3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯的制备方法及一种羧酸酯 【技术领域】
本发明具体的涉及一种 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯的制备方法及一种羧酸酯。 背景技术 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯， 是非常重要的化学中间体， 可用于生产治疗心脑 血管和消化道溃疡等药物， 市场需求广阔。
报道文献中用以下方法合成， 先将氰基水解成羧基， 再酸催化脱水成酯。
发明内容 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯的 制备方法中， 步骤繁琐， 成本较高等缺陷， 而提供了一种 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯的 制备方法及一种羧酸酯。 本发明的制备方法工艺简便， 由现有的两步缩短为一步， 并且产品 收率高， 可用于工业化生产。
本发明提供了一种如式 I 所示的 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯的制备方法， 其 包含下列步骤 ： 反应温度为 60 ～ 100℃， 在质量浓度为 80％以上的浓 硫酸的作用下， 将化 合物 II 和 ROH 进行如下所示的成酯反应， 即可 ；
其中， R 为 1-4 个碳原子的直链烷基， 如甲基、 乙基， 丙基或丁基， 优选乙基。
其中， 所述的制备方法较佳的包含下列步骤 ： 将化合物 II， ROH 和浓硫酸的混合物 加热至回流， 即可 ； 更佳的包含下列步骤 ： 将化合物 II 溶于 ROH 中， 滴加浓硫酸， 加热至回 流， 即可。
本发明中， 所述的浓硫酸的质量浓度较佳的为 95％～ 98％。所述的浓硫酸与化合 物 II 的体积质量比较佳的为 0.1 ～ 1ml/g， 更佳的为 0.5 ～ 1ml/g。
本发明中， 所述的 ROH 可直接作为溶剂。所述的 ROH 的用量与化合物 II 的摩尔量 相比， 较佳的为过量， 其与化合物 II 的体积质量比较佳的为 5 ～ 10ml/g。
本发明中， 所述的成酯反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 一般为 24 ～ 36 小 时，
本发明中， 成酯反应结束后， 可通过常规的后处理方法， 如简单的， 浓缩， 萃取， 洗 涤， 干燥， 蒸馏即可得到纯的化合物 I。
本发明中， 所述的化合物 II 可由下列方法制得 ： 将化合物 III 进行如下所示的反 应， 即可 ；
其中， 所述的反应的方法可参照现有技术的方法进行， 如参考文献 “Journal of the Chemical Society， 1931， p.1382， 1390， J.AM.CHEM.SOC.2003， 125， 4704-4705” 的方法 进行。较佳的， 所述的反应包含下列步骤 ： 在吡啶和二氯亚砜的作用下， 将化合物 III 进行 消除反应， 即可。其中各反应条件均可为本领域此类反应的常规条件。
本发明还提供了一种羧酸酯， 其为如式 I 所示的 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸酯，
其中， R 为丙基或丁基。 在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 本发明中， 化合物 III 是通过购买的原料通过下述方法制备得到 ：实例。
该条件完全参照现有技术 ( 参考文献： Archiv der Pharmazie(Weinheim， Germany)， 1987， vol.320， #4 p.348-361) 进行。
除特殊说明外， 本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于 ： 本发明的制备方法工艺简单， 操作简便， 产品收率 高， 可应用于工业化生产。
具体实施方式 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。
实施例 13， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸甲酯的制备
化合物 II(35g， 320mmol) 溶于 310ml 甲醇中， 滴入 35ml 98％浓硫酸， 加热至回流 24 小时。减压浓缩反应液至三分之一体积， 倒入水中， 二氯甲烷萃取 (150ml×3)， 合并有机 相分别用碳酸钠水溶液， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 水泵减压浓缩得到黄色液 体， 再油泵减压精馏得到无色透明液体 (39g， 88.0％ yield)， 纯度 97％以上。 1
HNMR(CDCl3) ： 2.37(2H， m)， 3.69(3H， S)， 3.77(2H， m， CH2)， 4.27(2H， m)， 6.92(H． m)
MS(m/z) ： 143[M+H]
实施例 23， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸乙酯的制备
化合物 II(35g， 320mmol) 溶于 310ml 乙醇中， 滴入 35ml 98％浓硫酸， 加热至回流 24 小时。减压浓缩反应液至三分之一体积， 倒入水中， 二氯甲 烷萃取 (150ml×3)， 合并有 机相分别用碳酸钠水溶液， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 水泵减压浓缩得到黄色 液体， 再油泵减压精馏得到无色透明液体 (41.4g， 81.6％ yield)， 纯度 97％以上。 1
HNMR(CDCl3) ： 1.30(3H， t)， 2.38(2H， m)， 3.66(2H， m)， 3.78(2H， m)， 4.19(2H， m)， 6.94(H．m)
MS(m/z) ： 157[M+H]
实施例 3 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸丙酯的制备
化合物 II(35g， 320mmol) 溶于 310ml 丙醇中， 滴入 35ml 98％浓硫酸， 加热至回流
36 小时。减压浓缩反应液至三分之一体积， 倒入水中， 二氯甲烷萃取 (150ml×3)， 合并有机 相分别用碳酸钠水溶液， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 水泵减压浓缩得到黄色液 体， 再油泵减压精馏得到无色透明液体 (40.3g， 73.8％ yield)， 纯度 97％以上。 1
HNMR(CDCl3) ： 0.98(3H， t)， 1.45(2H， m)， 2.38(2H， m)， 3.69(2H， t， CH2)， 3.78(2H， m)， 4.19(2H， m)， 6.92(H， m)
MS(m/z) ： 171[M+H]
实施例 4 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸正丁酯的制备
化合物 II(35g， 320mmol) 溶于 310ml 正丁醇中， 滴入 35ml 98％浓硫酸， 加热至回 流 36 小时。 减压浓缩反应液至三分之一体积， 倒入水中， 二氯甲烷萃取 (150ml×3)， 合并有 机相分别用碳酸钠水溶液， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 水泵减压浓缩得到黄色 液体， 再油泵减压精馏得到无色透明液体 (39.4g， 66.6％ yield)， 纯度 97％以上。 1
HNMR(CDCl3) ： 0.90(3H， m)， 1.32(2H， m)， 1.54(2H， m)， 2.38(2H， m)， 3.64(2H， t)， 3.82(2H， m)， 4.16(2H， m)， 6.80(H， m)
MS(m/z) ： 185[M+H]
实施例 5 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 羧酸异丁酯的制备 化合物 II(35g， 320mmol) 溶于 310ml 异丁醇中， 滴入 35ml 98％浓硫 酸， 加热至回 流 36 小时。 减压浓缩反应液至三分之一体积， 倒入水中， 二氯甲烷萃取 (150ml×3)， 合并有 机相分别用碳酸钠水溶液， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸镁干燥， 水泵减压浓缩得到黄色 液体， 再油泵减压精馏得到无色透明液体 (35.7g， 60.3％ yield)， 纯度 97％以上。 1
HNMR(CDCl3) ： 0.95(3H， t)， 1.40(2H， m)， 1.58(2H， m)， 2.15(3H， t)， 3.52(2H， m)， 3.92(H， m)， 4.13(2H， m)， 6.80(H， m)
MS(m/z) ： 185[M+H]
实施例 6 3， 6- 二氢 -2H- 吡喃 -4- 氰基的制备
化合物 III(123g， 1mol) 溶于 160ml 吡啶中， 慢慢滴加 130ml 二氯亚砜， 保持内温 在零度以下， 滴加完后， 继续保温搅拌两个小时， 然后升至常温搅拌 4 小时， 将反应液倒入 约 300g 冰水中， 乙酸乙酯萃取 (300ml×4)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸 镁干燥， 浓缩将低沸点溶剂蒸出， 然后再减压精馏 (b.p. ： 78-80℃， 4mm.) 得到淡黄色液体 (70g， 81％ yield)。
纯度 ： 纯度 97％以上。 1
HNMR(CDCl3) ： 2.23(2H， m)， 3.57(2H， S)， 3.77(2H， m， CH2)， 4.10(2H， m)， 6.45(H， m)
MS(m/z) ： 110[M+H]。
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