核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途.pdf

《核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途.pdf（21页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN102153606A43申请公布日20110817CN102153606ACN102153606A21申请号201110045377522申请日20110225C07H19/067200601C07D403/04200601C07D405/04200601C07D239/10200601C07D239/22200601C07D487/04200601C07D251/10200601A61K31/7072200601A61K31/7068200601A61K31/7076200601A61K31/513200601A61K31/52200601A61K31/53200601A6。

2、1P35/00200601A61P31/12200601A61P37/06200601A61P9/00200601A61P15/10200601A61P31/1820060171申请人连云港笃翔化工有限公司地址222500江苏省连云港市灌南县堆沟港镇（化学工业园区）72发明人姚其正石静波王笃政王玉祥姚世宁徐颂74专利代理机构南京众联专利代理有限公司32206代理人刘喜莲54发明名称核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途57摘要本发明提供了一类如式I、II和III所表示的全新结构的核苷衍生物。这类衍生物分子结构上的共同特点在于应用有机二羧酸酰基等作为化学连接桥，将核苷类似物与一氧化氮N。

3、O供体芳基肟类连接起来，制得有释放NO作用的核苷衍生物。这类核苷衍生物通过多种机制以及释放NO抑制肿瘤细胞的增殖，对病毒有杀灭作用。这些衍生物也可用于制备预防和治疗因体内NO不足和减少而引起疾病的药物，在药学上有广泛的用途。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书18页CN102153607A1/2页21一种具有下述通式I、II或III所表示的核苷衍生物或其立体异构体R1是式Z1、或Z2、或Z3和或Z4所示的氮杂环基团上述式Z1、Z2、Z3和Z4中R11为氢，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，卤素取代的饱和或不饱和的烷基，卤素；R12为氢，羟基。

4、，烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，或为具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，氨基，卤素，酰氨基，酰氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基；R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，卤素，氨基，酰氨基、酰氧基、C1C6烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷氨基，叠氮基；X代表O、C、S或NH；Y代表O、NH或S；N表示亚甲基数目，且N16的整数；R4为氢，C1C6烷基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，苯基，单取代或多取代烷基苯基，单取代或多取代烷氧基取代苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基；R5、R6、R7和R8相。

5、同或不同，并代表H、卤素、C1C5烷基、羟基、氨基、C1C3烷氧基、三氟甲基，R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的CL、BR、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。2根据权利要求1所表示的核苷类化合物或其立体异构体，其特征在于Z1、Z2、Z3和Z4中R11为氢，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，三氟甲基，乙基，丙基，环丙基，乙烯基，2溴乙烯基，氟，氯，溴或碘；R12为氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或C1C16酰基；R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，氨基，氟，氯，溴，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基或硫代甲酰氨基；R2和R3相。

6、同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，丙叉氧基，乙氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，权利要求书CN102153606ACN102153607A2/2页3苯甲酰氧基，对氯苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基，氟，氯，溴，叠氮基，氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基；N表示亚甲基数目，且N24的整数；R4为氢，甲基，乙基，丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对三氟甲基苯基，2,4二氯苯基；R5、R6、R7和R8可以相同或不同，并且R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的CL、BR、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。3一种具有权利要求1或2所述的通式I、II或III所表示的核。

7、苷衍生物的立体异构体组合的异构体混合物。4一种具有权利要求1或2所述的通式I、II或III所表示的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐为权利要求1或2所述的通式I、II或III所表示的核苷衍生物或其立体异构体与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或者硫酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸1,5、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，或者氨基酸。5权利要求1。

8、或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的用途。6权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备预防和治疗异体器官和组织移植的排斥反应药物中的用途，以及在制备治疗体内因NO不足和减少而介导的疾病的药物中的用途。7权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备治疗和预。

9、防心血管疾病的药物中的用途，以及在解除脑血管痉挛疾病的药物中的用途。8权利要求1或2所表述的核苷类化合物或其立体异构体，或者权利要求3所述的异构体混合物，或者权利要求4所述的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐在制备治疗和预防男性阴茎勃起功能障碍的药物中的用途。权利要求书CN102153606ACN102153607A1/18页4核苷衍生物与其立体异构体及药学上可接受的盐与用途技术领域0001本发明涉及一种核苷衍生物，本发明还涉及核苷衍生物的核苷衍生物立体异构体及药学上可接受的盐与用途。背景技术0002核苷类似物NUCLEOSIDEANALOGUE，NA是一类重要的抗肿瘤，抗病毒，抗微生。

10、物等作用的化学合成药物，包括各种嘌呤和嘧啶核苷的衍生物。0003核苷类NA抗病毒药物按作用可分为抗逆转录病毒药物、抗巨细胞病毒药物、抗肝炎病毒药物、抗疱疹病毒药物和抗流感病毒药物。已进入和即将进入临的药物有数十种之多，见表1表1核苷类抗病毒药物的分类类别药物抗逆转录酶治疗药物齐多夫定、地丹诺辛、司他呋啶、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、泰诺夫韦抗巨细胞病毒药物更昔洛韦、西多福韦、VALGANCICLOVIR抗疱疹类病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷抗肝炎病毒药物拉米夫定、单磷酸阿糖腺苷核苷类抗病毒药物按结构分为嘧啶类。

11、及嘌呤类。0004其中嘧啶类核苷抗病毒药物主要有碘苷IDOXURIDINE能与脱氧胸苷竞争磷酸化酶及阻止三磷酸胸苷聚合成DNA，抑制病毒繁殖或失去活性。只对DNA病毒有效，由于毒副作用比较大，目前临床主要用于单纯疱疹病毒HSV性角膜炎及其他疱疹性眼病。0005阿糖胞苷CYTARABINE，在体内经激酶磷酸化转化成活性型而发挥作用，能显著抑制DNA聚合酶活性和DNA复制，对RNA和蛋白质无显著作用。现主要用于白血病的治疗。0006齐多夫定ZIDOVUDINE，抑制人类免疫缺陷病毒HIV的逆转录酶，减少病毒复制。0007司他呋啶STAVUDINE，D4T，为脱氧胸苷的脱水产物，引入2,3双键。进入。

12、细胞后先5位磷酸化，生成三磷酸酯，达到抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂。0008拉米夫定LAMIVUDINE，对逆转录酶有强抑制作用，对于艾滋病的抗病毒治疗，乙型肝炎病毒HBV复制中的逆转录过程抑制作用十分显著。其作用机制为在细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，与脱氧胞嘧啶核苷竞争，进入合成的DNA链，使其不能延伸而终止复制。说明书CN102153606ACN102153607A2/18页50009嘌呤类核苷抗病毒药物主要有喷昔洛韦（PENCICLOVIR）,在病毒感染细胞中，病毒胸腺嘧啶脱氧核苷激酶将本品磷酸化为喷昔洛韦单磷酸盐，然后细胞激酶将喷昔洛韦单磷酸盐转化为喷昔洛韦三磷酸盐。体外实验表明。

13、，喷昔洛韦三磷酸盐与脱氧鸟嘌呤核苷三磷酸盐竞争性抑制单纯疱疹病毒多聚酶，从而选择性抑制单纯疱疹病毒DNA的合成和抑制。0010更昔洛韦（GANCICLOVIR）,其抑制病毒DNA合成的机制在于竞争抑制脱氧鸟苷的三价磷酸盐与DNA聚合酶的结合，或者更昔洛韦的三价硝酸盐与病毒DNA的结合最终导致DNA延长的停止。0011阿昔洛韦（ACYCLOVIR），在感染细胞中经病毒的胸苷激酶TK酶及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶。0012法昔洛韦（FAMCICLOVIR），通过干扰病毒DNA聚合酶的作用抑制疱疹病毒DAN的合成，它们对人体DNA几乎无影响。0013伐昔洛韦（VALA。

14、CYCLOVIR），在体内经肝、肠壁水解酶迅速转化成阿昔洛韦和天然氨基酸L缬氨酸，从而产生阿昔洛韦的抗病毒作用。它只在感染的细胞内转化成有活性的三磷酸盐，对病毒DNA的选择性在较人的选择性高。0014阿糖腺苷（VIDARABINE），有抗单纯疱疹病毒HSV1和HSV2作用，用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎，也用于治疗免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。但对巨细胞病毒则无效。0015人类为寻找有效的核苷类抗病毒药物，做了大量的结构改造工作，主要集中在对碱基和糖环的结构修饰。0016碱基的改造能对核苷类化合物的抗病毒谱起决定性作用，包括嘧啶和嘌啶环上添加取代基、脱氮或氮杂等汤雁波,李卓荣核苷类抗病毒药物研。

15、究进展中国生化药物杂志，2004，254447；SAJIKIH,YAMADAA,YASUNAGAK,ETALANOVELCHEMICALMODIFICATIONATTHE5POSITIONOFURIDINEDERIVATIVESTETRAHEDRONLETT,2003,4421792181。如BONACH等人认为将嘧啶环N3位上引入取代羧甲基对于提高抗病毒有作用BONACHEMC,CHAMORROC,LOBATONE,ETALSTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIP说明书CN102153606ACN102153607A3/18页6STUDIESONANOVELFAMILYOF。

16、SPECIFICHIV1REVERSETRANSCRIPTASEINHIBITORSANTIVIRALCHEMISTRYMICHAEL,BMEREDITH,MJCONJUGATESOFLIPIDSANDANTIMICROBIALORANTINEOPLASTICDRUGSWO00/338841999720。ANTHONY申请的DDI的烷氧基酯类前药A，B专利，其在人血浆中的半衰期T1/2分别为55MIN和22MINCROOKS,PACYNKOWSKI,TGUO,HPERMEABLE,WATHERSOLUBLE,NONIRRITATINGPRODRUGSOFCHEMOTHERAPEUTICAGEN。

17、TSWITHOXAALKANOICACIDSWO00/67801200055。00272001年发现的AZT的5二羧酸单酯前药C，其在人血浆中的半衰期T1/21800MIN，其在MF1细胞中抑制HIV1产生细胞病变的半数有效浓度EC507M,，对HIV1的抑制作用要优于其母药AZT的EC5025MVLIEGHE，P；BIHEL，F；CLERC，T；ETALNEW3AZIDO3DEOXYTHYMIDIN5YLOHYDROXYALKYLCARBONATEPRODRUGSSYNTHESISANDANTIHIVEVALUATIONJMEDCHEM2001,44777786。发明内容0028本发明所要解。

18、决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的、具有释放NO说明书CN102153606ACN102153607A6/18页9作用的核苷衍生物或其立体异构体。0029本发明所要解决的另一个技术问题是提供了上述核苷衍生物或其立体异构体在药学上可接受的盐。0030本发明所要解决的再一个技术问题是提供了上述核苷衍生物或其立体异构体、核苷衍生物或其立体异构体在药学上可接受的盐的用途。0031本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。0032本发明提供了以一般通式I，II，III表示的核苷类新化合物，它在体内以原型或者释放NO和形成非天然核苷衍生物，发挥抗肿瘤，抗病毒，抗菌等作用。0033本。

19、发明的技术方案如下具有下述通式I、II和III所表示的核苷衍生物或其立体异构体，或各自异构体混合物及其药学上可接受的盐R1是式Z1、或Z2、或Z3和或Z4所示的氮杂环基团上述式Z1、Z2、Z3和Z4中R11为氢，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，卤素取代的饱和或不饱和的烷基，卤素；其中特别优选为氢，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，三氟甲基，乙基，丙基，环丙基，乙烯基，2溴乙烯基，氟，氯，溴或碘。0034R12为氢，羟基，烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，或为具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；其中特别优选氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或C1C1。

20、6酰基。0035R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，氨基，卤素，酰氨基，酰氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基；其中特别优选氢，羟基，甲氧基，氨基，氟，氯，溴，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基或硫代甲酰氨基。0036R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，卤素，氨基，酰氨基、酰氧基、C1C6烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷氨基，叠氮基；特别优选，氢，羟基，甲氧基，丙叉氧基，乙氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，对氯苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基，说明书CN102153606ACN102153607A7/18页10氟，氯，溴，叠氮基，氨基，乙酰氨基。

21、，苯甲酰氨基。0037X代表O、C、S、NH等；特别优选O、C和NH。0038Y代表O、NH和S等；特别优选O、N。0039N表示亚甲基数目，且N16的整数；特别优选N24。0040R4为氢，C1C6烷基，可具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，苯基，单取代或多取代烷基取代苯基，单取代或多取代烷氧基取代苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基；特别优选氢，甲基，乙基，丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对三氟甲基苯基，2,4二氯苯基。0041R5、R6、R7和R8可以相同或不同，并代表H、卤素、C1C5烷基、羟基、氨基、C1C3烷氧基、三氟甲基，R5、R6、R。

22、7和R8中不超过2个为相同的CL、BR、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。0042本发明所用的通式I，II，III表示的化合物可以是它们的中性形式，也可以是和无机酸或有机酸加成形成相应的盐使用其中，所述药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸1,5、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸等。通式I，II，III表示。

23、的化合物可以和多摩尔的酸加成形成相应的盐，这些多摩尔的酸可以是单一的也可以是组合的，这主要根据需要用相应的溶剂或稀释剂的情况来定。这些加成的盐可通过阴离子交换去除。0043所述通式I，II，III表示的非天然核苷化合物，或其药学上可接受的盐，是制备具有能够释放一氧化氮药物中的应用，是制备预防和治疗病毒性疾病的药物，如病毒性肝炎，HIV病毒，是制备抗肿瘤的药物，是制备预防和治疗异体器官和组织移植的排斥反应药物以及可用制备治疗体内NO水平不足或减少而介导的疾病的药物；可以作为制备治疗和预防心血管疾病的药物，以及可用作解除脑血管痉挛疾病的药物；可以作为制备治疗和预防男性阴茎勃起功能障碍等疾病的药物。。

24、0044本发明通式I所表示的化合物为本次发明新合成的化合物，新合成的化合物均经过各种物理方法进行了结构鉴定，包括1HNMR、MS和元素分析。0045通式I化合物的合成有以下步骤1本发明关键中间体V及其合成路线如下2本发明关键中间体VI及其合成路线如下说明书CN102153606ACN102153607A8/18页113本发明关键中间体VII及其合成路线如下4本发明关键中间体VIII及其合成路线如下中间体肟的制备，成肟反应5目的化合物I，II和III的合成本发明设计并合成了一系列新核苷类化合物，使用有机二羧酸酰基如丁二酰基等作为化学连接桥，将核苷衍生物与NO供体肟类连接起来，这些化合物有以下的作。

25、用1通过核苷5位连接有机二羧酸酰基，形成了核苷母体的酯类前药，有助于减轻毒副作用，提高细胞对药物的摄入能力，增加药物的生物利用度，同时也可以延长药物的作用时间；2在肟基C上连有一个或两个芳环，可以进一步提高亲脂性能，有利于透过血脑屏障；3进入生物体内以后，经过酯酶的水解作用，释放出核苷母药和NO供体，两者可以协同发挥抗肿瘤，抗病毒作用；4可用作制备治疗体内因NO不足和减少而介导的疾病的药物。具体实施方式0046以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。0047实施例1。一种具有下述通式I、II或III所表示的核苷衍生物或其立体异构体R。

26、1是式Z1、或Z2、或Z3和或Z4所示的氮杂环基团说明书CN102153606ACN102153607A9/18页12上述式Z1、Z2、Z3和Z4中R11为氢，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，卤素取代的饱和或不饱和的烷基，卤素；R12为氢，羟基，烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，或为具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的酰基；R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，氨基，卤素，酰氨基，酰氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基；R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，卤素，氨基，酰氨基、酰氧基、C1C6烷氧基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷氨基，叠氮基；X。

27、代表O、C、S或NH；Y代表O、NH或S；N表示亚甲基数目，且N16的整数；R4为氢，C1C6烷基，具有一个或多个取代基的饱和或不饱和的烷基，苯基，单取代或多取代烷基苯基，单取代或多取代烷氧基取代苯基，卤素取代苯基，硝基取代苯基；R5、R6、R7和R8相同或不同，并代表H、卤素、C1C5烷基、羟基、氨基、C1C3烷氧基、三氟甲基，R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的CL、BR、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。0048实施例2。实施例1所表示的核苷类化合物或其立体异构体中在Z1、Z2、Z3和Z4中R11为氢，甲基，羟甲基，甲氧基甲基，甲硫基甲基，三氟甲基，乙基，丙基，环丙基。

28、，乙烯基，2溴乙烯基，氟，氯，溴或碘；R12为氢，甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基或C1C16酰基；R13和R14相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，氨基，氟，氯，溴，乙酰氧基，苯甲酰氧基，甲酰氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基或硫代甲酰氨基；R2和R3相同或不同，分别为氢，羟基，甲氧基，丙叉氧基，乙氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，苯甲酰氧基，对氯苯甲酰氧基，对硝基苯甲酰氧基，氟，氯，溴，叠氮基，氨基，乙酰氨基，苯甲酰氨基；N表示亚甲基数目，且N24的整数；R4为氢，甲基，乙基，丙基，对氯苯基，对甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对硝基苯基，对三氟甲基苯基，2,4二氯苯基；R5、R6、R7。

29、和R8可以相同或不同，并且R5、R6、R7和R8中不超过2个为相同的CL、BR、I、甲基、乙基、三氟甲基、氨基、甲氧基、乙氧基。0049实施例3。一种具有实施例1或2所述的通式I、II或III所表示的核苷衍生物的立体异构体组合的异构体混合物。0050实施例4。一种具有实施例1或2所述的通式I、II或III所表示的核苷衍生物或其立体异构体的药学上可接受的盐所述药学上可接受的盐为权利要求1或2所述的通式I、II或III所表示的核苷衍生物或其立体异构体与无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或者硫酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、说明书CN102153606ACN1021536。

30、07A10/18页13丙酸、丁二酸、萘二磺酸1,5、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，或者氨基酸。0051仪器与试剂。0052下述实施例所制得的新型核苷衍生物I、II和III的熔点用MELTEMP熔点仪测定，温度未经校正。MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定。薄层层析TLC板用硅胶GF254青岛海洋化工厂生产与浓度为08的CMCNA蒸馏水溶液搅拌均匀后铺成，然后再经100110活化1H，置入干燥器内保存备用，于紫外灯下波长254。

31、NM和365NM显色；柱层析采用100200或200300目硅胶青岛海洋化工厂生产，干法装柱。1HNMR用BRUCKAV300型核磁共振仪测定，内标TMS。元素分析用ELEMENTARVARIOEL仪器测定。0053试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用。0054实施例5。5O4乙酮肟苯氧基丁二酰2,3双脱氢3脱氧胸苷的制备。0055对羟基苯乙酮肟的制备在一装有回流冷凝管的两颈瓶中加入对羟基苯乙酮30G,227MMOL，乙醇30ML，盐酸羟胺49G,703MMOL的水溶液5ML，分批加入氢氧化钾固体265G,473MMOL，慢慢升温至回流，反应3小时，溶液为淡黄色透明。。

32、倒入200ML冰水中，有白色固体析出，用30盐酸调为中性，乙酸乙酯30MLX2提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体308G，MP145146,收率925。00562,3双脱氢3脱氧胸苷5丁二酸单酯的制备在一装有回流冷凝管的100ML两颈瓶中加入D4T10G,446MMOL，乙腈30ML，搅拌下加入丁二酸酐067G,669MMOL，无水吡啶1ML，加毕，回流25小时。冷至室温，有大量白色固体析出，过滤，用乙腈洗，得白色固体12G，MP158160,收率833。00575O4乙酮肟苯氧基丁二酰2,3双脱氢3脱氧胸苷IIZ121,21的制备在装有2,3双脱氧3脱氧胸苷5丁二酸单酯10G,308。

33、MMOL的50ML单颈瓶中加入DCC076G,371MMOL，二氯甲烷40ML。分批加入对羟基苯乙酮肟056G,371MMOL及催化量DMAP，室温搅拌24小时。溶液为淡黄色澄清，有白色不溶物悬浮在表面。过滤，滤液浓缩。30ML乙酸乙酯溶解，有少量固体产生，过滤，滤液浓缩为淡黄色粘稠物。柱层析石油醚6090乙酸乙酯13V/V，得白色泡沫084G，MP7880,收率596。0058EMSMS480MNA,456M11HNMR300HZ,CDCL3,PPM843S,2H,NH,759760D,2H,ARH,726S,1H,1CH,696697D,1H,4CH,683685D,2H,ARH,5916。

34、3D,2H,5CH2,505S,1H,6CH,422452Q,2H,CC,267294M,4H,2XCH2,233S,3H,CH3,193S,3H,CH3ANALC22H23N3O8175H2OFOUNDN834C5399H501CALCDN859C5404H546。说明书CN102153606ACN102153607A11/18页140059实施例6。25O42丁酮肟苯氧基丁二酰2,3双脱氢3脱氧胸苷的制备。00604对羟基苯基2丁酮肟的制备在一装有回流冷凝管的两颈瓶中加入4对羟基苯基2丁酮15G,914MMOL，乙醇30ML，盐酸羟胺203G,292MMOL的水溶液5ML，分批加入氢氧化钾。

35、固体15G,267MOL，慢慢升温至回流，反应3小时，溶液为淡黄色透明。倒入200ML冰水中，有白色固体析出，用30盐酸调为中性，乙酸乙酯20MLX2提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体085G，MP6870,收率5183。0061O42丁酮肟苯氧基丁二酰2,3双脱氢3脱氧胸苷IIZ122,51的制备在装有2,3双脱氧3脱氧胸苷5丁二酸单酯10G,308MMOL的50ML单颈瓶中加入DCC076G,371MMOL，二氯甲烷40ML。分批加入4对羟基苯基2丁酮肟056G,371MMOL及催化量DMAP，室温搅拌24小时。溶液为淡黄色澄清，有白色不溶物悬浮在表面。过滤，滤液浓缩。30ML乙酸。

36、乙酯溶解，有少量固体产生，过滤，滤液浓缩为淡黄色粘稠物。柱层析石油醚6090乙酸乙酯13V/V，得白色泡沫,MP6770,收率603。0062EMSMS486MH,484M11HNMR300HZ,CDCL3,PPM876S,1H,NH,696724M,5H,ARH,1CH,673676Q,1H,4CH,588626D,2H,5CH2,502S,1H,6CH,423451Q,2H,CC,257287M,8H,4XCH2,191195D,6H,2XCH3ANALC24H27N3O8HCLFOUNDN792C5547H529CALCDN805C5523H541。0063实施例7。5O44氯代苯甲酮肟。

37、苯氧基丁二酰2,3双脱氢3脱氧胸苷的制备。00644氯代4羟基二苯甲酮肟的制备在一装有回流冷凝管的两颈瓶中加入4氯代4羟基二苯甲酮10G,43MMOL，乙醇30ML，盐酸羟胺095G,137MMOL的水溶液5ML，分批加入氢氧化钾固体072G,128MMOL，慢慢升温至回流，反应3小时，溶液为淡黄色透明。倒入200ML冰水中，有白色固体析出，用30盐酸调为中性，乙酸乙酯20MLX2提取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体094G，MP156158,收率882。00655O44氯代苯甲酮肟苯氧基丁二酰2,3双脱氢3脱氧胸苷IIZ123,81的制备在装有2,3双脱氧3脱氧胸苷5丁二酸单酯10G,。

38、308MMOL的50ML单颈瓶中加入DCC076G,371MMOL，二氯甲烷40ML。分批加入4氯代4羟基二苯甲酮肟056G,371MMOL及催化量DMAP，室温搅拌24小时。溶液为淡黄色澄清，有白色不溶物悬浮在表面。过滤，滤液浓缩。30ML乙酸乙酯溶解，有少量固体产生，过滤，滤液浓缩为淡黄色粘稠物。柱层析石油醚6090乙酸乙酯13V/V，得白色泡沫，MP8790,收率619。0066EMSMS5523M1说明书CN102153606ACN102153607A12/18页151HNMR300HZ,CDCL3,PPM893S,1H,NH,705747M,9H,2XAR,1CH,588626D,2。

39、H,5CH2,504S,1H,6CH,408443Q,1H,4CH,266292M,5H,2XCH2,OH,192S,3H,CH3ANALC27H24CLN3O8FOUNDN739C5891H491CALCDN758C5853H436。0067按照上述实施例1、2和3制备IIZ12121，IIZ12251和IIZ12381的方法，计合成了Z1类尿嘧啶苷类化合物XX个，它们的结构列于表1中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESIMS）、氢谱（1HNMR）和元素分析结构确证。0068上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表1表1Z1类尿嘧啶苷类化合。

40、物序号类型编号R2R3XYNR41IZ11/Z121OHOHOO2CH32IIZ11/Z1213IIIZ11/Z1214IZ11/Z122OHOHOO2CH2CH2CH35IIZ11/Z1226IIIZ11/Z1227IZ11/Z123OHOHOO2PCLPH8IIZ11/Z1239IIIZ11/Z12310IZ11/Z124OHOHOO2PFPH11IIZ11/Z12412IIZ11/Z125OO3PFPH13IZ11/Z125OHOHOO2PBRPH14IIZ11/Z12615IIZ11/Z127OHOHOO3PBRPH16IIZ11/Z128OO22,4DICLPH17IIZ11/Z12。

41、9OO32,4DICLPH18IZ11/Z126OHOHOO2PNO2PH19IIZ11/Z121020IZ11/Z127OHOHOO2PH21IIZ11/Z121122IIIZ11/Z12423IZ11/Z128FOACOO2PH24IZ11/Z129FOACONH2PH说明书CN102153606ACN102153607A13/18页1625IZ11/Z1210OACOACNHO2PH26IZ11/Z1211OHOHOO2PCH3PH27IIZ11/Z121228IIIZ11/Z12529IZ11/Z1212OMEOMEOO2CH330IZ11/Z1213HN3OO2CH331IZ11/Z。

42、1214HNH2OO2CH332IZ11/Z1215HNHACOO2CH333IIZ11/Z1213ONH2PCF3PH34IIIZ11/Z126ONH2PH注如IZ11/Z121表示两个化合物，分别为IZ111即11和IZ121即12，即它们分子中的R1分别为Z11和Z12，分子中其余部分相同。0069按照上述制备IIZ12121，IIZ12251和IIZ12381的方法，计合成了Z2类胞嘧啶苷类化合物XX个，它们的结构列于表2中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESIMS）、氢谱（1HNMR）和元素分析结构确证。0070上式中，R5、R6、R7与R。

43、8分别为H，其余见表2表2Z2类胞嘧啶苷类化合物序号类型编号R2R3XYNR435IZ21/Z221OHOHOO2CH336IIZ21/Z22137IIIZ21/Z22138IZ21/Z222OHOHOO2CH2CH2CH339IIZ21/Z22240IIIZ21/Z22241IZ21/Z223OHOHOO2PCLPH42IIZ21/Z22343IIIZ21/Z22344IZ21/Z224OHOHOO2PFPH45IIZ21446IIZ215OO3PFPH47IZ215OHOHOO2PBRPH48IIZ21649IIZ217OHOHOO3PBRPH50IIZ218OO22,4DICLPH51I。

44、IZ219OO32,4DICLPH说明书CN102153606ACN102153607A14/18页1752IZ216OHOHOO2PNO2PH53IIZ211054IZ21/Z227OHOHOO2PH55IIZ21/Z221156IIIZ21/Z22457IZ218FOACOO2PH58IZ219HN3OO2CH359IZ2110HNH2OO2CH360IIZ2111ONH2PCF3PH注如IZ21/Z221表示两个化合物，分别为IZ211即351和IZ221即352，Z21和Z22分别示于表头，分子中其余部分相同。0071按照上述制备IIZ12121，IIZ12251和IIZ12381的方。

45、法，计合成了Z3类5氮杂胞嘧啶苷类化合物XX个，它们的结构列于表3中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ESIMS）、氢谱（1HNMR）和元素分析结构确证。0072上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表3表3Z3类5氮杂胞嘧啶苷类化合物序号类型编号R2R3XYNR461IZ31/Z321OHOHOO2CH362IIZ31/Z32163IIIZ31/Z32164IZ31/Z322OHOHOO2CH2CH2CH366IIZ31/Z32267IIIZ31/Z32268IZ31/Z323OHOHOO2PCLPH69IIZ31/Z32370IIIZ31/。

46、Z32371IZ31/Z324OHOHOO2PFPH72IIZ31473IIZ315OO3PFPH74IZ315OHOHOO2PBRPH75IZ316OHOHOO22,4DICLPH注如IZ31/Z321表示两个化合物，分别为IZ311即611和IZ321即612，Z31和Z32分别示于表头，分子中其余部分相同。0073按照上述制备IIZ12121，IIZ12251和IIZ12381的方法，计合说明书CN102153606ACN102153607A15/18页18成了Z4类嘌呤苷类化合物XX个，它们的结构列于表4中，这些新化合物部分经红外光谱（IR）、紫外光谱（UV/VIS），以及经质谱（ES。

47、IMS）、氢谱（1HNMR）和元素分析结构确证。0074上式中，R5、R6、R7与R8分别为H，其余见表4表4Z4类嘌呤苷类化合物序号类型编号R2R3XYNR476IZ41/Z421OHOHOO2CH377IIZ41/Z42178IIIZ41/Z42179IZ41/Z422OHOHOO2PCLPH80IIZ41/Z42281IIIZ41/Z42282IZ41/Z423OHOHOO2PFPH83IIZ41/Z42384IZ41/Z424OHOHOO2PBRPH85IIZ41486IIZ415OO3PFPH87IZ415OHOHOO2PBRPH88IIZ41689IZ416OHOHOO3PBRPH。

48、90IZ417OHOHOO22,4DICLPH91IZ418OHOHOO32,4DICLPH92I9OHOHOO2PNO2PH93IIZ41794IZ41/Z429OHOHOO2PH95IIZ41/Z42896IZ4110FOACOO2PH97IZ4111HN3OO2CH398IZ4112HNH2OO2CH399IZ4113ONH2PCF3PH注如IZ41/Z421表示两个化合物，分别为IZ411即761和IZ421即762，Z41和Z42分别示于表头，分子中其余部分相同。0075实施例8。抗病毒生物活性实验。00761、样品与试剂细胞WISH细胞，上海细胞所提供；病毒株VSV病毒（水泡口炎病。

49、毒），（本病毒体有包膜，呈杆状，形似枪弹头，病毒体内说明书CN102153606ACN102153607A16/18页19有一内部螺旋，基因组为单股RNA，在细胞表面膜上以芽生方式形成病毒体）；武汉病毒所提供；MEM培养液USA药物将阳性对照药阿昔洛韦，D4T与DDI和被测样品从各类型核苷类似物中任意选择部分的样品用DMSO配制成浓度为10MG/ML的母液，20保存。00772、主要仪器抗病毒生物活性测试的主要仪器有1、SWCJ2FN型净化工作台，由苏净集团苏州安泰空气技术有限公司制造；2、XSZD2型倒置显微镜，由重庆光学仪器厂生产；3、SHELDONMANUFACTURING,INCUSA的MODEL2300型CO2培养箱；4、YXQSG41280B型电热手。