用于治疗 CNS 障碍的方法 技术领域 本发明涉及用于治疗中枢神经系统障碍的方法， 例如阿尔茨海默病、 焦虑和 严重抑郁障碍， 通过给予哌啶衍生物， 例如， 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧
代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并 背景技术唑 -6- 基 ) 乙酰胺及其药学可接受的盐来进行。阿尔茨海默病 (AD) 是进行性神经变性障碍， 其主要影响中老年人。阿尔茨海默病 的特征在于在脑中两种主要的病理学观察结果 ： 神经原纤维纠结和 β 淀粉状蛋白 ( 或神经 炎 (neuritic)) 斑， 其主要包含肽片段聚集物， 称作 Aβ。具有 AD 的个体显示在脑中 (β 淀 粉状蛋白斑 ) 和在脑血管中 (β 淀粉样蛋白血管病 ) 的特征性 β- 淀粉样蛋白沉积物以及 神经原纤维纠结。神经原纤维纠结不仅在阿尔茨海默病中存在， 而且也在其它痴呆 - 诱导 的障碍中出现。在尸体剖检时， 大量的这些损伤通常发现在对记忆和认知而言重要的人脑 区域。
存在两种形式的 AD， 早发型和迟发型。早发型 AD 是罕见的， 敏感性个体在早至第 三十年遇到， 且通常与一小组基因突变相关。迟发型或自发的 AD 是常见的， 在七十或八十 岁中遇到， 并且是具有许多遗传风险因素的多因素疾病。迟发型 AD 是导致 65 岁以上人痴 呆的在主要原因。在该病的早期， 患者经历记忆和方向感丧失。当疾病发展时， 其他认知功 能受到损伤， 直到患者完全残疾。因此， 对能够减缓阿尔茨海默病发展和 / 或首先预防它的 药剂存在紧迫需求。
情绪障碍， 其中严重抑郁障碍最常见， 在 5 个人中就在其一生中影响 1 个人。世界 卫生组织估计抑郁症目前是在世界范围内第 4 位最重要的残疾调整生命年限减少的原因， 并且截至到 2020 年它将是第 2 位最重要的原因 ( 参见， Science， 288， 39-40， 2000)。 严重抑 郁障碍是严重精神障碍， 它显著影响个体生活质量。不同于正常的居丧或偶然的″抑郁″ 发作， MDD 导致抑郁和绝望期过长， 并且可以剥夺患者享受在先享受的娱乐活动或关系的能 力。在一些情况中， 抑郁发作显示由明显的疼痛事件引起， 而 MDD 也可以在没有特异性应激 源的情况下发展。研究表明抑郁症初始发作可能是对特异性刺激的应答， 但晚期发作日益 增多地更可能在没有触发事件下开始。 患有严重抑郁的人发现与职业相关的负担和这种作 为抚养累赘和仅通过巨大努力才能完成的其他任务。心理效率和记忆受影响， 甚至简单的 任务都会被导致是麻烦和使人愤怒的。对性的关注度减少 ； 许多具有 MDD 的人变得孤僻和 避免任何类型的社会活动。甚至享受美餐或完美夜间睡眠的能力也频繁丧失 ； 许多抑郁症 的人报告长期不适感 ( 一般不舒适或不安 )。 对一些人而言， 疼痛和患有附带 MDD 变得如此 无法忍受， 以至于自杀被视为唯一的选择 ； MDD 在任何精神障中具有最高死亡率。
患有严重抑郁障碍的个体的情况有时并发个体还患有焦虑的事实。因此， 除其抑 郁症疾病症状外， 患者还可以显示如下征候 ： 过度或无法控制的烦恼、 易怒、 紧张情感、 害 怕、 烦乱不安和失眠、 集中困难和躯体多处疾病例如疼痛和痛 (aches)、 颤搐、 僵硬、 肌阵挛 性反射、 耳鸣、 视力模糊、 热与冷皮肤潮红等， 所有这些都会增加个体的社会和职业损害。
药物治疗抑郁通常是不足的， 其中很多患者典型地不实现减退， 甚至治疗几个月 之后也是如此。此外， 存在高复发率 - 约 85％的实现减退的患者将患有另一次严重抑郁发 作。 最后， 许多目前可获得的抗抑郁药与副作用相关 ： 导致一些患者在处于复发抑郁症风险 ( 进一步 ) 中时停服其药物并且导致处于其他病态中。 因此， 当今的许多药物对许多患者而 言既不是完全安全的， 也无法完全耐受。
因此， 对治疗病况例如阿尔茨海默病、 严重抑郁障碍和焦虑这样的疾病的新药存 在持续需求， 其中药物是对广泛患者 ( 特别是对可得到的药物耐药的患者 ) 有效， 它们是安 全的和更耐受的或完善现存药物的功效。
发明概述
在一个方面中， 本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法， 包括给予哌啶衍生物、 例如 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并 唑 -6- 基 ) 乙酰胺及其药学可接受的盐。 在其它实施方案中， 描述了治疗严重抑郁障碍和焦虑的方法。
发明详述
在一个方面中， 本发明涉及治疗 CNS 障碍的方法 ( 例如， 阿尔茨海默病、 严重抑郁 障碍、 焦虑 )， 包括对有此需要的患者给予治疗有效量的式 (I) 的化合物 ：
其中
V 和 U 各自独立地是
氢、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 氨基、 任选被一个或多个卤素取代的 C1-C4 烷氨基、 任选被一个或多个卤素取代的芳基氨基、 任选被一个或多个卤素取代的芳烷基氨基、 任 选被一个或多个卤素取代的 C1-C4 烷基磺酰氨基、 任选被一个或多个卤素取代的 C1-C4 烷 酰基酰氨基、 芳基磺酰氨基、 C1-C4 烷基磺酰基氧基、 羧基、 三氟甲基、 三氟甲氧基、 C1-C4 烷 基 -SO2-NH-CH2-、 NH2-(CH2)1-4-SO2-NH-、 NH2-(CH2)1-4-(CO)-NH-、 氨磺酰基 [NH2-SO2-]、 甲酰基 [-CHO]、 氨基甲基 [-CH2-NH2]、 羟甲基、 C1-C4 烷基、 C1-C4 烷氧基甲基、 卤代甲基、 四唑基、
或 C1-C4 烷氧基、 C1-C4 烷氧羰基、 C1-C6 烷酰氧基、 苯基或 C1-C4 烷氧基， 它们各自任 选被氨基取代， 或
相邻 V 和 U 基团， 与一个或多个相同的或不同的附加杂原子和 / 或 -CH ＝和 / 或 -CH2- 基团一同任选地形成取代的 4-7 元碳环或杂环 ( 例如， 吗啉、 吡咯、 吡咯烷、 氧 代 - 吡咯烷、 硫代 - 吡咯烷、 吡唑、 吡唑烷、 咪唑、 咪唑烷、 氧代 - 咪唑、 硫代 - 咪唑、 咪唑烷、
1， 4
嗪、 唑、 唑烷、 氧代 -唑烷、 硫代 -唑烷或 3- 氧代 -1， 4-嗪)；W 和 X 各自独立地是 -CO-、 -CH2- 或 -CH(C1-C4 烷基 )-， 条件是 W 和 X 不可以同时 是亚甲基 ；
Y 是 -O-、 C1-C4 亚 烷 基、 C1-C4 亚 炔 基、 亚 环 烷 基、 氨 基 羰 基、 -NH-、 -N(C1-C4 烷 基 )-、 -CH2O-、 -CH(OH)- 或 -OCH2- ；
Z 为氢、 卤素、 硝基、 氨基、 C1-C4 烷基、 C1-C4 烷氧基、 氰基、 三氟甲基、 羟基或羧基 ； 1 2 1 2
R 和 R 各自独立地是氢或烷基， 或 R 和 R 共同形成任选取代的 C1-C3 桥， 且n 和 m 独立地是 0-3， 条件是 n 和 m 不可以同时是 0 ； 及其药学可接受的盐或溶剂合物 ( 例如， 水合物 )， 或其药学可接受的盐的溶剂合物； 其它条件是
当 Z 为氢， Y 是 -CH2-， m 和 n 是 2， R1 和 R2 是氢， W 是 -CO-， X 是 -CH2- 和 V 为氢时， U 不是 4- 溴取代基， 和
当 Z 为氢， Y 是 -CH2-， m 和 n 是 2， R1 和 R2 是氢， W 和 X 是 -CO- 和 V 为氢时， U 不是 4- 羧基或 4- 乙氧羰基取代基。
在一个实施方案中， 式 (I) 的化合物是 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧
代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并唑 -6- 基 ) 乙酰胺 (radiprodil)， 或其药学可接受的盐。例如， 在美国专利公开号 2004/0157886 中描述了 radiprodil 的合成。
在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法， 包括对有此需要的 患者给予治疗有效量的式 (I) 的化合物 ( 例如， 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧 代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并
唑 -6- 基 ) 乙酰胺 ) 或其药学可接受的盐。在还另一个实施方案中， 本发明涉及治疗抑郁症 ( 例如， 严重抑郁障碍 ) 的方法， 包括对有此需要的患者给予治疗有效量的式 (I) 的化合物 ( 例如， 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌 啶 -1- 基 ]-2- 氧代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并 的盐。 在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗伴有焦虑的严重抑郁障碍的方法， 包括 对有此需要的患者给予治疗有效量的式 (I) 的化合物 ( 例如， 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌
唑 -6- 基 ) 乙酰胺 ) 或其药学可接受啶 -1- 基 ]-2- 氧代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并 的盐。
唑 -6- 基 ) 乙酰胺 ) 或其药学可接受在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗焦虑的方法， 包括对有此需要的患者给予 治疗有效量的式 (I) 的化合物 ( 例如， 2-[4-(4- 氟 - 苄基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧代 -N-(2- 氧 代 -2， 3- 二氢 - 苯并
唑 -6- 基 ) 乙酰胺 ) 或其药学可接受的盐。 唑 -6- 基 ) 乙酰胺 ) 的给药量为约在 某 些 实 施 方 案 中，式 (I) 的 化 合 物 ( 例 如， 2-[4-(4- 氟 - 苄 基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并0.01mg- 约 150mg， 例如约 5mg- 约 150mg， 例如约 10mg- 约 150mg。
在 另 一 个 实 施 方 案 中， 式 (I) 的 化 合 物 ( 例 如， 2-[4-(4- 氟 - 苄 基 )- 哌 啶 -1- 基 ]-2- 氧代 -N-(2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 苯并 唑 -6- 基 ) 乙酰胺 ) 的给药量为约 1mg， 约 2mg， 约 3mg， 约 4mg， 约 5mg， 约 6mg， 约 7mg， 约 8mg， 约 9mg， 约 10mg， 约 15mg， 约 20mg， 约 25mg， 约 30mg， 约 35mg， 约 40mg， 约 45mg， 约 50mg， 约 55mg， 约 60mg， 约 65mg， 约 70mg， 约 75mg， 约 80mg， 约 85mg， 约 90mg， 约 95mg， 约 100mg， 约 105mg， 约 110mg， 约 115mg， 约 120mg， 约 125mg， 约 130mg， 约 135mg， 约 140mg， 约 145mg 或约 150mg。
在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法， 包括对有此需要的 患者给予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量为约 10mg- 约 150mg。
在还另一个实施方案中， 本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法， 包括对有此需要 的患者给予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量约为 20mg， 约 25mg， 约 30mg， 约 35mg， 约 40mg， 约 45mg， 约 50mg， 约 55mg， 约 60mg， 约 65mg， 约 70mg， 约 75mg， 约80mg， 约 85mg， 约 90mg， 约 95mg， 约 100mg， 约 105mg， 约 110mg， 约 115mg， 约 120mg， 约 125mg， 约 130mg， 约 135mg， 约 140mg， 约 145mg 或约 150mg。
在还另一个实施方案中， 本发明涉及治疗抑郁症 ( 例如， 严重抑郁障碍 ) 的方法， 包括对有此需要的患者给予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量为 约 10mg- 约 150mg。
在还另一个实施方案中， 本发明涉及治疗抑郁症 ( 例如， 严重抑郁障碍 ) 的方法， 包括对有此需要的患者给予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量约 为 20mg， 约 25mg， 约 30mg， 约 35mg， 约 40mg， 约 45mg， 约 50mg， 约 55mg， 约 60mg， 约 65mg， 约 70mg， 约 75mg， 约 80mg， 约 85mg， 约 90mg， 约 95mg， 约 100mg， 约 105mg， 约 110mg， 约 115mg， 约 120mg， 约 125mg， 约 130mg， 约 135mg， 约 140mg， 约 145mg 或约 150mg。
在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗伴有焦虑的严重抑郁障碍的方法， 包括 对有此需要的患者给予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量为约 10mg- 约 150mg。
在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗伴有焦虑的严重抑郁障碍的方法， 包括对 有此需要的患者给予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量为约 20mg， 约 25mg， 约 30mg， 约 35mg， 约 40mg， 约 45mg， 约 50mg， 约 55mg， 约 60mg， 约 65mg， 约 70mg， 约 75mg， 约 80mg， 约 85mg， 约 90mg， 约 95mg， 约 100mg， 约 105mg， 约 110mg， 约 115mg， 约 120mg， 约 125mg， 约 130mg， 约 135mg， 约 140mg， 约 145mg 或约 150mg。 在还另一个实施方案中， 本发明涉及治疗焦虑的方法， 包括对有此需要的患者给 予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量为约 10mg- 约 150mg。
在还另一个实施方案中， 本发明涉及治疗焦虑的方法， 包括对有此需要的患者给 予治疗有效量的 radiprodil 或其药学可接受的盐， 其给药量为约 20mg， 约 25mg， 约 30mg， 约 35mg， 约 40mg， 约 45mg， 约 50mg， 约 55mg， 约 60mg， 约 65mg， 约 70mg， 约 75mg， 约 80mg， 约 85mg， 约 90mg， 约 95mg， 约 100mg， 约 105mg， 约 110mg， 约 115mg， 约 120mg， 约 125mg， 约 130mg， 约 135mg， 约 140mg， 约 145mg 或约 150mg。
期望的剂量可以作为一个或多个每日亚剂量在全天以适当的时间间隔给予， 或 者， 以单剂量给予， 例如， 用于早晨或晚间给药。 例如， 可以将每日给药量分成一次、 两次、 三 次或四次份的每日剂量。在一些实施方案中， 以一次、 两次或三次 ( 例如三次 ) 份的每日剂 量给予活性成份。
治疗期限可以是数十年、 数月、 数周或数天， 条件是有益性持续。
药学可接受的盐包括那些通过将起碱作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应 形成盐得到的盐， 例如， 盐酸、 硫酸、 磷酸、 甲磺酸、 樟脑磺酸、 草酸、 马来酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 甲酸、 氢溴酸、 苯甲酸、 酒石酸、 富马酸、 水杨酸、 扁桃酸和碳酸的盐。 药学可接受的盐也包括 这样的盐， 其中起酸作用的主要化合物与适合的碱反应， 形成例如钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 铵和胆碱盐。 本领域技术人员还将认识到可以通过使化合物与适合的无机酸或有机酸经任 意许多已知方法反应制备请求保护的化合物的酸加成盐。可代替地， 可以通过多种已知方 法将本发明的化合物与适当的碱反应， 从而制备碱金属的和碱土金属的盐。
下面是可以通过与无机酸或有机酸反应得到的酸式盐的实例 ： 醋酸盐、 己二酸盐， 海藻酸盐、 柠檬酸盐、 冬氨酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 丁酸盐、 樟脑酸盐、 葡萄糖
酸氢盐、 环戊烷丙酸盐、 十二烷基硫酸盐、 乙磺酸盐， 葡庚酸盐、 甘油磷酸盐、 半硫酸盐、 庚酸 盐、 己酸盐、 富马酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 2- 羟基 - 乙磺酸盐， 乳酸盐、 马来酸盐、 甲磺酸 盐、 烟酸盐、 2- 萘磺酸盐、 草酸盐、 扑酸盐、 果胶酸、 过硫酸盐、 3- 苯基丙酸盐、 苦味酸盐、 三 甲基乙酸盐、 丙酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐和十一酸盐。
在一个实施方案中， 药学可接受的盐是盐酸盐。
适用于本发明一些化合物可以以不同多晶型存在。正如本领域已知的， 多形性是 化合物作为一种以上不同结晶或″多晶型″种类结晶的能力。 多晶型物是至少两种不同排 列的化合物的固体结晶相或固态的该化合物分子的多晶型。 任意指定化合物的多晶型被定 义为相同的化学式或组成并且是在化学结构上如两种不同化合物的晶体结构一样不同。 这 种多晶型物的应用属于本发明的范围。
适用于本发明一些的化合物可以以不同溶剂合物形式存在。在结晶期间， 当溶剂 分子并入化合物分子的晶格结构时， 也可以形成本发明化合物的溶剂合物。 例如， 适合的溶 剂合物包括水合物， 例如， 一水合物、 二水合物、 倍半水合物和半水合物。 这种溶剂合物的应 用属于本发明的范围。
式 (I) 的化合物可以作为活性成分单独给予或作为药学可接受的组合物的另一 种成分给予。 可获得很多标准参考文献， 其描述的方法用于制备适合于给予本发明化合物 的 各 种 制 剂。 有 效 的 制 剂 和 制 备 物 的 实 例 包 含 在 例 如 Handbook of Pharmaceutical Excipients， American Pharmaceutical Association( 最新版 ) ； Pharmaceutical Dosage Forms ： Tablets(Lieberman， Lachman 和 Schwartz 编辑 ) 最新版， Marcel Dekker， Inc. 出 版； 以及 Remington′ s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol， 编辑 )， 1553-1593( 最新 版 ) 中。
给药的方式和剂型与期望和有效用于指定治疗应用的化合物或组合物的治疗用 量紧密相关。
适合的剂型包括但不限于口服、 直肠、 舌下、 黏膜、 鼻、 眼、 皮下、 肌内、 静脉内、 透 皮、 脊柱、 鞘内、 关节内、 动脉内、 蛛网膜下、 支气管、 淋巴和子宫 (uterile) 内给药 ； 及其它 全身性递送活性成分的剂型。优选适于口服给药的制剂。
各种固体口服剂型可以用于给予活性成分， 包括例如片剂、 软胶囊、 胶囊、 胶囊形 片剂、 颗粒、 锭剂和整装粉剂这样的固体剂型。在这种固体剂型中， 将活性成分与至少一种 惰性药学可接受的载体混合， 例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和 / 或 )a) 填充剂或增量剂例如淀 粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露糖醇和硅酸 ； b) 粘合剂例如羧甲纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯 吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶 ； c) 保湿剂例如甘油 ； d) 崩解剂例如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木 薯淀粉、 藻酸、 一些硅酸盐和碳酸钠 ； e) 溶解阻滞剂例如石蜡 ； f) 吸收促进剂例如季铵盐 ； g) 润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯 ； h) 吸收剂例如高岭土和膨润土 ； 和 i) 润滑剂例 如滑石粉、 硬脂酸钙盐、 镁硬脂酸盐， 固体聚乙二醇、 月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、 片 剂和丸剂的情况下， 剂型也可以含有缓冲剂。
适于颊黏膜或舌下给药的组合物包括片剂、 锭剂和软锭剂， 其中用载体例如糖和 阿拉伯胶、 黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
可以用包衣和壳例如肠溶衣及其它药物配制领域众所周知的包衣制备片剂、 胶
囊、 丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选地含有遮光剂， 也可以具有它们释放本发明的 晶体化合物的组成。在另一个本发明的实施方案中， 可以将 Radiprodil 配制成定时释放胶 囊、 片剂和凝胶剂， 其也有利地用于本发明晶体化合物的靶向释放。
各种液体口服剂型也可以用于给予活性成分， 包括水性和非水溶液、 乳剂、 混悬 剂、 糖浆剂和酏剂。 除活性成分外， 液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如 水或其它溶剂、 增溶剂和乳化剂例如乙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 油、 脂肪酸酯类及 其混合物。除了惰性稀释剂外， 口服组合物还可以包括佐剂例如润湿剂、 乳化剂和助悬剂、 甜味剂、 矫味剂和芳香剂。气雾剂典型地含有典型地含有本发明的晶体化合物在生理学可 接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液， 且通常以在密封容器中的单剂量或多剂量 无菌形式提供。
可以根据本领域公知的方法、 使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制本发明可 注射的制剂， 例如， 无菌可注射的水性或油混悬剂。
可以通过混合化合物与适合的赋形剂例如可可脂、 水杨酸酯类和聚乙二醇制备用 于活性成分直肠给药的栓剂。 用于阴道给药的制剂可以是阴道栓、 止血塞、 霜剂、 凝胶剂、 糊 剂泡沫或喷雾剂的形式， 除活性成分外， 其还包含本领域已知的适合的载体。
就局部给药而言， 药物组合物可以是霜剂、 软膏、 搽剂、 洗剂、 乳剂、 混悬剂、 凝胶 剂、 溶液、 糊剂、 粉末， 喷雾剂和滴剂的形式， 它们适于对皮肤、 眼、 耳或鼻给药。局部给药也 可以包括通过例如透皮贴剂这样的方式透皮给药。
也可以制备适于通过吸入给药的气雾剂。 例如， 为了治疗呼吸道疾病， 可以通过吸 入粉末形式 ( 例如， 微粉化 ) 或雾化溶液或混悬液的形式给予活性成分。可以将气雾剂置 于加压的可接受的抛射剂内。
本发明还提供的用途式 (I) 的化合物在制备用于治疗疾病 ( 例如阿尔茨海默病、 严重抑郁障碍和焦虑 ) 的药物中的应用。
在 一 个 实 施 方 案 中， 本发明的组合物含有占药学可接受组合物的重量约 0.01％ - 约 25％， 约 0.05％ - 约 25％， 约 0.1％ - 约 25％， 约 0.25％ - 约 25％， 约 0.5％ - 约 25％， 约 1％ - 约 25％， 约 2％ - 约 20％， 约 4％ - 约 18％， 约 6％ - 约 16％， 约 8％ - 约 14％， 约 10％ - 约 12％重量的 radiprodil。
为了制备这种药物剂型， 典型地将活性成分与药物载体根据常规药物配料技术混 合。载体可以采用多种形式， 这取决于期望给药的制剂的形式。
在制备口服剂型的组合物中， 可以使用任意常用的药物介质。 因此， 就液体口服制 剂 ( 例如混悬剂、 酏剂和溶液 ) 而言， 适合的载体和添加剂包括水、 二醇类、 油、 醇类、 矫味 剂、 防腐剂、 着色剂等。就固体口服制剂 ( 例如粉剂、 胶囊和片剂 ) 而言， 适合的载体和添加 剂包括淀粉、 糖类、 稀释剂、 制粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等。由于它们易于给药， 所以片 剂和胶囊代表最有优势的口服单位剂型。如果需要， 可以通过标准技术给片剂包衣糖或包 肠包衣。
就肠胃外制剂而言， 载体将通常含有无菌水， 不过， 也可以包含其它成分， 例如， 可 以包括有助于溶解或防腐的成分。也可以制备可注射溶液， 其中可以使用适当的稳定剂。
在一些申请中， 有利的是， 例如通过将活性剂包囊在脂质体或其它包囊用介质中， 或通过例如经共价键合、 螯合或配位缔合将活性剂固定在适合的例如选自蛋白、 脂蛋白、 糖蛋白和多糖类这样的生物分子上使用 “载体化” 形式的活性剂。
本发明的治疗方法使用的适于口服给药的制剂可以作为分散单位提供， 例如胶 囊、 胶囊形片剂、 片剂或锭剂， 它们各自含有预定量的活性成分， 例如粉末或颗粒。 任选地可 以使用在含水液体或非水液体中的悬浮液， 例如糖浆剂、 酏剂、 乳剂或饮剂。
可以通过压制或模制、 湿法制粒、 任选用一种或多种辅助成分制备片剂。 可以通过 用适合的机器压制自由流动形式的活性化合物 ( 例如粉末或颗粒制备压制片， 所述粉末或 颗粒中任选混合有例如粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 惰性稀释剂、 表面活性剂或拔染剂。 可以通 过用适合的机器模制制备由活性化合物粉末与适合载体组成的模制片。
可以通过将活性化合物添加到浓缩糖 ( 例如蔗糖 ) 水溶液中制备糖浆剂， 还可以 向其中加入任意辅助成分。 这种辅助成分可以包括矫味剂、 适合的防腐剂、 阻止糖结晶的试 剂和增加任意其它成分 ( 例如多羟基醇， 例如甘油或山梨糖醇 ) 的溶解度的试剂。
适于肠胃外给药的制剂通常含有活性化合物的无菌水性制备物， 其优选与接受者 的血等渗 ( 例如生理盐水溶液 )。 这种制剂可以包括助悬剂和增稠剂， 或为使化合物靶向至 血液成分或一个或多个器官的脂质体或其它微粒系统。 可以制成单剂量或多剂量形式的制 剂。 肠胃外给药可以包含任意适合的全身递送形式。 给药可以例如是静脉内、 动脉内、 鞘内、 肌内、 皮下、 肌内、 腹部内 ( 例如腹膜内 ) 等， 并且可以通过输注泵 ( 外部或可植入的 ) 或任意其它适合于期望给药方式的形式实现上述给药。
鼻及其它黏膜喷雾剂 ( 例如可吸入剂型 ) 可以含有活性化合物与防腐剂和等渗剂 的纯化水溶液。优选将这种制剂调节至与鼻或其它粘膜相容的 pH 和等渗状态。或者， 它们 可以是混悬于气体载体中的固体细粉形式。可以通过任意适合的装置或方法， 例如通过喷 雾器、 雾化器、 计量吸入器等递送这种制剂。
可以用适合载体 ( 例如可可脂、 氢化脂肪或氢化脂肪羧酸 ) 将用于直肠给药的制 剂制成栓剂。
可以通过将活性剂掺入触变载体或凝胶载体 ( 例如纤维质， 介质例如甲基纤维素 或羟乙基纤维素 ) 制备透皮制剂， 然后将得到的制剂包装在适合于固定在接触穿戴者皮肤 表皮上的透皮装置中。
除前述成份外， 本发明的制剂可以还包括一种或多种辅助成分， 其选自稀释剂、 缓 冲剂、 矫味剂、 粘合剂、 崩解剂、 表面活性剂、 增稠剂、 润滑剂、 防腐剂 ( 包括抗氧化剂 ) 等。
本发明的制剂可以具有速释、 缓释、 延迟释放或本领域技术人员已知的任意其他 释放特性。
式 (I) 的化合物可以辅助性地与其他活性剂联合给予以用于治疗 CNS 障碍 ( 例 如， 阿尔茨海默病、 严重抑郁障碍 )。例如， 式 (I) 的化合物可以与例如抗抑郁药 ( 例如三 环类抗抑郁药 )、 选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂、 去甲肾上腺素再摄取抑制剂、 去甲肾上腺 素 - 多巴胺再摄取抑制剂、 5- 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂 ( 例如 SNRI)、 单胺氧化 酶抑制剂、 胆碱酯酶抑制剂及其组合联合给予。
可以与式 (I) 的化合物一起给予的具体化合物的实例包括， 但是不限于美金刚、 依地普仑、 西酞普兰、 米那普仑、 多奈哌齐 (donezepil)、 利斯的明、 加兰他敏、 氟伏沙明、 帕罗西汀、 瑞波西汀、 舍曲林、 阿米替林、 地昔帕明、 去甲替林、 度洛西汀、 文拉法辛、 米氮平
(mirtazepine)、 曲唑酮、 安非他酮及其组合 ( 包括其盐和 / 或溶剂合物 )。
例如， 式 (I) 的化合物 ( 例如， radiprodil) 可以与美金刚或其药学可接受的盐 ( 例如， 美金刚盐酸盐 ) 一起给予以用于治疗阿尔茨海默病。
在另一个实施例中， 式 (I) 的化合物 ( 例如， radiprodil) 可以与依他普仑或其药 学可接受的盐 ( 例如， 草酸依他普仑 ) 一起给予以用于治疗抑郁 ( 例如， 严重抑郁障碍 )。
在另一个实施例中， 式 (I) 的化合物 ( 例如， radiprodil) 可以与米那普仑或其 药学可接受的盐 ( 例如， 米那普仑盐酸盐 ) 一起给予， 以用于治疗抑郁 ( 例如， 严重抑郁障 碍 )。
所谓辅助给药意指同时给予同一剂型中的化合物、 以分开的剂型同时给药或分开 给予化合物。
定义
术语 “药学可接受的” 意指在动物或人体体内使用中是在生物学或药理学方面相 容性的， 且优选意指得到联邦或州政府管理部门批准或美国药典或其他公认药典中被举出 用于动物且更具体地说是用于人。
术语 “治疗” 意指一种或多种如下情况 ：
(a) 减轻或缓解受试者疾病的至少一种症状， 包括例如糖尿病性神经痛、 疱疹后神经痛 ； (b) 减轻或缓解受试者所经历的疾病表现的强度和 / 或持续时间， 包括， 但是不限 于那些对指定刺激 ( 例如， 压力、 组织损伤、 冷温度等 ) 有响应的疾病 ；
(c) 阻止疾病发展或恶化、 延缓疾病发作 ( 即疾病临床表现前的期限 ) 和 / 或降低 疾病发展或恶化的风险。
“有效量” 意指当对患者 ( 例如哺乳动物 ) 给药用于治疗疾病时足以对疾病进行这 种治疗的活性成分用量 ； 或足以调节 NMDA 受体 ( 例如， NR2B 受体 ) 以实现本发明目的的用 量。 “有效量” 根据化合物、 疾病及其严重性、 所治疗患者年龄、 体重、 响应性等的不同而改 变。
给予治疗化合物是疾病或障碍有效治疗方案的受试者或患者优选是人， 但是可以 是任何动物， 包括试验或筛选或活性实验上下文中的实验室动物。 因此， 正如本领域普通技 术人员可以易于理解的， 本发明的方法、 化合物和组合物特别适合于对任何动物给药， 特别 是哺乳动物且包括， 但不限于人 ； 家养动物例如猫或犬受试者 ； 耕作动物， 例如、 但不限于 牛、 马、 山羊、 绵羊和猪受试者 ； 野生动物 ( 无论是在野外的还是在动物园中的 ) ； 研究动物 例如家鼠、 大鼠、 家兔、 山羊、 绵羊、 猪、 狗、 猫等 ； 鸟类例如家鸡、 火鸡、 鸣禽等， 即用于兽医应 用。
术语 “约” 或 “近似” 意指本领域普通技术人员所测定的具体值的可接受误差范 围， 其将部分地取决于如何测量或测定该值， 即测量系统的局限性。 例如， 根据本领域实践， “约” 可以意指在 1 之内或多于 1 的标准偏差。或者， “约” 就组合物而言可以意指加或减至 多 20％、 优选至多 10％、 更优选至多 5％的范围。
实施例
下列实施例仅示例本发明且不应被视为以任何方式限定本发明的范围， 因为本发明涵盖的许多变化和等效方案在阅读本说明书公开内容后对本领域技术人员显而易见。
实施例 1 ：
本研究的目的在于评价 radiprodil 的抗抑郁活性。强迫游泳试验是可以用于预 测药物在人体内抗抑郁功效的行为试验。
动物
使用体重为 24-26g 的雄性 NMRI 小鼠。将动物保持在恒温控制室内的聚碳酸酯笼 中： 24±2℃， 相对湿度 (RH)50±10％。对室从 6am 至 6pm 人工照明， 并且给予小鼠在 105℃ 高压灭菌的商品丸粒样大鼠 - 小鼠食物和使其随意饮用无菌过滤自来水。
给药
以 2.5、 5 和 10mg/kg 的剂量 ( 对非复合的 radiprodil 计算 ) 口服给予与七 (2， 6- 二 -O- 甲基 )-β- 环糊精 (DIMEB) 复合物形式的 radiprodil 的水溶液。DIMEB-80( 异 构体纯度＞ 80％的七 (2， 6- 二 -O- 甲基 )-β- 环糊精 ) 用作对照品， 将其溶于水， 浓度为 7mg/ml。所有溶液均以 10mL/kg 的体积给予。
方法
强迫游泳试验 在含有 12cm 的水、 保持在 23-25℃的玻璃量筒 ( 高度 ： 185cm， 直径 14cm) 中测定 强迫游泳试验 (FST)。每个试验组由 10 只小鼠组成。口服给予测试化合物或媒介物后 60 分钟， 将小鼠各自放入玻璃量筒中 6 分钟。使用计时表记录不动期限。如果小鼠以直立位 漂浮且仅进行小幅范围运动以保持其头高出水面， 则判定它不动。
自发运动行为 (activity)
在由 Farmakotechnika(Hungary) 制造的 4- 通道活动监测器中测量自发运动行 为。该仪器由配备 2x 16 对沿笼的底轴排列的光电管的丙烯酸笼 (43cm x 43cm x 32cm) 组成。附加的一列光电管 (16 对 ) 被沿笼的两个相对侧放置， 高度 10cm， 以检测饲养响应。 光电管光束中断时发出信号表示一个计数， 然后由计算机记录。
每组由 10 只动物组成。口服给予测试化合物或媒介物之后 30 分钟， 将动物各自 放入 4 个笼子之一 1 小时。将水平和垂直运动测定为整个 1 小时期限过程中 15 分钟间隔 采集的光束中断数量。
数据分析
在强迫游泳试验中， 对平均不动时间测量以秒计的平均值 ± 标准误差 (s.e.m)。 为了使用自发运动行为活动数据比较这些结果， 还通过从总时间中扣除不动时间 ( 即 360 秒 - 不动时间 ) 计算 “FST- 活动” 变量。还对每组计算平均 (±s.e.m)“FST- 活动” 值并 且进行与不动数据相同的数据分析过程。
在自发运动行为试验中， 计算每组 1 小时水平活动数据 ( 计数 ) 的平均 (±s.e.m) 值。
通过 ANOVA、 然后进行 post-hoc Duncan- 检验测定药物效果的显著性。根据如下 等式计算各剂量的水平活动、 不动或 “FST- 活动” 变量的百分比改变 ；
％＝ [(X-Y)/Y]x 100
其中 X 是药物 - 治疗组的平均值， Y 是媒介物 - 治疗组的平均值。结果如表 1 所 示。
表1
＊＊ ＊＊＊ p ＜ 0.05， p ＜ 0.01， p ＜ 0.001， 与对照组相比。
正如可以从表 1 中观察到的， Radiprodil 在强迫游泳试验中以 5 和 10mg/kg 的剂 量显示显著效果。Radiprodil 也以相同的剂量刺激小鼠自发的运动活动。radiprodil 在 强迫游泳试验中的效果从非特异性刺激作用中得到并且可以被视为假阳性结果。然而， 来 自对运动活动改变不灵敏的测定的结果令人意外地显示 radiprodil 可以安全和有效地用 于治疗抑郁症。
实施例 2 ：
本研究将通过使用充分 - 表征的行为测定来测定 radiprodil 给药在三 (triple) 转基因小鼠中的对行为受损的效果， 该小鼠作为人阿尔茨海默病的模型 (3xTg-AD 小鼠 )， 设计该测定是为了鉴定空间记忆、 目标识别和恐惧条件反射缺陷。
设计和方法
小鼠 ： 使用具有半合 (PS1M146V/PS1M146V ； APPSwe+/0 ； TauP301L+/0) 和纯合子 (PS1M146V/ PS1M146V ； APPSwe+/+ ； TauP301L+/+) 基因型的 3xTg-AD 小鼠。小鼠以分级、 区域特异性和年龄 进行性方式发展斑块和缠结， 其模拟阿尔茨海默病在人中的发展。参见 Oddo 等人 Neuron， 39(3)， 409-421， 2003。本研究将集中于给予 radiprodil 的 3xTg-AD( 纯合 ) 小鼠的行为改 变。将包括年龄 - 和性别 - 匹配的非转基因 (NonTg) 小鼠作为对照组。
受试者和药物给药 ： 用 radiprodil 将 9、 12 和 15- 个月 - 龄的小鼠治疗 3 个月。 为了统计学的目的， 每组由 10 只小鼠组成， 加 5 只小鼠至最老的 3xTg-AD 组。在本研究结 束时对全部任务测试小鼠。因此， 每个时间点有 40 或 50 只动物 (10 动物 / 组 x 2 个基因
＊型 x 2 治疗组。提出的研究组如表 2 所示。
表2： 提出的研究组
指定所有动物随意进食和饮水。3 个月测试后处死所有动物。对脑进行详细的神 经病理学、 组织化学和生化分析以测定 Aβ 载量和 tau 病理学程度。
生化标记
Aβ 测定 ：
得到 radiprodil 对不同种类的 Aβ 的效果的定量数据 ( 例如 Aβ40 与 Aβ42 ； 可 溶性与不溶性 Aβ)。从用 radiprodil 治疗的小鼠脑组织中提取的蛋白质用于生成可溶性 和不溶性蛋白质提取物并且通过夹心式 ELISA 分析。还进行蛋白质印迹以测定分泌的 APP 全蛋白质、 C99 片段和 APP 的稳态水平， 从而确定 radiprodil 对这些生物标记的效果。
Tau 高度磷酸化 ：
使用定量蛋白质印迹与特异性识别高度磷酸化 tau 的抗体 ( 例如 AT8、 AT100 或 PHF1) 评价 radiprodil 对作为功能性生物标记的 tau 高度磷酸化的效果。
行为试验
Morris 水迷宫
用 Morris 水迷宫 (MWM) 测试空间记忆力。水迷宫是充满维持在 26℃并且通过添 加奶粉形成不透明的圆形池 ( 直径＝ 1 米 )。通过游泳至浸入水面下 1.5cm 的 12x 12cm 聚 ( 甲基丙烯酸甲酯 ) 平台预训练小鼠。对每只小鼠随机选择平台位置， 但在整个训练期 间保持每只小鼠个体在恒定位置。迷宫位于包含几个可见的额外迷宫线索的室内。为了进 行空间训练， 对小鼠每天训练 4 次， 根据需要增多， 以达到标准。在首次训练试验中， 将小鼠 置于平台上 10 秒。在每次试验 ( 游泳 ) 时， 将小鼠以随机次序放入池内 4 个设计的起点之 一。允许小鼠发现并且逃至浸没的平台上。如果动物不能在 60 秒内发现平台， 则手动引导 至平台并且保持 5 秒。然后将每只小鼠放入加温灯下的保温笼 25 秒， 直到下一次试验开始 为止。
最后的训练试验后 1.5 小时和 24 小时再次评价空间训练的记忆保持力。这些探 查试验由 60 秒在池内移除平台自由游泳组成。用固定在直接位于池上面的天花板上的照
相机监测小鼠并且将全部试验储存在录像带上以便随后分析。 在探查试验过程中测定的参 数包括 ： (1) 在训练过程中花费在面向包含平台的四分圆的四分圆中的时间 ； 和 (2) 通过平 台位置的最初潜伏期 ； 和 (3) 通过平台位置的次数。 对每一时间点而言， 目标四分圆对每只 动物而言可以改变， 以避免从上述水迷宫经历中 “拯救 (savings)” 。在每一时间点， 目标四 分圆在组内的动物之间可变， 以控制额外迷宫线索特征中可能的差异。
使用多因素方差分析 (ANOVA) 检验逃离数据， 包括基因型 ( 转基因与对照组 )、 治 疗 (radiprodil 与对照组 ) 和探查试验 (1.5 或 24 小时 )。Post-hoc 检验确定每一时间点 与对照组 ( 非转基因小鼠 ) 相比各组内的个体差异。
物体识别任务
该任务基于啮齿动物探查新物体比熟悉的物体更频繁的自发倾向并且广泛应用 于研究 AD 模型中的记忆缺陷。 例如， 参见 Ennaceur 等人， Behav.Brain Res.， 31(1)， 47-59， 1988 ； Dodart 等 人， Nat.Neurosci.， 5(5)， 452-457， 2002 ； Vaucher 等 人， Exp.Neurol.， 175(2)， 298-406， 2002。
在测试的第一天， 使小鼠在空的开放区域经历 5 分钟的熟悉期。第二天， 使小鼠在 相同的存在两个位于开放区对称位置的相同物体 ( 物体 A ； 例如两个相同弹子或两个相同 骰子 ) 的开放区域经历 5 分钟探查期。15 分钟和 24 小时后， 动物经历 5- 分钟保持期， 其中 它们再次接触位于开放区域中相同对称位置的一个物体 A 且还接触新物体， 即物体 B(15 分 钟时间点 ) 和物体 C(24 小时时间点 )。计算探查熟悉物体 ( 物体 A) 和新物体 ( 物体 B 或 C) 的花费的时间， 其中探查意指用鼻或爪接触该物体， 或在物体的 1.5cm 内用鼻子嗅。 计算 记忆指数 (MI)， 使得 MI ＝ (tn-tf)/(tn+tf)， 其中 tf 是探查熟悉物体 ( 物体 A) 花费的时 间， 且 tn 是探查新物体 ( 物体 B 或 C) 花费的时间。记忆指数提供代表探查熟悉物体与新 物体所花费的时间的相对量的得分。在每次试验后用 70％乙醇擦拭全部物体和开放区域， 以除去与嗅觉相关的线索。
使用多因素 ANOVA( 包括基因型、 治疗组、 年龄和探查试验 (15 分钟和 24 小时 )) 分析 MI 得分差异。Post-hoc 检验确定每一时间点与对照组 ( 非转基因小鼠 ) 相比各组内 的个体差异。
抑制 - 逃避法
使 用 具 有 为 小 鼠 设 计 的 格 网 底 板 的 Gemini Avoidance System(San Diego Instruments， San Diego， CA) 测定抑制性逃避。 该仪器由两个室即光照和黑暗室 ( 各 25.4x 20.3cm) 组成。门 (8.9x 8.9cm) 分隔开两个室。该方法由训练试验和保持试验组成。在训 练试验中， 将小鼠放入抑制性逃避盒的光照室。 在小鼠进入黑暗室后， 关闭两个室之间的门 并且记录进入黑暗室的潜伏期 ( 基线潜伏期 )。在关闭门后， 即刻给予小鼠 0.3-0.5mA 足 部电击 (1 秒期限 ； 通过探索研究确定足部电击的大小， 以避免天花板或地板保持潜伏期 )。 将动物保持在黑暗室内再经过 10 秒， 然后使其返回到寄居的笼中。在训练试验后 1.5 小时 和 24 小时进行保持试验。在保持试验过程中， 将小鼠再次放入光照室内并且记录进入黑暗 室内的潜伏期。允许进入黑暗室的最长时间是 180 秒。为了在 2 个月时间点后的每个时间 点测试， 进行初步保持试验， 然后重复恐怖条件反射。
使用多因素 ANOVA( 包括基因型 ( 转基因与对照组 )、 治疗组 (radiprodil 与对照 组 ) 和探查试验 (1.5 或 24 小时 )) 分析潜伏期得分差异。Post-hoc 检验确定每一时间点与对照组 ( 非转基因小鼠 ) 相比各组内的个体差异。
从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显示 radiprodil 可以安全和有效 地用于治疗阿尔茨海默病。
实施例 3
患有阿尔茨海默病的患者出现在临床医师诊室或诊所。为了改善患者症状， 给予 患者约 1- 约 150mg radiprodil/ 天。记录患者生命体征和 ECG。还记录不良反应。进行物 理检查并且采集血和尿样。根据临床医师的判定， 可以根据需要减少或增加 radiprodil 的 剂量。从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显示 radiprodil 可以安全和有效地 用于治疗阿尔茨海默病。
实施例 4
患有严重抑郁障碍的患者出现在临床医师诊室或诊所。为了改善患者症状， 给予 患者约 1- 约 150mg radiprodil/ 天。记录患者生命体征和 ECG。还记录不良反应。进行物 理检查并且采集血和尿样。根据临床医师的判定， 可以根据需要减少或增加 radiprodil 的 剂量。从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显示 radiprodil 可以安全和有效地 用于治疗严重抑郁障碍。 实施例 5
患有焦虑的患者出现在临床医师诊室或诊所。为了改善患者症状， 给予患者约 1- 约 150mg radiprodil/ 天。记录患者生命体征和 ECG。还记录不良反应。进行物理检查 并且采集血和尿样。根据临床医师的判定， 可以根据需要减少或增加 radiprodil 的剂量。 从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显示 radiprodil 可以安全和有效地用于治 疗焦虑。
买施例 6
患有严重抑郁障碍的患者出现在临床医师诊室或诊所。为了改善患者症状， 给 予患者 radiprodil 和草酸依地普仑的组合。记录患者生命体征和 ECG。还记录不良反 应。进行物理检查并且采集血和尿样。根据临床医师的判定， 可以根据需要减少或增加 radiprodil 和 / 或草酸依地普仑的剂量。 从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显 示 radiprodil 和草酸依地普仑的组合可以安全和有效地用于治疗严重抑郁障碍。当与单 独用 radiprodil 或草酸依地普仑治疗的患者相比时， radiprodil 和草酸依地普仑的组合 可以提供协同作用有益性。
实施例 7
患有阿尔茨海默病的患者出现在临床医师诊室或诊所。为了改善患者症状， 给予 患者 radiprodil 和盐酸美金刚的组合。记录患者生命体征和 ECG。还记录不良反应。进行 物理检查并且采集血和尿样。根据临床医师的判定， 可以根据需要减少或增加 radiprodil 和 / 或盐酸美金刚的剂量。 从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显示 radiprodil 和盐酸美金刚的组合可以安全和有效地用于治疗阿尔茨海默病。当与单独用 radiprodil 或盐酸美金刚治疗的患者相比时， radiprodil 和盐酸美金刚的组合可以提供协同作用有益 性。
实施例 8
患有抑郁症的患者出现在临床医师诊室或诊所。为了改善患者症状， 给予患者
radiprodil 和盐酸米那普仑的组合。记录患者生命体征和 ECG。还记录不良反应。进行物 理检查并且采集血和尿样。根据临床医师的判定， 可以根据需要减少或增加 radiprodil 和 / 或盐酸米那普仑的剂量。从上述治疗方案中得到的结果可以令人意外地显示 radiprodil 和盐酸米那普仑的组合可以安全和有效地用于治疗抑郁症。当与单独用 radiprodil 或盐 酸米那普仑治疗的患者相比时， radiprodil 和盐酸米那普仑的组合可以提供协同作用有益 性。
本发明在范围方面不限于本文描述的具体实施方案。实际上， 除本文所述的那些 外， 本发明的各种变型对本领域技术人员而言从上述描述和附图中显而易见。指定这种变 型属于待批权利要求范围。还应理解所有的数值都是近似的， 并且被提供用于描述。
将本文引用的所有申请、 专利和公开文本全部公开内容完整引入本文作为参考。17