三环止痛药 发明领域
本发明涉及以带有被螺含氮的第三环取代的稠合双环系为特征的有机化合物。这些化合物可有效地治疗哺乳动物癫痫发作和慢性疼痛。
【发明背景】
尽管慢性疼痛是人群中常见的疾病，但是其病理生理学尚未充分了解。一种可能性是在损伤后受到伤害的脊髓感觉神经元产生不适当的活性。在实验动物且在人体受到损伤后脊髓感觉神经元变得超兴奋并产生自发性搏动。Matzner和Devor(1992)提出这种超兴奋性与由损伤部位上Na通道密度增加导致的慢性疼痛有关。另外推断在神经损伤后，动力学改变和Na电流的电压依赖性特征产生异位搏动和脊髓感觉神经元的超兴奋性。背根神经节(DRG)神经元带有Na电流的复合型混合体，包括快速河鲀毒素灵敏(TTX-S)电流和慢TTX-抗性(TTX-R)电流。在大鼠DRG神经元中，在体内产生痛觉过敏的三种活性剂PGE2、腺苷和5-羟色胺增加了TTX-R的电流量并使其电导/电压相关性向超极化方向移动(Gold等，1996)。在神经损伤后，TTX-R电流在DRG神经元中受到减量调节，而在相同的动物体内，TTX-S电流受到增量调节(Cummings和Waxman，1997)。Devor等(1993)使用Na通道特异性抗体证实了Na通道在由神经部分产生的神经瘤中累积、Na通道在受损轴突末梢上的累积可以解释异位通道的兴奋性和产生的通常使人体内外周神经损伤恶化的疼痛和感觉异常。
对脊髓感觉神经元轴突的损伤看起来改变了Na电流，从而基本上改变了其兴奋性。因此，可以将Na通道的选择性阻断剂用于预防或治疗哺乳动物的慢性疼痛。已经证实钠通道阻断剂对慢性疼痛综合征有效，包括三叉神经神经痛、糖尿病性神经病、偏头痛的预防和癌症的疼痛(由McQuay等在1995《英国医学杂志》(British Medical Journal)1995；311：1047-1052中综述，和其中引用的参考文献)。
然而，因急性或慢性神经损伤导致地疼痛难以治疗且通常对常用的止痛药产生耐受性。这类化合物包括一些局部麻醉药和抗惊厥药，例如利多卡因、依替杜卡因、苯佐卡因、丁卡因、利鲁唑、苯妥英和加巴喷丁。在它们中，尽管这类活性剂调制Na通道，但是它们因高危的不良反应而具有有限的临床应用。例如，利多卡因可以导致心血管萎缩和产生的心跳停止。苯佐卡因可以导致呼吸窘迫以及皮疹、红斑和水肿。用于癫痫发作病的苯妥英可以导致血糖过多。
因为对例如慢性疼痛这样的神经病性疼痛没有有效的化学治疗手段且由于这类疼痛一般与诸如癌症这样的疾病和严重的身体损伤和糖尿病性神经病有关，所以对寻找可在临床上使用而不会产生严重不良反应的化合物的存在持续的需求。
发明概括
本发明人目前已经发现了一系列是神经元Na通道的有效拮抗剂的三环化合物。这些化合物以具有螺第三环取代的稠合双环系为特征。
本发明由此提供了通式I的三环化合物及其药物上可接受的盐：
其中：
R1是氢或羟基；
R2是氢或羟基；或
R1和R2共同是氧；
A是键、CH2、CHCH3、CH2CH2或C(CH3)2；
R3和R4相同或不同且是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、NO2、COR6、COOR6或NR6R7，其中R6和R7相同或不同且是氢、C1-C6烷基或苄基；
R5是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、(O＝C)-C1-6烷基、(O＝C)-C2-6链烯基、(O＝C)-C3-6环烷基，其中所述的烷基、链烯基和环烷基可以被1、2或3个选自卤素、C3-C6环烷基、苯基或取代苯基的基团所取代。
本发明的化合物用于在临床上控制和治疗诸如癫痫发作病、癫痫这样的各种疾病；起神经保护作用，优选用于诸如大脑局部缺血、缺氧和头部外伤、局部感觉缺失、疼痛、优选急性、慢性、神经病性、内脏和躯体疼痛、过敏性肠部综合征(IBS)；治疗药物依赖性、偏头痛和强迫观念与行为疾病。
优选的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是氢，C1-C6烷基，可以被苯基或C3-C6环烷基取代或不被它们取代。
其它优选的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是可以被苯基或C3-C6环烷基取代或不被它们取代的C1-C6烷基。
其它优选的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是氢、可以被苯基或C3-C6环烷基取代或不被它们取代的C1-C6烷基；且R3是氢或C1-C4烷氧基。
本发明最优选的化合物是通式I的化合物，其中R1和R3共同为氧且A是CH2。
其它最优选的化合物是那些通式I的化合物，其中R5是H，C1-C6烷基，可以被苯基或C3-C6环烷基取代或不被它们取代；且R3是氢或C1-C4烷氧基。
本发明的另一个实施方案是一种包括通式I的化合物和用于与之混合的药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方案是一种用于治疗患有疼痛和需要治疗的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的通式I的化合物的步骤。
本发明的另一个实施方案是一种用于治疗需要治疗的哺乳动物癫痫发作病的方法，该方法包括给予通式I的化合物的步骤。
涉及上述所有其它适应证的治疗方法也属于本发明的范围。
发明详述
本文所用的术语“C1-C6烷基”指的是由1-6个碳原子构成的直链或支链的碳链。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基和正己基。
“C1-C6烷氧基”指的是通过氧连接的上述烷基，例如甲氧基、异丙氧基和正己氧基。
“C2-C6链烯基”指的是带有2-6个碳原子的直链或支链碳链，其中一个碳-碳双键存在于所述链上。实例包括乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-乙基-2-丁烯基和5-己烯基。
“C3-C6环烷基”指的是带有3-6个碳原子的非芳香环的环，实例有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
上述烷基、链烯基和环烷基可以被1、2或3个基团所取代，这些基团选自卤素、未取代的C3-C6环烷基、苯基或取代的苯基。“卤素”指的是氯、溴、氟和碘。“取代的苯基”指的是带有1、2或3个取代基的苯基，所述的取代基选自卤素、羟基、硝基、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基和NH2。
被环烷基取代的C1-C6烷基的实例由此包括环丙基甲基、1-环丁基乙基、3-环己基丁基和3，3-二环己基丙基。被卤素取代的烷基包括氯甲基、1，2-二溴乙基、三氟甲基和1-溴-3-氯-6-碘己基。被苯基或被取代的苯基所取代的烷基包括苄基、1-苯基丙基、1-甲基-3-苯基-丁基、3-氯苯基甲基、2，3-二甲氧基苄基、3-(2-甲基-5-氟-6-硝基苯基)-丁基和3，3-二苯基丙基。
取代的C2-C6链烯基的实例包括2-环丁基乙烯基、3-苯基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-氯-3-丁烯基、4，4-二苯基-3-丁烯基、2-(3-氯苯基)-3-环丁基-4-己烯基和1，2-二氟-3-(2-苯基-环丁基)-4-戊烯基。
取代的C3-C6环烷基的实例包括3-环戊基环己基、2-苯基环丁基、3-氯环戊基、2，2-二溴-3-硝基-环己基和2，2-二-(3-甲氧基苯基)-环丙基。
取代的C1-C6烷氧基的实例包括三氟甲氧基、环丙基甲氧基、1-甲基-2-苯基丙氧基和2，3-二-(2，4-二硝基苯基)-己氧基。
所述的烷基、链烯基和环烷基取代基可以通过羰基(O＝C)连接。实例包括乙酰基、新戊酰基、1-氧代-3-戊烯基、1-氧代环丁基甲基、1-氧代-3-苯基-4-环己基戊基和1-氧代-(3-苯基环戊基)-甲基。
将通式I中的“-A-”定义为键、-CH2-、-CH-CH3、-CH-(CH3)2和-CH2CH2-；本发明的化合物由此具有下列-般结构：
本发明的优选的化合物包括下列化合物：
3，4-二氢-1-氧代螺(oxospiro)[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环己基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-苯乙基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-肉桂基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-7-氯-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
3，4-二氢-1’-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-烯丙基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
3，4-二氢-1’-(2-甲基丙基)-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙酰基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)-1’(反式-2-苯基-甲基环丙基)；
3，4-二氢-1’-苄基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
3，4-二氢-1’-(二-对-氟二苯甲基)-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-1，3，4-三氢-1-羟基-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-1，3-二氢-1-羟基-螺-[2H-茚-2，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-8，9-二氢螺[6H-苯并环庚烯-6，4’-哌啶]-5(7H)-酮；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
6-氯-1’-环丙基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-6-氟-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-(1-环丙基-1-乙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-(3-戊烯)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环己基甲基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(2-苯乙基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(2-苯基丙基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环己基甲基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(2-苯乙基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环己基甲基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(2-苯乙基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环己基甲基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(2-苯乙基)-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-环丙基乙基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-环丁基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-环己基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-肉桂基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-(2-苯乙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
和
6-氯-1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶。
3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
本发明更为优选的化合物包括下列化合物：
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-肉桂基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-7-氯-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环丙基甲基-1，3，4-三氢-1-羟基-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-1，3-二氢-1-氧代螺[2H-茚-2，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-8，9-二氢螺[6H-苯并环庚烯-6，4’-哌啶]-5(7H)-酮；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
6-氯-1’-环丙基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-6-氟-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-(1-环丙基-1-乙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)；
1’-(3-戊烯)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-肉桂基-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-4-甲基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-环丙基乙基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-肉桂基-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
6-氯-1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
和
6-氯-1’-(3，3’二苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶。
3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
本发明最优选的化合物包括下列化合物：
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-肉桂基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(3，3-二苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-(3-苯基丙基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶；
3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。
通式I的化合物的特征在于它属于带有螺环作为取代基的双环。所述的螺环含有一个氮原子(即N-R5)，当R5是诸如烷基、链烯基或环烷基这样的基团时，它性质上可以是碱性的。这类碱性化合物通过与常用的无机和有机酸反应而易于形成药物上可接受的盐。用于形成本发明药物上可接受的盐的常用酸包括盐酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、柠檬酸、琥珀酸、谷氨酸、马来酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、草酸和水杨酸。一般在诸如甲醇或乙醚这样的溶剂中通过使螺碱与合适的酸简单接触来制备盐。该盐一般是高度结晶形式、易于沉淀且通过过滤回收。如果需要，可以将它们进一步通过从诸如甲醇、乙酸乙酯、丙酮和四氢呋喃这样的常用溶剂中重结晶而纯化。
通过有机化学领域中众所周知的方法易于制备本发明通式I的化合物。优选首先简单制备一种化合物，其中R5是氢，而然后使该化合物与R5-烷基化或-酰化剂反应。这类反应如下的图解1中所示：
反应路线1
其中R1、R2、R3、R4和A具有上述给出的含义，且“L”是通常的离去基团(例如诸如氯或溴这样的卤素或诸如三甲代甲硅烷基这样的甲硅烷基)。
一般在诸如四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺这样的不参与反应的有机溶剂中通过将适当摩尔量的螺胺与烷基化或酰化剂(即N-R5)混合来进行上述反应。如果需要，可以将诸如三乙胺或NaHCO3这样的碱用于起酸清除剂的作用。如果在约25℃-约60℃的温度下进行反应，那么该反应一般在约2-20小时后基本上完成。通过除去反应溶剂而轻易地分离产物且如果需要通过诸如成盐、结晶和层析这样的一般方法可以进行进一步的纯化。
可以应用下列任意几种方法由易于得到的反应剂合成所需的原料、即螺胺。
-在一种方法中，按照图解2使N-被护形式的衍生的二乙胺与双环酮反应：
反应路线2
在上述图解2中，P是易于除去的胺保护基，例如乙氧基羰基或苄基。被护的二乙胺衍生物易于在有诸如NaH这样的强碱存在的情况下与双环酮反应。该反应产生螺胺衍生物，它易于通过常规方法、例如通过与盐酸反应而脱保护。
羰基2解释了酮基取代的原料的制备方法，即其中R1和R2均为氧。这类化合物通常在诸如甲醇或乙醇这样的溶剂中通过与诸如NaBH4这样的还原剂反应而易于被转化成相应的醇(R1是H，R2是OH)。
通过催化氢化、例如通过在有10％钯-碳存在的情况下与氢气反应可以进一步将所述醇还原。这些反应在图解3中解释：
反应路线3
另一方面，可以如图解4中所示通过使用合适的取代哌啶衍生物作为原料来制备本发明通式I的化合物：
反应路线4
一般在诸如苯、甲苯、二甲苯或氯仿这样的不参与反应的有机溶剂中通过使取代的哌啶与诸如五氯化磷和四氯化钛这样的强脱水剂反应来完成环化反应。当在30℃-60℃的温度下进行时，该反应通常在2小时内完成。
环化产物是一种通式I的化合物，其中R1和R2均为氧；正如图解3中所示，可以将它还原成相应的醇或烷烃(R1和R2均为氢)。
如图解5中所示易于制备上述反应所需的取代哌啶：
反应路线5
在图解5中，使4-哌啶甲酸甲酯与胺保护剂反应(即插入P)。典型的胺保护基包括叔丁氧基羰基、苄基和三甲代甲硅烷基。接下来在有诸如NaH或二异丙基酰胺锂(LDA)这样的强碱存在的情况下，一般在诸如四氢呋喃或苯这样的不参与反应的溶剂中使被护的哌啶衍生物与例如苯乙基溴(其中A是CH2)或2-苯基丙基碘(其中A是CH-CH3)或3-苯基丙基碘(其中A是CH2CH2)这样的苯基烷基卤化物反应。在约-20℃下进行的该反应在约2-4小时后基本上完成。然后可以使烷基化哌啶脱保护(除去L-保护基)并通过与PCl5和TiCl4反应而环化；或可以首先将其环化且随后除去L-保护基。
下列具体的实施例说明了由本发明提供的特殊化合物的合成方法。这些实施例仅是代表性的且不在任何方面用来起限定作用。
实施例1
3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
步骤1：双(2-溴乙基)胺氢溴酸盐。
将157.5g(1.5mol)二乙醇胺和1.35l的48％HBr(同时搅拌)(吸热反应)依次导入21的可以用于回流或蒸馏的三颈烧瓶中。在180-200℃的浴温度下加热该溶液以便在122℃的蒸气温度下蒸馏出350ml的体积。将该装置调节至回流位置并维持1小时。如上所述进一步进行蒸馏以便收集465ml的蒸馏液。将该装置再次调节用于回流3.75小时且然后蒸馏出400ml。将该混合物冷却并向残余物中加入300ml乙酸乙酯。将该混悬液在冰浴上搅拌1小时。过滤出沉淀且然后用乙酸乙酯洗涤。得到367g的白色结晶产物。Yd＝78.5％，M.p.(℃)＝130-135℃。
步骤2：双(2-溴乙基)氨基甲酸乙酯。
向4l装有1.8l水/冰混合物的反应器中依次加入367g(1.17mol)上述步骤中获得的产物和108ml即122.6g(1.13mol)的氯甲酸乙酯、同时搅拌。在5分钟内将约1.3l的2N氢氧化钠溶液加入上述溶液以便使pH持续为11，同时将温度维持在5℃以下。将该混合物搅拌5分钟且然后用浓HCl酸化至pH为1。用3×1l乙醚提取。将有机相用3×500ml软化水洗涤且然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂。对残余物进行层析，用CH2Cl2洗脱。得到208.5g的产物。Yd＝58％，TLC(CH2Cl2)：Rf＝0.6，
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)：1.2(t，3H)，3.4-3.55(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，4.1-4.2(q，2H)).
步骤3：3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯。
将预先用分子筛干燥的69g(0.472mol)的1-四氢萘酮和234ml的DMF导入不含水分和处于惰性气体环境中的反应器中。用干冰/丙酮浴将该溶液冷却至-15℃并向其中加入矿物油分散液形式的34.6g(1.15mol)的80％氢化钠。将温度升至约20-25℃(吸热反应)。在低于30℃的温度下将该反应混合物搅拌1.5小时。
同时用干冰/丙酮浴将不含水分和处于惰性气体环境中的反应器内的208g(0.69mol)双(2-溴乙基)氨基甲酸乙酯溶于234ml DMF(预先用分子筛干燥)所得到的溶液冷却至-25℃。通过在氮气中转移而导入同时制备的反应液并在-25℃的温度下的10分钟内进行。使温度升高(将该温度升至45℃的吸热反应)。然后将该反应混合物冷却以便将其维持在约30℃下。随后升至50℃2小时且然后在50℃下低于1mmHg的真空中蒸发溶剂。将残余物溶于1.2l的冰冷水并用3×600ml乙醚提取。将有机相用3×500ml软化水洗涤且然后用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，得到深棕色油状残余物，将其通过快速层析纯化，用富含丙酮的CH2Cl2逐步洗脱。得到57.7g(0.2mol)的产物(Yd＝42.5％)，TLC(97/3 CH2Cl2/丙酮)：Rf＝0.45，
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)：1.15(t，3H)，1.4(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.85-2.95(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，4.0-4.1(q，2H)，7.1(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.9(d，1H)).
步骤4：3，4-二氢-1-氧代螺(萘-2(1H)，4’-哌啶)。
将57.7g(0.2mol)3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯和1.6l的6N HCl依次导入反应器中。将该混合物搅拌并持续回流14小时。然后将其冷却并用2×500ml乙醚提取。同时将水相用冷NaOH碱化并用3×500ml乙醚提取。洗涤有机相并用Na2SO4干燥。在蒸发溶剂后，将其通过层析纯化，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脱。
重量：31g，Yd＝72％，TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.2-0.35。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)基峰：1.35-1.45(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0(t，2H)，2.1(s，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，7.1(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.9(d，1H)).
通过向所述产物的CH2Cl2溶液中添加约5N的浓盐酸来制备盐酸盐。将该混合物浓缩至干且然后使产物从甲醇/乙醚混合物中结晶。
白色粉末，M.p.＝235℃，TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.35。
分析与C14H18ClNO一致。
IR：2995，2700，1675，1600，1440，1395，1210，1090，990，750，740cm-1
实施例2
1’-环丙基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
将10g(46.4mol)3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]和80ml的DMF和36.2ml的THF依次导入三颈烧瓶。加入6.89g(51mmol)的(溴甲基)环丙烷和7.8g(92.8mmol)NaHCO3。将该混悬液持续回流且然后维持1.5小时。在50℃下低于1mmHg的真空中蒸发溶剂。将残余物溶于200ml水并用3×100ml乙醚提取。将醚相用100ml的1N HCl提取且然后用2×50ml水提取。同时将水相用冷的浓NaOH碱化并用3×100ml乙醚提取。用NaCl溶液洗涤有机相并用Na2SO4干燥。一旦将蒸发溶剂，则得到12g的油状残余物。通过向粗产物的CH2Cl2溶液中添加约5N的浓盐酸来制备盐酸盐。将该混合物浓缩至干且然后通过向产物的甲醇溶液中添加20ml乙醚使产物结晶，使结晶在20-25℃下进行过夜且然后过滤出产物并用水洗涤。干燥后，得到8.4g的产物。
白色粉末，M.p.＝243℃，TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.55。
分析与C18H24ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.4-0.55(m，2H)，0.75-0.8(m，2H)，1.3-1.4(m，1H)，2.1-2.2(m，4H)，2.4-2.55(m，2H)，2.85-2.9(m，2H)，3.0-3.05(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.2-7.25(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.95-8.0(m，1H)，12.0-12.2(m，1H).
IR：2990，2700，1675，1600，1420，1395，1320，1080，980，900，760，740cm-1
还获得了相应的碘甲基化物。MP：162℃。
实施例3
1’-环丁基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
使用环丁基甲基溴化物，实施例2所述的方法产生了盐酸盐形式的产物。淡棕色粉末，M.p.＝235℃。
TLC(92/8 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.7。
分析与C19H26ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：1.8-2.25(m，10H)，2.4-2.5(m，2H)，2.95-3.1(m，5H)，3.1-3.25(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，7.2-7.35(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，11.95-12.15(m，1H))
IR：3400，2900，2650，2500，1680，1590，1430，1360，1300，1220，1140，1100，1040，960，930，900，800，770，740，640cm-1
实施例4
1’-环己基甲基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
使用环己基甲基溴化物，实施例2所述的方法产生了盐酸盐形式的产物。米黄色粉末，M.p.＝265℃。
TLC(93/87CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.8。
分析与C21H30ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.95-1.3(m，5H)，1.6-2.1(m，10H)，2.5-2.65(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，7.15-7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.9-7.95(m，1H)，11.6-11.8(m，1H))
IR：3400，2900，2500，1680，1600，1440，1360，1300，1220，1150，1110，1060，980，910，760，735cm-1
实施例5
1’-苯乙基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
使用苯乙基溴化物，实施例2所述的方法产生了盐酸盐形式的产物。米黄色粉末，M.p.＝＞275℃，Yd＝55％。
TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.85。
分析与C22H26ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：2.0-2.15(m，4H)，2.3-2.45(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.05-3.25(m，6H)，3.4-3.5(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.4-7.45(m，1H)，7.85-7.9(m，1H)，12.25-12.45(m，1H))
IR：3400，2900，2500，1670，1600，1450，1360，1290，1220，1110，1010，960，820，800，740，700cm-1
实施例6
1’-环丙基乙基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
将0.94g(4.36mmol)3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]和10ml的DMF依次导入三颈烧瓶。然后向所得的溶液中加入1.3g(8.7mmol)的(溴甲基)环丙烷溶于2ml DMF所得到的溶液和0.73g(8.7mmol)NaHCO3。将该混悬液达到回流状态且然后维持1.5小时。在50℃下低于1mmHg的真空中蒸发溶剂。将残余物溶于50ml水并用3×50ml乙醚提取。将醚相用100ml的1N HCl提取且然后用2×50ml水提取。同时将水相用冷的浓NaOH碱化并用3×50ml乙醚提取。用NaCl溶液洗涤有机相并用Na2SO4干燥。除去溶剂。将油状残余物通过快速层析纯化，用富含甲醇的CH2Cl2洗脱。得到0.6g，通过向粗产物的CH2Cl2溶液中添加约5N的浓盐酸来制备其盐酸盐。将该混合物浓缩至于且然后通过向产物溶于5ml异丙醇所得到的溶液中添加30ml乙醚使产物结晶。使结晶在20-25℃下进行14小时且然后过滤出产物并用水洗涤。干燥后，得到0.5g的白色粉末。M.p.＝244℃，TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.35。分析与C19H26ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.1-0.3(m，2H)，0.45-0.65(m，2H)，0.7-0.8(m，1H)，1.6-2.6(m，8H)，2.9-3.5(m，8H)，7.2-7.4(m，2H)，7.4-7.6(t，1H)，7.9-8.05(d，1H)，12.15(1H))
IR：2900，2450，1670，1600，1430，1290，1220，950，890，740cm-1
实施例7
1’-肉桂基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
使用肉桂基溴化物、按照实施例2所述的方法制备，然后通过层析纯化和盐酸盐结晶。白色粉末，M.p.＝228℃。
TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.55。
分析与C23H26ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：2.0-2.25(m，4H)，2.3-2.5(m，2H)，2.9-3.85(m，8H)，6.4-6.6(m，1H)，6.6-6.8(d，1H)，7.1-7.6(m，8H)，7.9-8.0(d，lH)，12.1(1H))
IR：2900，2400，1670，1590，1420，1290，1220，970，730，690cm-1
实施例8
1’-(3，3’-二苯基丙基)-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
使用3，3’-二苯基丙基溴化物、按照实施例6所述的方法制备并制备盐酸盐。得到白色粉末，M.p.＝257℃，TLC(95/5 CH2Cl2/MeOH)：Rf＝0.35。分析与C29H32ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：2.0-2.2(m，4H)，2.4-3.5(m，12H)，3.9-4.05(m，1H)，7.2-7.4(m，12H)，7.4-7.6(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，12.3(1H))
IR：2900，2350，1670，1590，1450，1300，1220，910，740，700cm-1
实施例9
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
按照实施例1所述的合成方法制备3，4-二氢-5，7-二甲基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。“N”的烷基化与实施例6中所述的步骤相同。获得白色粉末形式的盐酸盐，M.p.＞260℃。
TLC(95/5 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.5。分析与C20H28ClNO一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.3-0.4(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)，1.1-1.3(m，1H)，2.0-2.1(m，4H)，2.2(s，3H)，2.3(s，3H)，2.35-2.45(m，2H)，2.7-2.85(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，7.15(s，1H)，7.6(s，1H)，12.15(1H))
IR：3400，2900，2500，1670，1605，1470，1430，1280，1180，1020，970，950，880，830cm-1
实施例10
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
通过实施例9的方法获得盐酸盐。
白色粉末，M.p.＞255℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.35。分析与C19H26ClNO2一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.4-0.5(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，1.25-1.4(m，1H)，2.05-2.2(m，4H)，2.35-2.5(m，2H)，2.8-2.95(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.45-3.6(m，2H)，3.85(s，3H)，6.7(s，1H)，6.85(d，1H)，7.9-8.0(d，1H)，12.15(1H))
IR：2900，2420，1660，1590，1430，1250，1220，960，830，600cm1
实施例11
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-5-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
按照与实施例10相同的方法获得盐酸盐。
白色粉末，M.p.＝244℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.75。分析与C19H26ClNO2一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.4-0.5(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，1.25-1.4(m，1H)，2.05-2.2(m，4H)，2.35-2.5(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.85(s，3H)，7.0-7.1(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，12.1-12.2(1H))
IR：2930，2560，2360，1680，1580，1470，1435，1260，1060，970，750cm-1
实施例12
1’-(甲基环丙基)-3，4-二氢-7-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
通过使用与实施例10相同的方法获得盐酸盐。
白色粉末，M.p.＝235℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.70-0.75。分析与C19H26ClNO2一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.4-0.5(m，2H)，0.75-0.85(m，2H)，1.25-1.4(m，1H)，2.05-2.2(m，4H)，2.35-2.5(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.80(s，3H)，7.0-7.1(m，1H)，7.15-7.25(m，1H)，7.4(s，1H)，12.1-12.2(1H))
IR：2930，2510，2445，1670，1610，1495，1415，1250，1025cm-1
实施例13
1’-(环丙基甲基)-3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
步骤1：将按照实施例1的步骤3中所述方法制备的2.4g(8.35mmol)3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯和35ml浓硫酸导入三颈烧瓶。向冷却至0℃的该溶液中加入0.79g(12.5mmol)的发烟硝酸。在0℃下将该混合物搅拌1小时且然后在20-25℃下搅拌2小时。使该溶液从100ml水和冰中沉淀且然后用3×100ml的CH2Cl2提取。将有机相依次用水和饱和NaCl溶液洗涤。在用Na2SO4干燥并蒸发溶剂后，得到2.75g的油状物，将该油状物进行层析，用富含丙酮的CH2Cl2逐步洗脱。获得可结晶的油状残余物形式的1.5g 3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]-1’-羧酸乙酯。Yd＝54％，TLC(98/2 CH2Cl2/丙酮)：Rf＝0.3。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)：1.15(t，3H)，1.4(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.9-3.0(m，2H)，3.45-3.55(m，4H)，4.0-4.1(q，2H)，7.3(d，1H)，8.2(d，1H)，8.8(s，1H))
步骤2：通过实施例1步骤4中所述的方法使上述步骤的1.5g产物水解。在进行用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脱的层析后，分离出0.45g。TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.1。
步骤3：将上述步骤中获得的0.22g(0.845mmol)的3，4-二氢-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]悬浮于3ml乙腈中。加入0.343g(2.54mmol)环丙基甲基溴化物溶于0.5ml乙腈所得到的溶液，同时搅拌。将使反应混合物达到回流状态并维持约5小时。
除去溶剂并将残余物溶于20ml的CH2Cl2并用20ml N/1 HCl提取。同时用冷的稀氢氧化钠溶液将酸相碱化至pH 12并用3×20ml CH2Cl2提取。洗涤、干燥和除去溶剂后，将残余物进行层析，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脱，获得0.130g的3，4-二氢-1’-(环丙基甲基)-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.7。
如上所述制备盐酸盐。白色粉末，M.p.＝256℃。
TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.7。
分析与C18H23ClN2O3一致。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.4-0.5(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)，1.2-1.4(m，1H)，2-2.25(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.05-3.3(m，4H)，4.5-4.6(m，2H)，7.45(d，1H)，8.3(d，1H)，8.8(s，1H)，12.1(1H))
IR：2940，2500，2440，1690，1610，1520，1410，1345，1220，1105，960cm-1
实施例14
1’-(环丙基甲基)-7-氨基-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
将如实施例13中所述获得的60mg(0.19mmol)的3，4-二氢-1’-(甲基环丙基)-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]溶于1ml的THF且然后在搅拌的同时导入0.21g的氯化锡水合物。将该溶液持续回流1小时。将反应液加入到饱和NaHCO3溶液中并用3×CH2Cl2提取。洗涤有机相并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并对获得的残余物进行层析，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脱。获得29mg的产物。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)：0.1-0.2(m，2H)，0.4-0.55(m，2H)，0.85-1.0(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.9-2.1(m，4H)，2.3-2.4(m，2H)，2.5-2.75(m，4H)，2.8-2.9(m，2H)，3.6-3.8(2H)，6.8(d，1H)，7.0(d，1H)，7.2(s，1H))
从乙醚中结晶出盐酸盐。得到26mg的黄色粉末。
M.p.＝200℃，分解。TLC(95/5 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.45。
实施例15
1’-(环丙基甲基)-7-氯-3，4-二氢-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
步骤1：哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-叔丁基二酯。
将60g(0.381mol)的异哌啶甲酸乙酯和400ml的THF置于不含水分和处于惰性气体环境中的三颈烧瓶中并加入18.3g(0.458mol)的氢氧化钠颗粒。在1小时内加入100g(0.458mol)二碳酸二叔丁酯溶于170ml THF所得到的溶液，同时将其搅拌成混悬液。温度达到45℃。在20-25℃下将该反应混合物持续搅拌14小时且然后倾入2l水和冰中并用3×500ml乙醚提取。将有机相用3×250ml饱和NaCl溶液洗涤、用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物进行层析，用富含丙酮的CH2Cl2逐步洗脱且然后在0.09mmHg的真空中和95-102℃的蒸气温度下蒸馏。得到82g(0.2mol)(Yd＝83.6％)，TLC(95/5 CH2Cl2/丙酮)：Rf＝0.60。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)：1.2-1.3(t，3H)，1.4(s，9H)，1.5-1.6(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，2.7-2.85(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.05-4.15(q，2H))
步骤2：4-(4-氯苯乙基)哌啶-1，4-二羧酸4-乙基1-叔丁基二酯。
将用分子筛干燥的6.16g(60.9mmol)的二异丙胺和174ml THF通过在氮气中转移而导入不含水分且处于惰性气体环境中的三颈烧瓶中。将该溶液冷却至-10℃并加入24.3ml的2.5N正丁基锂的己烷溶液(60.9mmol)。在-10℃下将该混合物搅拌15分钟并冷却至-70℃并在约20分钟内加入10.4g(40.6mmol)来自上述步骤1中的产物溶于86mlTHF所得到的溶液。在-70℃下将该混合物搅拌10分钟且然后加入10.9g(60.9mmol)的HMPT。在-70℃下将该混合物持续搅拌1.5小时并在-70℃下的20分钟内加入4-氯苯乙基溴(10.7g，48.7mmol)溶于86ml THF的溶液。将该混合物在20-25℃下搅拌14小时且然后倾在350ml水上并用乙醚提取3次。用N/1 HCl且然后用饱和NaCl溶液洗涤有机相。在干燥和浓缩后，获得17g的橙色油状物，将该油状物进行层析，用富含己烷的CH2Cl2逐步洗脱、且然后用丙酮洗脱。得到11.8g(Yd＝80％)。TLC(95/5 CH2Cl2/丙酮)：Rf＝0.70。
NMR：CDCl3 1H((ppm)：1.2-1.3(t，3H)，1.4(s，9H)，1.3-1.4(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，4.05-4.15(q，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1-7.2(m，2H))
步骤3：4-(4-氯苯乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
将10.8g来自上述步骤2的产物和50ml CH2Cl2导入不含水分的三颈烧瓶。在20-25℃下搅拌该溶液并加入25ml三氟乙酸。将该混合物持续搅拌30分钟且然后浓缩至干并将残余物溶于乙醚。用10％氢氧化钠溶液且然后用饱和NaCl溶于洗涤有机相。在干燥和浓缩后得到9g的油状物，该油状物结晶。
TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.45。
NMR：CDCl3 1H((ppm)：1.1-1.25(t，3H)，1.3-1.4(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，2.9-3.0(m，2H)，3.3(1H)，4.1-4.2(q，2H)，6.9-7.0(dd，2H)，7.1-7.2(dd，2H))
步骤4：1-(环丙基甲基)-4-(4-氯苯乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
将用分子筛干燥的3.4g(11.5mmol)来自上述步骤3的产物、85mlTHF和14.9ml三乙胺以及2.4ml(20.9mmol)的85％(溴甲基)环丙烷依次导入不含水分且处于氮气环境中的圆底烧瓶中，同时搅拌。将该混合物持续回流14小时且然后浓缩至干并将残余物溶于水且用乙醚提取两次。浓缩用饱和NaCl溶液洗涤并干燥的有机相。获得3g粗产物，将该产物进行层析(洗脱剂：富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脱)。得到2.6g油状产物。Yd＝65％。
TLC(95/5 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.50。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)：0.0-0.1(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.7-0.8(m，1H)，1.1-1.2(t，3H)，1.4-1.5(m，2H)，1.7-1.8(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.7-2.85(m，2H)，4.1-4.2(q，2H)，6.9-7.0(dd，2H)，7.1-7.2(dd，2H))
步骤5：1-(环丙基甲基)-4-(4-氯苯乙基)哌啶-4-羧酸
将2.2g(6.28mmol)的上述酯和6.6ml无水二甲亚砜导入不含水分且处于氮气环境中的圆底烧瓶中。在搅拌的同时加入叔丁醇钾(4.4g，39mmol)溶于30ml二甲亚砜所得到的溶液。在20-25℃下将该混合物持续搅拌2小时。将该反应混合物加入到200ml水中且然后用醚洗涤。用10％HCl将水相酸化至pH 5-7。过滤出沉淀并用水洗涤。使获得的酸从CH2Cl2/甲醇混合物中结晶。M.p.＝250℃。
NMR：CDCl3 1H((ppm)：0.2-0.3(m，2H)，0.5-0.6(m，2H)，1.07-1.1(m，1H)，1.6-1.9(m，4H)，2.25-2.35(m，2H)，2.5-2.6(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，6.9-7.0(dd，2H)，7.1-7.2(dd，2H))
IR：3370，1490，1445，1380，1240，1170，1095，965，805cm-1.
步骤6：7-氯-3，4-二氢-1’-(环丙基甲基)-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]。
将上述获得的0.3g(0.9mmol)的酸和6ml苯导入不含水分且处于氮气环境中的圆底烧瓶中。加入0.24g的PCl5和6ml的CH2Cl2，随后再加入0.24g的PCl5。在20-25℃下将该混合物搅拌2小时。将该混合物冷却至0℃，导入0.44ml的四氯化锡(大量沉淀)、加入12ml的CH2Cl2并将该混合物维持在0℃下1小时且然后维持在20-25℃下14小时。除去溶剂并将残余物溶于水。将水相用乙醚洗涤且然后用NaOH碱化至pH 12并用乙醚提取。将有机相洗涤、干燥并浓缩。将粗产物进行层析，用富含包含10％NH4OH的甲醇的CH2Cl2逐步洗脱。得到22mg的产物，将该产物在CH2Cl2溶液中用5N浓盐酸处理。在从乙酸乙酯中结晶后过滤出产物并在50℃下的真空中干燥。
白色粉末，TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.55。
M.p.＝263℃。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)HCl：0.4-0.5(m，2H)，0.7-0.8(m，2H)，1.2-1.3(m，1H)，2.0-2.15(m，4H)，2.4-2.55(m，2H)，2.8-2.9(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，1H)，7.9(s，1H)，12.2(1H))
IR：2930，2440，1720，1490，1230，1185，1095，1025，810cm-1.
实施例16-34
按照上述一般步骤，制备表1中所列的下列其它化合物。
表1
表1(续)
实施例16-34的化合物的MP和NMR数据如下所提供：
实施例16
MP＝240-243℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)基峰：1,5-1,6(m，2H)；1,95-2,05(m，4H)；2,25(s，3H)；2,3-2,4(m，2H)；2,45-2,55(m，2H)；2,9-2,95(m，2H)；7,1-7,15(m，1H)；7,2-7,25(m，1H)；7,35-7,4(m，1H)；7,9-7.95(m，1H)
实施例17
MP＝242-244℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：2,05-2,15(m，4H)；2,3-2,45(m，2H)；3,0-3,1(m，2H)；3,1-3,25(m，2H)；3,35-3,5(m，2H)；3,55-3,6(m，2H)；5,4-5,55(m，2H)；6,1-6,25(m，1H)；7,2-7,35(m，2H)；7,45-7.5(m，1H)；7,9-7,95(m，1H)；12,3-12,45(m，1H)
实施例18
MP＝244-245℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：1,15(d，6H)；2,0-2,1(m，4H)；2,15-2,3(m，1H)；2,55-2,65(m，2H)；2,75-2,8(m，2H)；2,95-3,0(m，2H)；3,1-3,25(m，2H)；3,35-3,45(m，2H)；7,2-7,35(m，2H)；7,45-7.5(m，1H)；7,9-7,95(m，1H)；11,7-11,8(m，1H)
实施例19
MP＝95-97℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)基峰：0,6-0,7(m，2H)；0,8-0,95(m，2H)；1,4-1,5(m，2H)；1,6-1,7(m，1H)；1,8-2,1(m，4H)；2,9-3,5(m，2H)；3,4-3,8(m，4H)；7,1-7,3(m，2H)；7,35-7.45(m，1H)；7,9-8,0(m，1H)；
实施例20
MP＝220-221℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：1,05-1,3(m，2H)；1,5-1,9(m，1H)；2,0-2,2(m，5H)；2,3-2,55(m，2H)；2,9-3,4(m，6H)；3,4-3,6(m，2H)；7,0-7,6(m，8H)；7,9-8,1(m，1H)；12,2-12,4(m，1H)
实施例21
MP＝261-262℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：2,0-2,1(m，4H)；2,4-2,5(m，2H)；2,95-3,05(m，2H)；3,1-3,25(m，2H)；3,3-3,4(m，2H)；4,1-4,15(m，2H)；7,2-7,35(m，2H)；7,4-7,5(m，4H)；7,65-7,7(m，2H)；7,9-7,95(m，1H)；12,25-12,5(m，1H)
实施例22
MP＝＞250℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)基峰：1,4-1,55(m，2H)；1,9-2,05(m，4H)；2,2-2,35(m，2H)；2,4-2,55(m，2H)；2,8-2,95(m，2H)；4,2(s，1H)；6,8-7,0(m，4H)；7,15(-d，1H)；7,2-7,35(m，5H)；7,4(t，1H)；7,9(d，1H)
实施例23
MP＝91-93℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)基峰：-0,05-0,05(m，2H)；0,35-0,45(m，2H)；0,7-0,85(m，1H)；1,25-1,85(m，7H)；2,2(d，2H)；2,2-2,4(m，2H)；2,5-2,6(m，1H)；2,6-2,7(m，3H)；4,2(s，1H)；7,0-7,3(m，4H)
实施例24
MP＝256-258℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)基峰：0,0-0,1(m，2H)；0,4-0,5(m，2H)；0,75-0,85(m，1H)；1,45-1,55(m，4H)；1,6-1,65(m，2H)；2,2(d，2H)；2,35-2,6(m，6H)；2,7-2,8(m，2H)；6,9-7,05(m，4H)
实施例25
MP＝241℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,0-0,15(m，2H)；0,4-0,55(m，2H)；0,75-0,9(m，1H)；1,35(d，2H)；1,9-2,15(m，4H)；2,25(d，2H)；2,9(s，2H)；3,0(d，2H)；7,25(t，1H)；7,35(d 1H)；7,5(t，1H)；7,65(d，1H)；12,1-12,2(1H)
实施例26
MP＝242-243℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,4-0,5(m，2H)；0,7-0,8(m，2H)；1,2-1,35(m，1H)；1,85-2,0(m，4H)；2,2-2,3(m，2H)；2,3-2,4(m，2H)；2,7-2,9(m，6H)；3,4-3,5(m，2H)；7,15-7,4(m，4H)；12,1-12,3(1H)
实施例27 MP＝234℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,45(m，2H)；0,75(m，2H)；1,35(m，1H)；1,4(dd，3H)；1,85(m，2H)；2,1(m，3H)；2,3(m，1H)；2,75(m，2H)；2,9(m，2H)3,25(m，1H)；3,45-3,8(m，3H)；7,3-7,45(m，2H)；7,6(m，1H)；8,0(dd，1H)；12,1(1H)
实施例28
MP＝＞250℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,4-0,5(m，2H)；0,75-0,85(m，2H)；1,3-1,4(m，1H)；2,1-2,2(m，4H)；2,42,55(m，2H)；2,9-2,95(m，2H)；3,0-3,05(m，2H)；3,2-3,3(m，2H)；3,5-3,6(m，2H)；7,25-7,3(m，2H)；7,9，7,95(m，1H)；12,2(1H)
实施例29
MP＝227℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,4-0,5(m，2H)；0,75-0,85(m，2H)；1,3-1,4(m，1H)；2,0-2,2(m，4H)；2,4-2,6(m，2H)；2,85-2,95(m，2H)；3,0-3,1(m，2H)；3,2-3,3(m，2H)；3,5-3,6(m，2H)；6,9-7,0(m，1H)；7,0-7,1(m，1H)；7,95-8,05(m，1H)；12,1(1H)
实施例30
MP＝229℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,45(m，2H)；0,75(m，2H)；1,35(m，1H)；2,15(m，4H)；2,45(td，2H)；2,9(m，2H)；2,95(m，2H)；3,3(m，2H)；3,55(m，2H)；4,85(s，3H)；4,95(s，3H)；6,65(s，1H)；7,45(s，1H)；12,05(1H)
实施例31
MP＝189-192℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：0,2-0,3(m，1H)；0,6-0,7(m，1H)；0,7-0,8(m，1H)；0,8-0,9(m，1H)；1,1-1,2(m，1H)；1,55(d，3H)；1,6-1,7(m，1H)；2,1-2,2(m，4H)；2,5-2,7(m，2H)；3,0-3,1(m，2H)；3,3-3,6(m，4H)；7,2-7,25(m，1H)；7,3-7,35(m，1H)；7,45-7,5(m1H)；8,0-8,05(m，1H)；11,85(1F)
实施例32
MP＝＞235℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：1,7(d，3H)；2,1-2,2(m，4H)；2,4-2,5(m，2H)；2,6-2,7(m，2H)；2,9-3,1(m，4H)；3,2-3,3(m，2H)；3,4-3,5(m，2H)；5,3-5,4(m，1H)；5,6-5,7(m，1H)；7,2-7,3(m，1H)；7,3-7,35(m，1H)；7,5-7,6(m1H)；7,95-8,0(m，1H)；12,2(1H)
实施例33
MP＝209℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：2,1(m，4H)；2,25(m，2H)；2,45(m，2H)；2,7(m，2H)；2,9(m，2H)；3,0(m，2H)；3,15(m，2H)；3,4(m，2H)；7,1-7,35(m，7H)；7,5(m，1H)；7,95(m，1H)；11,95(1H)
实施例34
MP＝228℃
R.M.N.CDCl3 1Hδ(ppm)HCl：2,0-2,2(m，4H)；2,4(td，2H)；3,0(m，2H)；3,3(qd，2H)；3,45(m，2H)；3,75(t，2H)；3,85(s，3H)；6,55(qt，1H)；6,7(m，2H)；6,85(dd，1H)；7,35(m，3H)；7,45(d，2H)；7,95(d，1H)；11,95(1H).
实施例35-69
按照本领域中公知的步骤，使上述四氢萘酮类中的某些烷基化以便生成表2中所列的下列其它化合物
表2实施例 R1-R2 R3 R4 R5 A Rf 35 ＝O 5：OCH3 H (CH2)2-c-C3H5 CH2 0.7 36 ＝O 5：OCH3 H CH2-c-C4H7 CH2 0.5 37 ＝O 5：OCH3 H CH2-c-C6H11 CH2 0.8 38 ＝O 5：OCH3 H CH2-CH＝CH-C6H6 CH2 0.7 39 ＝O 5：OCH3 H CH2-CH2-C6H6 CH2 0.7
40 ＝O 5：OCH3 H CH2-CH2-CH2-C6H6 CH2 0.55 41 ＝O 5：OCH3 H (CH2)2-CH-(C6H6)2 CH2 0.90 42 ＝O 6：OCH3 H (CH2)2-c-C3H5 CH2 0.4 43 ＝O 6：OCH3 H CH2-c-C4H7 CH2 0.3 44 ＝O 6：OCH3 H CH2-c-C6H11 CH2 0.55 45 ＝O 6：OCH3 H CH2-CH＝CH-C6H6 CH2 0.5 46 ＝O 6：OCH3 H CH2-CH2-C6H6 CH2 0.5 47 ＝O 6：OCH3 H CH2-CH2-CH2-C6H6 CH2 0.4 48 ＝O 6：OCH3 H (CH2)2-CH-(C6H6)2 CH2 0.7 49 ＝O 7：OCH3 H (CH2)2-c-C3H5 CH2 0.5 50 ＝O 7：OCH3 H CH2-c-C4H7 CH2 0.2 51 ＝O 7：OCH3 H CH2-c-C6H11 CH2 0.4 52 ＝O 7：OCH3 H CH2-CH＝CH-C6H6 CH2 O.4 53 ＝O 7：OCH3 H CH2-CH2-C6H6 CH2 0.4 54 ＝O 7：OCH3 H CH2-CH2-CH2-C6H6 CH2 0.3 55 ＝O 7：OCH3 H (CH2)2-CH-(C6H6)2 CH2 0.65
表2(续)实施例 R1-R2 R3 R4 R5 A Rf 56 ＝O H H (CH2)2-c-C3H5 CHCH3 0.4 57 ＝O H H CH2-c-C4H7 CHCH3 0.2 58 ＝O H H CH2-c-C6H11 CHCH3 0.5 59 ＝O H H CH2-CH＝CH-C6H6 CHCH3 0.45 60 ＝O H H CH2-CH2-C6H6 CHCH3 0.5 61 ＝O H H CH2-CH2-CH2-C6H6 CHCH3 0.4 62 ＝O H H (CH2)2-CH-(C6H6)2 CHCH3 0.7 63 ＝O 6：Cl H (CH2)2-c-C3H5 CH2 0.5
64 ＝O 6：Cl H CH2-c-C4H7 CH2 0.3 65 ＝O 6：Cl H CH2-c-C6H11 CH2 0.65 66 ＝O 6：Cl H CH2-CH＝CH-C6H6 CH2 0.55 67 ＝O 6：Cl H CH2-CH2-C6H6 CH2 0.65 68 ＝O 6：Cl H CH2-CH2-CH2-C6H6 CH2 0.5 69 ＝O 6：Cl H (CH2)2-CH-(C6H6)2 CH2 0.85
实施例70
3，4-二氢-6-甲氧基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4’-哌啶]
除步骤3外，合成方法与实施例1中所述相似，其中将6-甲氧基四氢萘酮用于替换1-四氢萘酮。
N.M.R.：CDCl3 1H((ppm)基峰：1.9-2.3(m，6H)；2.9-3.1(m，2H)；3.3-3.6(m，4H)；3.85(s，3H)；6.65(s，1H)；6.8-6.9(m，1H)；7.9-8.0(dd，1H)；9.5(bs，2H)).
M.P.＝236-237℃，TLC(90/10 CH2Cl2/含有10％NH4OH的MeOH)：Rf＝0.25。
IR：2724，1657，1595，1446，1258，1223，1086，978，906，839cm-1
如上所述，本发明通式I的化合物用于治疗慢性疼痛和诸如癫痫发作、例如癫痫这样的其它CNS疾病。已经在测定阻断分离的哺乳动物Na神经元通道的能力以及拮抗前列腺素E2(PGE2)产生的标准测定试验中评价了所述化合物。两种测定试验都通常用于表明化合物在治疗慢性疼痛和其它CNS疾病中的临床用途(参见Tonelian等《(麻醉学》(Anethesiology)24：949-951，1991)。
实施例71
钠通道[3-H]树蛙毒素(BTX)结合试验
将来自雄性Sprague-Dawley大鼠的大脑皮层在玻璃-特氟隆匀浆器内的10个体积的冰冷0.32M蔗糖、5mM K2HPO4(4℃下pH 7.4)中匀化。以1000g将该匀化物离心10分钟，将沉淀重新悬浮于相同体积的蔗糖中且再进行离心。弃去沉淀并收集来自两次离心的两份上清液并以20000g离心10分钟。将所得沉淀重新悬浮于不含Na的含有50mMHEPES、5.4mM KCl、0.8mM MgSO4、5.5mM葡萄糖和130mM氯化胆碱的试验缓冲液(25℃下pH 7.4)中。在有或没有不同浓度的未标记药物(250μl终体积)存在的情况下通过向含有25μg蝎毒(Leirusquinquestriatus)、0.1％BSA和10nM[3-H]树蛙毒素(40Ci/mmol，NEN)的试验缓冲液中添加150-200μg突触小体蛋白来启动结合试验。在有0.3mM藜芦定存在的情况下测定非特异性结合情况。在25℃下将反应物培养90分钟并通过经Whatman GF/B滤膜的真空过滤分离由释放的结合配体；将该滤膜用2×5ml缓冲液(5mM HEPES、1.8mM CaCl2、0.8mMMgSO4、130mM氯化胆碱、0.1％BSA；25℃下pH 7.4)洗涤并通过液体闪烁光谱测定法估计结合的配体。
实施例72
进入SK-N-SH成神经细胞瘤细胞的22Na+流
使用人SK-N-SH细胞在96孔培养平板上进行Na+通道活性的特征记述。在藜芦定刺激下评价测试化合物对通过Na+通道的Na+流的影响。
在37℃和有测试化合物存在的情况下在含有5.4mM KCl、0.8mMMgSO4、1.8mM CaCl2、5mM葡萄糖、140mM氯化胆碱的25mM hepes/TrispH 7.5缓冲液中将SK-N-SH细胞预培养15分钟。通过在37℃和有测试化合物和藜芦定存在的情况下在补充了1μM乌本苷、10mM NaCl、130mM氯化胆碱和22Na+的培养缓冲液中培养10分钟来诱导Na+流入(Jacques，Y.Fosset，M.和Lazdunski，M.，(1978)，“成神经细胞瘤细胞中动作电位Na+离子载体的分子特性”(Molecularproperties of the action potential Na+ ionophore inneuroblastoma cells)-《生物学和化学杂志》(J.Biol.Chem.)253，7383-7392)。
在这种22Na+摄入后，用0.1mM MgCl2洗涤细胞。接下来在添加闪烁液(Microscint 40，Packard)后用微量培养板读出器(Topcount，Packard)测定放射性。
参比化合物是在10-10M-10-7范围内的7种浓度下测试的河纯毒素以便测定IC50值。
实施例73
止痛药对大鼠体内PGE2诱发的慢性痛觉过敏的活性
本试验的目的在于使用Randall和Selitto试验测定大鼠体内测试化合物的止痛作用，其中按照Nakamura-Craig等采用的方案(《疼痛》(Pain)63：33-37，1995)通过在4天内将PGE2经足底内注入腿部来诱发慢性痛觉过敏。
本研究针对120-140g批的Sprague-Dawley大鼠进行，通过足底途径对它们将100μl体积的100ng PGE2连续给予4天、每天两次；它从第5天开始在腿部中产生慢性痛觉过敏，至少持续一周。在试验的该天早晨用Randall和Selitto试验检查对疼痛反应的阈值并选择阈值为ψ100任意确定单位的动物。在中午，在通过皮下途径给予测试化合物溶液前后重复进行测定；在测定疼痛阈值前将这种给药进行30分钟。对每批动物来说，与仅接受载体的对照动物相比，根据治疗前和治疗后测定的阈值形式来计算止痛活性(％)。
下列表3列出了在上述试验中测定时本发明有代表性化合物的Na通道结合和止痛活性。
表3：药理活性实施例号的化合物 [3H]BTX检测： Na+通道结合 Ki(nM) 22Na流入量 IC50(μM) PGE2检测： 止痛活性 10mg/kg S.C.(％) 2 6 7 8 10 33 36 42 43 47 49 70 876 1435 366 397 3890 291 475 ND ND ND 2183 ND 10.7 3.4 0.94 0.97 30 1.2 3.4 4.3 6 0.6 7.6 ND 49 67 57 47 100 81 51 46 39 66 38 46
上述生物数据确立了通式I的化合物特别用于治疗哺乳动物体内的CNS疾病，尤其是神经病性疼痛、三叉神经神经痛、糖尿病性神经病、坐骨神经痛和癫痫发作。这些化合物尤其充分适合于治疗糖尿病性神经病，它是伴随糖尿病的最常见的并发症。这些化合物还用于预防和治疗偏头痛。
可以通过口服和非肠道途径对需要治疗慢性疼痛疾病或癫痫发作病的人给予本发明的化合物，例如将它们制成片剂或胶囊给药或制成皮下或静脉内的注射剂给药。以有效控制和治疗癫痫发作病或缓解神经病性疼痛感觉的量给予这些化合物。这类有效量一般在约0.1-约2000mg/kg哺乳动物体重的范围。通常的处方剂量在约5mg/kg-约500mg/kg。为缓解神经病性疼痛和癫痫发作，可以将这类剂量对成年人每天给予1-4次。所用的处方剂量取决于所用通式I的特定化合物、所治疗患者的特定情况且一般应遵值班医师或其它专业医师的医嘱。
可以通过一般方法配制所述的化合物以便用于常规的口服或非肠道给药。典型的口服剂型是片剂、胶囊剂、锭剂、酏剂、糖浆剂、混悬剂和例如通过渗透泵的控释剂型。同样可以将所述化合物配制成可通过腹膜内、皮下、肌内、舌下或静脉内给药的剂型。可以通过使用通常用于制药领域的常用稀释剂、赋形剂、载体和粘合剂来配制所述的化合物。例如，可以将化合物与诸如淀粉、纤维素、PVP、甲基纤维素、糖、蜡、滑石这样的载体、稀释剂和赋形剂以及诸如硬脂酸镁、MgO、CaCO3、甲基对羟基苯甲酸酯(羟苯甲酸甲酯)和正丙基对羟基苯甲酸酯(羟苯甲酸丙酯)这样的稳定剂和粘合剂混合。
下列其它实施例说明了由本发明提供的典型药物制剂。
实施例74
片剂
实施例10的化合物 25.0mg
微晶纤维素 50.0mg
改性的食品玉米淀粉 50.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
混合上述组分至均匀并压制成片剂。以每天1-4次的频率将这类片剂给予患有慢性疼痛的人。
实施例75
静脉内制剂
实施例2的化合物 400mg
乙酸盐缓冲液 20ml
HCl或NaOH的蒸馏水溶液 至pH 6.5
无菌等渗盐水 足量至1000ml
将本发明的化合物溶于乙酸盐缓冲液并将pH调节至6.5。将等渗盐水加至1000ml体积。将该溶液装入安装有滴管的无菌软塑料容器中。将该溶液通过静脉注射给予患有糖尿病性神经病的患者。