制备苯并异噁唑甲基磺酰氯及 将其酰胺化形成唑尼沙胺的方法 相关申请的交叉参者
本申请根据35 U.S.C.§1.119(e)要求了2002年2月22日提交的临时申请序列号60/358,916的权益，其全部内容在此引入作为参考。
【发明领域】
本发明涉及苯并异噁唑甲基磺酰氯(BOS-Cl)的制备方法。本发明还涉及由BOS-Cl的酰胺化制备1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺(唑尼沙胺)的方法。
【发明背景】
目前，唑尼沙胺用作抗癫痫剂，具有抗惊阙和抗神经毒素的效果。唑尼沙胺又称作1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺或3-(氨磺酰甲基)-1，2-苯并异噁唑。它具有下面的化学式：
日本专利53-77057和美国专利4,172,896描述了BOS-Cl的制备方法，其是合成唑尼沙胺的中间体。根据上述专利，BOS-Cl的合成通过将1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酸钠在POCl3中回流来进行。
通常，酰基卤化物和磺酰基卤化物由相应的羧酸或磺酸与POCl3、PCl5或SOCl2反应来制备。在磺酸钠盐的情况下，亚硫酰氯的反应性较低，该反应需要催化剂。通常，磺酰氯向相应的磺酰胺的转化用氨水溶液或氨气来进行。
唑尼沙胺的制备方法，如日本专利53-77057和美国专利4,172,896所述，在乙酸乙酯中用氨气将BOS-Cl酰胺化。另一可选择的方法是使用氨水。该酰胺化反应在芳环上具有一个氟原子的唑尼沙胺衍生物地制备中举例说明。
POCl3用作氯化试剂在工业上存在一些问题，引起严重的健康危害。例如，POCl3是神经毒气的前体，暴露在其蒸汽下会导致化学肺炎和肺水肿。
因此需要继续改进BOS-Cl的制备方法和BOS-Cl向唑尼沙胺的转化方法。
发明概述
本发明提供了制备BOS-Cl的方法和由BOS-Cl制备唑尼沙胺的方法。
本发明在唑尼沙胺的合成方法中涉及下列步骤：
一方面，本发明提供了制备BOS-Cl的方法，其包括在有机溶剂中用SOCl2氯化至少一种选自BOS-H及其盐和酯，优选酸或钠盐的化合物的步骤。
任选地，该氯化反应在催化剂，优选单取代或二取代的甲酰胺的存在下进行。二取代的甲酰胺是更优选的。优选地，该二取代的甲酰胺被至少一个C1-C6烷基取代。优选地，二取代的甲酰胺选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二丙基甲酰胺和N-甲基-N-甲酰苯胺。
本发明提供了三个可选择的氯化步骤。
第一个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H及其盐和酯的化合物与大大过量的DMF和SOCl2以及少量或没有其它溶剂混合。
第二个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H及其盐和酯的化合物与大大过量的也可用作溶剂的SOCl2混合。在该氯化步骤中，使用催化量的DMF。
第三个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H及其盐和酯的化合物与一种惰性有机溶剂和SOCl2混合。该氯化步骤可在催化剂的存在下进行。该惰性有机溶剂可以是任一惰性有机溶剂，包括，但不局限于乙酸乙酯、氯苯、醚、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它们的混合物。优选地，该惰性有机溶剂是甲苯。优选地，SOCl2相对于BOS-Na的量为约2至约6eq.。更优选地，SOCl2相对于BOS-Na的量为约3至约4eq.。优选地，该催化剂是甲酰胺。更优选地，甲酰胺是二取代的甲酰胺，最优选DMF。优选地，DMF以相对于BOS-Na约3-约50％摩尔的催化量存在。更优选地，DMF是相对于BOS-Na约5-约30％摩尔的量。最优选地，DMF相对于BOS-Na的量为约10％摩尔。
另一方面，本发明提供了将BOS-Cl酰胺化形成唑尼沙胺的方法。该酰胺化方法适用于BOS-Cl，而不考虑其来源。
在一个实施方案中，本发明提供了BOS-Cl在两相体系中的氨水的存在下的酰胺化反应。优选地，该氨水是约20％wt。该两相体系包含第一含水溶剂相和第二水不混溶的溶剂相。优选地，该两相体系包含甲苯和氨水。优选地，该酰胺化步骤在约20℃的温度下进行。
在另一实施方案中，本发明提供了BOS-Cl利用“被掩蔽的氨”作酰胺化剂的酰胺化反应。优选的“被掩蔽的氨”是包括碳酸铵、乙酸铵和甲酸铵的铵盐。更优选地，该“被掩蔽的氨”是碳酸铵。优选地，碳酸铵以相对于BOS-Cl约3-约10eq.的量存在。更优选地，碳酸铵以相对于BOS-Cl约5至约6eq.的量存在。
优选地，“被掩蔽的氨”的酰胺化反应在选自丙酮、MEK、MIBK和乙酸乙酯的溶剂存在下进行。
优选地，“被掩蔽的氨”的酰胺化反应在高于约50℃的温度下进行。优选地，该酰胺化反应在反应溶剂的回流温度下进行。
在另一优选的实施方案中，本发明提供了BOS-Cl在无水条件下进行的酰胺化反应。优选地，无水氨气含有少于约200ppm的水，更优选地，无水氨气含有少于约20ppm的水。
优选地，水份在氯化和酰胺化反应过程中，以及在反应器本身中被减少到最少，即无水条件。水可通过适合的干燥剂从溶剂中除去。例如甲苯溶剂可用金属钠或通过预先共沸蒸馏技术干燥。干燥的无水氨气可用CaCl2、硅胶、金属钠、氧化铝、MgSO4、Na2SO4、BaO等来准备。
另一方面，本发明提供了由工业用乙醇来结晶唑尼沙胺以减少杂质特别是水解副产物铵盐的步骤。
在反应过程中减少水分，例如无水条件，提供的唑尼沙胺制备方法在结晶后基本上没有BOS-NH4，优选少于约0.1％wt BOS-NH4。从至少95％的乙醇中结晶唑尼沙胺可进一步将BOS-NH4减少至少于约0.02％wt。
本发明还包括此处方法中所公开的新产物。
发明详述
定义：
此处所使用的术语“BOS”指的是苯并异噁唑甲基磺酸盐；“BOS-Na”指的是BOS的钠盐；“BOS-Cl”指的是苯并异噁唑甲基磺酰氯；“SOCl2”指的是亚硫酰氯；“POCl3”指的是磷酰氯；“ZNS”指的是唑尼沙胺，即1，2-苯并异噁唑-3-甲基磺酰胺或3-(氨磺酰甲基)-1，2-苯并异噁唑；“MEK”指的是甲基乙基酮，“MIBK”指的是甲基异丁酮；“DMF”指的是二甲基甲酰胺；“THF”指的是四氢呋喃；“MTBE”指的是甲基叔丁基醚；“eq.”指的是当量；“ppm”指的是百万之一份；“工业用的乙醇”指的是含有至少约95％乙醇的乙醇；和“基本上不含BOS-NH4的唑尼沙胺”指的是含有少于约0.1％BOS-NH4的唑尼沙胺。
除非有其它的说明，％指的是％wt(即，％wt/wt)。％摩尔指的是％(摩尔/摩尔)。
氯化反应步骤
第一个可选择的氯化步骤包括使至少一种选自BOS-H、其盐和酯的化合物在大大过量的DMF和SOCl2的存在下反应，有少量其它溶剂存在，优选没有其它溶剂。优选地，DMF和SOCl2的eq.比为约0.5∶1-约1∶1，更优选地，为约1∶1.5。
第二个可选择的氯化步骤包括使至少一种选自BOS-H、其盐和酯的化合物在大大过量的SOCl2和相对少量的但是催化量的DMF的存在下反应。此处的SOCl2用作氯化剂和溶剂。
第三个可选择的氯化步骤包括将至少一种选自BOS-H、其盐和酯的化合物在惰性有机溶剂中与SOCl2反应。该惰性有机溶剂可以是任一惰性有机溶剂，包括，但不局限于乙酸乙酯、氯苯、醚、THF、MTBE、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯以及它们的混合物。优选地，该惰性有机溶剂是甲苯。对于该选择，催化剂是优选的但不是必须的。优选的催化剂是二取代的甲酰胺。更优选地，该催化剂是DMF。优选的DMF相对于BOS-Na的量是约3-50％摩尔；更优选地，相对于BOS-Na的量是约5-30％摩尔的量；和最优选地，相对于BOS-Na的量是约10％摩尔。SOCl2以过量存在；优选地，相对于BOS-Na的量为约2-6eq.。SOCl2优选的量是相对于BOS-Na为约3-4eq.。
虽然催化剂的存在是任选的，但在催化剂的存在下，SOCl2可顺利的将BOS-Na转化为BOS-Cl。优选的催化剂是甲酰胺。优选地，甲酰胺是低级烷基取代的甲酰胺。优选地，该低级烷基甲酰胺是C1-C6烷基甲酰胺。优选地，该取代的甲酰胺是单取代的甲酰胺或二取代的甲酰胺。单取代的甲酰胺的实例是N-甲基甲酰胺。二取代的甲酰胺是更优选的催化剂。更优选地，该二取代的甲酰胺含有至少一个C1-C6烷基。二取代甲酰胺的实例包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺和N-甲基-N-甲酰苯胺。
在上述条件下，氯化反应在温和的条件下进行。优选地，所述温和的条件包括50-60℃的反应温度；包含一种惰性有机溶剂的溶剂；以相对于BOS-Cl约10％摩尔的优选量存在的SOCl2和DMF催化剂。优选地，SOCl2在约2-约6小时的时间内加入。更优选地，SOCl2在约3-约4小时的时间内加入。如上文所述，该惰性有机溶剂可以是任一惰性有机溶剂或惰性有机溶剂的混合物。在上述条件下，向BOS-Cl的转化几乎是定量的，通过HPLC可知所得的唑尼沙胺产物可以获得约95-约99％wt.的纯度。
酰胺化反应步骤
本发明所公开的酰胺化步骤将BOS-Cl转化为唑尼沙胺，但不考虑BOS-Cl是怎样制备的。下文描述了三种可选择的酰胺化反应。
(a)两相体系中的氨水
酰胺化BOS-Cl转化为唑尼沙胺可在两相体系中进行。两相体系含有第一含水溶剂相和第二水不混溶的溶剂相。两相体系的实例包括甲苯-氨水。BOS-Cl溶解于限制其水解的水不混溶的溶剂相中。
(b)用被掩蔽的氨进行酰胺化
BOS-Cl转化为唑尼沙胺的酰胺化利用“被掩蔽的氨”作酰胺化剂。该酰胺化反应在一种有机溶剂中进行。优选的有机溶剂包括甲基乙基酮(MEK)、丙酮和甲基异丁基酮(MIBK)。
优选地，酰胺化反应在约50℃至约回流温度下进行。
当使用优选的酰胺化剂碳酸铵时，反应副产物是二氧化碳，其从反应混合物中释放。按照游离氨计算，碳酸铵优选的量是约5当量。市售的碳酸铵是碳酸铵和碳酸氢铵的混合物。反应温度可以是约-10℃至约100℃，优选为约50℃。
无水条件下的氨气
BOS-Cl转化为唑尼沙胺的酰胺化反应可利用无水氨气作为酰胺化剂来进行。反应温度可以是约0-约25℃，优选为约10-约15℃。
用无水氨气作酰胺化剂的优点是它限制了BOS-Cl向BOS-NH4的水解，因为氨中的水含量减少了。因为，用无水氨气获得的唑尼沙胺产物结晶后基本上不含BOS-NH4，优选含有少于约0.1％的BOS-NH4。
水解副反应可通过在“无水条件”下进行来进一步限制，即使反应过程中存在的水减到最少。
反应溶剂，例如甲苯，可利用任一适合的干燥剂来干燥，例如，金属钠。类似地，可将氨气通过任一适合的干燥剂如CaCl2、硅胶、金属钠、氧化铝、MgSO4、Na2SO4、BaO等来干燥。
另外，酰胺化反应可在配有干燥管的反应器中进行，以防止酰胺化剂或溶剂与空气中存在的湿气接触。上述酰胺化的无水条件可提高唑尼沙胺的产率。优选地，该产率为约85％。优选地，唑尼沙胺含有少于约5％wt.的BOS-NH4；更优选地，含有少于约3％wt.的BOS-NH4；和，最优选地，含有少于约2.4％wt.的BOS-NH4。相比较而言，当使用普通的氨时，由于BOS-Cl的水解反应而产生的副产物水平可高达约10-约15％wt.的BOS-NH4。
唑尼沙胺的结晶
本发明还提供了从溶剂如工业用乙醇，即至少约95％的乙醇中结晶唑尼沙胺，该结晶步骤可将水解杂质进一步降低至少于约0.02％wt.的BOS-NH4。优选的溶剂包括，但不局限于乙醇、无水乙醇、甲醇、异丙醇以及它们的混合物。
下文根据实施例对本发明进行详细的描述。本发明决不限制于这些具体的实施例。实验概述如下。
实施例
实施例1 利用DMF催化剂在甲苯中制备BOS-Cl
在250mL的三颈烧瓶中加入甲苯(100mL)、DMF(0.6克，相对于BOS-Na 0.1eq.)和BOS-Na(20克；～0.1摩尔)。将该混合物在室温下搅拌，逐滴地加入SOCl2(32.5克，相对于BOS-Na 3eq.)。加完SOCl2后，在约50℃下加热并搅拌反应混合物约5至约6小时。
反应完成后，通过使氮气流过反应混合物除去过量的SOCl2。加入新鲜的甲苯，过滤出无机盐。获得BOS-Cl产物的甲苯溶液。有选择性地，甲苯溶剂可用不同的适合的溶剂被除去和替换。
实施例2 利用可选择的溶剂/催化剂制备BOS-Cl
在下表中，列出了实验步骤的附加数据：实验号 氯化试剂，eq. 溶剂，体积温度纯度分布(HPLC)，％面积反应混合物1 SOCl2/DMF，1∶1 SOCl2/DMF，4vol.～5℃78％2 SOCl2/DMF，1.5∶1 SOCl2/DMF，3vol.5-10℃83％3 3eq.SOCl2/DMF DMF，1.5vol.5-10℃76％
在1-2号实验中，溶剂指的是SOCl2和DMF的混合物，在这种情况，溶剂也是试剂。
在3号实验中，DMF是反应溶剂，使用的SOCl2稍过量。3eq.的SOCl2是相对于BOS-Na 3当量的SOCl2。
实施例3 用氨水制备唑尼沙胺
在三颈烧瓶中加入BOS-Cl(1克)和氨水20％(相对于BOS-Cl 5eq.)。将该反应混合物在室温下搅拌约20小时。将该产物(1.2克)过滤分离。唑尼沙胺产物的纯度通过HPLC测定为约95％。
实施例4 在甲苯/氨水中制备唑尼沙胺
将BOS-Cl(3克)溶解在甲苯(30mL)中，向该溶液中加入氨20％(5.5克)。室温下搅拌该反应混合物。2小时后，过滤出唑尼沙胺产物(固体)。产物的HPLC显示出唑尼沙胺的含量为约53％。
实施例5 用碳酸铵制备唑尼沙胺
在三颈烧瓶中加入BOS-Cl(10克)、碳酸铵(20克)和MEK(100mL)。将该反应混合物在回流时搅拌约1小时。
冷却后，将产物过滤出，用MEK洗涤。干燥后，唑尼沙胺产物称重为7.13克(产率约77.8％)，HPLC测定的纯度为87％。
其它的反应溶剂包括丙酮、MIBK、乙酸乙酯、乙酸丁酯可用于代替MEK，并发现得到相似的唑尼沙胺产物。
然后从乙醇(～95％)中结晶唑尼沙胺粗产物得到纯的唑尼沙胺。
实施例6 用无水氨制备唑尼沙胺
a)用DMF作催化剂在甲苯中制备BOS-Cl
在1L的三颈烧瓶中加入甲苯(500mL)、DMF(15克，相对于BOS-Na 0.1eq.)和BOS-Na(500克)。将混合物在搅拌下加热至50-60℃，在约3小时的时间内逐滴地加入SOCl2(942.5克，相对于BOS-Na4eq.)。加完SOCl2后，搅拌该反应混合物，并将温度保持在约50℃达约4至约5小时。
反应完成后，通过使氮气流过反应混合物除去过量的SOCl2。加入新鲜的甲苯，并过滤出无机盐。获得BOS-Cl产物的甲苯溶液。
b)用无水氨(水含量＜20ppm)制备唑尼沙胺
在2L的反应器中加入实施例6(a)制备的BOS-Cl的甲苯溶液。将该混合物冷却至10-15℃，并将无水氨气鼓泡通过混合物中。将该混合物的温度保持在10-15℃。该酰胺化反应用HPLC来监控。
反应完成后过滤出无机盐。固体在室温下在水中重新打浆(研制)，过滤并用95％的乙醇洗涤得到唑尼沙胺粗产物(湿的粗产物：166克；产率：91.25％；BOS-NH4的含量：2.5％(wt/wt))。
c)结晶唑尼沙胺的制备
将来自前一步骤(实施例6(b))的唑尼沙胺湿粗产物在回流温度下溶解于95％的乙醇中。然后用5％(w/w)活性炭处理该热溶液以改进颜色并在约5小时的时间内逐渐地冷却至～5℃。过滤出结晶了的物质，用乙醇洗涤，在约60℃下干燥。(产率：90.8％；BOS-NH4的含量：0.02％(wt/wt))。
实施例7 在无水条件下制备唑尼沙胺
a)无水条件
通过干燥氯化反应中使用的溶剂以及酰胺化反应中使用的溶剂和氨气获得无水条件。氯化反应溶剂和酰胺化溶剂，例如甲苯，用金属钠来干燥。通过使气体经过CaCl2干燥剂来干燥氨气。氯化和酰胺化反应都在配有干燥管的反应器中进行，以防止与空气中的湿气相接触。
b)在甲苯中利用DMF作催化剂制备BOS-Cl
在1L的三颈烧瓶中加入干燥的甲苯(500mL)、干燥的DMF(15克，相对于BOS-Na 0.1eq.)和BOS-Na(500克)。将该混合物在室温下搅拌，逐滴地加入SOCl2(942.5克，相对于BOS-Na4eq.)。加完SOCl2后，以约50℃下加热并搅拌该反应混合物约5至约6小时。
氯化反应完成后，通过真空蒸馏除去过量的SOCl2，将温度保持在30℃以下。加入新鲜的甲苯，过滤出无机盐。获得BOS-Cl产物的甲苯溶液。
c)用无水氨制备唑尼沙胺
在2L的反应器中加入实施例7(b)中制备的BOS-Cl的甲苯溶液。将该混合物冷却至10-15℃，并将无水氨气鼓泡通过该混合物。将该混合物的温度保持在10-15℃。通过HPLC监控该酰胺化反应。
该酰胺化反应完成后，过滤出无机盐和唑尼沙胺。固体在室温下在水中重新打浆(研制)，过滤并用95％的乙醇洗涤得到粗产物唑尼沙胺(产率：85％；BOS-NH4：2.4％(wt/wt))。
当使用包括硅胶、金属钠、氧化铝、MgSO4、Na2SO4和BaO的干燥剂干燥氨气时获得了相似的结果。
d)结晶唑尼沙胺的制备
将来自前一步骤(实施例7(c))的唑尼沙胺湿粗产物在回流温度下溶解于95％的乙醇(工业用乙醇)中。然后用5％(w/w)的活性炭处理该热溶液以改进颜色并将其逐步地冷却至～5℃。过滤出结晶了的物质，用乙醇洗涤，并在约60℃下干燥。(产率：90.8％；BOS-NH4的含量：0.02％(wt/wt))。
本发明参考其优选的实施方案进行了描述。根据本说明书，该领域的技术人员理解在不脱离本发明的精神和范围的情况下可对本发明作出改变。