硫杂苯并薁丙酸衍生物的制备方法 技术领域 本发明涉及作为抗组胺剂等药物组合物的有效成分有用的硫杂苯并薁丙酸衍生 物的制备方法。
背景技术 组胺 (histamine) 是作为诱发变态反应的化学介质的代表性物质， 作为变态反应 的原因的物质一旦进入体内， 就会从肥大细胞、 嗜碱细胞等细胞释放组胺。 释放的组胺与组 胺 1 型受体 (H1 受体 ) 蛋白质结合， 发挥降低血压、 增强血管通透性、 收缩平滑肌、 扩张血 管、 促进腺分泌等药理作用， 与变态反应、 炎症的出现相关。 这样， 组胺与人的多种疾病相关 联， 通过抑制其作用， 可以预防或治愈变态反应疾病、 炎症。 抑制组胺游离的药剂、 阻碍与受 体结合的药剂 ( 抗组胺药 ) 已大量市售， 用于支气管哮喘、 变态反应性鼻炎、 花粉症、 荨麻 疹、 特应性皮炎等疾病。
然而， 由于迄今为止已知的抗组胺药出现基于中枢作用的镇静作用、 困倦、 头昏眼 花、 倦怠感等、 基于抗胆碱作用的口渴、 粘膜干燥感、 视调节障碍等不期望的副作用， 因此具 有在开车前禁止服用等使用限制， 成为使用不便的原因。 因此， 在患者和医疗现场需要可解 决这样的问题且具有优异效果的抗组胺剂。 本发明人发现了中枢性副作用少且具有强效的 抗组胺作用的硫杂苯并薁丙酸衍生物的优异合成方法， 从而完成了本发明。
关于具有 9-10 位间为双键的硫杂苯并薁骨架的哌啶衍生物， 专利文献 1 中公开 了， 硫杂苯并薁骨架的 2 位被甲基、 醇、 烷基酮取代， 哌啶的 1 位被烷基取代的具有神经阻断 作用和中枢抑制作用的化合物。此外， 专利文献 2 中公开了， 同样的硫杂苯并薁骨架的 2 位 被甲基、 氯取代， 哌啶的 1 位被烷基酮取代的具有镇静作用、 睡眠促进作用和肌肉松弛作用 的化合物。然而， 关于可以由本发明制备方法合成的硫杂苯并薁骨架的 2 位键合有丙酸的 化合物的合成方法， 迄今为止尚未报告。
专利文献 1 ： 日本特开昭 49-69677 号公报
专利文献 2 ： 日本特开昭 50-18478 号公报
由于区域选择性地使丙酸的 3 位取代至硫杂苯并薁骨架在合成上有困难， 因此合 成了将乙氧基羰基乙烯基导入到硫杂苯并薁骨架的 2 位的化合物 〔通式 (I) 的 R2 为乙基〕 。 此时， 由于在哌啶环的 1 位 〔通式 (I) 的 R1〕 预先导入有乙氧基羰基等保护基， 因此为了合 成的化合物的脱保护， 进行通常所使用的溴化氢 (HBr) 乙酸处理。可是发现， 随着作为目的 的脱保护， 硫杂苯并薁骨架 2 位侧链的乙烯基部分的双键转移至硫杂苯并薁骨架 7 元环部 分 (9-10 位间 )。通过本转移反应， 可以制造硫杂苯并薁骨架的 2 位取代有丙酸的化合物、 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 〔通式 (II) 中 R1’ 和 R2’ 为氢〕 。 该化合物的抗组胺作用优异且具有低的脑内移行性， 因此作为困倦等中枢性副作用少的抗 组胺剂等药物组合物的有效成分， 有效性非常高。
发明内容发明要解决的课题
本发明的目的是提供作为抗组胺剂等药物组合物的有效成分有用的硫杂苯并薁 丙酸衍生物的制备方法。
用于解决课题的方法
迄今为止， 尚未合成 9-10 位间为双键的硫杂苯并薁骨架的 2 位取代有丙酸的化合 物。本发明制备方法基于下述新的合成方法 ： 通过将硫杂苯并薁骨架的 2 位导入了羧基乙 烯基、 乙氧基羰基乙烯基等取代基的化合物 〔通式 (I)〕 以溴化氢 - 乙酸等进行处理， 从而使 侧链取代基的乙烯基部分的双键转移至硫杂苯并薁骨架 7 元环部分 (9-10 位间 )。通过本 转移反应， 可以制造硫杂苯并薁骨架的 2 位取代有丙酸的化合物硫杂苯并薁丙酸衍生物。
发明的效果
合成的硫杂苯并薁丙酸衍生物具有优异的组胺 H1 受体拮抗作用， 此外， 对小鼠口 服给药时的脑内受体结合试验也显示低的脑内移行性， 结果发挥减轻困倦等中枢性副作用 的效果。因此， 可以合成具有作为抗组胺剂等药物组合物的有效成分的期望特性的硫杂苯 并薁丙酸衍生物的本发明制备方法， 有效性非常高。 具体实施方式
本发明涉及下述通式 (II) 所示的化合物的制备方法， 其特征在于， 在甲酸、 乙酸 或丙酸溶剂中， 使下述通式 (I) 所示的化合物与溴化氢、 氯化氢、 三氟化硼、 甲磺酸或亚硫 酰氯反应，
式中， R1 和 R1’ 各自相同或不同且表示氢或 COOX， X 表示烷基、 或者可以具有取代 基的苄基或苯基， R2 和 R2’ 各自相同或不同且表示氢、 烷基、 二苯基甲基、 或者可以具有取代 基的苄基或苯基。
在上述通式 (I) 和 (II) 中， 作为 “可以具有取代基” 的取代基， 可列举卤素、 烷基、 烷氧基、 硝基、 苯基等， 该取代基不仅可以是一个， 也可以是多个。
通式 (I) 和 (II) 中的烷基 ( 包含上述取代基中的烷基 ) 优选表示甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基、 己基、 异己基等碳 原子数 1 ～ 6 的直链或支链的烷基。
上述取代基中的卤素表示氟、 氯、 溴、 碘等。 此外， 烷氧基优选表示甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 正己氧基等碳原 子数 1 ～ 6 的直链或支链的烷氧基。
在 上 述 反 应 中， 在 乙 酸、 甲 酸、 丙 酸 等 溶 剂 中， 使 通 式 (I) 所 示 的 3-(9， 10- 二 氢 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙烯酸衍生物与与该衍生物等量或其量以上的酸性试 剂例如氯化氢、 溴化氢、 碘化氢、 三氟化硼、 甲磺酸或亚硫酰氯优选在从室温至溶剂的沸点 之间的适合温度下作用。 通过该反应， 利用上述酸对该衍生物的作用， 丙烯酸部分的双键转 移至环内， 从而可以制造通式 (II) 所示的 3-(4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸衍生物。 可以在反应时间为几十分钟～几小时的条件下进行， 例如， 在溴化氢 - 乙酸的情况下， 90 ～ 100℃时为 30 分钟左右， 50 ～ 55℃时为 3 小时左右， 双键的转移反应完成。
在上述通式 (I) 的 R1 为乙氧基羰基等保护基的情况下， 可以在上述双键的转移反
应前通过碱处理进行脱离。在采用酸进行处理的情况下， 在保护基脱离的同时发生双键的 转移反应。与双键的转移反应相比， 保护基的脱离反应需要时间， 因此为了同时进行两反 应， 需要比双键的转移反应所需时间更长时间的反应。 可以在双键的转移反应后， 将叔丁氧 基羰基 (Boc 基团 ) 导入至通式 (II) 的 R1’ ( 参照实施例 7、 实施例 10)。通过导入 Boc 基 团， 可以提高脂溶性， 容易通过有机溶剂等进行纯化。可以按照通常的脱离反应， 通过采用 酸或碱进行处理来使 Boc 基团脱离。
在作为药物等的有效成分使用的情况下， 需要非常高纯度的纯化物。 因此， 可以将 由本发明制备方法合成的 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸转化 成盐来提高纯度。可以转化为例如有机磺酸 ( 甲磺酸、 乙磺酸等烷基磺酸、 对甲苯磺酸、 苯 磺酸、 萘磺酸等芳香族磺酸、 樟脑磺酸、 三氟甲磺酸等 )、 三氟乙酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 高氯酸、 盐酸、 硫酸、 硝酸等的盐。还可以通过再结晶法而成为高纯度。可以适当选择向盐转化时的 溶剂和再结晶法时的溶剂。
上述通式 (I) 和 (II) 所示的化合物包含它们的各种盐， 可列举例如与盐酸、 草酸、 富马酸、 对甲苯磺酸、 马来酸、 琥珀酸、 乙酸、 柠檬酸、 酒石酸、 碳酸、 硝酸等形成的与酸的加 成盐。此外， 羧基的盐也可以包含钠、 钾、 钙等适当的碱金属和碱土类金属盐。这些盐可以 通过公知的方法由游离的各化合物来制造， 或可以相互转化。
实施例
接下来， 列举实施例具体地说明本发明， 但本发明不限于此。
熔点是将试样放入到玻璃毛细管中， 采用ヤマト MP-21 型熔点测定仪测定而得 的 ( 不进行温度计的校正 )。MS 光谱采用 POLARIS Q(Thermo Quest 社 ) 测定。1H-NMR 采 用 Bruker ARX500 型核磁共振装置进行测定， 化学位移值以作为内标而添加的 TMS(δ ＝ 0ppm) 为基准以 ppm 表示。硅胶柱色谱使用色谱用硅胶 BW-127ZH( 富士シリシア化学 ) 来 进行。薄层色谱使用硅胶 F254(Merck， No.5715)， 采用 UV 灯和 5％磷钼酸 - 乙醇显色试剂 进行检测。
实施例 1
4-(9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 ) 哌啶 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 1) 的 制造
将市售的 4-(9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 )-1- 甲基哌啶 (200g) 和 三乙胺 (30mL) 的甲苯 (1.5L) 溶液加热至 60℃， 向该溶液中缓慢滴加氯甲酸乙酯 (162mL)。 在本反应中， 由于最初剧烈反应， 因此需要注意。 滴加结束后， 再加热回流 1 小时。 自然冷却 后， 采用饱和氯化铵水溶液进行洗涤， 将有机层通过硅胶短柱， 采用 5％乙酸乙酯 - 甲苯溶 液 2L 溶出产物。减压蒸馏除去溶剂， 向残渣中添加石油醚进行结晶。过滤出结晶并干燥， 从而获得 215g(90％ ) 的化合物 1。
Mp.110-113 ℃ .MS(EI) ： m/z 353[M+]. 1H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 1.18(t ， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 2.13-2.16(m， 1H)， 2.18-2.23(m， 1H)， 2.43-2.46(m， 2H)， 2.80-2.83(m， 2H)， 3.03-3.12(m， 1H)， 3.17-3.28(m， 3H)， 3.57-3.62(m， 1H)， 3.69-3.71(m， 1H)， 4.04(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.79(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 7.01-7.03(m， 1H)， 7.17-7.21(m， 2H)， 7.29-7.31(m， 2H).
实施例 24-(2- 甲酰 -9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 ) 哌啶 -1- 甲酸乙酯 ( 化合 物 2) 的制造
将 1， 2- 二氯乙烷 (20mL) 和 DMF(4.1mL) 的混合物利用冰浴进行冷却， 在液体温度 为 0 ～ 5℃的范围内经 0.5 小时以上滴加磷酰氯 (3.5mL)。将所得的混合物在室温再搅拌 1 小时， 然后经 1 小时滴加化合物 1(10.6g) 的 1， 2- 二氯乙烷 (40mL) 溶液。将反应混合物 在 50℃搅拌 36 小时， 然后添加至碳酸钾 (25g) 水溶液 (200mL) 中。将混合物在室温搅拌 1 小时， 然后分离有机层。将水层用二氯甲烷 (50mL×3) 萃取， 与先前的有机层合并， 用水 (50mL)、 饱和食盐水 (50mL) 进行洗涤， 然后在无水硫酸钠上干燥。减压蒸馏除去溶剂， 将所 得的残渣油状物溶解在甲基叔丁基醚 (100mL) 中。当向该溶液中缓慢滴加正庚烷 (400mL) 时开始析出固体， 因此静置 30 分钟。再添加正庚烷 (400mL)， 然后减压浓缩直至溶剂为约 200mL， 然后滤取结晶， 用正庚烷 (30mL×2) 进行洗涤。将所得的结晶在 60℃减压干燥 1 小 时， 从而获得 8.4g(73％ ) 的化合物 2。
Mp.146-149 ℃ .MS(EI) ： m/z 381[M+]. 1H-NMR(DMSO-d 6) δ ： 1.18(t ， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 2.15-2.17(m， 1H)， 2.26-2.29(m， 1H)， 2.45-2.51(m， 1H)， 2.81-2.91(m， 2H)， 3.02-3.14(m， 1H)， 3.16-3.43(m， 3H)， 3.60-3.62(m， 1H)， 3.72-3.75(m， 1H)， 4.04(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 7.06-7.07(m， 1H)， 7.19-7.24(m， 2H)， 7.32-7.34(m， 1H)， 7.76(s， 1H)， 9.82(s， 1H). 实施例 3
3-[4-(1- 乙氧基羰基哌啶 -4- 亚基 )-9， 10- 二氢 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ] 丙烯酸 ( 化合物 3) 的制造
向化合物 2(100g) 中添加吡啶 (60mL)、 哌啶 (1mL)、 丙二酸 (32.4g)， 加热回流一 晚。自然冷却， 然后将反应混合物添加至 2mol/L 盐酸 (740mL) 中， 将固化的产物充分弄碎， 然后滤取结晶。将结晶用水 (1L) 洗涤， 减压干燥， 从而获得 111g(100％ ) 的化合物 3。 1
Mp.228℃ (dec.). H-NMR(DMSO-d6)δ ： 1.18(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 2.08-2.14(m， 1H)， 2.43-2.48(m， 1H)， 2.49-2.53(m， 2H)， 2.81-2.83(m， 2H)， 3.01-3.15(m， 1H)， 3.22-3.29(m， 3H)， 3.57-3.59(m， 1H)， 3.70-3.72(m， 1H)， 4.05(q， J ＝ 7.0Hz， 2H)， 6.00(d， J ＝ 15.7Hz， 1H)， 7.02-7.04(m， 1H)， 7.17-7.23(m， 3H)， 7.30-7.32(m， 1H)， 7.65(d， J ＝ 15.7Hz， 1H).
实施例 4
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -9， 10- 二氢 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙烯酸 ( 化合 物 4) 的制造
将化合物 3(42.4g) 和氢氧化钾 (66g) 添加至异丙醇 (500mL) 中， 加热回流 24 小 时。自然冷却， 然后减压蒸馏除去溶剂直至半量， 将水 (500mL) 添加至残渣中。用冰冷却混 合物， 利用 2mol/L 盐酸将 pH 调整至 7。滤取析出的固体， 然后用足够量的水进行洗涤， 在 50℃减压干燥， 从而获得 35.8g(85％ ) 的化合物 4。
Mp.269-272 ℃ (dec.).MS(EI) ： m/z 351[M+].1H-NMR(DMSO-d6+ 三 氟 乙 酸 (5 ％ ))δ ： 2.32-2.39(m， 1H)， 2.45-2.50(m， 1H)， 2.60-2.67(m， 1H)， 2.70-2.76(m， 1H)， 2.81-2.90(m， 2H)， 2.92-3.00(m， 1H)， 3.05-3.13(m， 1H)， 3.18-3.25(m， 1H)， 3.28-3.38(m， 3H) ， 6.02(d ，J ＝ 15.7Hz ， 1H) ， 7.06-7.10(m ， 1H) ， 7.18-7.26(m ， 2H) ， 7.27(s ， 1H) ， 7.32-7.36(m， 1H)， 7.68(d， J ＝ 15.7Hz， 1H)， 8.68-8.84(br， 2H).
实施例 5
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的制造
(1) 将 30％ HBr 乙酸溶液 (80mL) 添加至化合物 4(40g) 和乙酸 (800mL) 的混合物 中， 然后在 55℃～ 60℃搅拌 3 小时。 自然冷却， 然后减压蒸馏除去溶剂， 将 1mol/L 氢氧化钠 水溶液 (400mL) 添加至所得的残渣中， 加热至 40℃～ 50℃， 再添加乙醇 (200mL) 来溶解。 在 持续加热至 40℃～ 50℃的状态下适量添加 1mol/L 盐酸， 将 pH 调整为 7 ～ 8， 然后在室温搅 拌 16 小时。 减压蒸馏除去乙醇， 然后滤取析出的固体， 用水 (100mL×2) 和乙醇 (100mL×2) 进行洗涤。 在 60℃将所得的固体减压干燥 16 小时， 获得与噻吩环键合的丙烯酸的双键转移 至 7 元环部分的化合物 5 的粗结晶 32g(80％ )。HPLC 分析的结果是纯度为 87％。
(2) 上述操作 (1) 是将化合物 3 进行碱处理而脱离乙氧基羰基后的化合物 4 进行 HBr 乙酸处理， 从而制造与噻吩环键合的丙烯酸的双键转移至 7 元环部分的化合物 5 的方 法。作为另一方法， 也可以将化合物 3 直接进行 HBr 乙酸处理， 在进行乙氧基羰基的脱离反 应的同时进行双键的转移反应， 从而制造化合物 5。
(3) 将上述操作 (1) 中获得的化合物 5 的粗结晶 (5g) 添加至 1.8mol/L 氢氧化钠 水溶液 (35mL) 中， 加热回流， 获得均匀的溶液。经 1.5 小时以上缓慢冷却至室温， 然后滤取 析出的固体， 用 1.8mol/L 氢氧化钠水溶液 (5mL×2) 和二氯甲烷 (5mL×2) 进行洗涤。将所 得的固体添加至水 (100mL) 中， 加热回流， 获得大致均匀的溶液。在 90 ～ 100 ℃将 1mol/ L 盐酸添加至该溶液中， 将 pH 调整至 7 ～ 8。自然冷却至室温， 然后滤取产生的结晶， 用水 (5mL×2) 和乙醇 (5mL×2) 进行洗涤。将所得的结晶添加至乙醇 (100mL) 中， 加热回流 1 小 时。自然冷却， 然后滤取结晶， 用乙醇 (5mL×2) 进行洗涤， 在 50 ～ 60℃减压干燥 4 小时， 从 而获得 2.6g( 回收率 52％ ) 的纯度 99.6％ (HPLC 分析 ) 的化合物 5。
Mp.254 ℃ (dec.).MS(EI) ： m/z 351[M+].1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.92-1.99(m ， 1H)， 2.14-2.20(m， 1H)， 2.22-2.28(m， 1H)， 2.38-2.44(m， 1H)， 2.49(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 2.55-2.68(m， 2H)， 2.83-2.94(m， 2H)， 2.97(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 6.70(s， 1H)， 6.83(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 7.09-7.13(m， 1H)， 7.26-7.32(m 1H)， 7.36-7.40(m， 2H).
实施例 6
3-[4-(1- 叔 丁 氧 基 羰 基 哌 啶 -4- 亚 基 )-9， 10- 二 氢 -4H-1- 硫 杂 苯 并 [f] 薁 -2- 基 ] 丙烯酸 ( 化合物 6) 的制造
将化合物 3(45.1g) 和氢氧化钾 (66g) 添加至异丙醇 (500mL) 中， 加热回流 8 小时。 自然冷却， 然后将水 (500mL) 添加至反应混合物中， 加热至 60℃， 然后滴加二碳酸二叔丁酯 (24g) 的异丙醇 (100mL) 溶液。搅拌 4 小时， 然后将反应溶液自然冷却至室温， 减压蒸馏除 去有机溶剂。 将柠檬酸添加至残渣水溶液中使 pH 为 4 ～ 5， 滤取析出的固体， 用水充分地洗 涤。在 50℃减压干燥 24 小时， 从而获得 44.9g(99％ ) 的化合物 6。
Mp.186 ℃ (dec.). 1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ ： 1.40(s ， 9H) ， 2.08-2.14(m ， 1H) ， 2.21-2.32(m， 1H)， 2.41-2.53(m， 2H)， 2.79-2.83(m， 2H)， 3.01-3.15(m， 1H)， 3.21-3.29(m， 3H)， 3.51-3.54(m， 1H)， 3.64-3.67(m， 1H)， 6.00(d， J ＝ 15.7Hz， 1H)， 7.02-7.04(m， 1H)， 7.10-7.11(m， 1H)， 7.16-7.23(m， 2H)， 7.30-7.32(m， 1H)， 7.52(d， J ＝ 15.7Hz， 1H).
实施例 73-[4-(1- 叔丁氧基羰基哌啶 -4- 亚基 )-4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ] 丙酸 ( 化 合物 7) 的制造
(1) 将化合物 6(39.0g) 溶解在乙酸 (700mL) 中， 添加 30％ HBr 乙酸溶液 (162mL)， 在室温搅拌 1 小时。在 100℃再搅拌 1 小时， 然后减压蒸馏除去溶剂， 从而获得包含 Boc 基 团脱离且与噻吩环键合的丙烯酸的双键转移至 7 元环部分的化合物 5 的 HBr 盐的残渣。
(2) 将水 (200mL)、 异丙醇 (400mL)、 2mol/L 氢氧化钠水溶液 (500mL) 添加至该残 渣中并溶解， 滴加二碳酸二叔丁酯 (21.9g) 的异丙醇 (100mL) 溶液。 在室温搅拌 20 小时， 然 后减压蒸馏除去有机溶剂， 采用柠檬酸使水层为酸性。用二氯甲烷 (100mL×3) 萃取， 然后 合并有机层， 用水 (100mL) 和饱和食盐水 (100mL) 进行洗涤， 然后用无水硫酸钠进行干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 将所得的残渣油状物用硅胶柱色谱 ( 二氯甲烷∶丙酮＝ 19 ∶ 1) 纯化， 将所得的油状物从石油醚结晶， 获得 22.5g(60％ ) 的化合物 7。
Mp.172 ℃ (dec.).MS(EI) ： m/z 451[M+]. 1H-NMR(DMSO-d 6)δ ： 1.39(s， 9H)， 1.88-1.95(m， 1H)， 2.08-2.15(m， 1H)， 2.19-2.26(m， 1H)， 2.34-2.40(m， 1H)， 2.55-2.61(m， 2H)， 2.99(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.06-3.22(m， 2H)， 3.39-3.51(m， 2H)， 6.73(s， 1H)， 6.84(d， J ＝ 11.5Hz ， 1H) ， 6.90(d ， J ＝ 11.5Hz ， 1H) ， 7.12-7.16(m ， 1H) ， 7.27-7.32(m ， 1H) ， 7.36-7.42(m， 2H). 实施例 8
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的制造
将化合物 7(13.5mmol) 添加至甲酸 (210mL) 中， 在室温搅拌 2 小时。 减压蒸馏除去 溶剂， 然后将水添加至残渣中， 再次减压蒸馏除去溶剂。 将该操作重复 3 次， 将乙醇 (100mL) 添加至析出的白色结晶中， 并进行滤取， 用乙醇 (50mL) 进行洗涤， 从而获得 9.71g(92％ ) 的 化合物 5。
实施例 9
4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 乙 烯 基 )-9， 10- 二 氢 -1- 硫 杂 苯 并 [f] 薁 -4- 亚 基 ] 哌 啶 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 8) 的制造
在氩气气氛下， 在 500mL 圆底烧瓶中添加氢化钠 ( 矿物油中 60％ )(3.6g)， 并用正 己烷 (50mL×3) 进行洗涤。减压除去正己烷， 然后在氩气气氛下添加无水 THF(90mL)。在用 冰冷却下经 30 分钟向该混合物中滴加磷酰基乙酸三乙酯 (18mL) 的无水 THF(30mL) 溶液， 在室温再搅拌 30 分钟。在室温经 1 小时滴加化合物 2(31.2g) 的 THF(200mL) 溶液， 然后再 搅拌 1 小时。将反应混合物添加至冰水 (500mL) 中， 然后分离有机层， 将水层用乙酸乙酯 (100mL×3) 萃取。收集有机层并用水 (100mL×2) 和饱和食盐水 (50mL) 洗涤， 然后用无水 硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂， 将所得的残渣油状物从石油醚结晶， 获得化合物 8 的白色 结晶 29.7g(81％ )。
Mp.90-93 ℃ .MS(EI) ： m/z 451[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ ： 1.18(t， J ＝ 7.0Hz， 3H)， 1.22(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 2.08-2.14(m， 1H)， 2.43-2.48(m， 1H)， 2.49-2.53(m， 2H)， 2.81-2.83(m， 2H)， 3.01-3.15(m， 1H)， 3.22-3.29(m， 3H)， 3.57-3.59(m， 1H)， 3.70-3.72(m， 1H) ， 4.05(q ， J ＝ 7.0Hz ， 2H) ， 4.16(q ， J ＝ 7.1Hz ， 2H) ， 6.07(d ， J ＝ 15.7Hz ， 1H) ， 7.01-7.04(m， 1H)， 7.17-7.23(m， 2H)， 7.28(s， 1H)， 7.30-7.32(m， 2H)， 7.71(d， J ＝ 15.7Hz， 1H).
实施例 10
3-[4-(1- 叔丁氧基羰基哌啶 -4- 亚基 )-4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ] 丙酸乙酯 ( 化合物 10) 的制造
(1) 将化合物 8(9.0g)、 乙酸 (200mL) 和 30％ HBr 乙酸溶液 (19mL) 的混合物加热 回流 6 小时。减压蒸馏除去溶剂， 将所得的残渣油状物溶解于水 (100mL) 中， 添加碳酸钾 (20g)， 获得使乙氧基羰基脱离并且使与噻吩环键合的丙烯酸的双键转移至 7 元环部分的 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸乙酯 ( 化合物 9)。
(2) 在 不 离 析 化 合 物 9 的 情 况 下 在 室 温 滴 加 二 碳 酸 二 叔 丁 酯 (4.4g) 的 乙 腈 (100mL) 溶液。在室温搅拌 20 小时， 然后将反应混合物添加至水 (100mL) 中， 用乙酸乙酯 (50mL×3) 进行萃取。 合并有机层并用水 (100mL) 和饱和食盐水 (50mL) 洗涤， 然后用无水硫 酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂， 将所得的油状物用硅胶柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1) 纯化， 从而获得 5.3g(55％ ) 的作为油状物的化合物 10。
MS(EI) ： m/z 479[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ ： 1.16(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 1.39(s， 9H)， 1.88-1.96(m， 1H)， 2.08-2.15(m， 1H)， 2.19-2.26(m， 1H)， 2.33-2.40(m， 1H)， 2.59-2.72(m， 2H)， 3.03(t， J ＝ 7.2Hz， 2H)， 3.06-3.19(m， 2H)， 3.39-3.51(m， 2H)， 4.05(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.73(s， 1H)， 6.84(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 6.90(d， J ＝ 11.5Hz， 1H)， 7.11-7.16(m， 1H)， 7.27-7.33(m， 1H)， 7.37-7.42(m， 2H).
实施例 11
3-[4-(1- 叔丁氧基羰基哌啶 -4- 亚基 )-4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ] 丙酸 ( 化 合物 7) 的制造
在室温将 2mol/L 氢氧化钠水溶液 (11mL) 添加至化合物 10(5.3g) 的乙醇 (100mL) 溶液中， 搅拌 20 小时。减压蒸馏除去溶剂， 然后将残渣溶解于水 (50mL) 中， 添加柠檬酸 (10g)， 用乙酸乙酯 (50mL×3) 萃取。合并有机层并用水 (50mL)、 饱和食盐水 (50mL) 洗 涤， 然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂， 将所得的残渣油状物用石油醚结晶， 从而获得 3.7g(74％ ) 的化合物 7。将化合物 7 与实施例 8 同样地处理， 获得化合物 5。
实施例 12
4-(2- 溴 -9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 )-1- 甲基哌啶 ( 化合物 11) 的制造
在 0℃将溴 (1.0mL) 滴加至 4-(9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 )-1- 甲 基哌啶 (5.76g) 的氯仿 (50mL) 溶液中。在室温搅拌 2 小时， 然后添加饱和碳酸氢钠水， 分 离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂， 将残渣用 柱色谱 ( 氯仿∶甲醇＝ 9 ∶ 1) 纯化， 获得 5.6g(91％ ) 的作为白色结晶的化合物 11。
Mp.141-142 ℃ .MS(EI) ： m/z 375[M + +2] ， 373[M + ]. 1 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ ： 1.90-2.79(m， 13H)， 3.18-3.22(m， 2H)， 6.85(s， 1H)， 6.98-7.30(m， 4H).
实施例 13
4-(2- 溴 -9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 ) 哌啶 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 12) 的制造
将氯甲酸乙酯 (32mL) 添加至化合物 11(21.0g) 的甲苯 (200mL) 溶液中， 加热回流 6 小时。 自然冷却， 然后将反应混合物添加至饱和碳酸氢钠水中并分离有机层。 将有机层用饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸钠干燥， 然后减压蒸馏除去溶剂， 将残渣用柱色谱 ( 己烷∶乙 酸乙酯＝ 19 ∶ 1) 纯化， 从而获得 15.0g(62％ ) 的作为油状物的化合物 12。
MS(EI) ： m/z 433[M++2]， 431[M+].1H-NMR(DMSO-d6)δ ： 1.17(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 2.10-2.23(m， 2H)， 2.38-2.48(m， 2H)， 2.68-2.83(m， 2H)， 2.92-3.26(m， 4H)， 3.52-3.78(m， 2H)， 4.04(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 6.90(s， 1H)， 7.02-7.13(m， 1H)， 7.16-7.36(m， 3H).
实施例 14
4-(2- 溴 -9， 10- 二氢 -1- 硫杂苯并 [f] 薁 -4- 亚基 ) 哌啶 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 12) 的制造
在室温将溴 (10.9mL) 滴加至化合物 1(50g) 的氯仿 (500mL) 溶液中， 搅拌 2 小时。 将反应混合物用硫代硫酸钠水溶液 (100mL)、 饱和碳酸钾水溶液 (100mL) 依次洗涤， 将有机 层用无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 将残渣用硅胶柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1) 纯化， 从而获得 67g(100％ ) 的化合物 12。
实施例 15
4-[2-(2- 乙 氧 基 羰 基 乙 烯 基 )-9， 10- 二 氢 -1- 硫 杂 苯 并 [f] 薁 -4- 亚 基 ] 哌 啶 -1- 甲酸乙酯 ( 化合物 8) 的制造 在 氩 气 气 流 下， 向 化 合 物 12(8.80g) 的 DMF(50mL) 溶 液 中 添 加 丙 烯 酸 乙 酯 (18.5mL)、 三乙胺 (24mL)、 乙酸钯 (0.3g) 和三 ( 邻甲苯甲酰 ) 膦 (2.0g)， 在 80℃搅拌一晚。 自然冷却， 然后将水添加至反应混合物中， 用乙酸乙酯萃取， 将有机层用饱和食盐水洗涤， 然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂， 将残渣用柱色谱 ( 己烷∶乙酸乙酯＝ 9 ∶ 1) 纯化， 从而获得 6.1g(79％ ) 的化合物 8。
实施例 16
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的制造
将 30％ HBr 乙酸溶液 (3.8mL) 添加至化合物 8(6.10g) 的乙酸 (50mL) 溶液中， 在 120℃搅拌 4 小时， 将反应物自然冷却至室温。分析反应产物， 结果确认了， 生成乙氧基羰基 脱离并且与噻吩环键合的丙烯酸部分的双键转移至 7 元环部分的化合物 9。 接着， 减压蒸馏 除去溶剂， 将所得的残渣溶解于乙醇 (50mL) 中， 添加 2mol/L 氢氧化钠水溶液 (14mL)， 在室 温搅拌 3 小时。蒸馏除去溶剂， 然后将水添加至残渣中， 采用稀盐酸将该水溶液的 pH 调整 至 7， 用氯仿萃取， 从而获得化合物 5。
实施例 17
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的对甲苯 磺酸盐的制造和再结晶
(1) 使化合物 5(4.0g， 纯度 96.9％ ) 分散在丙酮 (120mL) 中， 在室温添加对甲苯磺 酸一水合物 (2.16g)。搅拌 1 小时， 然后滤取析出的结晶， 用丙酮 (20mL) 洗涤， 从而以纯度 99.1％获得化合物 5 的对甲苯磺酸盐 4.5g( 收率 75％ )。
(2) 将上述产物 1.0g 添加至水、 异丙醇、 环戊基甲基醚 (3 ∶ 37 ∶ 60) 的混合溶 剂 (13mL) 中， 加热回流使其完全溶解， 然后自然冷却至室温， 滤取析出的结晶， 用先前的 混合溶剂 (5mL) 洗涤， 从而获得纯度 99.8 ％的 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸对甲苯磺酸盐 0.68g( 回收率 68％ )。
实施例 18
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的苯磺酸 盐的制造和再结晶
(1) 使化合物 5(4.0g， 纯度 96.9％ ) 分散在丙酮 (120mL) 中， 在室温添加苯磺酸 一水合物 (2.02g)。搅拌 15 小时， 然后滤取析出的结晶， 用丙酮 (20mL) 洗涤， 从而以纯度 99.9％获得化合物 5 的苯磺酸盐 2.7g( 收率 46％ )。
(2) 将纯度 99.6％的 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 苯磺酸盐 (1.0g) 在丙酮 (50mL) 中加热并溶解， 然后自然冷却至室温， 滤取析出的结晶， 从 而获得纯度 100％的 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸苯磺酸盐 0.30g( 回收率 30％ )。
实施例 19
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的甲磺酸 盐的制造和再结晶
使 化 合 物 5(0.5g， 纯 度 96.9 ％ ) 分 散 在 丙 酮 (10mL) 中， 在室温添加甲磺酸 (0.14g)。搅拌 40 小时， 然后滤取析出的结晶， 用丙酮 (2mL) 洗涤， 从而以纯度 98.7％获得 化合物 5 的甲磺酸盐 0.49g( 收率 77％ )。 实施例 20
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐的制造
(1) 使化合物 5(0.5g， 纯度 96.9％ ) 分散在丙酮 (10mL) 中， 在室温添加 2mol/L 盐 酸 (0.9mL)。搅拌 1 小时， 然后滤取析出的结晶， 用丙酮 (2mL) 洗涤， 从而以纯度 98.2％获 得化合物 5 的盐酸盐 0.39g( 收率 71％ )。
(2) 将化合物 5(4.0g， 纯度 96.9％ ) 溶解于甲酸 (80mL) 中， 在用冰冷却下添加浓 硫酸 (1.13g)。搅拌 1 小时， 然后减压蒸馏除去溶剂， 将水 (40mL) 添加至所得的残渣中， 滤 取析出的结晶， 用冷水 (2mL) 洗涤， 从而以纯度 97.4％获得化合物 5 的硫酸盐 0.39g( 收率 76％ )。
(3) 使化合物 5(0.5g， 纯度 96.9％ ) 分散在水 (40mL) 中， 在用冰冷却下添加 70％ 硝酸 (0.2mL)。搅拌 1 小时， 然后滤取析出的结晶， 用水 (2mL) 洗涤， 从而以纯度 98.4％获 得化合物 5 的硝酸盐 0.39g( 收率 71％ )。
实施例 21
3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 的盐酸盐 的制造
使化合物 5(2.85kg， 纯度 99.8％ ) 分散在加热至 80℃～ 90℃的水 (37kg) 中， 搅拌 30 分钟。添加 2mol/L 盐酸 (4.1kg)， 在该温度搅拌 30 分钟， 溶解化合物 5。在保持温度的 状态下滤去不溶物， 然后将 2mol/L 盐酸 (2.05kg) 添加至滤液中。将混合物冷却至 10℃～ 20℃， 搅拌 17 小时。 滤取析出的结晶， 用水 (2L×3) 洗涤， 然后在 60℃～ 65℃干燥 48 小时， 从而以纯度 99.91％获得化合物 5 的盐酸盐 2.79kg( 收率 88.7％ )。
产业可利用性
根据本发明制备方法， 基于通过将硫杂苯并薁骨架的 2 位导入了羧基乙烯基、 乙 氧基羰基乙烯基等取代基的化合物 〔通式 (I)〕 以溴化氢 - 乙酸等进行处理， 使侧链取代基
的乙烯基部分的双键转移至硫杂苯并薁骨架 7 元环部分 (9-10 位间 ) 这样的新的合成方 法， 从而可以制造硫杂苯并薁骨架的 2 位取代有丙酸的化合物。通过本发明制备方法合成 的 3-(4- 哌啶 -4- 亚基 -4H-1- 硫杂苯并 [f] 薁 -2- 基 ) 丙酸 ( 化合物 5) 等具有优异的组 胺 H1 受体拮抗作用， 此外， 在对小鼠经口给药时的脑内受体结合试验中也显示低的脑内移 行性， 结果发挥减轻困倦等中枢性副作用的效果。 因此， 可以合成具有作为抗组胺剂等药物 组合物的有效成分的期望特性的上述化合物的本发明制备方法， 有效性非常高。13