：原料：2-羟基-4-(吡啶-3-基)苄腈的制备
向装有10％Pd/C(160.0毫克，0.56mmol，0.2当量)的干燥烧瓶中加入2-苄氧基-4-吡啶-3-基-苄腈(800.0毫克，2.79mmol)在1∶1 v/v乙酸乙酯-乙醇(28.0毫升)中的溶液。反应混合物在氢气氛中氢化16小时，通过连接的气球供给氢气。反应用硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，得到536.4毫克(97.8％)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.21(br s，1H)，8.82(dd，J＝2.4Hz，0.6Hz，1H)，8.61(dd，J＝5.1Hz，1.8Hz，1H)，8.02(ddd，J＝7.8Hz，2.1Hz，1.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.1Hz，4.5Hz，0.6Hz，1H)，7.27-7.22(m，2H)；LC-MS(ES MH+＝197，RT＝0.97分钟)；Rf＝0.16(75％乙酸乙酯-己烷)。
步骤3：标题化合物：(3-氨基-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮的制备
向搅拌的2-羟基-4-(吡啶-3-基)苄腈(60.0毫克，0.31mmol)和2-溴-2’-甲氧基苯乙酮(70.1毫克，0.31mmol，1.0当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5.0毫升)溶液加入碳酸钾(84.5毫克，0.62mmol，2.0当量)，并将橙色的反应混合物在80℃下搅拌17小时。得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用50％乙酸乙酯-己烷洗脱。用乙醚-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的黄色固体(24.4毫克，23.2％)。
1H-NMR(丙酮-d6)δ8.98(d，J＝1.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.70(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝6.3，0.9Hz，1H)，7.52-7.41(m，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝6.6Hz，1H)，6.84(br，s，2H)，2.85(s，3H)；LC-MS(ES MH+＝345，RT＝1.97分钟)。
实施例28
方法B-4
N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-吡啶-1-基}-丙酰胺
的制备
步骤1：3’-氨基-3-苄氧基联苯-4-腈的制备
将2-(苄氧基)-4-碘苄腈(6.20克，18.5mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液用氩气脱气30分钟。此时加入四(三苯基膦)钯(0)(2.13克，1.85mmol，0.1当量)，而后加入3-氨基苯基硼酸(2.53毫克，18.5mmol，1.0当量)和2M Na2CO3水溶液(4.0毫升)。将反应用氩气鼓泡另外的10分钟，而后加热到80℃过夜(18小时)。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供3.33克(59.9％)的黄色固体产物。
1H-NMR(丙酮)δ7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(m，2H)，7.48-7.30(m，5H)，7.18(m，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，1H)，6.76(m，1H)，5.44(s，2H)，4.81(br，s，2H)；Rf＝0.32(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：N-(3’-苄氧基-4’-氰基-联苯-3-基)-N-丙酰基丙酰胺的制备
在0℃下向3’-氨基-3-苄氧基-联苯-4-腈(800毫克，2.66mmol)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴加加入丙酰氯(370毫克，4.00mmol，1.5当量)，而后加入三乙胺(405毫克，4.00mmol，1.5当量)。将反应混合物在氩气氛下在0℃下搅拌1小时。浓缩反应，并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供980毫克(89.2)的黄色固体产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.76(m，2H)，7.69(m，1H)，7.64-7.55(m，4H)，7.48-7.36(m，5H)，5.45(s，2H)，2.61(q，J＝6.9Hz，4H)，1.05(t，J＝6.6Hz，6H)；Rf＝0.42(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤3：N-(4’-氰基-3’-羟基-联苯-3-基)-N-丙酰基丙酰胺的制备
向装有10％Pd/C(124.0毫克，0.13当量)的干燥烧瓶中加入N-(3’-苄氧基-4’-氰基-联苯-3-基)-N-丙酰基丙酰胺(980毫克，2.38mmol)在1∶1 v/v乙酸乙酯-乙醇(10毫升)中的溶液。将反应混合物在氢气氛下氢化24小时，通过连接的气球供给氢气。用硅藻土垫过滤反应，并将滤液浓缩。在MPLC(Biotage)上纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供332毫克(43.4％)的产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ9.95(br s，1H)，7.75-7.58(m，4H)，7.3S(m，3H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)，1.05(t，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS(ES MH+＝323)Rf＝0.20(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤4：标题化合物：N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基}-N-丙酰基丙酰胺的制备
向在无水N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的N-(4’-氰基-3’-羟基-联苯-3-基)-N-丙酰基丙酰胺(70.0毫克，0.22mmol)和2，2’，4’-三氯-苯乙酮(48.5毫克，0.22mmol，1.0当量)中加入碳酸钾(60.0毫克，0.43mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气氛下在80℃下搅拌16小时。将褐色的反应混合物冷却，用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到39.6毫克(35.8％)产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝6.3Hz，1H)，7.72-7.53(m，7H)，7.30(m，1H)，7.08(br，s，2H)，2.63(q，J＝7.2Hz，4H)，1.04(t，J＝7.2Hz，6H)；MS ES(MH+＝509)；Rf＝0.25(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤5：N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-吡啶-1-基}-丙酰胺的制备
向在无水THF(5毫升)中的N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基}-N-丙酰基丙酰胺(230毫克，0.45mmol)中加入2N NaOH水溶液(0.46毫升，0.90mmol，2.0当量)。将反应混合物在回流下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。有机层用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到161毫克(78.4％)的黄色固体。1H-NMR(丙酮-d6)δ9.02(br s，1H)，8.00(m，1H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53-7.40(m，6H)，7.28(m，2H)，6.96(br s，2H)，2.26(q，J＝7.8Hz，2H)，1.04(t，J＝4.5Hz，3H)；MS ES(MH+＝453)；Rf＝0.28(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例29
方法B-5
通过[3-氨基-6-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲
酮举例说明
步骤1：2-羟基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-苄腈的制备
将4-溴-2-甲氧基-苄腈(2.4克，11.32mmol)溶解到DMF(25毫升)中。向此溶液中加入双(频哪醇)二硼(dis(pinacolato)diboron)(3克，11.88mmol)、乙酸钯(II)(0.76克，0.34mmol)和乙酸钾(3.3克，34mmol)。将混合物用氩气吹扫脱气15分钟，而后加热到80℃保持5小时。然后向混合物中加入3-溴-4-甲基-噻吩(1.8克，10.2mmol)，碳酸铯(5.53克，17mmol)和四(三苯基膦)钯(0)。将溶液在80℃下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在乙酸乙酯∶水体系(1∶1，200∶200毫升)中。分离有机层，并将产物进一步用EtOAc(3×200毫升)提取。合并有机层，用盐水(100毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层，将粗产品溶解到二氯甲烷(2.5毫升)中，并冷却到0℃。加入氯化铝(0.726克，5.45mmol)，并将溶液搅拌5分钟。然后加入乙硫醇(0.339克，5.45mmol)，并将溶液在室温下搅拌2小时。加入水(10毫升)以猝灭反应，用二氯甲烷(3×20毫升)从水层提取产物。合并有机物，用硫酸钠干燥。然后将有机溶液真空浓缩。快速色谱(10％EtOAc∶HEX到30％EtOAc∶Hex)，得到0.231g(9.75％)2-羟基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-苄腈。1HNMR(二氯甲烷-d2)δ7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31(d，J＝4.2Hz，1H)，7.25-7.03(m，4H)，2.29(s，3H)。LC-MS RT：3.34min，[M+H]+：216.1。
步骤2：[3-氨基-6-(4-甲基-噻吩-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
向搅拌的步骤1的2-羟基-4-(4-甲基-噻吩-3-基)-苄腈(0.050克，0.23mmol)和2-溴-1-(2-氯-4-氟-苯基)-乙酮(0.071克，0.28mmol，1.2当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液中加入碳酸钾(0.048克，0.35mmol，1.5当量)，并将橙色的反应混合物在80℃下搅拌18小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(5毫升)和水(5毫升)中。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。然后将有机层液干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。粗产品在乙腈(2毫升)中处理，通过HPLC(10％乙腈∶水→90％乙腈∶水)纯化。收集苯并呋喃产物的黄色固体(0.066克，40.0％)。1H-NMR(CD2Cl2)δ7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.584(m，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.18-7.09(m，2H)，6.05(s，2H)，2.30(s，3H)；MSLC-MS(MH+＝386.2)，RT＝4.12min。
表1中所举例说明的其它化合物可以以与如上所述同样的方式，通过选择合适的起始原料，用如上所述的方法A和/或B或其它本领域已知的标准化学方法制备，所述原料可以买到和/或可由本文中的教导合成。
表1
用方法B合成的实施例
脚注：
*下面是LCMS条件：HPLC-电雾化质谱(HPLC ES-MS)是用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)的Gilson HPLC系统，和带有z-喷雾电雾化离子化作用的Micromass LCZ单四极质谱仪得到的。质谱是用2秒由120-1000amu扫描。ELSD(蒸发光散射检测器)数据是以模拟信道得到的。用缓冲液A(含有0.02％TFA的2％乙腈/水)和缓冲液B(含有0.02％TFA的2％水/乙腈)以1.5毫升/分钟的速度梯度洗脱。样品按如下方法洗脱：90％A，0.5分钟至95％B，3.5分钟，保持95％B，0.5分钟，而后用0.1分钟使柱回到初始条件。总运行时间是4.8分钟。
**comm是指商业上可提供的。
一般方法C：通过6-碘代苯并呋喃(IV)制备式(I)的化合物
以下在一般方法C的反应路线中所举的例子是通过通式(IV)和(V)的中间体制备式(I)化合物的通常的合适的方法。在碱性条件(比如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，DBU)下，在溶剂比如DMF，MeCN中，在室温到100℃的温度下，使适当取代的2-氰基-5-碘代苯酚(II)与1-芳基-2-卤代乙酮(III)缩合，得到6-碘代苯并呋喃(IV)。钯介导的(IV)和芳基硼酸或硼酸酯(VI)的偶合反应提供了目标化合物。或者，将6-碘代苯并呋喃(IV)转变为硼酸酯(V)，通过钯介导的所述酯与芳基卤化物(VII)的偶合来制备所需要的化合物。
一般方法C的反应路线
实施例44
方法C-1a
[3-氨基-6-(3-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮的制备
步骤1：原料：2-氰基-5-碘代苯酚的制备
在0℃下向搅拌的3-碘苯酚(20.0克，90.9mmol)的无水二氯乙烷(60毫升)溶液中加入在二氯甲烷中的1.0M三氯化硼(100毫升，100.0mmol，1.1当量)，而后加入硫氰酸甲酯(6.85毫升，100.0mmol，1.1当量)和氯化铝(12.1克，90.9mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌3天而后冷却到0℃。向暗褐色的反应混合物中加入50％氢氧化钠水溶液(150毫升)，直到pH值＝11。将得到的黄色两相层搅拌回流3小时，而后冷却到室温。分离两相的层，并在0℃下将水层用50％盐酸水溶液调节至pH值1。酸化的含水混合物用乙酸乙酯(3×400毫升)提取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。用乙醚-己烷(200毫升)结晶，得到2-氰基-5-碘代苯酚的白色固体(14.8克，66.4％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.29(dd，J＝8.4，1,5Hz，1H)；MS GC-MS(M+＝245；RT＝7.45分钟)；Rf＝0.16，25％乙酸乙酯-己烷。
步骤2：中间体：(3-氨基-6-碘代-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮的制备
向搅拌的2-氰基-5-碘苯酚(3.68克，15.0mmol)和2，2’，4’-三氯苯乙酮(4.02克，18.0mmol，1.2当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液中加入碳酸钾(3.11克，22.5mmol，1.5当量)，并将橙色的反应混合物在80℃下搅拌16小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(500毫升)和水(300ml)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发。粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱。用二氯甲烷-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的黄色固体(6.16毫克，95.0％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.4，1,5Hz，1H)，7.55-7.51(m，4H)；LC-MS(ES MH+＝432/434)。
步骤3：标题化合物：[3-氨基-6-(3-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯-苯基)甲酮的制备
将(3-氨基-6-碘代-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(2.0克，4.63mmol)在甲苯(10毫升)和乙醇(10毫升)中的溶液用氩气脱气10分钟。此时加入吡啶-3-硼酸(740毫克，6.02mmol，1.3当量)，而后加入[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(378毫克，0.46mmol，0.1当量)和2M Na2CO3水溶液(11.6毫升)。将反应用氩气鼓泡另外的10分钟，而后加热到80℃过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用45到65％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供1.69克(95.3％)的黄色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.58-7.53(m，4H)，7.47(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H)；LC-MS(ES MH+＝383/385，RT＝2.58分钟)。元素分析：C20H12Cl2N2O2：计算值：C 62.68％ H 3.16％ N 7.31％，实测值：C 62.41％ H 3.18％ N 7.23％。
实施例45a
方法C-1b
(3-氨基-5-氟-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
步骤1：原料：4-氨基-2-苄氧基-5-氟苄腈的制备
将4-氨基-2，5-二氟苄腈(500毫克，3.24mmol)，苯甲醇(385.9毫克，3.57mmol，1.1当量)，碳酸钾(896.2毫克，6.49mmol，2.0当量)和4埃分子筛(500毫克)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6.5毫升)中的混合物在100℃在氩气氛中搅拌24小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，用15％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供155.0毫克(19.7％)产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.42-7.32(m，6H)，6.49(d，J＝7.5Hz，1H)，6.27(brs，2H)，5.09(s，2H)；LC-MS(ES MH+＝243，RT＝2.75分钟)；Rf＝0.27(25％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：原料：5-氟-2-羟基-4-碘代苄腈的制备
在0℃下向4-氨基-2-苄氧基-5-氟苄腈(155.0毫克，0.64mmol)在浓HCl水溶液(2.6毫升)的淤浆中加入溶于水(1.0毫升)的亚硝酸钠(66.2毫克，0.96mmol，1.5当量)。在0℃下搅拌1小时后，加入碘化钾(159.3毫克，0.96mmol，1.5当量)水(5.1毫升)溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌3天。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供63.0毫克(37.4％)产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.20(br s，1H)，7.54(d，J＝5.1Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)；Rf＝0.16(25％乙酸乙酯-己烷)。
步骤3：原料：3-氨基-6-碘代-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮的制备
向搅拌的5-氟-2-羟基-4-碘代苄腈(60毫克，0.23mmol)和2，2’，4’-三氯苯乙酮(76.5毫克，0.34mmol，1.5当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.3毫升)溶液中加入碳酸钾(47.3毫克，0.34mmol，1.5当量)，橙色的反应混合物在80℃搅拌16小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，用15％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供41.0毫克(39.9％)产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ7.95(d，J＝4.5Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00(br s，2H)；LC-MS(ES MH+＝450，RT＝3.78分钟)；Rf＝0.39(25％乙酸乙酯-己烷)。
步骤4：标题化合物：(3-氨基-5-氟-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
该化合物是由(3-氨基-6-碘代-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(38.0毫克，0.08mmol)按照[3-氨基-6-(吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮所描述的方式制备，提供13.0毫克(38.4％)产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.84(t，J＝1.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝4.8Hz，1.5Hz，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.92(d，J＝10.2Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.62(d，J＝6.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.45(ddd，J＝7.2Hz，4.8Hz，0.9Hz，1H)，7.05(br s，2H)；LC-MS(ES MH+＝401，RT＝2.66分钟).
上述步骤3的用于钯-介导的偶合反应的钯催化剂的方法可以稍有改变，如下面的实施例所举例说明：
实施例45b
[3-氨基-6-(2-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
在搅拌下，在7毫升小瓶中装入在2.5毫升经氩气脱气的DME中的75毫克(0.17mmol，1当量)(3-氨基-6-碘代-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮。向其中加入10毫克(0.01mmol，0.05当量)Pd(PPh3)4，并将小瓶摇动5分钟。在此刻，加入29.1毫克(0.21mmol，1.2当量)的2-甲基苯基硼酸和0.43毫升(0.43mmol，2.5当量)1M Na2CO3，并将反应在80℃在氩气氛下摇动过夜。然后除去挥发物，通过制备薄层色谱法(25％EtOAc/Hex)纯化残余物，提供42.9毫克(62％)的所需产物的黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.91(d，1H)，7.63(d，1H)，7.56(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.34-7.24(m，8H)，2.28(s，3H)，LC-MS(+esi MH+＝396.3，RT＝3.86分钟)，TLC Rf＝0.48(25％EtOAc/Hex)。
实施例46
方法C-2：
[3-氨基-6-(2-甲基-3-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯举基)甲酮的制
备
步骤1：原料：[3-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮的制备
将(3-氨基-6-碘代-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(225毫克，0.52mmol)的1，4-二氧六环(2.6毫升)溶液用氩气脱气30分钟。此时加入[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(12.8毫克，0.02mmol，0.03当量)，而后加入三乙胺(0.22毫升，1.56mmol，3.0当量)和频哪醇硼烷(0.13毫升，0.89mmol，1.7当量)。将反应用氩气鼓泡另外的10分钟，而后加热到80℃过夜。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用15％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供154.5毫克(68.7％)的橙色泡沫。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.48(m，6H)，1.28(s，12H)；LC-MS(ES MH+＝432/434，RT＝3.97分钟)。
步骤2：标题化合物：[3-氨基-6-(2-甲基-3-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮的制备
将[3-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮(65毫克，0.15mmol)的甲苯(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)溶液用氩气脱气30分钟。此时加入3-溴-2-甲基吡啶(33.6毫克，0.20mmol，1.3当量)，而后加入[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(1∶1)(12.3毫克，0.02mmol，0.1当量)和2M Na2CO3水溶液(0.38毫升)。将反应用氩气鼓泡另外的15分钟，而后加热到80℃过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用45到65％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供23毫克(38.5％)的黄色固体产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.46(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64-7.56(m，5H)，7.46(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，2.41(s，3H)；LC-MS(ES MH+＝397/399，RT＝2.34分钟)。
以下的表2中所举例说明的其它化合物可以以与如上所述同样的方式，通过选择合适的起始原料，用如上所述的方法或其它本领域已知的标准化学方法制备，所述原料可以买到和/或可由本文中的教导合成。
表2
用一般方法C合成式(I)化合物的实施例
脚注：
*下面是LCMS条件：HPLC-电雾化质谱(HPLC ES-MS)是用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)的Gilson HPLC系统，和带有z-喷雾电雾化离子化作用的Micromass LCZ单四极质谱仪得到的。质谱是用2秒由120-1000amu扫描。ELSD(蒸发光散射检测器)数据是以模拟信道得到的。用缓冲液A(含有0.02％TFA的2％乙腈/水)和缓冲液B(含有0.02％TFA的2％水/乙腈)以1.5毫升/分钟的速度梯度洗脱。样品按照如下方法洗脱：90％A，0.5分钟至95％B，3.5分钟，保持95％B，0.5分钟，而后用0.1分钟使该柱回到初始条件，总运行时间是4.8分钟。
**comm是指商业上可提供的。
一般方法D：通过6-溴-苯并呋喃中间体(VIII)和硼酸酯(V)和(VI)制备式
(I)化合物
制备式(I)的化合物的替代方法在以下的一般方法D-1和D-2的反应路线和一般方法D-3的反应路线中举例说明。
在一般方法D-1和D-2中，用常见的中间体，[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(VIII)来制备式(I)的6-取代的苯并呋喃类似物。化合物(VIII)是由4-溴-2-氟-苄腈用三个简单的化学转化过程合成(见实验)，如以下的反应路线举例说明。钯介导的(VIII)和芳基硼酸或硼酸酯(VI)的偶合反应提供了所需要的式(I)化合物。或者，将6-溴-苯并呋喃(VIII)转变为硼酸酯(V)，其可用于通过钯介导的与芳基卤化物(VII)的偶合来制备所需要的化合物。
一般方法D-1和D-2的反应路线
当式(I)中R1＝低级烷基时，根据一般方法D-3制备。中间体(VIII)通过常规方法酰化，而后通过硼烷还原成中间体(IX)。钯介导(IX)和芳基硼酸或硼酸酯(VI)的偶合反应提供了所需要的式(I)化合物。
一般方法D-3的反应路线
方法D-3
实施例146
[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
步骤1：原料4-溴-2-甲氧基-苄腈的制备
将4-溴-2-氟-苄腈(15.0克，75.0mmol)，甲醇(30.4毫升，350mmol)和碳酸钾(31.1g，225mmol)在DMF(150毫升)中的混合物在氩气氛下在55℃搅拌过夜。此时TLC(100％二氯甲烷)显示已没有原料存在，将反应混合物倾倒在乙醚(300毫升)和水(150毫升)中。分离各层，将有机层用水(150毫升)和盐水(50毫升)洗涤，用Mg2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，提供(15.2克，95.5％)4-溴-2-甲氧基-苄腈的白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.1，1,6Hz，1H)，7.13(d，J＝1,6Hz，1H)，3.93(s，3H)；MS GC-MS(M+＝211；RT＝6.15分钟)。
步骤2：中间体4-溴-2-羟基-苄腈的制备
向搅拌的4-溴-2-甲氧基-苄腈(4.60克，21.7mmol)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入氯化铝(14.5克，108mmol)。在氩气氛下搅拌10分钟后，加入更多的二氯甲烷(30毫升)，并将混合物在氩气氛下回流过夜。然后将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，提供(4.09g，95.2％)4-溴-2-羟基-苄腈的微灰色产物。1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.4，1,4Hz，1H)，6.15(s，1H)；TLC Rf＝0.78(50％乙酸乙酯-己烷)。
步骤3：[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮
此化合物是由4-溴-2-羟基-苄腈(4.0克，20.3mmol)按照[(3-氨基-6-碘代苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(实施例C-1步骤2)所描述的方式制备，提供6.1克(78％)[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝1.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.7Hz，1.0Hz，1H)，7.56-7.49(m，4H)，7.44，(dd，J＝8.5Hz，1.7Hz，1H)。MS LC-MS(MH+＝386.1)，LC MS RT：3.68min。
实施例147
方法D-1：
钯介导的[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮和芳基硼
酸或硼酸酯之间的偶合
严格按照实施例C-1步骤3中所描述的方法，只是用[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(VIII)代替[(3-氨基-6-碘代苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(IV)。相似的反应还可以在实施例D-3步骤2中找到。
实施例148
方法D-2：
[3-氨基-6-(3-乙基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
步骤1：[3-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
将[(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(2.5克，6.5mmol)、乙酸钾(1.97克，19.5mmol)、双(频哪醇)二硼(1.99克，7.79mmol)在无水DMSO中的混合物在Ar氛围下脱气30分钟。然后加入Pd(dppf)2Cl2(0.53克，0.65mmol)，并将混合物再脱气10分钟。然后将反应在100℃下加热3.5小时。然后将反应混合物倒入到乙酸乙酯和水中。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。将粗品残余物通过硅胶柱纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供1.2克(43％)3-氨基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的褐色固体。1H-NMR(CDCl2)δ7.81(s，1H)，7.67(d，J＝7Hz，1H)，7.60(d，J＝7Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.34，(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)，5.93(bs，2H)，1.33(3，12H)。MS LC-MS(MH+＝432.3，434.2)，LC MS RT：3.95min。
步骤2：[3-氨基-6-(3-乙基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
此化合物是由1-溴-3-乙基-苯(0.06克，0.30mmol)按照[3-氨基-6-(2-甲基-吡啶基)-1-苯并呋喃-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮(实施例C-2步骤2)所描述的方式制备，提供35.1毫克(37％)[3-氨基-6-(3-乙基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(dd，J＝8,1Hz，1H)，7.56-7,53(m，1H)，7.55-7.49(m，3H)，7.45-7.34(m，4H)，7.25-7.21(dm，J＝4Hz，1H)，6.04(bs，2H)，2.72(q，J＝6Hz，2H)，1.28(t，J＝6Hz，3H)。MS LC-MS(MH+＝410.3，412.1)，LC MS RT：4.17min。
实施例149
方法D-3
N-{3-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-3-甲氨基-苯并呋喃-6-基]-苯基}-乙酰胺的制备
步骤1：中间体(6-溴-3-甲氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
乙酸甲酸酐是通过下面的方法制备的：在冰浴中在一个250毫升烧瓶中将甲酸(1.5毫升，39mmol)滴加到乙酸酐(3毫升，32mmol)中，而后在60℃温和地加热2小时。向冷却烧瓶中的乙酸甲酸酐(2.5当量)加入根据方法D制备的(3-氨基-6-溴-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(5克，13mmol，1当量)的20毫升无水THF中的溶液。将反应在70℃下回流40小时。冷却反应，有许多固体沉淀出来。滤出白色固体，用THF洗涤并在真空烘箱中干燥。将由此形成的产物悬浮在40毫升THF中，在冰浴冷却下滴加硼烷甲硫醚(3毫升，32mmol，2.5当量)。反应混合物在冰浴下搅拌3小时，加入10毫升甲醇，而后再搅拌30分钟。蒸发反应混合物，得到绿色粘稠物质。向混合物中加入EtOAc，形成白色固体，通过过滤除去固体。浓缩滤液，残余物通过MPLC(Biotage)纯化。得到700毫克(14％)6-溴-3-甲基氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.98(br，m，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.48(d，J＝2Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.35(t，J＝2Hz，1H)，7.33(t，J＝2Hz，1H)，2.40(s，3H)。MS LC-MS MH+＝398/400/402；Rf＝0.72，50％EtOAc-HEX。
步骤2：N-{3-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-3-甲氨基-苯并呋喃-6-基]-苯基}-乙酰胺的制备
将(6-溴-3-甲氨基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(100毫克，0.25mmol)的乙二醇二甲醚(1毫升)溶液用氩气脱气10分钟。在这时候加入脱气的、在乙二醇二甲醚(4毫升)中的3-乙酰胺基苯硼酸(49毫克，0.28mmol，1.1当量)，而后加入[1，1’-双(二苯膦基)-二茂铁]二氯钯(II)配合物(20毫克，0.03mmol，0.1当量)和2M碳酸钠水溶液(0.63毫升，1.25mmol，5当量)。将反应用氩气鼓泡10分钟，而后将其加热到80℃5小时。将反应用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机层真空干燥。用制备TLC纯化，得到66.4毫克(59％)N-{3-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-3-甲基氨基-苯并呋喃-6-基]-苯基}-乙酰胺的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ8.0(br，q，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(br，s，1H)，7.50-7.33(m，8H)，3.42(d，J＝5.6Hz，3H)，2.21(s，3H)。MS LC-MS MH+＝453.2/455.2；Rf＝0.13，50％EtOAc-HEX。
表3中的其它化合物可以以与如上所述同样的方式，通过选择合适的起始原料，用如上所述的方法或其它本领域已知的标准化学方法制备，所述原料可以买到和/或可由本文中的教导合成。
表3：用方法D合成的实施例
脚注：
*下面是LCMS条件：HPLC-电雾化质谱(HPLC ES-MS)是用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)的Gilson HPLC系统，和带有z-喷雾电雾化离子化作用的Micromass LCZ单四极质谱仪得到的。质谱是用2秒由120-1000amu扫描。ELSD(蒸发光散射检测器)数据是以模拟信道得到的。用缓冲液A(含有0.02％TFA的2％乙腈/水)和缓冲液B(含有0.02％TFA的2％水/乙腈)以1.5毫升/分钟的速度梯度洗脱。样品按以下方法洗脱：90％A，0.5分钟至95％B，3.5分钟，保持95％B，0.5分钟，而后用0.1分钟使柱回到初始条件，总运行时间是4.8分钟。
**comm是指商业上可提供的。
一般方法E：N-杂环-取代的苯并呋喃的制备
以下一般反应路线举例说明的方法E-1到E-4，是制备其中R4取代基是与苯并呋喃核通过氮原子相连接的本发明的实施例的方法。实施例E-1到E-4描述了制备适当取代的2-氰基苯酚(中间体XI或XIII)的各种方法。由(XI)或(XIII)与1-芳基-2-卤代乙酮(III)在碱性条件(比如碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，DBU)下，在溶剂比如DMF，MeCN中，在室温到100℃的温度下缩合，得到所需要的式(I)产物。
一般方法E-1，E-2，E-4的反应路线
一般方法E-3的反应路线
实施例176
方法E-1
3-[3-氨基-2-(2，4-二氯苯甲酰基)-1-苯并呋喃-6-基]-1，3-噁唑烷-2-酮的制备
步骤1：原料2-(苄氧基)-4-碘代苄腈的制备
将2-氰基-5-碘苯酚(963毫克，3.93mmol)，苄基溴(0.51毫升，4.32mmol，1.1当量)和碳酸钾(597.5毫克，4.32mmol，1.1当量)在无水乙腈中的混合物在氩气氛下回流搅拌17小时。将得到的反应物倾倒在乙酸乙酯(300毫升)和水(150毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发，得到白色固体(1.31克，99.5％)。GC-MS(ES MH+＝336)；TLC Rf＝0.27(5％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：原料2-(苄氧基)-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苄腈的制备
将2-(苄氧基)-4-碘代苄腈(400毫克，1.19mmol)，2-噁唑烷酮(519.6毫克，5.97mmol，5.0当量)，铜(140.3毫克，2.21mmol，1.85当量)，碳酸钾(240.8毫克，1.74mmol，1.46当量)和碘化钾(309.1毫克，1.86mmol，1.56当量)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4.8毫升)中的溶液在150℃下搅拌19小时。得到的橙色反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，在MPLC(Biotage)上纯化，用4∶1∶5 v/v乙酸乙酯-二氯甲烷-己烷洗脱，提供142.6毫克(40.6％)的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49-7.34(m，5H)，7.25(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.45(t，J＝8.1Hz，2H)，4.07(t，J＝8.7Hz，2H)；LC-MS(ES MH+＝294.9，RT＝2.82分钟)。
步骤3：2-羟基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苄腈的制备
向装有10％Pd/C(14.0毫克，0.05mmol，0.1当量)的干燥烧瓶中加入2-(苄氧基)-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苄腈(140毫克，0.48mmol)在1∶1 v/v四氢呋喃-乙醇(16毫升)中的溶液。反应混合物在氢气氛下氢化16小时，通过连接的气球供给氢气。将反应用硅藻土垫过滤，浓缩滤液，提供90.5毫克(93％)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.95(dd，J＝8.7Hz，1.8Hz，1H)，4.40(t，J＝8.7Hz，2H)，4.00(t，J＝8.4Hz，2H)，3.25(br s，1H)；TLC Rf＝0.14(75％乙酸乙酯-己烷)。
步骤4：3-[3-氨基-2-(2，4-二氯苯甲酰基)-1-苯并呋喃-6-基]-1，3-噁唑烷-2-酮的制备
向搅拌的2-羟基-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)苄腈(62毫克，0.30mmol)和2，2’，4’-三氯苯乙酮(101.8毫克，0.46mmol，1.5当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)溶液中加入碳酸钾(63.0毫克，0.46mmol，1.5当量)，橙色的反应混合物在80℃下搅拌16小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用60％乙酸乙酯-己烷洗脱。用二氯甲烷-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的橙色固体(43毫克，36.2％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.01(d，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.73(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.55-7.52(m，4H)，4.43(t，J＝8.7Hz，2H)，4.07(t，J＝8.7Hz，2H)；LC-MS(ES MH+＝391/393，RT＝3.00min.)。
实施例177
方法E-2
(3-氨基-6-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
步骤1：2-(苄氧基)-4-(吗啉-4-基)苄腈
将2-(苄氧基)-4-碘代苄腈(350毫克，1.04mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(95.6毫克，0.10mmol，0.1当量)，磷酸三甲苯基酯(95.3毫克，0.31mmol，0.3当量)，叔丁醇钾(281.0毫克，2.92mmol，2.8当量)在无水二氧六环(5.2毫升)中的溶液在氩气中脱气。20分钟后，加入吗啉(0.22毫升，2.51mmol，2.4当量)，并将反应混合物在90℃下搅拌4小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，提供220.5毫克(71.7％)产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48-7.33(m，6H)，6.70(d，J＝2,1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.70(t，J＝5.1Hz，4H)，3.29(t，J＝5.1Hz，4H).；LC-MS(ES MH+＝295，RT＝3.09分钟)；Rf＝0.17(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：2-羟基-4-(吗啉-4-基)苄腈的制备
向装有10％Pd/C(25.0毫克，0.08mmol，0.1当量)的干燥烧瓶中加入2-(苄氧基)-4-(吗啉-4-基)苄腈(250毫克，0.85mmol)在1∶1 v/v乙酸乙酯-乙醇(8.5毫升)中的溶液。将反应混合物在氢气氛下氢化16小时，通过连接的气球供给氢气。用硅藻土垫过滤反应，并将滤液浓缩。用二氯甲烷-己烷结晶，得到164.2毫克(94.7％)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.64(br s，1H)，7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝9.0Hz，2.1Hz，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，3.68(t，J＝5.1Hz，4H)，3.15(t，J＝5.1H，4H)；LC-MS(ES MH+＝205，RT＝2.01分钟)；Rf＝0.21(50％乙酸乙酯-己烷)。
步骤3：(3-氨基-6-吗啉-4-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
向搅拌的2-羟基-4-(吗啉-4-基)苄腈(75毫克，0.37mmol)和2，2’，4’-三氯苯乙酮(123.1毫克，0.55mmol，1.5当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.7毫升)溶液中加入碳酸钾(76.1毫克，0.46mmol，1.5当量)，橙色的反应混合物在80℃下搅拌17小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用30％乙酸乙酯-己烷洗脱。用乙醚-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的黄色固体(37毫克，25.8％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.75(m，2H)，7.43(br s，2H)，6.98(dd，J＝9Hz，1.8Hz，1H)，6.78(d，J＝1.8Hz，1H)，3.69(t，J＝4.5Hz，4H)，3.18(t，J＝4.5Hz，4H)；LC-MS(ESMH+＝391/393，RT＝3.11分钟)。
实施例178
方法E-3
(3-氨基-6-吡咯-1-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
步骤1：原料2-羟基-4-(1H-吡咯-1-基)苄腈的制备
在密封管中加入2-羟基-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸甲酯(960毫克，4.42mmol)，1M双(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(7.1毫升，7.1mmol，1.6当量)，和1，3-二甲基咪唑啉酮(1.77毫升)，并将反应混合物加热至185℃维持17小时。冷却的反应物用10％HCl水溶液淬灭，并倾倒在乙酸乙酯(200毫升)和水(100毫升)中。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到白色固体(585毫克，71.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，7.66(d，＝8.4Hz，1H)，7.34(t，J＝2.4Hz，2H)，7.16(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝1.8Hz，1H)，6.29(t，J＝2.4Hz，2H)；Rf＝0.18(25％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：标题化合物：(3-氨基-6-吡咯-1-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
向搅拌的2-羟基-4-(1H-吡咯-1-基)苄腈(60毫克，0.33mmol)和2，2’，4’-三氯苯乙酮(109.2毫克，0.49mmol，1.5当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.2毫升)溶液中加入碳酸钾(67.5毫克，0.49mmol，1.5当量)，橙色的反应混合物在80℃下搅拌16小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱。用二氯甲烷-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的黄色固体(89.0毫克，73.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73(d，J＝10.0Hz，2H)，7.60-7.53(m，5H)，7.48(t，J＝2.4Hz，2H)，6.26(t，J＝2.1Hz，2H)；LC-MS(ES MH+＝371，RT＝3.74分钟)。
实施例179
方法E-4
(3-氨基-6-咪唑-1-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
步骤1：原料2-苄氧基4-(咪唑-1-基)苄腈的制备
将2-苄氧基-4-碘代苄腈(500毫克，1.49mmol)，咪唑(152.3毫克，2.24mmol，1.5当量)，碳酸铯(534.7毫克，1.64mmol，1.1当量)，三氟甲磺酸铜(II)(75.0毫克，0.15mmol，0.1当量)，1，10-菲咯啉(269毫克，1.49mmol，1.0当量)和反式，反式-二亚苄基丙酮(95.6毫克，0.10mmol，0.1当量)在无水二甲苯(6.0毫升)中的混合物超声处理2分钟，反应混合物在110℃下搅拌19小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，先用60％乙酸乙酯而后用100％乙酸乙酯洗脱。用乙酸乙酯-己烷结晶，提供240毫克(58.4％)的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.47(t，J＝0.9Hz，1H)，1.93(t，J＝1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.52-7.36(m，6H)，7.15(t，J＝1.5Hz，1H)，5.39(s，2H)；LC-MS(ES MH+＝276，RT＝2.07分钟)；Rf＝0.13(75％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：原料2-羟基-4-(咪唑-1-基)苄腈的制备
向装有10％Pd/C(20.0毫克，0.07mmol，0.1当量)的干燥烧瓶中加入2-苄氧基-4-(咪唑-1-基)苄腈(200毫克，0.73mmol)在1∶1 v/v乙酸乙酯-乙醇(7.3毫升)中的溶液。将反应混合物在氢气氛下氢化16小时，通过连接的气球供给氢气。用硅藻土垫过滤反应，浓缩滤液。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到120毫克(89.2％)的白色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.68(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.06-6.98(m，3H)；Rf＝0.13(20％甲醇-乙酸乙酯)。
步骤3：标题化合物(3-氨基-6-咪唑-1-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
向搅拌的2-羟基-4-(咪唑-1-基)苄腈(60毫克，0.32mmol)和2，2’，4’-三氯苯乙酮(108.6毫克，0.49mmol，1.5当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3.2毫升)溶液中加入碳酸钾(67.2毫克，0.49mmol，1.5当量)，橙色的反应混合物在80℃下搅拌16小时。将得到的暗红色反应物倾倒在乙酸乙酯(100毫升)和水(50毫升)中。乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。然后有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，先用75％乙酸乙酯-己烷而后用100％乙酸乙酯洗脱。用二氯甲烷-己烷结晶，提供苯并呋喃产物的橙色固体(32.5毫克，27.0％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，8.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(t，J＝1.3Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.58-7.57(m，4H)，7.11(s，1H)；LC-MS(ES MH+＝372，RT＝2.37分钟)。
表4中的其它化合物可以与如上所述同样的方式，通过选择合适的起始原料，用如上所述的方法或其它本领域已知的标准化学方法制备，所述原料可以买到和/或可由本文中的教导合成。
表4：用方法E合成的实施例
脚注：
*下面是LCMS条件：HPLC-电雾化质谱(HPLC ES-MS)是用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)的Gilson HPLC系统，和带有z-喷雾电雾化离子化作用的Micromass LCZ单四极质谱仪得到的。质谱是用2秒由120-1000amu扫描。ELSD(蒸发光散射检测器)数据是以模拟信道得到的。用缓冲液A(含有0.02％TFA的2％乙腈/水)和缓冲液B(含有0.02％TFA的2％水/乙腈)以1.5毫升/分钟的速度梯度洗脱。样品按如下方式洗脱：90％A，0.5分钟至95％B，3.5分钟，保持95％B，0.5分钟，而后用0.1分钟使柱回到初始条件，总运行时间是4.8分钟。
**comm是指商业上可提供的。
一般方法F：由其它式I化合物制备式(I)化合物
在以下的实施例中描述了各种用来将式I化合物(通过如上所述的方法制备)进一步衍生为其它式(I)化合物的方法。
实施例195
方法F-1a
N-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-6-苯基-苯并呋喃-3-基]-乙酰胺的制备
将(3-氨基-6-苯基-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(129毫克，0.337mmol)，乙酰氯(0.10毫升，1.41mmol，4.2当量)，二异丙基乙胺聚苯乙烯树脂(100毫克，3.75mmol/克加载，1.1当量)在无水二氯乙烷中的混合物在40℃下摇动4天。过滤反应混合物，浓缩滤液。将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用10％乙酸乙酯-己烷洗脱。用乙醚-己烷结晶，提供86.8毫克(60.6％)的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝1.0Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.62(m，4H)，7.49-7.39(m，3H)，2.12(s，3H)；LC-MS(ES MH+＝423，RT＝4.01分钟)。
实施例196
方法F-1b
N-[6-(3-氰基-苯基)-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-3-基]-乙酰胺的制
备
向3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基)]-苄腈(按照方法C-1制备)(200毫克，0.5mmol)的无水THF(2毫升)溶液中加入乙酸酐(0.12毫升，1.2mmol，2.5当量)和乙酸钠(100毫克，1.2mmol，2.5当量)。将反应混合物在60℃下搅拌40小时。降温至室温，有一些白色固体沉淀出来，将其滤出。将滤液真空蒸干，并用水和EtOAc洗涤。用高真空泵干燥，得到120毫克(55％)N-[6-(3-氰基-苯基)-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-3-基]-乙酰胺的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ10.36(br，s，1H)，8.67(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.67-7.49(m，6H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，2Hz，1H)，2.40(s，3H)。Rf＝0.62，50％EtOAc-HEX。
实施例197
方法F-2
3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯甲酰胺的制备
向3-氨基-6-(3’-氰基苯基)-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(36毫克，0.09mmol)在丙酮(1.7毫升)和水(0.88毫升)中的溶液中加入有25％过氧化氢的过碳酸钠(69.4毫克，0.44mmol，5当量)。将反应混合物在60℃下搅拌7小时。冷却反应混合物，并将挥发性溶剂蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并将粗产品用乙酸乙酯-己烷重结晶，提供18.8毫克(50.0％)产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.22(t，J＝1.5Hz，1H)，8.14(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1Hz，1.5Hz，1H)，7.62-7.51(m，5H)，7.44(s，1H)；LC-MS(ESMH+＝425，RT＝2.99分钟)。
实施例198
方法F-3
N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基}-2-甲氧基乙
酰胺的制备
将甲氧基乙酸(27.2毫克，0.30mmol，1.5当量)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.9毫克，0.30mmol，1.5当量)，1-羟基苯并三唑水合物(40.8毫克，0.30mmol，1.5当量)和二异丙基乙胺(698毫克，0.60mmol，3当量)在无水1∶1 v/v THF-乙腈(5毫升)中的溶液在室温下，在氩气氛中搅拌1小时。然后加入[3-氨基-6-(3-氨基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯苯基)甲酮(80毫克，0.20mmol)的无水THF(5毫升)溶液，反应混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，有机层用水、盐水洗涤，并干燥。将粗产品通过制备薄层色谱法纯化，用50％乙酸乙酯-己烷作为洗脱剂。用乙醚-己烷结晶，提供28.2毫克(29.9％)的产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ9.10(br s，1H)，8.15(m，1H)，8.10(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.65-7.41(m，7H)，7.11(br，s，2H)，4.03(s，2H)，3.47(s，3H)；MS ES(MH+＝496)；Rf＝0.28(30％乙酸乙酯-己烷)。
实施例199
方法F-4
2-氨基-N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基}乙酰
胺的制备
将按照实施例198 F-3制备的N-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基氨基甲酰基}-甲基)氨基甲酸叔丁基酯(80毫克，0.14mmol)在三氟乙酸(20毫升)和无水THF(40毫升)中的混合物在氩气氛下，在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，有机层用饱和碳酸钠水溶液、水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用10％二氯甲烷-甲醇洗脱，得到21.3毫克(32.5％)产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ9.96(br s，1H)，8.09(m，2H)，8.00-7.42(m，7H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(brs，2H)，4.00(s，2H)，2.92(br s，2H)；MS ES(MH+＝454)；Rf＝0.33(10％二氯甲烷-甲醇)。
实施例200
方法F-5
{3-氨基-6-[3-((R)-2，3-二羟基-丙氨基)-苯基]-苯并呋喃-2-基}-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
将3-氨基-6-(3’-氨基苯基)-1-苯并呋喃-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(150.0毫克，0.38mmol)和(S)-(-)-缩水甘油(0.03毫升，0.38mmol，1.0当量)在2∶1 v/v二氧六环-水中的混合物在80℃下搅拌16小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，将粗品在MPLC(Biotage)上纯化，用5％甲醇-乙酸乙酯洗脱，提供78.2毫克(43.9％)产物。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.53(m，5H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70(br s，2H)，7.04(t，J＝2.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝7.8Hz，2.4Hz，1H)，5.03(br s，1H)，3.96(br s，1H)，3.89(t，J＝5.4Hz，1H)，3.74(brs，1H)，3.66-3.59(m，2H)，3.44-3.36(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)；LC-MS(ES MH+＝471，RT＝2.82分钟)。
实施例201
方法F-6a
(3-氨基-6-哌啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制备
将PtO2(4.0毫克，0.018mmol)加入干燥烧瓶中。在用氩气吹扫烧瓶后加入甲醇(0.6毫升)，四氢呋喃(0.5毫升)，和氯化氢(50微升，2N在二氧六环中)。在氩气氛下将(3-氨基-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(40毫克，0.10mmol)加入烧瓶中。将溶液真空脱气，而后用氩气充填。通过气球向烧瓶中引入氢气。将混合物在H2氛下，在室温下搅拌过夜。然后过滤反应混合物，滤液真空浓缩。得到的残余物通过HPLC纯化，提供15.5毫克(38.2％)标题化合物。1H-NMR(CDOD3)δ7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.29(s，1H)，7.23(dd，J＝8.2Hz，1.7Hz，1H)，3.44(m，2H)，3.08(m，3H)，2.07(t，2H)，1.86(m，2H)；MS LC-MS(MH+＝389.6)。
实施例202
方法F-6b
1-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-哌啶-1-基}-3-二乙
基氨基-丙-1-酮的制备
将(3-氨基-6-哌啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(65毫克，0.17mmol)，(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(35毫克，0.18mmol)和1-羟基苯并三唑(25毫克，0.18mmol)在二氯甲烷(1.5毫升)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中加入三乙胺(70μL，0.50mmol)和3-二乙基氨基-丙酸(24毫克，0.17mmol)。溶液在室温下搅拌过夜。将溶液真空浓缩，并将得到的残余物用HPLC纯化，得到31毫克(42％)的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，1H)，7.12(d，J＝4.9Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.04(d，2H)，4.67(t，J＝14.5Hz，1H)，3.87(m，1H)，2.99(t，J＝12.5Hz，1H)，2.76(m，3H)，2.49(m，6H)，2.00(m，1H)，1.79(m，1H)，1.62(m，1H)，1.54(m，1H)，0.96(m，6H)；MSLC-MS(MH+＝516.9)。
实施例203
方法F-6c
[3-氨基-6-(1-异丙基-哌啶-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮
的制备
将(3-氨基-6-哌啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(50毫克，0.13mmol)，丙酮((10μl，0.13mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(38毫克，0.18mmol)，三乙胺(27μl，0.19mmol)和乙酸(7.0μl，0.13mmol)在1，2-二氯乙烷(1.3毫升)中的混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩。将得到的残余物通过HPLC纯化，提供18毫克(32％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.48(d，J＝4.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.02(s，2H)，2.94(m，3H)，2.76(m，1H)，2.16(m，2H)，1.94(m，1H)，1.80(m，1H)，1.69(m，1H)，1.46(m，1H)，1.04(d，J＝2.6Hz，3H)，1.02(d，J＝2.6Hz，3H)；MS LC-MS(MH+＝431.7)。
实施例204
方法F-6d
[3-氨基-6-(1-丁基-哌啶-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的
制备
此化合物是由(3-氨基-6-哌啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(50毫克，0.13mmol)以对[3-氨基-6-(1-异丙基-哌啶-3-基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮所描述的方式制备，提供27mg(47％)标题化合物的黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(d，J＝4.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，6.01(s，2H)，2.97(m，3H)，2.33(m，2H)，1.94(m，3H)，1.75(m，2H)，1.46(m，3H)，1.29(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)；MS LC-MS(MH+＝445.4)。
实施例205
方法F-7a
2-{3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基}-乙脒三氟乙
酸盐的制备
在0℃下将3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苄腈(160毫克，38.0mmol)的甲醇(10毫升)溶液用氯化氢气体饱和，并在室温下搅拌1小时。然后将其用更多的氯化氢气体饱和，并在室温下再搅拌1小时，直到薄层色谱法显示没有原料存在。减压除去溶剂。得到的粗品3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯亚氨酸甲酯残余物用在甲醇中的氨(7N，10毫升)处理，在室温下搅拌过夜。将溶剂减压除去。HPLC分离后，得到2-(3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苯基}-乙脒三氟乙酸盐的白色固体产物(34.4毫克，16.4％)。1H-NMR(CD3OD)δ6.34(d，J＝8.7Hz，1H)，6.07(s，1H)，6.03(d，J＝7.7Hz，1H)，5.94(m，3H)，5.86(t，J＝8.0Hz，2H)，5.82(s，1H)，5.77(t，J＝7.4Hz，1H)，2.23(s，2H)；MS LC-MS(MH+＝438.3)，LC MS RT：2.42min。
实施例206
方法F-7b
3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-N，N-二甲基-苯甲脒的
制备
向无水甲醇(10毫升)中加入3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-苄腈(1.0克，2.46mmol)。然后将溶液用HCl气体饱和。将其在室温下搅拌1小时。然后真空浓缩溶液，并在惰性气氛下将一部分残余物(0.070克，0.16mmol)溶于无水MeOH(2毫升)中。向其中加入二甲胺(3.1克，69mmol)。然后使溶液在室温下搅拌72小时。然后将溶液真空浓缩，并通过HPLC纯化，得到0.025克(34.7％)的3-[3-氨基-2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-苯并呋喃-6-基]-N，N-二甲基-苯甲脒。1HNMR(MeOH-d4)δ7.99(d，J＝9.3Hz，1H)，d 7.78(d，J＝8Hz 1H)，d 7.69(s，1H)，d 7.62-7.39(m，7H)，d 2.98(s，6H)；LC-MS RT：2.45min，M+H+：452.3/454.2/456.2。
实施例207
方法F-8
[3-氨基-6-(3-甲基氨基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮的制
备
将[3-氨基-6-(3-氨基-苯基)-苯并呋喃-2-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮(100毫克，0.25mmol)，甲醛(7.5μl，0.26mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(75毫克，0.35mmol)和乙酸(15μl，0.25mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物在MPLC(Biotage)上纯化，用5％到30％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供黄色固体(13.7mg，13.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.51(m，2H)，7.37(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(t，J＝2.0Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2Hz，2.5Hz，1H)，6.01(s，2H)，2.89(s，3H)；MS LC-MS(MH+＝411.2)，RT＝3.47min。
实施例208
方法F-9
(3-氨基-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮盐酸盐的制备
向(3-氨基-6-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮(80毫克，0.21mmol)在热乙醇(3毫升)中的溶液中加入浓盐酸(0.16毫升，5.22mmol，25当量)。将反应混合物在室温下存储18小时而后在3℃下存储24小时，直到形成结晶固体。将黄色沉淀过滤，并用冷乙醇洗涤，提供37.5毫克(42.8％)的盐酸盐。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，8.66(d，J＝7.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90(t，J＝6.6Hz，1H)，7.78-7.75(m，2H)，7.64-7.55(m，4H)；MS ES(MH+＝383；保留时间＝2.48分钟)。
表5中的其它化合物可以以与以上的实施例195 F1-实施例208 F-9所述同样的方式，从合适的起始原料用如上所述的方法或其它本领域已知的标准化学方法制备，所述原料可以买到和/或可由本文中的教导合成。
表5：用方法E合成的实施例
脚注：
*下面是LCMS条件：HPLC-电雾化质谱(HPLC ES-MS)是用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)的Gilson HPLC系统，和带有z-喷雾电雾化离子化作用的Micromass LCZ单四极质谱仪得到的。质谱是用2秒由120-1000amu扫描。ELSD(蒸发光散射检测器)数据是以模拟信道得到的。用缓冲液A(含有0.02％TFA的2％乙腈/水)和缓冲液B(含有0.02％TFA的2％水/乙腈)以1.5毫升/分钟的速度梯度洗脱。样品按如下方式洗脱：90％A，0.5分钟至95％B，3.5分钟，保持95％B，0.5分钟，而后用0.1分钟使柱回到初始条件，总运行时间是4.8分钟。
**comm是指商业上可提供的。
一般方法G：式(I)苯并噻吩的制备
本发明的苯并噻吩的制备是在以下的一般反应路线中举例说明和在实施例221的制备中具体描述。
一般方法G的反应路线
实施例221
方法G
[3-氨基-6-(3-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基](2，4-二氯苯基)甲酮的制备
步骤1：(二甲基氨基)硫代甲酸2-氰基-5-碘代苯基酯的制备
在0℃下。向2-氰基-5-碘苯酚(10.0克，40.8mmol)的丙酮(100毫升)溶液中滴加氢氧化钾(2.52克，44.9mmol，1.1当量)水(60毫升)溶液。搅拌45分钟后，在0℃下用30分钟加入二甲基硫代氨基甲酰氯(5.55克，44.9mmol，1.1当量)的丙酮(60毫升)溶液。然后将得到的褐色反应混合物在室温下搅拌16小时，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤。将合并的水洗涤液用乙酸乙酯再提取，并将有机层干燥，过滤并减压蒸发。将粗品油用乙醚/己烷结晶，得到(二甲基氨基)硫代甲酸2-氰基-5-碘代苯基酯(10.3克，76.0％)的米色固体：1H-NMR(丙酮-d6)δ7.89(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1Hz，1H)，3.44(s，6H)；MSES(MH+＝333)；Rf＝0.70(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤2：S-(2-氰基-5-碘代苯基)-二甲基硫代氨基甲酸的制备
在氩气氛下将(二甲基氨基)硫代甲酸2-氰基-5-碘代苯基酯(10.0克，30.1mmol)加热到200℃融化维持6小时。将反应冷却到室温，并将得到的褐色固体在MPLC(Biotage)上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到S-(2-氰基-5-碘代苯基)-二甲基硫代氨基甲酸的白色固体(8.3克；83.0％)；1H-NMR(丙酮-d6)δ8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，3.11(br s，3H)，3.08(br s，3H)；MS ES(MH+＝333.0)，Rf＝0.53(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤3：2-氰基-5-碘代苯硫酚的制备
在0℃下，在氩气氛下向在无水N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)中的S-(2-氰基-5-碘代苯基)-二甲基硫代氨基甲酸(3.0克，9.0mmol)中滴加在甲醇中的25％甲醇钠(6.1毫升，27.1mmol，3.0当量)。得到的黄色反应物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在冷的2N HCl(100ml)中，而后用乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥，过滤并减压蒸发，得到粗品化合物2-氰基-5-碘代苯硫酚。由此得到的粗品可不经进一步纯化而直接使用。
步骤4：中间体2-[(2’，4’-二氯苯基)羰基]-3-氨基]-6-碘代苯并噻吩的制备
向在无水N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的粗品2-氰基-5-碘代苯硫酚(3.0mmol)和2，2’，4’-三氯-苯乙酮(673毫克，3.0mmol)中加入氢氧化钾粉末(832毫克，6.0mmol，2.0当量)。将反应混合物在氩气氛下在80℃下搅拌16小时。将褐色的反应混合物冷却，用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用饱和氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，并干燥。减压蒸发溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，而后用己烷研制，得到1.012克(75.0％)的所述苯并噻吩。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.24(d，J＝1.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(br，s，2H)，7.79(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)，7.56(m，2H)；MS ES(MH+＝448/450)；Rf＝0.58(30％乙酸乙酯-己烷)。
步骤5：标题化合物[3-氨基-6-(3-吡啶基)-1-苯并噻吩-2-基](2，4-二氯-苯基)甲酮的制备
将(3-氨基-6-碘代-1-苯并噻吩-2-基)(2，4-二氯苯基)甲酮(150毫克，0.33mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液用氩气脱气30分钟。此时加入四(三苯基膦)钯(0)(39毫克克，0.03mmol，0.1当量)，而后加入吡啶-3-硼酸(41毫克，0.33mmol，1.0当量)和2M Na2CO3水溶液(4.0毫升)。将反应用氩气鼓泡另外的10分钟，而后加热到80℃过夜(18小时)。将反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，将粗产品在MPLC(Biotage)上纯化，用45到65％乙酸乙酯-己烷洗脱，提供37.5毫克(28.1％)产物的黄色固体。1H-NMR(丙酮-d6)δ8.84(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.4，0.6Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.87(br，s，2H)，7.68(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(s，1H)；7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36(m，1H)LC-MS(ES MH+＝399，RT＝2.71分钟)。Rf＝0.08(50％乙酸乙酯-己烷)。
出现在表6中的其它化合物可以以与如上所述同样的方式，通过选择合适的起始原料，用如上所述的方法或其它本领域已知的标准化学方法制备，所述原料可以买到和/或可由本文中的教导合成。
表6：用方法G合成的实施例
脚注：
*下面是LCMS条件：HPLC-电雾化质谱(HPLC ES-MS)是用装有两个Gilson 306泵、Gilson 215自动取样器、Gilson二极管阵列检测器，YMC Pro C-18柱(2×23mm，120 A)的Gilson HPLC系统，和带有z-喷雾电雾化离子化作用的Micromass LCZ单四极质谱仪得到的。质谱是用2秒由120-1000amu扫描。ELSD(蒸发光散射检测器)数据是以模拟信道得到的。用缓冲液A(含有0.02％TFA的2％乙腈/水)和缓冲液B(含有0.02％TFA的2％水/乙腈)以1.5毫升/分钟的速度梯度洗脱。样品是如下洗脱的：90％A，0.5分钟至95％B，3.5分钟，保持95％B，0.5分钟，而后用0.1分钟使柱回到初始条件，总运行时间是4.8分钟。
**comm是指商业上可提供的。
其它式I的化合物可以用本文中描述的方法或本领域已知的其它方法，使用合适的起始原料和/或本领域技术人员容易认定的中间体来制备。
表7
用于本发明方法的组合物
当式I化合物被配制成药学可接受的组合物时，可用于治疗本文中所进一步描述的症状的方法。药学可接受的组合物是式I化合物与药学可接受的载体的混合物。药学可接受的载体是在与活性组分的有效活性相应的浓度下对患者相对无毒的和无害的任何载体，因此起因于载体的任何副作用不会使活性组分的有益效果的实施失效。
用于为指定给药途径的组合物制剂的常用药用组分包括：
酸化剂(实例包括但不局限于乙酸，柠檬酸，富马酸，盐酸，硝酸)；
碱化剂(实例包括但不局限于氨溶液，碳酸铵，二乙醇胺，单乙醇胺，氢氧化钾，硼酸钠，碳酸钠，氢氧化钠，三乙醇胺，trolamine)；
吸附剂(实例包括但不局限于粉末状纤维素和活性炭)；
气雾剂推进剂(实例包括但不局限于二氧化碳，CCl2F2，F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气替代剂(实例包括但不局限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不局限于苯甲酸，对羟基苯甲酸丁酯，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸钠)；
抗菌防腐剂(实例包括但不局限于苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵，苯甲醇，氯化十六烷吡啶鎓，氯代丁醇，苯酚，苯乙醇，硝酸苯汞和硫汞撒)；
抗氧化剂(实例包括但不局限于抗坏血酸，抗坏血酰棕榈酸酯，丁基化羟基茴香醚，2，6-二叔丁基对甲酚，次磷酸，单硫代甘油，没食子酸丙酯，抗坏血酸钠，亚硫酸氢钠，甲醛合次硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠)；
粘合材料(实例包括但不局限于嵌段共聚物，天然和合成橡胶，聚丙烯酸酯，聚氨酯，硅树脂，聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不局限于偏磷酸钾，磷酸氢二钾，乙酸钠，无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不局限于阿拉伯胶糖浆，芳香糖浆，芳香酏剂，樱桃糖浆，可可糖浆，橙皮糖浆，糖浆，玉米油，矿物油，花生油，芝麻油，抑菌氯化钠注射液和抑菌注射用水)；
螯合剂(实例包括但不局限于乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸)；
着色剂(实例包括但不局限于FD&C红色No.3，FD&C红色No.20，FD&C黄色No.6，FD&C蓝色No.2，D&C绿色No.5，D&C黄色No.5，D&C红色No.8，焦糖和三氧化二铁红)；
澄清剂(实例包括但不局限于膨润土)；
乳化剂(实例包括但不局限于阿拉伯胶，聚西托醇，鲸蜡醇，单硬脂酸甘油酯，卵磷脂，去水山梨糖醇单油酸酯，聚氧化乙烯50一硬脂酸酯)；
包封剂(实例包括但不局限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；
香料(实例包括但不局限于茴香油，内桂油，可可，薄荷醇，橙油，薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不局限于甘油，丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不局限于矿物油和甘油)；
油类(实例包括但不局限于花生油类，矿物油，橄榄油，花生油，芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不局限于羊毛脂，亲水性软膏，聚乙二醇油膏，凡士林，亲水性矿脂，白油膏，黄油膏，和玫瑰水油膏)；
渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不局限于一羟基或多羟基醇，单-或多元醇，饱和或不饱和脂肪醇，饱和或不饱和脂肪酯，饱和或不饱和二羧酸，精油，磷脂酰基衍生物，脑磷脂，萜烯，酰胺，醚，酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不局限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不局限于乙醇，玉米油，棉子油，甘油，异丙醇，矿物油，油酸，花生油，净化水，注射用水，灭菌注射水和冲洗用无菌水)；
硬化剂(实例包括但不局限于鲸蜡醇，鲸蜡基酯蜡，微晶蜡，石蜡，十八醇，白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不局限于可可脂和聚乙二醇(混合物)；
表面活性剂(实例包括但不局限于苯扎氯铵，壬苯醇醚10，壬苯醇醚9，聚山梨酸酯80，十二烷基硫酸钠和脱水山梨醇单棕榈酸酯)；
悬浮剂(实例包括但不局限于琼脂，膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，高岭土，甲基纤维素，黄蓍胶和veegum)；
甜味剂(实例包括但不局限于阿斯巴甜，葡萄糖，甘油，甘露糖醇，丙二醇，糖精钠，山梨糖醇和蔗糖)；
片剂防粘剂(实例包括但不局限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不局限于阿拉伯胶，藻酸，羧甲基纤维素钠，可压缩的糖，乙基纤维素，明胶，液状葡萄糖，甲基纤维素，非交联的聚乙烯基吡咯烷酮，和预胶凝淀粉)；
片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不局限于磷酸氢钙，高岭土，乳糖，甘露糖醇，微晶纤维素，粉末纤维素，沉淀碳酸钙，碳酸钠，磷酸钠，山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不局限于液状葡萄糖，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；
片剂直接压制赋形剂(实例包括但不局限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不局限于藻酸，羧甲基纤维素钙，微晶纤维素，polacrillin钾，交联的聚乙烯吡咯烷酮，藻酸钠，淀粉乙醇酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不局限于胶态二氧化硅，玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不局限于硬脂酸钙，硬脂酸镁，矿物油，硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊不透明剂(实例包括但不局限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不局限于巴西棕榈蜡(carnuba wax)和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不局限于蜂蜡，鲸蜡醇和石蜡)；
渗涨剂(tonicity agent)(实例包括但不局限于葡萄糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不局限于藻酸，膨润土，卡波姆，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，藻酸钠和黄蓍胶)；和
润湿剂(实例包括但不局限于十七亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，卵磷脂，山梨糖醇一油酸酯，聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，和聚氧化乙烯硬脂酸酯)。
本发明化合物可以与本领域所熟知的药学可接受载体一起给药，使用任何有效的常规剂量单位形式，配制成如即时、缓慢或延时释放的制剂，包括例如下面的制剂。
对于口服给药，所述化合物可以配制成固体或液体制剂比如胶囊，药丸，片剂，锭剂，糖锭，熔体，粉剂，溶液，悬浮液，或乳液，可以根据本领域已知的制造药物组合物的方法制备。固体单位剂量形式可以是胶囊，其可以是含有例如表面活性剂，润滑剂，和惰性填料比如乳糖，蔗糖，磷酸钙和玉米淀粉的普通硬-或软-壳明胶类型。
在另一实施方案中，本发明的化合物可以用常规的片剂基质比如乳糖，蔗糖和玉米淀粉与下述级分结合制成片剂：粘合剂比如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；与在给药后帮助片剂崩裂和溶解的崩解剂比如马铃薯淀粉，藻酸，玉米淀粉，和瓜耳胶，黄蓍树胶，阿拉伯胶；用于改善片剂造粒的流动性和防止片剂材料粘附到片剂模具和冲压机上的润滑剂，例如滑石，硬脂酸，硬脂酸镁、钙或锌；染料；着色剂；和用于提高片剂的美观性质量和使它们更易被患者接受的调味剂比如胡椒薄荷，冬青油或樱桃调味剂一起使用。用于口服液体剂型的适宜的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂比如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，有或者没有加入药学可接受的表面活性剂，悬浮剂或乳化剂。可以存在各种其它材料作为涂层或用于改进剂量单元外形。例如片剂，药丸或胶囊可以涂有虫胶，糖或两者。
可分散性粉剂和粒剂适合于水悬浮液的制备。它们提供活性组分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂的混合物。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂已经通过如上所述的那些例子举例说明。还可能存在另外的赋形剂，例如如上所述的甜味剂，调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油比如液体石蜡或植物油的混合物。适宜的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶比如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然存在的磷脂比如大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，失水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如，聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
油性的悬浮剂可以通过将活性组分悬浮在植物油比如，花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油，或矿物油比如液体石蜡中加以配制。油性悬浮剂可以含有增稠剂比如蜂蜡，硬石蜡，或鲸蜡醇。悬浮剂还可以含有一或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一或多种着色剂；一或多种调味剂；和一或多种甜味剂比如蔗糖或糖精。
糖浆和酏剂可以用甜味剂比如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以含有缓和剂，和防腐剂，比如对羟苯甲酸甲基和丙基酯，以及调味剂和着色剂。
本发明的化合物还可以以化合物在带有药用载体的生理学可接受的稀释剂中的可注射剂量经胃肠外给药，即皮下，静脉内，眼球内，滑液内(intrasynovially)，肌内，或腹膜内(interperitoneally)给药，所述的药用载体可以是无菌液体或液体的混合物比如水、盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶液，醇比如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇比如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮比如2，2-二甲基-1，1-二氧戊环-4-甲醇，醚比如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或，脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加或不加药学可接受的表面活性剂比如皂类或洗涤剂，悬浮剂比如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂及其它药用助剂。
可用于本发明的肠胃外制剂中的油的例子是石油产品，动物、植物或合成来源的油，例如花生油，豆油，芝麻油，棉子油，玉米油，橄榄油，凡士林和矿物油。适宜的脂肪酸包括油酸，硬脂酸，异硬脂酸和肉豆蔻酸。适宜的脂肪酸酯是例如，油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。适宜的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，和适宜的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基铵卤化物，烷基吡啶鎓卤化物，和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯属磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油硫酸盐，和磺基丁二酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物，脂肪酸链烷醇酰胺，和聚(环氧乙烷-氧化丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐，和2-烷基咪唑啉季胺盐，以及混合物。
本发明的肠胃外组合物典型地在溶液中含有约0.5％到约25％重量的活性组分。也可以优选使用防腐剂和缓冲液。为了减少或消除在注射部位的刺激，这些组合物可以含有具有约12到约17的亲水亲油平衡值(HLB)的非离子型表面活性剂。在这些制剂中表面活性剂的数量在约5％到约15％重量的范围。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分或可以是具有所需HLB的两种或多种组分的混合物。
用于肠胃外制剂的表面活性剂的例子是聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯类，例如，失水山梨糖醇单油酸酯和由环氧丙烷用丙二醇缩合形成的环氧乙烷与疏水性基的高分子量加合物。
所述药物组合物可以是无菌的可注射水悬浮液的形式。这样的悬浮液可以根据已知的方法使用适宜的下述试剂配制：分散或润湿剂和悬浮剂，比如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以为天然存在的磷脂比如卵磷脂，烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如，聚氧化乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物比如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧化乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是，例如水，Ringer溶液，等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，无菌的固定油类通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成的单-或二甘油酯。另外，脂肪酸比如油酸可用于注射制剂。
本发明的组合物还可以以直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的非刺激性的赋形剂混合制备，其中赋形剂在普通的温度下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化释放出药物。这样的材料是例如可可脂和聚乙二醇。
用于本发明的方法中的另一种制剂使用透皮输送手段(“贴片”)。这样的透皮贴片可用来连续或间断地输注以受控量本发明化合物。输送药剂的透皮贴片的结构和使用是本领域所熟知的(见，例如USP5,023,252，1991年6月11日颁发，被引入本文中作为参考)。这样的贴片可以制成用于以连续、脉动的方式或根据需要输送药剂。
肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体，聚合微球体和聚合凝胶制剂。
通过机械输送装置给患者引入药物组合物可能是理想的或必要的。输送药剂的机械输送装置的结构和使用是本领域所熟知的。直接对脑给药的直接技术，例如通常包括将施药导管放置到患者的脑室系统中以绕过血脑屏障。用于将药剂运载到身体的具体的解剖学区域的这种可植入输送系统描述于颁发于1991年4月30日的USP 5,011,472中。
根据要求或需要，本发明组合物还可以含有一般称作载体或稀释剂的其它常规药学可接受的配料成分。可以使用制备这种组合物合适剂型的常规方法。这些组分和方法包括下面参考文献中描述的那些，每篇均被引入本文中作为参考：Powell，M.F.等人，＂Compendium ofExcipients for Parenteral Formulations＂PDA Journal ofPharmaceutical Science & Technology 1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G＂Parenteral Formulations of Small MoleculeTherapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1＂PDAJournal of Pharmaceutical Science & Technology 1999，53(6)，324-349；和Nema，S.等人，＂Excipients and Their Use in Injectable Products＂PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997，51(4)，166-171。
人们相信本领域技术人员可以利用前述的信息，将本发明实践至完善的程度。下面的药用制剂实施例可被用于本发明的方法。它们仅仅的为了举例性的目的，不以任何方式限制本发明。
根据本发明的药物组合物可以进一步地举例说明如下：
无菌IV溶液：所需本发明化合物的5毫克/毫升溶液是用无菌注射用水制备的，如果需要可调整pH值。给药时可将溶液用无菌5％葡萄糖稀释到1-2毫克/毫升，并通过60分钟IV输液给药。
IV给药的冷冻干燥粉末：可以以下材料制备无菌制剂：(i)100-1000毫克冷冻干燥粉末形式的所需本发明化合物，(ii)32-327毫克/毫升柠檬酸钠，和(iii)300-3000毫克右旋糖酐40。该制剂用无菌的、可注射的生理盐水或5％葡萄糖重新制剂到10到20毫克/毫升浓度，该制剂进一步用生理盐水或5％葡萄糖稀释到0.2-0.4毫克/毫升，并以IV浓注给药或用15-60分钟进行IV输液给药。
肌内用悬浮液：可以制备下面的肌内注射的溶液或悬浮液：
50毫克/毫升所需不溶于水的本发明化合物
5毫克/毫升羧甲基纤维素钠
4毫克/毫升吐温80
9毫克/毫升氯化钠
9毫克/毫升苯甲醇
硬壳胶囊：可通过装填标准两段硬明胶胶囊制备大量的单元胶囊，每个胶囊含有100毫克活性组分的粉末，150毫克乳糖，50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。
软明胶胶囊：制备活性组分在可消化油比如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物，通过正排量泵注射到融化的明胶中，形成含有100毫克活性组分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤和干燥。可将活性组分溶解在聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水溶性的医药混合物。片剂：通过常规方法制备大量的片剂，以使剂量单元为100毫克活性组分，0.2毫克胶体二氧化硅，5毫克硬脂酸镁，275毫克微晶纤维素，11毫克淀粉，和98.8毫克乳糖。应用合适的含水和无水的涂层以增加适口性，改善外观和稳定性或延迟吸收作用。
立即释放的片剂/胶囊：这些为通过常规和新方法制备的固体口服剂型。这些单元在没有水的情况下口服时立即溶解和递送药物。所述活性组分混合在含有组分比如糖，明胶，果胶和甜味剂的液体中。将此液体通过冷冻干燥和固态提取技术固化成固体片剂或锭剂。可以用粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分压制所述药物化合物以生产不需要水而立即释放的多孔体。
治疗癌症的方法
本文中描述的化合物和组合物用于治疗或预防过度增殖疾病。可以给予需要治疗的患者有效量的本发明化合物或组合物以实现所需要的药理学作用。对本发明来说，患者是需要对于本文中进一步描述的特定疾病进行治疗(包括预防性治疗)的哺乳动物，包括人类。药学有效量的化合物或组合物是了产生所需效果或对要治疗的特定过度增殖疾病产生作用的量。
过度增殖疾病包括但不局限于实体瘤，比如乳腺，呼吸道，脑，生殖器官，消化道，尿路，眼，肝，皮肤，头和颈，甲状腺，甲状旁腺的癌症和它们的远转移。这些疾病还包括淋巴瘤，肉瘤，和白血病。
乳癌的例子包括，但不局限于侵入性导管癌，侵入性小叶癌，导管原位癌，和小叶原位癌。
呼吸道癌的例子包括，但不局限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。
脑癌的例子包括，但不局限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤，小脑和大脑星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括，但不局限于前列腺和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不局限于子宫内膜癌，子宫颈癌，卵巢癌，阴道癌，和外阴癌，以及子宫肌瘤。
消化道肿瘤包括，但不局限于肛门癌，结肠癌，结肠直肠癌，食道癌，胆囊癌，胃癌，胰腺癌，直肠癌，小肠癌，和唾液腺癌。
尿路肿瘤包括，但不局限于膀胱癌，阴茎癌，肾癌，肾盂癌，输尿管癌，和尿道癌。
眼癌包括，但不局限于眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
肝癌的例子包括，但不局限于肝细胞癌(有或者没有羽层状变异体的肝细胞癌)，胆管癌(肝内胆液管癌)，和混合性肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括，但不局限于鳞状细胞癌，卡波济氏肉瘤，恶性黑色素瘤，默克尔细胞皮肤癌，和非黑素瘤皮肤癌。
头-和-颈癌包括，但不局限于喉癌/下咽癌/鼻咽癌/口咽癌，以及唇癌和口腔癌。
淋巴瘤包括，但不局限于与AIDS有关的淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，皮肤T细胞淋巴瘤，霍奇金病，和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括，但不局限于软组织肉瘤，骨肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤，和横纹肌肉瘤。
白血病包括，但不局限于急性骨髓性白血病，急性淋巴母细胞性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性粒性白血病，和毛细胞白血病。
如上所述的病症已经在人类中被较好地表征，而且在其它哺乳动物中以相似的病源学存在。因此，本发明的方法可以对需要进行血管形成和/或增殖依赖性病症治疗的哺乳动物，包括人类给药。
本发明化合物的应用可以例如通过如下所述的体外肿瘤细胞增殖试验中它们的体外活性来举例说明。本领域已经很好地建立了体外肿瘤细胞增殖试验中的活性和在临床环境下抗肿瘤活性之间的关系。例如，紫杉醇(Silvestrini等人，Stem Cells 1993，11(6)，528-35)，taxotere(Bissery等人，Anti Caneer Drugs 1995，6(3)，339)，和局部异构酶抑制剂(Edelman等人，Cancer Chemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)的治疗应用都用体外肿瘤增殖试验验证。
本文中所描述的化合物和组合物，包括其盐和酯，显示出抗增殖活性，因此可用于预防或治疗与过度增殖有关的病症。下面的测定是通过该方法可以确定与本文中所确定的病症的治疗有关的化合物活性的方法之一。
体外肿瘤细胞增殖试验
用于测试本发明化合物的粘着肿瘤细胞增殖试验涉及由Promega研制的被叫作Cell Titre-Glo的数字显示装置(Cunniugham，BA“AGrowing Issue：Cell Proliferation Assays.Modern kits easequantification of cell growth”The Scientist 2001，15(13)，26，和Crouch，SP等人，“ The use of ATP bioluminescence as a measure ofcell proliferation and cytotoxicity”Journal of Immunological Methods1993，160，81-88)。
将H460细胞(肺恶性肿瘤，由ATCC购买)以3000细胞/孔涂覆在具有10％胎牛血清的完全培养基中的96-孔平盘中，并在37℃下培养24小时。涂覆二十四小时后，以最后浓度为10nM到20μM的范围的系列稀释液，在最终DMSO浓度为0.2％下加入试验化合物。在加入试验化合物后将细胞在37℃下于完全生长培养基中培养72小时。在第4天，用Promega Cell Titer Glo Luminescent_测定试剂盒将细胞溶解，并向每个孔中加入100微升的底物/缓冲液混合物，在室温下混合和培养8分钟。将样品在光度计上读数以测定存在于每个孔中的细胞溶解产物中的ATP量，其相当于在该孔中存活细胞的数目。将培养24小时读出的值作为第0天减去。为测定IC50值，可使用线性回归分析以确定在此试验中细胞增殖50％抑制时的药物浓度。在此测定中本发明的化合物对肿瘤细胞增殖显示出显著的抑制作用。
基于已知的用于评价预防和/或治疗如上所述的疾病或病症的化合物的上述及其它标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过用于测定预防和/或治疗哺乳动物中以上确定症状的标准药理学测定方法，以及通过将这些结果与已知的用于治疗这些症状的药物的结果比较，可以容易地确定用于预防和/或治疗各种目标适应症的有效剂量。在预防和/或治疗这些症状所给予的活性组分的量可以根据以下因素有很大变化：诸如所使用的具体化合物和剂量单位，给药的方式，治疗时间(包括预防性治疗)，要治疗的患者的年龄和性别，和要预防和/或治疗症状的性质和严重程度。
要给药的活性组分的总量通常在每天约0.001毫克/千克到约300毫克/千克的范围，优选由约0.10毫克/千克到约150毫克/千克体重。单位剂量可以含有约0.5毫克到约1500毫克的活性组分，且可以每天一或多次给药。注射给药，包括静脉内，肌内，皮下和肠胃外注射，和使用输液技术的日剂量优选为0.01到200毫克/千克总体重。对于直肠给药方案日剂量优选为约0.01到200毫克/千克总体重。对于阴道给药方案日剂量优选为约0.01到200毫克/千克总体重。对于局部给药方案优选为每天给药一到四次给予0.1到200毫克。透皮浓度优选要求维持日剂量为0.01到200毫克/千克。对于吸入给药方案日剂量优选为0.01到100毫克/千克总体重。
当然对于每个患者的具体的初始和继续的给药方案将根据以下因素变化：由主治诊断专家确定的症状的性质和严重程度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药的时间、给药途径、药物排泄的速度、药物的联用等等。所需要的给药方式和本发明的化合物或组合物或其药学可接受的盐或酯的剂量数可以由本领域技术人员用常规的预防和/或治疗试验来确定。
本发明化合物可以以唯一的药用试剂给药或与一或多种其它药剂联合给药，其中联用不会导致不能接受的不利影响。例如，本发明化合物可以与其它抗过度增殖的或其它适应症的药剂等等联用，以及与其联用药混合和结合。
例如，任选的可以加入到所述组合物中的抗过度增殖药剂包括但不局限于列于Merck Index(第11版，1996)癌症化疗药物方案中的化合物，其在此引入作为参考，比如天冬酰胺酶，博来霉素，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，左旋天冬酰胺酶，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，道诺红菌素，阿霉素(亚德利亚霉素)，表柔比星，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，六甲三聚氰胺，羟基脲，异环磷酰胺，依立替康，亚叶酸，洛莫司汀，氮芥，6-巯基嘌呤，巯乙磺酸钠，氨甲喋呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，氢化泼尼松，泼尼松，普鲁苄肼，雷洛昔芬，链脲霉素，他莫昔芬，硫鸟嘌呤，拓扑替康，长春花碱，长春新碱，和去乙酰长春酰胺。
其它适合用于本发明的组合物中的抗过度增殖的药剂包括但不局限于那些已在以下文献中被认为是可用于治疗和/或预防肿瘤疾病的化合物：Goodman and Gilman＇s Tbe Pharmacological Basis ofTherapeutics(第九版)，Molinoff等人编辑，美麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill)出版，1225-1287页，(1996)，其在此引入作为参考，比如氨鲁米特，L-天冬酰胺酶，咪唑硫嘌呤，5-氮胞苷克拉屈滨，白消安，己烯雌酚，2’，2’-二氟脱氧胞苷，多西他赛，赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟脱氧尿苷，5-氟脱氧尿苷一磷酸酯，磷酸氟达拉滨，氟甲睾酮，氟他胺，己酸羟孕酮，伊达比星，干扰素，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，米尔法兰，米托坦，紫杉醇，喷司他丁，N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)，普卡霉素，司莫司汀，替尼泊苷，丙酸睾酮，硫替派，三甲基三聚氰胺，尿苷，和长春瑞宾。
其它适合用于本发明组合物中的抗过度增殖药剂包括但不局限于其它抗癌药剂比如埃坡霉素，依立替康，雷洛替芬和拓扑替康。
人们相信本领域技术人员可以用前述的信息和本领域可获得的信息，将本发明实践至完善的程度。可以对本发明在没有背离本发明的精神或本文中所列出的范围的情况下加以变化和改进，这对普通技术人员来说是显而易见的。