1,1’双咔啉N,N’二氧类化合物，其合成及其应用.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110075166.6	申请日：	2011.03.28
公开号：	CN102101868A	公开日：	2011.06.22
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 519/00申请日:20110328授权公告日:20130102终止日期:20140328\|\|\|授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 519/00申请日:20110328\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D519/00; C07D471/04; B01J31/02; C07B53/00; C07C33/30; C07C29/38; C07C43/23; C07C41/30; C07C33/48; C07C205/19; C07C201/12; C07C323/19; C07C319/12	主分类号：	C07D519/00
申请人：	中国科学院昆明植物研究所
发明人：	朱华结; 白冰
地址：	650204 云南省昆明市云南省昆明市蓝黑路132号
优先权：
专利代理机构：	云南协立专利事务所 53108	代理人：	马晓青
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内容摘要

式（I）所示的1,1’-双咔啉N,N’-二氧类化合物，其外消旋体、对映异构体，（I）其中，X所代表的基团选自：甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；R所代表的基团选自：氢、COOR1、C(R2)2OR3，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。式（I）所示的化合物作为催化剂的应用，在不对称催化中的应用；式（I）化合物的合成。

权利要求书

1：式（I）所示的 1, 1’ - 双咔啉 N,N’- 二氧类化合物，其外消旋体、对映异构体，（I）其中， X 所代表的基团选自：甲基、乙基、丙基、丁基、苄基； R 所代表的基团选自：氢、 COOR1、 C(R2)2OR3，其中 R1 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基； R2 为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基； R3 为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。
2：如权利要求 1 所述的式（I）化合物，为结构式 IA、 IB、 IC 所示 (IA) (IB） (IC) 其中， X 选自：甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；乙基、丙基、异丙基、丁基； R1 选自甲基、 R2 选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基； R3 选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。
3：权利要求 1 所述的式（I）化合物作为催化剂的应用。
4：权利要求 1 所述的式（I）化合物在不对称催化中的应用。
5：权利要求 1 所述的式（I）化合物的合成： 1）合成如下结构式所示式（II）化合物：（II）色氨酸甲酯溶于无水 CH2Cl2 中，加入 4A 分子筛，搅拌下滴加乙二醛二甲基缩醛， r.t 反应 6 h，抽滤，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷 : 甲醇 =140:1 洗脱，得到式 2 （II）化合物； 2）合成如下结构式所示式（III）化合物：（Ⅲ）将式（II）所示化合物溶于 CH2Cl2 中，分批加入 DDQ， r.t 反应 10 min，水洗涤至水层无色，无水 Na4SO4 干燥，蒸除溶剂，得到式（Ⅲ）化合物；或将式（II）所示化合物溶于无水 DMF 中， 0 ℃下分批加入 TCCA，该温度反应 2 h，得到式（III）化合物； 3）合成如下结构式所示式（IV）化合物：（Ⅳ）将式（III）所述化合物溶于丙酮，加入对甲基苯磺酸的丙酮溶液， r.t 搅拌 2 h，加入饱和 NaHCO3，减压蒸除丙酮，抽滤沉淀，干燥，得式（IV）化合物； 4）合成如下结构式所示式（V）化合物：（V）将式（IV）所述化合物溶于无水 CH2Cl2 中，加入色氨酸甲酯，室温搅拌至溶解，加入 4A 分子筛 r.t 反应 12 h， 0 ℃下缓慢滴加三氟乙酸， r.t 反应 12 h，加入饱和 NaHCO3 碱化，抽滤除去分子筛，饱和 NaCl 洗涤，无水 NaSO4 干燥，蒸除溶剂得到式（V）化合物； 5）合成如下结构式所示式（VI）化合物： 3 （VI）将式（V）所述化合物溶于无水 CH2Cl2，分批加入 DDQ， r.t 反应 0.5 h，得浅黄色粉末，氢化钠悬浮于无水 DMF 中，加入浅黄色粉末， 0 ℃下搅拌至悬浮物溶解，缓慢滴加卤代烷，该温度下反应 3 h，得式（VI）化合物； 6）合成如下结构式所示式（VII）化合物：（VII） LiAlH4 悬浮于无水 THF 中，加入式（VI）所述化合物， r.t 反应 1 h，冰浴下依次加入 H2O、 15 % NaOH 溶液、 H2O，反应物用硅藻土过滤，蒸干得到式（VII）化合物；当 R2 为烷烃时，将式（VI）化合物溶于无水 THF 中， Ar2 保护下滴加格氏试剂， r.t 反应 8 h，冰浴下加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯稀释，饱和 NaCl 洗涤，无水无水 NaSO4 干燥，蒸干得到浅黄色粉末，上硅胶柱，石油醚：乙酯洗脱，得到式（VII）化合物； 7）合成如下结构式所示式（VIII）化合物：（VIII）将式（VII）或化合物溶于无水 CH2Cl2 或 DMF 中，依次加入碱、卤代烷或酰氯， r.t 反应 12 h，减压蒸除溶剂，残留物上硅胶柱，得到式（VIII）化合物； 8）最终合成权利要求 1 所述的式（I）化合物：将式（VI）化合物或式（VIII）化合物溶于于 CH2Cl2 中，加入间氯过氧苯甲酸， r.t 反应 24 h，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌 10 min，分去水层，有机相用饱和 NaCl 洗涤，无水 NaSO4 4 干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇得到式（I）化合物。

说明书

1,1’ - 双咔啉 N,N’ - 二氧类化合物，其合成及其应用
    技术领域本发明属于催化技术领域，更具体地说，涉及到 1, 1’ - 双咔啉 N,N’- 二氧类化合物，其合成方法，其作为催化剂，及其在不对称催化方面的应用。
     背景技术手性因素在化学、生物学及其它多种学科和技术领域中起了极其重要的作用。随着自然演变 , 生命的产生和发展 , 在生物体内的手征性成为普遍现象。不同的光学异构体具有不同的生物活性、运转机制以及可能的代谢途径阅。一对对映异构体在非手性环境中的性质完全相同，而在手性环境中往往表现不尽相同，有时甚至截然相反。一个著名的例子就是 “ 反应停” 事件， “ 反应停” 是一种镇静剂 , 最初上市的此药是外消旋体 , 人们曾以为其中不起药效的光学异构体仅仅是生理惰性的 , 后来发现此种异构体给妊娠妇女服用后容易引起婴儿畸形 , 由此人们才认识到 , 在生物体中 , 不同的光学异构体要作为不同的化合物来慎重对待。FDA 从 1992 年起要求申报手性药物时，对每一种异构体的生理作用都要阐述清楚，欧共体也作出了类似的规定。2000 年世界药品销售总额为 3900 亿美元，其中手性药物为 1325 亿美元，手性药物中以单一异构体形式销售的占 2/3 以上。
     随着对手性认识的加深，起初在医药工业中的研究也逐渐扩展到农药、香料和有机材料等各领域，经过四十多年的发展，已经形成了专门的所谓 “不对称合成” 的学科领域。手性化合物的获得一般通过以下几种手段：第一：消旋体的拆分。将外消旋体用物理、化学或者生物的方法分离开来；第二：利用天然手性化合物作为起始原料或手性辅基进行不对称合成；第三：利用手性催化剂进行不对称催化合成。
     不对称催化合成一般指利用合理设计的手性催化剂（催化剂量）或生物酶作为手性模板来控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。简单地说，就是通过使用催化量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和，立体选择性好，（R）异构体或（S） - 异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，手性催化剂已为全世界有机化学家所高度重视。
     发明内容本发明的目的在于提供式（I）所描述的 1, 1’ - 双咔啉 N,N’- 二氧类化合物，其合成方法及在不对称催化领域中的应用。
     为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案：式（I）所示的 1, 1’ - 双咔啉 N,N’- 二氧类化合物，其外消旋体、对映异构体，
     （I）其中， X 所代表的基团选自：甲基、乙基、丙基、丁基、苄基； R 所代表的基团选自：氢、 COOR1、 C(R2)2OR3，其中 R1 为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基； R2 为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基； R3 为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。
     上述的式（I）化合物，优选为结构式 IA、 IB、 IC 所示的化合物：其中， X 选自：甲基、乙基、丙基、丁基、苄基； R1 选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基； R2 选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基； R3 选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。
     式（I）化合物作为催化剂的应用。
     式（I）化合物在不对称催化中的应用。
     式（I）化合物的合成： 1）先用以下方法合成式（II）化合物：（II）色氨酸甲酯溶于无水 CH2Cl2 中，加入 4A 分子筛，搅拌下滴加乙二醛二甲基缩醛， r.t 反应 6 h，抽滤，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷 : 甲醇 =140:1 洗脱，得到式（II）化合物； 2）再用以下方法合成式（III）化合物：（Ⅲ）将式（II）所示化合物溶于 CH2Cl2 中，分批加入 DDQ， r.t 反应 10 min，水洗涤至水层无色，无水 Na4SO4 干燥，蒸除溶剂，得到式（Ⅲ）化合物；或将式（II）所示化合物溶于无水 DMF 中， 0 ℃下分批加入 TCCA，该温度反应 2 h，得到式（III）化合物； 3）再用以下方法合成式（IV）化合物：（Ⅳ）将式（III）所述化合物溶于丙酮，加入对甲基苯磺酸的丙酮溶液， r.t 搅拌 2 h，加入饱和 NaHCO3，减压蒸除丙酮，抽滤沉淀，干燥，得式（IV）化合物； 4）再用以下方法合成式（V）化合物：（V）将式（IV）所述化合物溶于无水 CH2Cl2 中，加入色氨酸甲酯，室温搅拌至溶解，加入 4A 分子筛 r.t 反应 12 h， 0 ℃下缓慢滴加三氟乙酸， r.t 反应 12 h，加入饱和 NaHCO3 碱化，抽滤除去分子筛，饱和 NaCl 洗涤，无水 NaSO4 干燥，蒸除溶剂得到式（V）化合物； 5）再用以下方法合成式（VI）化合物：（VI）将式（V）所述化合物溶于无水 CH2Cl2，分批加入 DDQ， r.t 反应 0.5 h，得浅黄色粉末，氢化钠悬浮于无水 DMF 中，加入浅黄色粉末， 0 ℃下搅拌至悬浮物溶解，缓慢滴加卤代烷，该温度下反应 3 h，得式（VI）化合物； 6）再用以下方法合成式（VII）化合物：（VII） LiAlH4 悬浮于无水 THF 中，加入式（VI）所述化合物， r.t 反应 1 h，冰浴下依次加入 H2O、 15 % NaOH 溶液、 H2O，反应物用硅藻土过滤，蒸干得到式（VII）化合物；当 R2 为烷烃时，将式（VI）化合物溶于无水 THF 中， Ar2 保护下滴加格氏试剂， r.t 反应 8 h，冰浴下加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯稀释，饱和 NaCl 洗涤，无水无水 NaSO4 干燥，蒸干得到浅黄色粉末，上硅胶柱，石油醚：乙酯洗脱，得到式（VII）化合物； 7）再用以下方法合成式（VIII）化合物：（VIII）将式（VII）或化合物溶于无水 CH2Cl2 或 DMF 中，依次加入碱、卤代烷或酰氯， r.t 反应 12 h，减压蒸除溶剂，残留物上硅胶柱，得到式（VIII）化合物； 8）最后用以下方法合成式（I）化合物：将式（Ⅵ）化合物或式（Ⅷ）化合物溶于于 CH2Cl2 中，加入间氯过氧苯甲酸， r.t 反应 24 h，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌 10 min，分去水层，有机相用饱和 NaCl 洗涤，无水 NaSO4 干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇得到式（I）化合物。
     具体实施方法：下面列举本发明实施例的目的在于更进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。
     实施例 1 ：本发明式（I）化合物的合成：（1）化合物 1- 二甲基缩甲醛基 -β- 四氢咔啉 -3- 甲酸甲酯（1）的合成：色氨酸甲酯（8 mmol ）溶于无水 CH2Cl2（100 mL）中，加入 4A 分子筛，搅拌下滴加乙二醛二甲基缩醛（8.8 mmol ）， r.t 反应 6 h，抽滤，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷 : 甲醇 =140:1 洗脱，分别得到化合物 1 的两异构体，该异构体可不经分离直接用于化合物 2 的合成。 + 1
     Cis -ESI, m/z 305 [M+H] . H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.88 (1H, dd, J = 8.5, 7.5 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 10.1, 3.5 Hz), 3.55 (3H, s, OCH 3 ), 3.63 (3H, s, OCH 3 ), 3.79 (1H, m), 3.82 (3H, s, COOCH 3 ), 4.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 6.1 Hz,), 7.11 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 25.6, 52.3, 54.5, 55.2, 56.0, 56.3, 107.0, 108.8, 111.0, 118.0, 119.3, 121.8, 126.8, 131.4, 135.9, 173.4. Trans -1 MS-ESI, m/z 305 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.10-3.19 (2H, m), 3.51 (3H, s, OCH 3 ), 3.56 (3H, s, OCH 3 ), 3.72 (3H, s, COOCH 3 ), 4.06 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.43 (1H, d, J = 7.1 Hz,), 7.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 24.4, 51.2, 52.1, 53.3, 54.3, 55.6, 106.6, 107.9, 110.9, 118.1, 119.2, 121.7, 126.8, 130.8, 135.9, 174.1. （2）化合物 1- 二甲基缩甲醛基 -β- 咔啉 -3- 甲酸甲酯（2）的合成：化合物 1（5.6 mmol ）溶于 CH2Cl2（50 mL）中，分批加入 DDQ（11.2 mmol）， r.t 反应 10 min，水洗涤至水层无色，无水 Na4SO4 干燥，蒸除溶剂，得到化合物 2。 + 1
     化合物 2 MS-ESI, m/z 301 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54 (6H, s, OCH 3 ), 4.07 (3H, s, COOCH 3 ), 7.35 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.89 (1H, s) , 9.45 (1H, br s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 52.7, 54.9, 106.9, 111.9, 118.2, 120.8, 121.3, 121.8, 129.1, 130.1, 134.9,136.7, 140.5, 140.5, 166.6. （3）化合物 1- 甲醛基 -β- 咔啉 -3- 甲酸甲酯（3）的合成：化合物 2 （4.3 mmol ）溶于丙酮（40 mL）中，加入对甲基苯磺酸的丙酮溶液（8.6 mmol， 40 mL）， r.t 搅拌 2 h，加入饱和 NaHCO（，减压蒸除丙酮，抽滤沉淀，水洗三次，干燥， 3 20 mL）得到化合物 3。
     化合物 3 MS-ESI, m/z 255 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (3H, s, COOCH 3 ), 7.44 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.64-7.71 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.07 (1H, s) , 10.33 (1H, br s), 10.45 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 53.1, 112.4, 120.7, 121.5, 122.1, 122.2, 130.2, 132.1, 135.0, 136.2, 138.1, 141.5, 165.8, 195.4. （4）化合物 1-（β- 咔啉 -3- 甲酸甲酯） -β- 四氢咔啉 -3- 甲酸甲酯（4）的合成：化合物 3 (2.83 mmol) 溶于无水 CH2Cl2 中，加入色氨酸甲酯 (2.83 mmol)，室温搅拌至溶解，加入 4A 分子筛 r.t 反应 12 h， 0 ℃下缓慢滴加三氟乙酸 (2.83 mmol ，溶于 3 mL CH2Cl2 )， r.t 反应 12 h，加入饱和 NaHCO3 碱化，抽滤除去分子筛，饱和 NaCl 洗涤，无水 NaSO4 干燥，蒸除溶剂得到化合物 4。 + 1
     Cis -ESI, m/z 455 [M+H] . H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.12 (1H, dd, J =14.9 Hz, 3.2 Hz, H-4), 3.47 (1H, dd, J =11.2 Hz, 3.0 Hz, H-4), 3.64 (3H, s, COOCH 3 ), 3.85 (br s, 1H, NH), 3.88 (3H, s, COOCH 3 ), 4.37 (1H, br s, H-3), 6.00 (1H, s, H-1), 6.91–6.98 (2H, m, H-6, H-7), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-8), 7.28 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-6`), 7.46 (1H, d, J = 6.9 Hz, H-5), 7.56 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-7`), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-8`), 8.35 (1H, d, J =7.8 Hz, H-5`), 8.87 (1H, s, H-4`), 10.29 (1H, s, NH ), 11.39 (1H, s, NH ); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 24.0, 51.9, 52.1, 53.2, 54.8, 106.5, 111.5, 113.0, 117.2, 117.8, 118.5, 120.4, 120.9, 121.0, 121.9, 126.7, 128.7, 128.7, 132,7, 135.2, 135.8, 136.4, 140.8,145.5, 166.2, 174.4. Trans- 4 MS-ESI, m/z 455 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.12 (1H, dd, J =14.7 Hz, 3.1 Hz, H-4), 3.47 (1H, dd, J =11.0 Hz, 2.8 Hz, H-4), 3.65 (3H, s, COOCH 3 ), 3.89 (3H, s, COOCH 3 ), 4.38 (1H, br s, H-3), 6.00 (1H, s, H-1), 6.92– 6.98 (2H, m, H-6, H-7), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz, H-8), 7.28 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-6`), 7.46 (1H, d, J = 6.9 Hz, H-5), 7.56 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-7`), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-8`), 8.36 (1H, d, J =7.7 Hz, H-5`), 8.96 (1H, s, H-4`), 10.27 (1H, s, NH ), 11.47 (1H, s, NH ). （5）化合物 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 甲酸甲酯（5）的合成：化合物 4 (2 mmol) 溶于无水 CH2Cl2 中，分批加入 DDQ (4 mmol)， r.t 反应 0.5 h，反应液倾入 40 mL 冰水中，抽滤，滤饼依次用水、乙醇、二氯甲烷洗涤，得浅黄色粉末，将该黄色粉末加入悬浮有氢化钠 (80% in oil, 2.67 mmol) 的无水 DMF 中，0 ℃下搅拌至悬浮物溶解，缓慢滴加碘甲烷 (4 mmol )，该温度下反应 3 h，反应液倾入 30 mL 冰水中，抽滤，滤饼依次用水、 50 % 乙醇洗涤，干燥，得到化合物 5。
     化合物 5 MS-ESI, m/z 479 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 4.03 (3H × 2, s, COOCH 3 ), 7.42 (1H × 2, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (1H × 2, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H × 2, t, J = 7.7 Hz), 8.30 (1H × 2, d, J = 7.8 Hz), 9.06 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 32.7, 52.8, 110.0, 118.1, 120.9, 121.2, 121.8, 129.2, 130.6, 135.9, 137.6, 139.8, 142.9, 166.6. （6）化合物 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 甲醇（6）的合成：LiAlH4（1.5 mmol）悬浮于无水 THF 中（20 mL），滴加化合物 5 的 THF 溶液（1 mmol，溶于 10 mL 无水 THF 中）， r.t 反应 1 h，冰浴下依次加入 0.6 mL H2O、0.6 mL 15 % NaOH 溶液、 0.6 mL H2O，反应物用硅藻土过滤，蒸干得到浅黄色粉末化合物 6。化合物 6 MS-ESI, m/z 423 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 3.31 (3H × 2, s, NCH 3 ), 4.76 (2H × 2, s, CH 2 OH), 7.31 (1H × 2, m), 7.61 (2H × 2, m), 8.34 (1H × 2, s), 8.38 (1H × 2, d, J = 7.9 Hz), 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 32.0, 64.6, 110.4, 111.4, 119.8, 120.5, 121.9, 128.8, 130.1, 134.5, 139.9, 142.5, 149.6. （7）化合物 7a-7d 的合成：方法 A ：化合物 6（1 mmol）溶于无水 CH2Cl2 中（50 mL），依次加入三乙胺（2.2 mmol）、酰氯（2.2 mmol）， r.t 反应 12 h，减压蒸除溶剂，残留物上硅胶柱，石油醚：乙酯：二氯甲烷 = 4:1:1 洗脱，得到化合物 7a-7b。
     化合物 7a R3=COCH3， 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 乙酸甲酯基， MS-ESI, + 1 m/z 507 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H × 2, s, 2 × COCH 3 ), 3.30 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 5.46 (2H × 2, d, J = 16.0 Hz, ArCH 2 ), 7.35 (1H × 2, t, J = 7.4 Hz), 7.41 (1H × 2, d, J = 8.3 Hz), 7.63 (1H × 2, t, J = 7.3 Hz), 8.22 (1H × 2, s), 8.25 (1H × 2, d, J = 8.0 Hz),. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.1, 31.9, 67.8, 109.7, 114.1, 120.0, 120.8, 121.7, 128.9, 130.9, 135.5, 140.1, 142.9, 143.4, 170.9. 化合物 7b R3=COPh， 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 苯甲酸甲酯基， MS-ESI, + 1 m/z 631 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.30 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 5.74 (2H × 2, d, J = 4.8 Hz, ArCH 2 ), 7.31-7.37 (2H × 2, m), 7.45 (2H × 2, t, J = 7.5 Hz), 7.56-7.61 (2H × 2, m), 8.13 (2H × 2, d, J = 8.3 Hz), 8.24 (1H × 2, d, J = 7.9 Hz), 8.32 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 31.9, 68.2, 109.6, 114.2, 119.9, 120.9, 121.8, 128.4, 128.9, 129.8, 130.1, 131.1, 133.1, 133.1, 135.6, 140.0, 142.9, 143.6, 166.5. 方法 B ：氢化钠 (4.3 mmol) 悬浮于无水 DMF (20 mL) 中，加入化合物 42 (1.4 mmol)，0 ℃下搅拌 10 min，缓慢滴加氯化苄 (4.3 mmol)， r.t 反应 12 h，反应液倾入 60 mL 冰水中，乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相，饱和 NaCl 洗涤 6 次，无水硫酸钠干燥，上硅胶柱，石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷 =8:1:2，得到 7c-7d。
     化合物 7c R3=CH2Ph， 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 苄基甲醚， MS-ESI, + 1 m/z 603 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.24 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 4.76 (2H × 2, s), 4.97 (2H × 2, s), 5.74 (2H × 2, d, J = 4.8 Hz, ArCH 2 ), 7.25-7.39 (5H × 2, m), 7.45 (2H × 2, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H × 2, t, J = 7.7 Hz), 8.24 (1H× 2, d, J = 7.9 Hz), 8.33 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 31.8, 72.8, 73.6, 109.5, 112.7, 119.7, 121.0, 121.8, 127.7, 127.9, 128.4, 128.6, 131.0, 135.4, 138.2, 139.8, 142.9, 146.4. 化合物 7d R3=CH3， 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 二甲醚， MS-ESI, m/z 451 + 1 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 3.57 (3H × 2, s, 2 × OCH 3 ), 4.86 (2H × 2, d, J = 3.5 Hz), 7.32 (1H × 2, t, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H × 2, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H × 2, t, J = 7.3 Hz), 8.24 (1H × 2, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 31.8, 58.7, 75.9, 109.5, 112.6, 119.8, 120.9, 121.7, 128.6, 130.9, 135.4, 139.8, 142.9, 146.2. （8）化合物 1,1'-β- 双咔啉 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 异丙醇（8）的合成：化合物 5 （1 mmol）溶于无水 THF 中（40 mL）， Ar2 保护下滴加甲基溴化镁（8 mmol）， r.t 反应 8 h，冰浴下加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯稀释，饱和 NaCl 洗涤，无水无水 NaSO4 干燥，蒸干得到浅黄色粉末，上硅胶柱，石油醚：乙酯 = 3:1 洗脱，得到化合物 8。 + 1
     化合物 8 MS-ESI, m/z 479 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73 (3H × 2, s), 1.74 (3H × 2, s), 3.36 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 7.34 (1H × 2, t, J = 7.5 Hz), 7.41 (1H× 2, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H × 2, t, J = 7.4 Hz), 8.17 (1H× 2, s), 8.26 (1H× 2, d, J = 7.8 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 30.7, 30.9, 31.6, 72.1, 109.3, 119.8, 120.7, 121.5, 121.6, 128.9, 131.6, 134.9, 137.8, 143.2, 153.9. （9）化合物 9a-9h 的合成：化合物 5、或 6、或 7、或 8（1 mmol）溶于于 CH2Cl2 中（50 mL），加入间氯过氧苯甲酸（3 mmol，含量 70%）， r.t 反应 24 h，加入 20 mL 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌 10 min，分去水层，有机相用饱和 NaCl 洗涤，无水 NaSO4 干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷：甲醇洗脱得到化合物 9a-9h。
     化合物 9a (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 甲酸甲酯，HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， CH2Cl2:CH3OH=40:60。(+)-9a [α]D +750 + (c =0.27, CHCl3). MS-ESI, m/z 511 [M+H] . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.44 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 4.01 (3H × 2, s, COOCH 3 ), 7.36-7.39 (2H × 2, m), 7.57 (1H × 2, t, J = 7.2 Hz), 8.08 (1H × 2, d, J = 7.7 Hz), 8.55 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.4, 53.1, 109.8, 119.4, 120.1, 120.9, 121.1, 121.7, 126.2, 128.4, 133.1, 139.3, 143.5, 163.1. 化合物 9b (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N - 氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 甲酸甲酯， HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， CH2Cl2:CH3OH =60:40。(+)-9b [α]D +605 (c = 0.25, + CHCl3). MS-ESI, m/z 517 [M+Na] . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (3H, s, NCH 3 ), 3.62 (3H, s, NCH 3 ), 4.00 (3H, s, COOCH 3 ), 4.03 (3H, s, COOCH 3 ), 7.34-7.47 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.49 (1H, s), 9.08 (1H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ . 29.5, 31.9, 52.8, 53.1, 109.8, 110.1, 118.2, 118.9, 120.8, 120.9, 121.1, 121.1, 121.6, 121.8, 128.4, 129.3, 129.8, 132.1, 133.0, 133.2, 136.9, 136.9, 138.1, 138.8, 142.7, 143.6, 163.3, 166.4. 化合物 9c R1=R2=R3=H， (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 甲醇， HPLC 拆分， Chiralcel-OD-H 柱， 250×10 mm， CH3OH。(+)-9c: [α]D = +434 + (c =0.23, CHCl3). MS-ESI, m/z 455 [M+H] . HR-MS m/z calcd for C26H23N4O4 [M+H]+ 455.1719, found 455.1709. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (3H × 2, s, NCH 3 ), 4.91 (1H × 2, d, J = 12.7 Hz, ArCH 2 ), 5.07 (1H × 2, d, J = 13.4 Hz, ArCH 2 ), 7.11 (1H × 2, t, J = 7.6 Hz), 7.21 (1H × 2, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H × 2, t, J = 7.6 Hz), 7.91 (1H × 2, d, J = 7.1 Hz), 8.26 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.2, 61.2, 109.3, 115.6, 120.6, 120.8, 121.2, 122.7, 124.9, 128.3, 136.9, 142.3, 143.3. 化合物 9d R1=R2= H， R3= COCH3， (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 乙酸甲酯基 HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， CH2Cl2:CH3OH =40: 60。 (+)-9d [α]D +353 (c = 0.15, CHCl3). MS-ESI, m/z 561 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.53 (3H × 2, s, CH2OCOCH 3 ), 3.31 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 5.48 (1H × 2, d, J = 14.6 Hz, CH 2 OCOCH3), 5.69 (1H × 2, d, J = 14.6 Hz, CH 2 OCOCH3), 7.32-7.36 (2H × 2, m), 7.55 (1H × 2, t, J = 7.7 Hz), 8.11 (1H × 2, d, J = 7.6 Hz), 8.19 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 21.1, 29.3, 61.1, 109.5, 115.9, 120.9, 120.9, 121.0, 121.0, 125.4, 128.1, 137.7, 137.9, 143.3, 170.6. 化合物 9e R1=R2= H， R3= COPh， (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 苯甲酸甲酯基， HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， THF: CH3OH=75:25。 + (+)-9e: [α]D = +190 (c =0.21, CHCl3). MS-ESI, m/z 663 [M+H] . HR-MS m/z calcd for C40H31N4O6 [M+H]+ 663.2243, found 663.2250. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.32(3H × 2, s, NCH 3 ), 5.74 (1H × 2, d, J = 14.9 Hz, ArCH 2 ), 6.00 (1H × 2, d, J = 14.9 Hz, ArCH 2 ), 7.32 (2H × 2, m), 7.52 (3H × 2, m), 7.64 (1H × 2, t, J = 7.4 Hz), 8.08 (1H × 2, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (2H × 2, d, J = 7.4 Hz), 8.25 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.3, 61.4, 109.5, 115.6, 120.9, 121.0, 121.0, 121.1, 125.4, 128.1, 128.6, 129.7, 129.9, 133.4, 137.7, 138.1, 143.3, 166.2. 化合物 9f R1=R2= H， R3= CH2Ph， (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 苄基甲醚， HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， THF: CH3OH=80:20。 (+)-9f: + [α]D = +160 (c =0.25, CHCl3). MS-ESI, m/z 635 [M+H] . HR-MS m/z calcd for C40H35N4O4 [M+H]+ 635.2658, found 635.2668. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.23 (3H × 2, s, NCH 3 ), 4.83 (2H × 2, s, OCH 2 Ph), 5.00 (1H × 2, d, J = 15.8 Hz, ArCH 2 ), 5.04 (1H × 2, d, J = 15.7 Hz, ArCH 2 ), 7.29-7.36 (3H × 2, m), 7.41 (2H × 2, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (3H × 2, m), 8.11 (1H × 2, d, J = 7.7 Hz), 8.35 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.5, 67.0, 73.8, 109.4, 114.4, 120.8, 121.0, 121.1, 121.5, 125.1, 127.9, 128.0, 128.0, 128.6, 137.2, 137.7, 140.8, 143.3. 化合物 9g R1=R2= H， R3= CH3， (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 二甲醚， HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， THF: CH3OH=50:50。(+)-9g: [α]D = +235 (c =0.26, CHCl3). MS-ESI, m/z 483 [M+H]+. HR-MS m/z calcd for C28H27N4O4 [M+H]+ 483.2032, found 483.2028. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.25 (3H × 2, s, NCH 3 ), 3.67 (3H × 2, s, OCH 3 ), 4.89 (1H × 2, d, J = 15.6 Hz, ArCH 2 ), 4.96 (1H × 2, d, J = 15.5 Hz, ArCH 2 ), 7.2 (2H × 2, m), 7.53 (1H × 2, t, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H × 2, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 29.4, 59.5, 69.2, 109.4, 114.2, 120.8, 120.9, 121.1, 121.4, 125.2, 127.9, 137.2, 140.6, 143.3. 化合物 9h R1=R2= CH3， R3= H， (R )-(+)-1,1'-β- 双咔啉 -N,N’- 二氧 -9,9'- 二甲基 -3,3'- 异丙醇，HPLC 拆分， Chiralpak-IC 柱， 250×10 mm， CH2Cl2:CH3OH =90: 10。 (+)-9h + 1 [α]D +547 (c = 0.27, CHCl3). MS-ESI, m/z 511 [M+H] . H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.87 (6H × 2, s), 3.33 (3H × 2, s, 2 × NCH 3 ), 7.37 (2H × 2, m), 7.59 (1H × 2, t, J = 7.3 Hz), 8.13 (1H × 2, d, J = 7.8 Hz), 8.19 (1H × 2, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.1, 28.3, 29.2, 72.1, 109.7, 113.4, 120.9, 121.0, 121.1, 122.6, 126.1, 128.6, 136.9, 143.6, 146.1, 172.1. 实施例 2 ：本发明涉及的化合物 9a-9h 在不对称反应中的应用，在苯甲醛的不对称烯丙基化反应中的催化效果如下：实施例 3 ：本发明化合物 9a 在不对称反应中的应用，在各种醛的不对称烯丙基化反应中的催化效果如下：18

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1、10申请公布号CN102101868A43申请公布日20110622CN102101868ACN102101868A21申请号201110075166622申请日20110328C07D519/00200601C07D471/04200601B01J31/02200601C07B53/00200601C07C33/30200601C07C29/38200601C07C43/23200601C07C41/30200601C07C33/48200601C07C205/19200601C07C201/12200601C07C323/19200601C07C319/12200601C07C33/282。

2、00601C07C33/0220060171申请人中国科学院昆明植物研究所地址650204云南省昆明市云南省昆明市蓝黑路132号72发明人朱华结白冰74专利代理机构云南协立专利事务所53108代理人马晓青54发明名称1,1双咔啉N,N二氧类化合物，其合成及其应用57摘要式（I）所示的1,1双咔啉N,N二氧类化合物，其外消旋体、对映异构体，（I）其中，X所代表的基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；R所代表的基团选自氢、COOR1、CR22OR3，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰。

3、基、丁酰基、苯甲酰基。式（I）所示的化合物作为催化剂的应用，在不对称催化中的应用；式（I）化合物的合成。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书13页CN102101871A1/4页21式（I）所示的1,1双咔啉N,N二氧类化合物，其外消旋体、对映异构体，（I）其中，X所代表的基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；R所代表的基团选自氢、COOR1、CR22OR3，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。2如权利要求1所述的。

4、式（I）化合物，为结构式IA、IB、IC所示IAIB）IC其中，X选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。3权利要求1所述的式（I）化合物作为催化剂的应用。4权利要求1所述的式（I）化合物在不对称催化中的应用。5权利要求1所述的式（I）化合物的合成1）合成如下结构式所示式（II）化合物（II）色氨酸甲酯溶于无水CH2CL2中，加入4A分子筛，搅拌下滴加乙二醛二甲基缩醛，RT反应6H，抽滤，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷甲醇。

5、1401洗脱，得到式权利要求书CN102101868ACN102101871A2/4页3（II）化合物；2）合成如下结构式所示式（III）化合物（）将式（II）所示化合物溶于CH2CL2中，分批加入DDQ，RT反应10MIN，水洗涤至水层无色，无水NA4SO4干燥，蒸除溶剂，得到式（）化合物；或将式（II）所示化合物溶于无水DMF中，0下分批加入TCCA，该温度反应2H，得到式（III）化合物；3）合成如下结构式所示式（IV）化合物（）将式（III）所述化合物溶于丙酮，加入对甲基苯磺酸的丙酮溶液，RT搅拌2H，加入饱和NAHCO3，减压蒸除丙酮，抽滤沉淀，干燥，得式（IV）化合物；4）合成如下。

6、结构式所示式（V）化合物（V）将式（IV）所述化合物溶于无水CH2CL2中，加入色氨酸甲酯，室温搅拌至溶解，加入4A分子筛RT反应12H，0下缓慢滴加三氟乙酸，RT反应12H，加入饱和NAHCO3碱化，抽滤除去分子筛，饱和NACL洗涤，无水NASO4干燥，蒸除溶剂得到式（V）化合物；5）合成如下结构式所示式（VI）化合物权利要求书CN102101868ACN102101871A3/4页4（VI）将式（V）所述化合物溶于无水CH2CL2，分批加入DDQ，RT反应05H，得浅黄色粉末，氢化钠悬浮于无水DMF中，加入浅黄色粉末，0下搅拌至悬浮物溶解，缓慢滴加卤代烷，该温度下反应3H，得式（VI）化合。

7、物；6）合成如下结构式所示式（VII）化合物（VII）LIALH4悬浮于无水THF中，加入式（VI）所述化合物，RT反应1H，冰浴下依次加入H2O、15NAOH溶液、H2O，反应物用硅藻土过滤，蒸干得到式（VII）化合物；当R2为烷烃时，将式（VI）化合物溶于无水THF中，AR2保护下滴加格氏试剂，RT反应8H，冰浴下加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯稀释，饱和NACL洗涤，无水无水NASO4干燥，蒸干得到浅黄色粉末，上硅胶柱，石油醚乙酯洗脱，得到式（VII）化合物；7）合成如下结构式所示式（VIII）化合物（VIII）将式（VII）或化合物溶于无水CH2CL2或DMF中，依次加入碱、卤代烷或酰。

8、氯，RT反应12H，减压蒸除溶剂，残留物上硅胶柱，得到式（VIII）化合物；8）最终合成权利要求1所述的式（I）化合物将式（VI）化合物或式（VIII）化合物溶于于CH2CL2中，加入间氯过氧苯甲酸，RT反应24H，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10MIN，分去水层，有机相用饱和NACL洗涤，无水NASO4权利要求书CN102101868ACN102101871A4/4页5干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷甲醇得到式（I）化合物。权利要求书CN102101868ACN102101871A1/13页61,1双咔啉N,N二氧类化合物，其合成及其应用0001技术领域本发明属于催化技术领域，更具体地说，。

9、涉及到1,1双咔啉N,N二氧类化合物，其合成方法，其作为催化剂，及其在不对称催化方面的应用。0002背景技术手性因素在化学、生物学及其它多种学科和技术领域中起了极其重要的作用。随着自然演变,生命的产生和发展,在生物体内的手征性成为普遍现象。不同的光学异构体具有不同的生物活性、运转机制以及可能的代谢途径阅。一对对映异构体在非手性环境中的性质完全相同，而在手性环境中往往表现不尽相同，有时甚至截然相反。一个著名的例子就是“反应停”事件，“反应停”是一种镇静剂,最初上市的此药是外消旋体,人们曾以为其中不起药效的光学异构体仅仅是生理惰性的,后来发现此种异构体给妊娠妇女服用后容易引起婴儿畸形,由此人们才认。

10、识到,在生物体中,不同的光学异构体要作为不同的化合物来慎重对待。FDA从1992年起要求申报手性药物时，对每一种异构体的生理作用都要阐述清楚，欧共体也作出了类似的规定。2000年世界药品销售总额为3900亿美元，其中手性药物为1325亿美元，手性药物中以单一异构体形式销售的占2/3以上。0003随着对手性认识的加深，起初在医药工业中的研究也逐渐扩展到农药、香料和有机材料等各领域，经过四十多年的发展，已经形成了专门的所谓“不对称合成”的学科领域。手性化合物的获得一般通过以下几种手段第一消旋体的拆分。将外消旋体用物理、化学或者生物的方法分离开来；第二利用天然手性化合物作为起始原料或手性辅基进行不对。

11、称合成；第三利用手性催化剂进行不对称催化合成。0004不对称催化合成一般指利用合理设计的手性催化剂（催化剂量）或生物酶作为手性模板来控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。简单地说，就是通过使用催化量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和，立体选择性好，（R）异构体或（S）异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，手性催化剂已为全世界有机化学家所高度重视。0005发明内容本发明的目的在于提供式（I）所描述的1,1双咔啉N,N二氧类化合物，其合成方法及在不对称。

12、催化领域中的应用。0006为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下技术方案式（I）所示的1,1双咔啉N,N二氧类化合物，其外消旋体、对映异构体，说明书CN102101868ACN102101871A2/13页7（I）其中，X所代表的基团选自甲基、乙基、丙基、丁基、苄基；R所代表的基团选自氢、COOR1、CR22OR3，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。0007上述的式（I）化合物，优选为结构式IA、IB、IC所示的化合物其中，X选自甲基、乙基、丙基、丁基、。

13、苄基；R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基。0008式（I）化合物作为催化剂的应用。0009式（I）化合物在不对称催化中的应用。0010式（I）化合物的合成1）先用以下方法合成式（II）化合物（II）色氨酸甲酯溶于无水CH2CL2中，加入4A分子筛，搅拌下滴加乙二醛二甲基缩醛，RT反应6H，抽滤，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷甲醇1401洗脱，得到式（II）化合物；2）再用以下方法合成式（III）化合物说明书CN102101868ACN102101871。

14、A3/13页8（）将式（II）所示化合物溶于CH2CL2中，分批加入DDQ，RT反应10MIN，水洗涤至水层无色，无水NA4SO4干燥，蒸除溶剂，得到式（）化合物；或将式（II）所示化合物溶于无水DMF中，0下分批加入TCCA，该温度反应2H，得到式（III）化合物；3）再用以下方法合成式（IV）化合物（）将式（III）所述化合物溶于丙酮，加入对甲基苯磺酸的丙酮溶液，RT搅拌2H，加入饱和NAHCO3，减压蒸除丙酮，抽滤沉淀，干燥，得式（IV）化合物；4）再用以下方法合成式（V）化合物（V）将式（IV）所述化合物溶于无水CH2CL2中，加入色氨酸甲酯，室温搅拌至溶解，加入4A分子筛RT反应12。

15、H，0下缓慢滴加三氟乙酸，RT反应12H，加入饱和NAHCO3碱化，抽滤除去分子筛，饱和NACL洗涤，无水NASO4干燥，蒸除溶剂得到式（V）化合物；5）再用以下方法合成式（VI）化合物说明书CN102101868ACN102101871A4/13页9（VI）将式（V）所述化合物溶于无水CH2CL2，分批加入DDQ，RT反应05H，得浅黄色粉末，氢化钠悬浮于无水DMF中，加入浅黄色粉末，0下搅拌至悬浮物溶解，缓慢滴加卤代烷，该温度下反应3H，得式（VI）化合物；6）再用以下方法合成式（VII）化合物（VII）LIALH4悬浮于无水THF中，加入式（VI）所述化合物，RT反应1H，冰浴下依次加入。

16、H2O、15NAOH溶液、H2O，反应物用硅藻土过滤，蒸干得到式（VII）化合物；当R2为烷烃时，将式（VI）化合物溶于无水THF中，AR2保护下滴加格氏试剂，RT反应8H，冰浴下加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯稀释，饱和NACL洗涤，无水无水NASO4干燥，蒸干得到浅黄色粉末，上硅胶柱，石油醚乙酯洗脱，得到式（VII）化合物；7）再用以下方法合成式（VIII）化合物（VIII）将式（VII）或化合物溶于无水CH2CL2或DMF中，依次加入碱、卤代烷或酰氯，RT反应12H，减压蒸除溶剂，残留物上硅胶柱，得到式（VIII）化合物；8）最后用以下方法合成式（I）化合物将式（）化合物或式（）化合物溶。

17、于于CH2CL2中，加入间氯过氧苯甲酸，RT反应24H，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10MIN，分去水层，有机相用饱和NACL洗涤，无水NASO4干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析，二氯甲烷甲醇得到式（I）化合物。0011具体实施方法下面列举本发明实施例的目的在于更进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。0012实施例1本发明式（I）化合物的合成（1）化合物1二甲基缩甲醛基四氢咔啉3甲酸甲酯（1）的合成说明书CN102101868ACN102101871A5/13页10色氨酸甲酯（8MMOL）溶于无水CH2CL2（100ML）中，加入4A分子筛，搅拌下滴加乙二醛二甲基缩醛（88MMOL），。

18、RT反应6H，抽滤，减压蒸除溶剂，上硅胶柱层析，二氯甲烷甲醇1401洗脱，分别得到化合物1的两异构体，该异构体可不经分离直接用于化合物2的合成。0013CISESI,M/Z305MH1HNMR500MHZ,CDCL32881H,DD,J85,75HZ,3181H,DD,J101,35HZ,3553H,S,OCH3,3633H,S,OCH3,3791H,M,3823H,S,COOCH3,4291H,D,J57HZ,4501H,D,J61HZ,7111H,T,J74HZ,7181H,T,J77HZ,7351H,D,J78HZ,7501H,D,J79HZ,8591H,S13CNMR125MHZ,CD。

19、CL3256,523,545,552,560,563,1070,1088,1110,1180,1193,1218,1268,1314,1359,1734TRANS1MSESI,M/Z305MH1HNMR500MHZ,CDCL33103192H,M,3513H,S,OCH3,3563H,S,OCH3,3723H,S,COOCH3,4061H,M,4391H,D,J71HZ,4431H,D,J71HZ,7101H,T,J75HZ,7171H,T,J77HZ,7341H,D,J80HZ,7501H,D,J78HZ,8411H,S13CNMR125MHZ,CDCL3244,512,521,533,54。

20、3,556,1066,1079,1109,1181,1192,1217,1268,1308,1359,1741（2）化合物1二甲基缩甲醛基咔啉3甲酸甲酯（2）的合成化合物1（56MMOL）溶于CH2CL2（50ML）中，分批加入DDQ（112MMOL），RT反应10MIN，水洗涤至水层无色，无水NA4SO4干燥，蒸除溶剂，得到化合物2。0014化合物2MSESI,M/Z301MH1HNMR400MHZ,CDCL33546H,S,OCH3,4073H,S,COOCH3,7351H,T,J74HZ,7567622H,M,8181H,D,J79HZ,8891H,S,9451H,BRS13CNMR10。

21、0MHZ,CDCL3527,549,1069,1119,1182,1208,1213,1218,1291,1301,1349,说明书CN102101868ACN102101871A6/13页111367,1405,1405,1666（3）化合物1甲醛基咔啉3甲酸甲酯（3）的合成化合物2（43MMOL）溶于丙酮（40ML）中，加入对甲基苯磺酸的丙酮溶液（86MMOL，40ML），RT搅拌2H，加入饱和NAHCO3（20ML），减压蒸除丙酮，抽滤沉淀，水洗三次，干燥，得到化合物3。0015化合物3MSESI,M/Z255MH1HNMR400MHZ,CDCL34123H,S,COOCH3,7441H。

22、,T,J74HZ,7647712H,M,8231H,D,J79HZ,9071H,S,10331H,BRS,10451H,S13CNMR100MHZ,CDCL3531,1124,1207,1215,1221,1222,1302,1321,1350,1362,1381,1415,1658,1954（4）化合物1（咔啉3甲酸甲酯）四氢咔啉3甲酸甲酯（4）的合成化合物3283MMOL溶于无水CH2CL2中，加入色氨酸甲酯283MMOL，室温搅拌至溶解，加入4A分子筛RT反应12H，0下缓慢滴加三氟乙酸283MMOL，溶于3MLCH2CL2，RT反应12H，加入饱和NAHCO3碱化，抽滤除去分子筛，饱和。

23、NACL洗涤，无水NASO4干燥，蒸除溶剂得到化合物4。0016CISESI,M/Z455MH1HNMR400MHZ,DMSO3121H,DD,J149HZ,32HZ,H4,3471H,DD,J112HZ,30HZ,H4,3643H,S,COOCH3,385BRS,1H,NH,3883H,S,COOCH3,4371H,BRS,H3,6001H,S,H1,6916982H,M,H6,H7,7141H,D,J78HZ,H8,7281H,T,J75HZ,H6,7461H,D,J69HZ,H5,7561H,T,J76HZ,H7,7731H,D,J82HZ,H8,8351H,D,J78HZ,H5,887。

24、1H,S,H4,10291H,S,NH,11391H,S,NH13CNMR100MHZ,DMSO240,519,521,532,548,1065,1115,1130,1172,1178,1185,1204,1209,1210,1219,1267,1287,1287,132,7,1352,1358,1364,1408,说明书CN102101868ACN102101871A7/13页121455,1662,1744TRANS4MSESI,M/Z455MH1HNMR400MHZ,DMSO3121H,DD,J147HZ,31HZ,H4,3471H,DD,J110HZ,28HZ,H4,3653H,S,C。

25、OOCH3,3893H,S,COOCH3,4381H,BRS,H3,6001H,S,H1,6926982H,M,H6,H7,7141H,D,J78HZ,H8,7281H,T,J75HZ,H6,7461H,D,J69HZ,H5,7561H,T,J76HZ,H7,7731H,D,J82HZ,H8,8361H,D,J77HZ,H5,8961H,S,H4,10271H,S,NH,11471H,S,NH（5）化合物1,1双咔啉9,9二甲基3,3甲酸甲酯（5）的合成化合物42MMOL溶于无水CH2CL2中，分批加入DDQ4MMOL，RT反应05H，反应液倾入40ML冰水中，抽滤，滤饼依次用水、乙醇、二氯甲。

26、烷洗涤，得浅黄色粉末，将该黄色粉末加入悬浮有氢化钠80INOIL,267MMOL的无水DMF中，0下搅拌至悬浮物溶解，缓慢滴加碘甲烷4MMOL，该温度下反应3H，反应液倾入30ML冰水中，抽滤，滤饼依次用水、50乙醇洗涤，干燥，得到化合物5。0017化合物5MSESI,M/Z479MH1HNMR400MHZ,CDCL33443H2,S,2NCH3,4033H2,S,COOCH3,7421H2,T,J74HZ,7471H2,D,J84HZ,7681H2,T,J77HZ,8301H2,D,J78HZ,9061H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3327,528,1100,1181,1209,。

27、1212,1218,1292,1306,1359,1376,1398,1429,1666（6）化合物1,1双咔啉9,9二甲基3,3甲醇（6）的合成LIALH4（15MMOL）悬浮于无水THF中（20ML），滴加化合物5的THF溶液（1MMOL，溶于10ML无水THF中），RT反应1H，冰浴下依次加入06MLH2O、06ML15NAOH溶液、06MLH2O，反应物用硅藻土过滤，蒸干得到浅黄色粉末化合物6。说明书CN102101868ACN102101871A8/13页130018化合物6MSESI,M/Z423MH1HNMR500MHZ,DMSO3313H2,S,NCH3,4762H2,S,CH。

28、2OH,7311H2,M,7612H2,M,8341H2,S,8381H2,D,J79HZ,13CNMR100MHZ,DMSO320,646,1104,1114,1198,1205,1219,1288,1301,1345,1399,1425,1496（7）化合物7A7D的合成方法A化合物6（1MMOL）溶于无水CH2CL2中（50ML），依次加入三乙胺（22MMOL）、酰氯（22MMOL），RT反应12H，减压蒸除溶剂，残留物上硅胶柱，石油醚乙酯二氯甲烷411洗脱，得到化合物7A7B。0019化合物7AR3COCH3，1,1双咔啉9,9二甲基3,3乙酸甲酯基，MSESI,M/Z507MH1HN。

29、MR400MHZ,CDCL32173H2,S,2COCH3,3303H2,S,2NCH3,5462H2,D,J160HZ,ARCH2,7351H2,T,J74HZ,7411H2,D,J83HZ,7631H2,T,J73HZ,8221H2,S,8251H2,D,J80HZ,13CNMR100MHZ,CDCL3211,319,678,1097,1141,1200,1208,1217,1289,1309,1355,1401,1429,1434,1709化合物7BR3COPH，1,1双咔啉9,9二甲基3,3苯甲酸甲酯基，MSESI,M/Z631MH1HNMR400MHZ,CDCL33303H2,S,2。

30、NCH3,5742H2,D,J48HZ,ARCH2,7317372H2,M,7452H2,T,J75HZ,7567612H2,M,8132H2,D,J83HZ,8241H2,D,J79HZ,8321H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3319,682,1096,1142,1199,1209,1218,1284,1289,1298,1301,1311,1331,1331,1356,1400,1429,1436,1665方法B氢化钠43MMOL悬浮于无水DMF20ML中，加入化合物4214MMOL，0下搅拌10MIN，缓慢滴加氯化苄43MMOL，RT反应12H，反应液倾入60ML冰水中，乙酸。

31、乙酯萃取3次，合并有机相，饱和NACL洗涤6次，无水硫酸钠干燥，上硅胶柱，石油醚乙酸乙酯二氯甲烷812，得到7C7D。0020化合物7CR3CH2PH，1,1双咔啉9,9二甲基3,3苄基甲醚，MSESI,M/Z603MH1HNMR400MHZ,CDCL33243H2,S,2NCH3,4762H2,S,4972H2,S,5742H2,D,J48HZ,ARCH2,7257395H2,M,7452H2,T,J75HZ,7591H2,T,J77HZ,8241H说明书CN102101868ACN102101871A9/13页142,D,J79HZ,8331H2,S13CNMR100MHZ,CDCL331。

32、8,728,736,1095,1127,1197,1210,1218,1277,1279,1284,1286,1310,1354,1382,1398,1429,1464化合物7DR3CH3，1,1双咔啉9,9二甲基3,3二甲醚，MSESI,M/Z451MH1HNMR400MHZ,CDCL33253H2,S,2NCH3,3573H2,S,2OCH3,4862H2,D,J35HZ,7321H2,T,J79HZ,7371H2,D,J83HZ,7601H2,T,J73HZ,8241H2,D,J79HZ,8271H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3318,587,759,1095,1126,11。

33、98,1209,1217,1286,1309,1354,1398,1429,1462（8）化合物1,1双咔啉9,9二甲基3,3异丙醇（8）的合成化合物5（1MMOL）溶于无水THF中（40ML），AR2保护下滴加甲基溴化镁（8MMOL），RT反应8H，冰浴下加入饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯稀释，饱和NACL洗涤，无水无水NASO4干燥，蒸干得到浅黄色粉末，上硅胶柱，石油醚乙酯31洗脱，得到化合物8。0021化合物8MSESI,M/Z479MH1HNMR400MHZ,CDCL31733H2,S,1743H2,S,3363H2,S,2NCH3,7341H2,T,J75HZ,7411H2,D,J81。

34、HZ,7631H2,T,J74HZ,8171H2,S,8261H2,D,J78HZ13CNMR100MHZ,CDCL3307,309,316,721,1093,1198,1207,1215,1216,1289,1316,1349,1378,1432,1539（9）化合物9A9H的合成化合物5、或6、或7、或8（1MMOL）溶于于CH2CL2中（50ML），加入间氯过氧苯甲酸（3MMOL，含量70），RT反应24H，加入20ML饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10MIN，分去水层，有说明书CN102101868ACN102101871A10/13页15机相用饱和NACL洗涤，无水NASO4干燥，蒸除溶剂，。

35、硅胶柱层析，二氯甲烷甲醇洗脱得到化合物9A9H。0022化合物9AR1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3甲酸甲酯，HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，CH2CL2CH3OH4060。9AD750C027,CHCL3MSESI,M/Z511MH1HNMR400MHZ,CDCL33443H2,S,2NCH3,4013H2,S,COOCH3,7367392H2,M,7571H2,T,J72HZ,8081H2,D,J77HZ,8551H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3294,531,1098,1194,1201,1209,1211,1217,1262,1284,133。

36、1,1393,1435,1631化合物9BR1,1双咔啉N氧9,9二甲基3,3甲酸甲酯，HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，CH2CL2CH3OH6040。9BD605C025,CHCL3MSESI,M/Z517MNA1HNMR400MHZ,CDCL33163H,S,NCH3,3623H,S,NCH3,4003H,S,COOCH3,4033H,S,COOCH3,7347474H,M,7571H,T,J74HZ,7681H,T,J74HZ,8111H,D,J78HZ,8281H,D,J78HZ,8491H,S,9081H,S13CNMR100MHZ,CDCL3295,319,。

37、528,531,1098,1101,1182,1189,1208,1209,1211,1211,1216,1218,1284,1293,1298,1321,1330,1332,1369,1369,1381,1388,1427,1436,1633,1664化合物9CR1R2R3H，R1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3甲醇，HPLC拆分，CHIRALCELODH柱，25010MM，CH3OH。9CD434C023,CHCL3MSESI,M/Z455MHHRMSM/ZCALCDFORC26H23N4O4MH4551719,FOUND45517091HNMR400MHZ,CDCL33223H2,。

38、S,NCH3,4911H2,D,J127HZ,ARCH2,5071H2,D,J134HZ,ARCH2,7111H2,T,J76HZ,7211H2,D,J81HZ,7411H2,T,J76HZ,7911H2,D,J71HZ,8261H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3292,612,1093,1156,1206,1208,1212,1227,1249,1283,1369,1423,1433化合物9DR1R2H，R3COCH3，R1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3乙酸甲酯基HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，CH2CL2CH3OH4060。9DD353C015,C。

39、HCL3MSESI,M/Z561MNA1HNMR400MHZ,CDCL32533H2,S,CH2OCOCH3,3313H2,S,2NCH3,5481H2,D,J146HZ,CH2OCOCH3,5691H2,D,J146HZ,CH2OCOCH3,7327362H2,M,7551H2,T,J77HZ,8111H2,D,J76HZ,8191H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3211,293,611,1095,1159,1209,1209,1210,1210,1254,1281,1377,1379,1433,1706化合物9ER1R2H，R3COPH，R1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3。

40、苯甲酸甲酯基，HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，THFCH3OH7525。9ED190C021,CHCL3MSESI,M/Z663MHHRMSM/ZCALCDFORC40H31N4O6MH6632243,FOUND66322501HNMR400MHZ,CDCL3332说明书CN102101868ACN102101871A11/13页163H2,S,NCH3,5741H2,D,J149HZ,ARCH2,6001H2,D,J149HZ,ARCH2,7322H2,M,7523H2,M,7641H2,T,J74HZ,8081H2,D,J79HZ,8212H2,D,J74HZ,82。

41、51H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3293,614,1095,1156,1209,1210,1210,1211,1254,1281,1286,1297,1299,1334,1377,1381,1433,1662化合物9FR1R2H，R3CH2PH，R1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3苄基甲醚，HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，THFCH3OH8020。9FD160C025,CHCL3MSESI,M/Z635MHHRMSM/ZCALCDFORC40H35N4O4MH6352658,FOUND63526681HNMR400MHZ,CDCL33233H2,S,。

42、NCH3,4832H2,S,OCH2PH,5001H2,D,J158HZ,ARCH2,5041H2,D,J157HZ,ARCH2,7297363H2,M,7412H2,T,J75HZ,7513H2,M,8111H2,D,J77HZ,8351H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3295,670,738,1094,1144,1208,1210,1211,1215,1251,1279,1280,1280,1286,1372,1377,1408,1433化合物9GR1R2H，R3CH3，R1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3二甲醚，HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，TH。

43、FCH3OH5050。9GD235C026,CHCL3MSESI,M/Z483MHHRMSM/ZCALCDFORC28H27N4O4MH4832032,FOUND48320281HNMR400MHZ,CDCL33253H2,S,NCH3,3673H2,S,OCH3,4891H2,D,J156HZ,ARCH2,4961H2,D,J155HZ,ARCH2,722H2,M,7531H2,T,J78HZ,8121H2,D,J78HZ,8291H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3294,595,692,1094,1142,1208,1209,1211,1214,1252,1279,1372,14。

44、06,1433化合物9HR1R2CH3，R3H，R1,1双咔啉N,N二氧9,9二甲基3,3异丙醇，HPLC拆分，CHIRALPAKIC柱，25010MM，CH2CL2CH3OH9010。9HD547C027,CHCL3MSESI,M/Z511MH1HNMR400MHZ,CDCL31876H2,S,3333H2,S,2NCH3,7372H2,M,7591H2,T,J73HZ,8131H2,D,J78HZ,8191H2,S13CNMR100MHZ,CDCL3281,283,292,721,1097,1134,1209,1210,1211,1226,1261,1286,1369,1436,1461,1721实施例2本发明涉及的化合物9A9H在不对称反应中的应用，在苯甲醛的不对称烯丙基化反应中的催化效果如下说明书CN102101868ACN102101871A12/13页17实施例3本发明化合物9A在不对称反应中的应用，在各种醛的不对称烯丙基化反应中的催化效果如下说明书CN102101868ACN102101871A13/13页18说明书CN102101868A。

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