11-β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂 相关申请
本申请要求2001年11月22日提交的瑞典申请0103913-0、2001年11月30日提交的瑞典申请0104051-8、2001年11月22日提交的瑞典申请0103915-5、2002年1月14日提交的美国临时申请60/348,468、2002年1月14日提交的美国临时申请60/348,340的优先权，将这些文献的内容引入本文作为参考。
背景技术
本发明涉及新化合物、包括这些化合物的药物组合物并涉及这些化合物在药物和制备对人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11βHSD1)起使用的药物中的应用。
1.糖皮质激素(Glucorticoids)、糖尿病和肝糖产生
半个多世纪以来已知糖皮质激素在糖尿病中起重要作用，即从糖尿病型动物体内摘除垂体或肾上腺可以缓解糖尿病的大部分严重症状并降低血糖浓度(Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)63：465-490；Houssay，B.A.(1942)《内分泌学》(Endocrinology)30：884-892)。糖皮质激素使胰高血糖素对肝脏产生作用也得到了充分确定。
11βHSD1作为局部糖皮质激素作用和由此的肝糖产生的重要调节剂的作用得到了充分证实(例如，参见Jamieson等(2000)《内分泌学杂志》(J.Endocrinol.)165：p.685-692)。肝胰岛素敏感性在用非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸治疗的健康人志愿者中得到改善(Walker，B.R.等(1995)《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)80：3155-3159)。此外，通过使用小鼠和大鼠进行的不同实验确立了预计的机制。这些研究表明肝糖生产过程中的两种关键酶的mRNA水平和活性降低，即：催化糖原异生和糖原分解最终常见步骤的糖原异生中的限速酶烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最终，血糖水平和肝糖产生在具有11βHSD1基因敲除地小鼠体内得到降低。从这种模型中得到的数据还证实抑制11βHSD1不会导致低血糖，正如根据PEPCK和G6Pase基础水平受到调节而与糖皮质激素无关所预计的(Kotelevtsev，Y.等(1997)《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)94：14924-14929)。
Arzneim.-Forsch./《药物研究》(Drug Res)；44(II)，No.7，821-826，1994中公开了降血糖化合物4-(3-甲基-5-氧-2-吡唑啉-1-基)苯甲酸和1-(-2-磺酰基)-1H-1，2，4-三唑。这些化合物的结构与本发明化合物的结构的显著区别在于后者是带有(杂)芳基亚磺酰氨基取代基的噻吩类。
FR 2,384,498中公开了具有高度降血糖作用的化合物。因此，使用这些化合物治疗血糖过多可以导致低血糖。
2.肥胖和与肥胖相关的心血管危害因素可能减少
肥胖是X综合征和大部分(＞80％)的2型糖尿病中的重要因素且看起来网膜脂肪具有关键的重要性。腹部肥胖与葡萄糖耐受不良、血胰岛素过多、高甘油三酯血症和所谓的X综合征的其它因素(例如血压升高、HDL水平下降和VLDL水平升高)紧密相关(Montague&O′Rahilly，《糖尿病》(Diabetes)49：883-888，2000)。已经证实抑制前脂肪细胞(基质细胞)中的酶可以减少分化成脂肪细胞的比例。预计这会导致网膜脂肪贮存膨胀下降(可能减少)，即向心性肥胖减少(Buja1Ska，I.J.，S.Kumar，和P.M.Stewart(1997)《柳叶刀》(Lancet)349：1210-1213)。
预计抑制成熟脂肪细胞中的11βHSD1可以减少纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)-一种独立的心血管危害因子的分泌(Halleux，C.M.等(1999)《临床内分泌与代谢杂志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)84：4097-4105)。此外，在糖皮质激素″活性″与心血管危害因素之间存在明显的相关性，从而提示降低糖皮质激素的作用可能是有利的(Walker，B.R.等(1998)《高血压》(Hypertension)31：891-895；Fraser，R.等(1999)《高血压》(Hypertension)33：1364-1368)。
做肾上腺切除减弱了禁食作用，从而既增加了食物摄取、又增加了下丘脑神经肽Y的表达。这一结果支持了糖皮质激素在促进食物摄取中的作用，提示抑制大脑中的11βHSD1可以增加饱满感且由此减少食物摄取(Woods，S.C.等(1998)《科学》(Science)，280：1378-1383)。
3.对胰腺可能的有益作用
抑制分离的鼠胰腺β-细胞中的11βHSD1改善了葡萄糖刺激的胰岛素分泌(Davani，B.等(2000)《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)2000年11月10日；275(45)：34841-4)。预先已知糖皮质激素可以减少体内胰腺的胰岛素释放(Billaudel，B.和B.C.J.Sutter(1979)《激素代谢研究》(Horm.Metab.Res.)11：555-560)。因此，预计抑制11βHSD1可以对糖尿病的治疗产生其它有益作用，包括对肝脏和脂肪的作用。
4.对认知和痴呆可能的有益作用
应激和糖皮质激素影响认知功能(de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)《自然》(Nature)394：787-790)。11βHSD1酶控制大脑中糖皮质激素的水平且由此产生神经毒性(Rajan，V.，C.R.W.Edwards，和J.R.Seckl，J.(1996)《神经科学》(Neuroscience)16：65-70；Seckl，J.R.，Front.(2000)《神经内分泌学》(Neuroendocrinol.)18：49-99)。未公开的结果显示用非特异性11βHSD1抑制剂治疗的大鼠记忆力显著改善(J.Seckl，个人通讯)。基于上述结果和糖皮质激素在大脑的已知作用，还可以提示抑制大脑中的11βHSD1可以使焦虑缓解(Tronche，F.等(1999)《自然遗传学》(Nature Genetics)23：99-103)。因此，上述结果共同推定抑制人脑中的11βHSD1可以防止可的松再活化成皮质醇并防止对神经元存活和神经元功能的其它方面的糖皮质激素介导的有害作用，包括认知缺损、抑郁症和食欲增加(上述部分)。
WO 98/027081和WO 99/02502中公开了用于治疗CNS疾病的5HT6受体拮抗剂。这些化合物中没有一种落入本发明的通式(I)。此外，没有任何有关它们对11βHSD1具有活性的报导。
5.使用11βHSD1抑制剂进行免疫调节的可能应用
一般的观念是糖皮质激素抑制免疫系统。而实际上在免疫系统与HPA(下丘脑-垂体-肾上腺)轴之间存在动态相互作用(Rook，G.A.W.(1999)《Bailler氏临床内分泌与代谢》(Bailler′s Clin.Endocrinol.Metab.)13：576-581)。细胞介导的反应与体液体液反应之间的平衡通过糖皮质激素调节。诸如在应激反应状态下，高糖皮质激素活性与体液反应相关。因此，已经提示抑制11βHSD1酶可以作为使反应转变成基于细胞的反应的方式。
在包括结核、麻风和牛皮癣在内的某些疾病状态下，免疫反应一般偏向于体液反应，此时实际上适宜的反应可能是基于细胞的。局部或全身短暂抑制11βHSD1可以用于推动免疫反应转化成适宜的反应(Mason，D.(1991)《今日免疫学》(Immunology Today)12：57-60；Rook等，文献同上)。
在这种短暂的情况中，11βHSD1的类似应用可以强化与免疫接种相关的免疫反应以确保在需要时获得基于细胞的反应。
6.眼内压的降低
近来的数据提示糖皮质激素靶受体和11βHSD酶的水平决定对青光眼的易感性(Stokes，J.等(2000)《眼科学研究》(Invest.Ophthalmol.)41：1629-1638)。此外，近来将抑制11βHSD1列为降眼压的新手段(Walker E.A.等，1999年6月12-15日内分泌协会会议上的宣传品P3-698，San Diego)。经证实摄取非特异性11βHSD1抑制剂甘珀酸在普通受试者中将眼内压降低了20％。在眼中，11βHSD1的表达限于角膜上皮和结膜非色素上皮的基底细胞(水产生的部位)、限于睫状肌和虹膜的括约肌和开大肌。相反，远缘同工酶11βHSD2在非色素睫状上皮和角膜内皮中高度表达。在引流部位小梁网上没有发现一种酶。因此，提示11βHSD1具有产生水而非引流的作用，但目前尚不了解该过程是否通过干扰糖皮质激素或盐皮质激素受体活化或两者兼而有之而发生。
7.骨质疏松减少
糖皮质激素在骨骼发育和功能上具有必不可少的作用，而过量则有害。糖皮质激素诱发的骨丢失至少部分通过抑制骨形成而发生，包括抑制成骨细胞增殖和胶原蛋白合成(Kim，C.H.，S.L.Cheng和G.S.Kim(1999)《内分泌学杂志》(J.Endocrinol.)162：371-379)。非特异性抑制剂甘珀酸可以阻断对骨结形成的负面作用，这一结果提示了11βHSD1在糖皮质激素作用中的重要功能(Bellows，C.G.，A.Ciaccia，和J.N.M.Heersche，(1998)《骨》(Bone)23：119-125)。其它数据提示了11βHSD1在破骨细胞内提供足够高水平的活性糖皮质激素和由此增加骨再吸收中的作用(Cooper，M.S.等(2000)《骨》(Bone)27：375-381)。这些不同的数据共同提示抑制11βHSD1可以通过一种以上同时起作用的机制对抗骨质疏松症产生有利作用。
8.降高血压
胆汁酸抑制11β-羟基类固醇脱氢2型酶。这一结果导致总体平衡向有利于皮质醇超过可的松的方向移动，正如通过研究尿代谢物的比例所证实的(Quattropani C，Vogt B，Odermatt A，Dick B，FreyBM，Frey FJ.2001.《临床研究杂志》(J Clin Invest.)Nov；108(9)：1299-305。“11β-羟基类固醇脱氢酶在胆汁郁积患者体内的活性降低”(″Reduced activity of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase inpatients with cholestasis″)。预计用选择性抑制剂降低11βHSD1在肝脏中的活性可以使这种失衡逆转并剧烈对抗诸如高血压这样的症状，同时等待手术治疗以去除胆道阻塞。
WO 99/65884中公开了依赖细胞周期蛋白的激酶的碳取代的氨基噻唑抑制剂。这些化合物例如可以用于癌症、炎症和关节炎。US5,856,347中公开了包括2-氨基噻唑衍生物和/或其盐的抗菌制剂或杀菌剂。此外，US 5,403,857中公开了具有5-脂氧化酶抑制活性的苯磺酰胺衍生物。另外，四氢噻唑并[5，4-c]吡啶类公开在下列文献中：止痛药四氢噻唑并[5，4-c]吡啶类，Fr.Addn.(1969)，18 pp，Addn.-Fr.1498465.CODEN：FAXXA3；FR 94123 19690704 CAN 72：100685 AN1970：100685 CAPLUS；和4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶类，Neth.Appl.(1967)，39 pp.CODEN：NAXXAN NL 6610324 19670124 CAN68：49593，AN1968：49593 CAPLUS。然而，上述公开文献中没有一篇公开了本发明的化合物或其在治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫性疾病、抑郁症和高血压中的应用。
WO 98/16520中公开了抑制基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF-α转化酶(TACE)的化合物。EP 0 749 964 A1和US 5,962,490中公开了具有内皮缩血管肽受体拮抗剂活性的化合物。WO 00/02851中公开了与紊乱的cGMP平衡相关的化合物。这些化合物中没有一种落入本发明的通式(I)。此外，没有任何有关它们对11βHSD1具有活性的报导。
US 5,783,597中公开了作为PGE2和LTB4抑制剂的噻吩衍生物。此外，没有任何有关它们对11βHSD1具有活性的报导。
EP 0 558 258、EP 0 569 193和EP 1069 114中公开了作为内皮缩血管肽激动剂和拮抗剂的噁唑衍生物。没有任何有关它们对11βHSD1具有活性的报导。
因此，对用于治疗糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫性疾病、抑郁症和高血压的新化合物存在需求。
发明概述
本发明的化合物解决了上述问题且包括已经研发并抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11-β-HSD1)且由此可以用于治疗诸如糖尿病、肥胖、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫性疾病和高血压这样的疾病的一类新化合物。
本发明的一个目的是通式(I)的化合物或其盐、水合物或溶剂化物：
其中：
T是任选独立地被[R]n取代的芳环或杂芳环，其中n是0-5的整数且R是氢、芳基、杂芳基、杂环、任选卤代的C1-6-烷基、任选卤代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、任选单取代或二取代的胺、任选单取代或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳氨基，其中芳基、杂芳基和芳氧基残基和杂环进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选卤代的C1-6-烷基、任选卤代的C1-6-烷氧基、任选单取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；
R1是氢或C1-6-烷基；
B1和B2是B3或Z，条件是B1和B2具有不同的含义，其中：
·Z选自进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被氢、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、硝基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基磺酰基、乙酰氨基或芳氧基取代的芳环或杂芳环，其中芳氧基进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被氢和卤素取代；或Z是X-Y-R2，其中：
·X是CH2或CO；
·Y是CH2、CO或单键；
·R2选自：
C1-6-烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳硫基、卤素、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧-4-吗啉基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；
NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基、任选卤代的C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选卤代芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一个或多个芳基、杂环或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
NR3R4共同表示杂环系，它们是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、氧氮杂(oxazepine)、噁唑、硫代吗啉、1，1-二氧硫代吗啉、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)或(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，这些杂环系任选被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羟基、氧、叔丁氧基羰基取代；
OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基或与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基；
R5O，其中R5是氢、任选卤代C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6-酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、2-甲酯基苯基；
B3是氢、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；
条件是当：
Z是X-Y-R2、其中X是CO且Y是单键时，则R2不是甲基、氯、羟基、任选卤代的C1-6-烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、氨基和苯氨基；
Z是X-Y-R2、其中X是CH且Y是单键时，则R2不是甲氧基。
优选：
T选自：
T选自：
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；
被下列基团中的一个或多个取代的噻吩基：(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-异噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；
被下列基团中的一个或多个取代的苯基：乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、苄氨基、3，5-双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氢、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或
R1是氢或甲基；
B1和B2是B3或Z，条件是B1和B2具有不同的含义，其中：
·Z选自：
1-苯并噻吩-3-基、3-(2，5-二甲基呋喃基)、吡啶基；
任选被一个或多个氯、甲基磺酰基取代的噻吩基；
任选被乙氧基羰基、硝基、氟、甲基、甲氧基、乙酰氨基、氯、4-氯苯氧基、三氟甲基中的一个或多个取代的苯基；或X-Y-R2，其中
·X是CH2或CO；
·Y是CH2、CO或单键；
·R2选自：
正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧-4-吗啉基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；
NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或
NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3-氧-1，4-氧氮杂基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基；
OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基；
R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、正丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；
B3是氢、甲基或二甲氨基甲基；
条件是当：
Z是X-Y-R2、其中X是CO且Y是单键时，则R2不是氯、羟基、苄氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、异丙氧基、甲氧基、2-甲酯基苯氧基、苯氧基、3-吡啶基氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氨基和苯氨基；
Z是X-Y-R2、其中X是CH且Y是单键时，则R2不是甲氧基。
当R1是氢或甲基、B3是氢、甲基或二甲氨基甲基且Z是X-Y-R2、其中X是CO且Y是单键时，则优选：
R2选自：
正丙基、叠氮基、溴、2-吡啶基硫烷基、3-氧-4-吗啉基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；
NR3R4，其中
(i)R3和R4各自独立地选自乙酰基、二甲苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或
(ii)R3是氢且R4选自乙酰基、二甲苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、2-羟基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或
(iii)R3是苯基且R4选自乙酰基、二甲苯基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或
NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3-氧-1，4-氧氮杂基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基；
OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或彼此形成吗啉基；
R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、2-呋喃基羰基、异丁酰基、甲磺酰基、正丙酰基。
当R1是氢或甲基、B3是氢、甲基或二甲氨基甲基且Z是X-Y-R2、其中X是CH2且Y是单键时，则优选：
R2选自：
正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧-4-吗啉基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；
NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯间并二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或
NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3-氧-1，4-氧氮杂基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基；
OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基；
R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、2-甲酯基苯基、甲磺酰基、苯基、正丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。
下表表示特别优选的化合物。将它们分成如下类：
1)通式(II)的噻吩衍生物；
·(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酸乙酯
·(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酸
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N-甲基乙酰胺
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N-乙基乙酰胺
·2，5-二氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)苯磺酰胺
·(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酸异丙酯
·3-氯-N-[4-(2-羟乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-[4-(2-乙氧基乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
·(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酸甲酯
·3-氯-N-[4-(2-异丙氧基乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-[4-(2-甲氧基乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·甲磺酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·3-氯-N-4-[2-(2-氟乙氧基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·乙酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-溴乙基)噻吩-3-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺
·吗啉-4-甲酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·二乙基氨基甲酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·丙酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·2-甲基丙酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基噻吩-3-基)乙酯
·2-糠酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·苯甲酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
·3-氯-N-{4-[(2-乙氨基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·乙基氨基甲酸2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酯
·N-[2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙基]-N-乙基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2氧代戊基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-{4-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]噻吩-3-基}-4-丙基苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·N-[4-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[4-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-氧-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-氧-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[4-(2-氧-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[4-(2-氧-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-(4-苯基噻吩-3-基)-4-丙基苯磺酰胺
·(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)(氧)乙酸乙酯
·3-氯-2-甲基-N-(4-苯基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·3-氯-N-[4-(4-氟-3-甲基苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-(4-苯基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·N-(4-苯基噻吩-3-基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-(4-苯基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2-{4-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-3-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺
·N-乙基-N-甲基-2-{4-[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·2-(4-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺
·N-乙基-N-甲基-2-(4-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·2，4，6-三氯-N-[4-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2-{4-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-3-基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
·2-{4-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-3-基}-N，N-二乙基乙酰胺
·N，N-二乙基-2-(4-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·2-(4-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N，N-二乙基乙酰胺
·N，N-二乙基-2-(4-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·2-{4-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-3-基}-N，N-二异丙基乙酰胺
·N，N-二异丙基-2-(4-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·2-(4-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N，N-二异丙基乙酰胺
·N，N-二异丙基-2-(4-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰胺
·N-[4-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·4-丙基-N-(4-吡啶-3-基)苯磺酰胺
·N-[4-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·3-氯-N-[4-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-(5-氯-2，3′-二噻吩(bithien)-4′-基)-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·N-4-(4-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·2，4，6-三氯-N-(4-吡啶-3-基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[4-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-(5-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-4-{4-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-3-基}苯基)乙酰胺
·N-(4-吡啶-3-基噻吩-3-基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-4-(4-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-(4-吡啶-3-基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[4-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-(5-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)-6-甲基苯磺酰胺
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N，N-二丙基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[4-(2，5-二甲基-3-呋喃基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)-4-丙基苯磺酰胺
·3-氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)-2-甲基苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)-6-甲基苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·4-溴-2-甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-2，4-双(三氟甲基)苯磺酰胺
·2-甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-苯氧基苯磺酰胺
·4-氯-2，6-二甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·4-[(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)-N，N-二异丙基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-N-{4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·2，4，5-三氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4-基)苯磺酰胺
·2，3，4-三氯-N-(3′-氯-2，3′-二噻吩-4-基)苯磺酰胺
·2，3，4-三氯-N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(4-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·4-溴-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)-2，5-二氟苯磺酰胺
·4，5-二氯-N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]噻吩-2-磺酰胺
·N-[4-(4-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·4-溴-5-氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)噻吩-2-磺酰胺
·3-溴-5-氯-N-[4-(2-氯苯基)噻吩-3-基]噻吩-2-磺酰胺
·N-[4-(4-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·2，6-二氯-N-(3-氯-2，3′-二噻吩-4′-基)苯磺酰胺
·N-[2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙基]乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}噻吩-3-基)苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(3-氧代-1，4-氮杂庚环-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，3，4-三氯-N-{4-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·N-[4-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·4-溴-N-{4-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}-2，5-二氟苯磺酰胺
·4，5-二氯-N-[4-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]噻吩-2-磺酰胺
·4-溴-5-氯-N-{4-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}噻吩-2-磺酰胺
·2，4-二氯-N-[4-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·4-溴-N-[4-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-(4-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}噻吩-3-基)苯磺酰胺
·N-[2-(4-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基]噻吩-3-基)乙基]-N-甲基环丙烷甲酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(4-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)苯基]乙酰胺
·2，4-二氯-N-{4-[2-(3氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-{4-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·4-(2-呋喃基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·5′-氟-2′-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·4-(5-甲基噻吩-2-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3′-乙酰基-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·3′，4′-二氯-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·4-(5-氯噻吩-2-基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-吡啶-4-基苯磺酰胺
·N-[4′-({[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]氨基}磺酰基)-1，1′-联苯基-3-基]乙酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-噻吩-3-基苯磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-噻吩-2-基苯磺酰胺
·4′-(甲硫基)-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-3′，5′-双(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·4′-氯-N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-3′-硝基-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[4-(2-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-3-基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
·3-氯-N-{4-[2-(2-羟基-3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·4，5-二氯-N-{4-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}噻吩-2-磺酰胺
·N-{4-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·3-氟-N-{4-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·N-{4-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺
·N-{2-氯-4-[({4-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺
2)通式(III)的噻吩衍生物：
·(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸乙酯
·(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N-甲基乙酰胺
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N-乙基乙酰胺
·2，5-二氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3′-基)苯磺酰胺
·(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸异丙酯
·3-氯-N-[2-(2-羟乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-[2-(2-乙氧基乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺
·(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯实施例2
·3-氯-N-[2-(2-异丙氧基乙基)噻吩-2-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-[2-(2-甲氧基乙基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·甲磺酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·3-氯-N-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·乙酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-溴乙基)噻吩-3-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺
·吗啉-4-甲酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·二乙基氨基甲酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·丙酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·2-甲基丙酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基噻吩-2-基)乙酯
·2-糠酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·苯甲酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
·3-氯-N-(2-{[(2-二乙氨基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·乙基氨基甲酸2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酯
·N-[2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙基]-N-乙基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2氧代戊基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-{2-[2-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)-2-氧代乙基]噻吩-3-基}-4-丙基苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[2-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·N-[2-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-氧-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[2-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-(2-苯基噻吩-3-基)-4-丙基苯磺酰胺
·(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)(氧)乙酸乙酯
·3-氯-2-甲基-N-(2-苯基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·3-氯-N-[2-(4-氟-3-甲基苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-(2-苯基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·N-(2-苯基噻吩-3-基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-(2-苯基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2-{3-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-2-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺
·N-乙基-N-甲基-2-{3-[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·2-(3-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺
·N-乙基-N-甲基-2-(3-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·2，4，6-三氯-N-[2-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2-{3-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-2-基}-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
·2-{3-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-2-基}-N，N-二乙基乙酰胺
·N，N-二乙基-2-(3-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·2-(3-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N，N-二乙基乙酰胺
·N，N-二乙基-2-(3-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·2-{3-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-2-基}-N，N-二异丙基乙酰胺
·N，N-二异丙基-2-(3-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·2-(3-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N，N-二异丙基乙酰胺
·N，N-二异丙基-2-(3-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰胺
·N-{4-(3-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·4-丙基-N-(2-吡啶-3基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·N-[2-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·3-氯-N-[2-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-(5′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·N-4-(3-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·2，4，6-三氯-N-(2-吡啶-3-基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[2-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-(5′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-4-{3-[(1，1′-联苯基-4-基磺酰基)氨基]噻吩-2-基}苯基)乙酰胺
·N-(2-吡啶-3-基噻吩-3-基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-4-(3-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-(2-吡啶-3-基噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[2-(2-氯-5-硝基苯基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-(5′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)-6-甲基苯磺酰胺
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N，N-二异丙基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[2-(2，5-二甲基-3-呋喃基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)-4-丙基苯磺酰胺
·3-氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)-6-甲基苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·4-溴-2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-2，4-双(三氟甲基)苯磺酰胺
·2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-苯氧基苯磺酰胺
·4-氯-2，6-二甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2，4-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·4-[(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N，N-二甲基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{2-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-氧代-2-硫代吗啉-4-基乙基)乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)-N，N-二异丙基-N-甲基乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(吗啉-4-基甲基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3-氯-N-{2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·2，4，5-三氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，3，4-三氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)苯磺酰胺
·2，3，4-三氯-N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(3-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·4-溴-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)-2，5-二氟苯磺酰胺
·4，5-二氯-N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]噻吩-2-磺酰胺
·N-[4-(3-{[(2，4，5-三氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·4-溴-5-氯-N-(3′-氯-2，2′-二噻吩-3-基)噻吩-2-磺酰胺
·3-溴-5-氯-N-[2-(2-氯苯基)噻吩-3-基]噻吩-2-磺酰胺
·N-[4-(3-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·2，6-二氯-N-(3-′氯-2，2′-二噻吩-3-基)苯磺酰胺
·N-[2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙基]乙酰胺
·3-氯-2-甲基-N-(2-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}噻吩-3-基)苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{2-[2-(3-氧代-1，4-氮杂庚环-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{2-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，3，4-三氯-N-{2-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·N-[2-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]-4-丙基苯磺酰胺
·4-溴-N-{2-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}-2，5-二氟苯磺酰胺
·4，5-二氯-N-[2-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]噻吩-2-磺酰胺
·4-溴-5-氯-N-{2-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]噻吩-3-基}噻吩-2-磺酰胺
·2，4-二氯-N-[2-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]-6-甲基苯磺酰胺
·4-溴-N-[2-(2-氯-6-氟苯基)噻吩-3-基]-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-(2-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}噻吩-3-基)苯磺酰胺
·N-[2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基]噻吩-2-基)乙基]-N-甲基环丙烷甲酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{2-[2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[4-(3-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)苯基]乙酰胺
·2，4-二氯-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，4-二氯-6-甲基-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·2，4，6-三氯-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·4-(2-呋喃基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·5′-氟-2′-甲氧基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·4-(5-甲基噻吩-2-基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·3′-乙酰基-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·3′，4′-二氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·4-(5-氯噻吩-2-基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-吡啶-4-基苯磺酰胺
·N-[4′-({[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]氨基}磺酰基)-1，1′-联苯基-3-基]乙酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-噻吩-3-基苯磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-4-噻吩-2-基苯磺酰胺
·4′-(甲硫基)-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-3′，5′-双(三氟甲基)-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·4′-氯-N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·N-[2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)噻吩-3-基]-3′-硝基-1，1′-联苯基-4-磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-[2-(2-{甲基[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)噻吩-3-基]苯磺酰胺
·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
·3-氯-N-{2-[2-(2-羟基-3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}-2-甲基苯磺酰胺
·4，5-二氯-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}噻吩-2-磺酰胺
·N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}-4-苯氧基苯磺酰胺
·3-氟-N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}苯磺酰胺
·N-{2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}-5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰胺
·N-{2-氯-4-[({2-[2-(3-氧代吗啉-4-基)乙基]噻吩-3-基}氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺
·(3-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例3)
·(3-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例4)
·(3-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例5)
·(3-{[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基噻吩)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例6)
·(3-{[(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例7)
·(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯(实施例8)。
本发明的另一个目的是如上所述的化合物在药物中的应用。
本发明的另一个目的是治疗或预防糖尿病、X综合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖过多、血胰岛素过多症、高血压、骨质疏松症、痴呆、抑郁症、病毒性疾病或炎症疾患而不会导致低血糖并实现免疫调节、优选针对结核、麻风和牛皮癣的方法，所述的方法包括下列步骤：给予需要这类治疗的、例如，被认为需要的哺乳动物、包括人有效量的通式(I)化合物或其盐、水合物或溶剂化物或其中含有通式(I)化合物或其盐、水合物或溶剂化物的组合物；
其中
T是任选独立地被[R]n取代的芳环或杂芳环，其中n是0-5的整数且R是氢、芳基、杂芳基、杂环、任选卤代的C1-6-烷基、任选卤代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、卤素、任选单取代或二取代的胺、任选单取代或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳氨基，其中芳基、杂芳基和芳氧基残基和杂环进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氢、卤素、任选卤代的C1-6-烷基、任选卤代的C1-6-烷氧基、任选单取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；
R1是氢或C1-6-烷基；
B1和B2是B3或Z，条件是B1和B2具有不同的含义，其中：
·Z选自进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被氢、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷基、卤素、C1-6-烷氧基、硝基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基磺酰基、乙酰氨基或芳氧基取代的芳环或杂芳环，其中芳氧基进一步在一个或多个位置上任选彼此独立地被氢和卤素取代；或Z是X-Y-R2，其中：
·X是CH2或CO；
·Y是CH2、CO或单键；
·R2选自：
C1-6-烷基、叠氮基、芳硫基、杂芳硫基、卤素、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-吗啉基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；
NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基、任选卤代C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、环己基甲基、环丙烷羰基、芳基、任选卤代的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氢-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一个或多个芳基、杂环或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
NR3R4共同表示杂环系，它们是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、吗啉、氧氮杂(oxazepine)、噁唑、硫代吗啉、1，1-二氧硫代吗啉、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)或(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，这些杂环系任选被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羟基、氧、叔丁氧基羰基取代；
OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢、C1-6-烷基或与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基；
R5O，其中R5是氢、任选卤代的C1-6-烷基、芳基、杂芳基、C1-6-酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、杂芳基羰基、2-甲酯基苯基；
B3是氢、C1-6-烷基或二甲氨基甲基。
本发明的另一个方面涉及抑制人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的方法。该方法包括给予需要的受试者(例如哺乳动物、人或动物)(例如被认为需要的)有效量的本文所述任意通式的化合物或包括本文任意通式的组合物的步骤。
本发明还涉及11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶-介导的疾病的治疗方法。该方法给予需要的受试者(例如哺乳动物、人或动物)(例如被认为需要的)有效量的本文所述任意通式的化合物或包括本文任意通式的组合物的步骤。11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶-介导的疾病是11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶所涉及的疾病或症状的过程或表现的任意疾病或症状。11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶-介导的疾病包括、但不限于糖尿病、X综合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖过多、血胰岛素过多症、高血压、骨质疏松症、痴呆、抑郁症、病毒性疾病、炎症疾患和免疫调节。免疫调节的优选实例是结核、麻风和牛皮癣。当所述疾病是血糖过多时，其治疗方法不会导致低血糖。
本文所述的方法还可以包括鉴定受试者是否需要上述疾病或疾患的治疗的步骤。鉴定可以是对受试者或职业健康状况的判断且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如可通过试验或诊断方法确定的)。
这些化合物还可以用于制备预防、控制或治疗糖尿病、X综合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖过多、血胰岛素过多症、高血压、骨质疏松症、痴呆、抑郁症、病毒性疾病或炎症疾患而不会导致低血糖并实现免疫调节的药物。免疫调节的优选实例是结核、麻风和牛皮癣。
优选：
T选自：
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；
被下列基团中的一个或多个取代的噻吩基：(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-异噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；
被下列基团中的一个或多个取代的苯基：乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、苄氨基、3，5-双(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氢、碘、异丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-吗啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或
R1是氢或甲基；
B1和B2是B3或Z，条件是B1和B2具有不同的含义，其中：
·Z选自：
1-苯并噻吩-3-基、3-(2，5-二甲基呋喃基)、吡啶基；
任选被一个或多个氯、甲基磺酰基取代的噻吩基；
任选被乙氧基羰基、硝基、氟、甲基、甲氧基、乙酰氨基、氯、4-氯苯氧基、三氟甲基中的一个或多个取代的苯基；
或Z是X-Y-R2，其中
·X是CH2或CO；
·Y是CH2、CO或单键；
·R2选自：
正丙基、叠氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-吗啉基亚甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羟甲基、2-羟乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；
NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、苄基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、环己基、环己基甲基、环丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氢、2-羟乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、异丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氢-2-呋喃基甲基、三氟甲磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或
NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氢-2(1H)异喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羟基-3-氧代吗啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代吗啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代吗啉基、3-氧-1，4-氧氮杂基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基；
OCONR3R4，其中R3和R4各自独立地选自乙基、氢或与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基；
R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、苄基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氢、异丁酰基、异丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、正丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；
B3是氢、甲基或二甲氨基甲基。
上面给出了本发明化合物的具体实例。
本发明的另一个目的是包括至少一种如上述所定义的通式(I)化合物和药物上可接受载体的药物组合物。
本发明范围内还包括通式(I)化合物的制备方法。该方法包括获得上述任意中间体化合物、使其与一种或多种试剂反应而生成通式(I)化合物的步骤，包括本文特别描述的任意方法。
从详细描述和权利要求中显然可以得出本发明的其它特征和优点。
发明详述
本发明的化合物可以用于几种涉及11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶的适应症，因此，本发明的化合物可以用于痴呆(参见WO97/07789)、骨质疏松症(参见Canalis E 1996，“糖皮质激素在骨中的作用机制：与糖皮质激素诱发的骨质疏松症的关系”(Mechanisms of glucocorticoid action in bone：implications toglucocorticoid-induced osteoporosis)-《临床内分泌学和代谢杂志》(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism)，81，3441-3447)且还可以用于免疫系统疾病(参见Franchimont等“糖皮质激素对Th1免疫反应的抑制：地塞米松选择性抑制IL-12-诱发的T淋巴细胞中的Stat 4磷酸化”(″Inhibition of Th1 immune response byglucocorticoids：dexamethasone selectively inhibits IL-12-inducedStat 4 phosphorylation in T lymphocytes″)-《免疫学杂志》(Thejournal of Immunology)2000，2月15日，第164卷(4)，1768-74页)和上述所列的适应症。
解释具有通式(I)化合物的上述定义中单独和以组合方式使用的各种术语。
本说明书中的术语″芳基″用以包括含有6-10个环碳原子的芳环(单环或双环)，诸如苯基(Ph)和萘基，它们可以任选被C1-6-烷基取代。取代芳基的实例是苄基和2-甲基苯基。
本说明书中的术语″杂芳基″指的是含有5-14、优选5-10个环原子、诸如5、6、7、8、9或10个环原子(单环或双环)的单环、双环或三环芳环系(仅要求一个环是芳香环)，其中一个或多个环原子是非碳原子，诸如氮、硫、氧和硒作为环系的部分。这类杂芳环的实例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、喹啉、喹喔啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、噌啉、喹唑啉、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、1，2-二氢化茚、1，2，3，4-四氢喹啉、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪、1，5-二氮杂萘、1，8-二氮杂萘、吖啶、吩嗪(fenazine)和呫吨。
本说明书中的术语″杂环″用以包括含有4-14、优选4-10个环原子的不饱和以及部分和完全饱和的单环、双环和三环，在所述的环原子中含有一个或多个杂原子(例如氧、硫或氮)作为所述环系的部分且剩余的环原子为碳，诸如：例如上述杂芳基以及相应的部分饱和或完全饱和的杂环。典型的饱和杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和1，4-氧氮杂。
本申请通式(I)化合物上的C1-6-烷基可以是直链、支链或环状，优选C1-4-烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基和环己基。就范围″C1-6-烷基″的组成部分而言，关注所有其子基团，诸如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。
本申请通式(I)化合物上的C1-6-烷氧基可以是直链、支链或环状，优选C1-4-烷氧基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基和异己氧基。就范围″C1-6-烷氧基″的组成部分而言，关注所有其子基团，诸如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
本申请通式(I)化合物上的C1-6-酰基可以是饱和或不饱和的且优选C1-4-酰基。典型的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、丁烯酰基(例如3-丁烯酰基)、己烯酰基(例如5-己烯酰基)。就范围″C1-6-酰基″的组成部分而言，关注所有其子基团，诸如C1-5-酰基、C1-4-酰基、C1-3-酰基、C1-2-酰基、C2-6-酰基、C2-5-酰基、C2-4-酰基、C2-3-酰基、C3-6-酰基、C4-5-酰基等。
本申请通式(I)化合物上的C2-6-链烯基可以是直链、支链或环状，优选C2-4-链烯基。典型的链烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和1-环己烯基。就范围″C2-6-链烯基″的组成部分而言，关注所有其子基团，诸如C2-5-链烯基、C2-4-链烯基、C2-3-链烯基、C3-6-链烯基、C4-5-链烯基等。
本说明书中的术语″卤素″用以包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中的术语″硫烷基″指的是硫代基团。
所谓“单取代或二取代”在本说明书中指的是所述官能基可以独立地被C1-6-酰基、C2-6-链烯基、C1-6-(环)烷基、芳基、吡啶基甲基或例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫代吗啉这样的杂环取代，这些杂环可以任选被C1-6-烷基取代。所谓“任选单取代或二取代”在本说明书中指的是所述官能基也可以独立地被氢取代。
本发明预计的取代基的组合和变化形式仅是那些使稳定化合物形成的取代基和变化形式。本文所用的术语″稳定″指的是具有足以生产和维持化合物完整性足够时间期限以用于本文所述目的的稳定性的化合物(例如对受试者治疗给药以治疗疾病、11βHSD1抑制、11βHSD1-介导的疾病)。
本说明书中的术语″前体药物形式″指的是药理上可接受的衍生物，诸如酯或酰胺，该衍生物在体内被生物转化成所述活性药物(参见Goodman和Gilman的《治疗剂的药理学基础》(ThePharmacological basis of Therapeutics)第8版，McGraw-Hill，国际版1992，“药物的生物转化”(″Biotransformation of Drugs)，p.13-15)。
″药物上可接受的″在本说明书中指的是用于制备一般安全、无毒性且既无生物活性、也无不需要的作用的药物组合物且包括用于兽药应用和人药应用。
″药物上可接受的盐″在本说明书中指的是如上所述的药物上可接受的并具有所需药理活性的盐。这类盐包括与有机酸和无机酸形成的酸加成的盐，所述的有机酸和无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。可以与诸如钠、氨、钾、钙、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、胆碱等这样的有机碱和无机碱形成碱加成的盐。本发明包括任意本文通式的药物上可接受的盐或化合物。
本发明的药物组合物含有药物上可接受的载体和溶解或分散于其中作为活性抗菌组分的至少一种含有通式(I)的化合物。在优选的实施方案中，当为治疗目的对人体患者给药时，所述的治疗组合物不是免疫原性的，除非目的就在于诱导免疫反应。
含有溶解或分散于其中的活性组分的药物组合物制剂在本领域中得到充分了解。一般来说，将这类组合物制成无菌可注射的含水或无水液体溶液或混悬液，不过，还可以制备在使用前适合于在液体中溶解或混悬的固体剂型。还可以将该制剂乳化。
可以将活性组分与药物上可接受并与所述活性组分相容的赋形剂混合，且其用量适用于本文所述的治疗方法。合适的赋形剂例如是水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其组合。此外，如果需要，所述组合物可以含有少量增强所述活性组分有效性的辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等。所述组合物中还可以含有佐剂。
药物上可接受的载体在本领域中是众所周知的。典型的液体载体是除活性组分和水外不含其它物质或含有诸如生理pH值下的磷酸钠、生理盐水或两者、诸如磷酸缓冲盐水这样的缓冲剂的无菌水溶液。此外，含水载体可以含有一种以上缓冲盐以及诸如氯化钠和氯化钾这样的盐、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇和其它溶质。
液体组合物还可以含有液相，可以包括水或不包括水。典型的这类附加液相是甘油、诸如棉子油这样的植物油、诸如油酸乙酯这样的有机酯类和水-油乳剂。
包括含有通式(I)化合物的本发明优选实施方案之一的药物组合物中可以包括如上所述的成分的药物上可接受的盐。药物上可接受的盐包括与诸如盐酸或磷酸这样的无机酸形成的或与诸如乙酸、酒石酸、扁桃酸等这样的有机酸形成的酸加成的盐(与多肽的游离氨基形成)。与游离羧基形成的盐还可以来源于诸如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物这样的无机碱和诸如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等这样的有机碱。
可以通过口服、局部、腹膜内、关节内、颅内、经皮、肌内、眼内、鞘内、静脉内、皮下给予优选实施方案的制剂。其它途径对本领域技术人员而言是公知的。
本发明的口服给药组合物可以是片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，诸如口服、局部或无菌非肠道溶液或混悬液。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型形式且可以含有常用赋形剂，诸如：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或硅胶；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。可以按照一般药物实践中众所周知的方法给片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式或可以制成使用前用水或其它适宜载体再溶解的干品。这类液体制剂可以含有常用添加剂，诸如：悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶氢化可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(可以包括食用油)，例如杏仁油、分级分离的椰子油；油酯类，诸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要，还可以含有常用调味剂或着色剂。
″有效量″指的是对所治疗的受试者产生治疗作用的化合物用量。治疗作用可以是客观的(即可通过某些试验或标记测定)或主观的(即受试者产生的指征或感觉到作用)。本发明的药物组合物可以含有一般用量至少为占总治疗组合物重量0.1重量百分比的含有通式(I)的化合物。重量百分比是按总组合物重量计的比例。因此，例如，0.1重量百分比是每100克总组合物中含有0.1克含有通式(I)的化合物。对哺乳动物、优选人类的适宜每日口服剂量可以随患者情况的不同在宽范围内改变。不过，含有通式(I)化合物的剂量约为0.1-300mg/kg体重可能是适宜的。
本发明的组合物还可以作为兽药使用且由此它们可以含有兽药上可接受的赋形剂或载体。由此可以在治疗方法中对动物、例如猫、狗或马给予这些化合物和组合物。
可以将标记形式的、例如同位素标记的本发明化合物用作诊断试剂。
本发明涉及本文通式的任意化合物的制备方法，该方法包括使本文所述通式的任意一种或多种化合物反应的步骤，包括本文所述的任意方法。可以通过常规方法或与常规方法类似的方法且尤其是按照下列方法或与下列方法类似的方法制备上述通式(I)的化合物。此外，使用下列试剂和方法研究体外药理学特性。
本文所述的合成途径中所用的化学物质可以包括：例如溶剂、试剂、催化剂以及保护基和脱保护基试剂。上述方法还可以在本文具体描述的步骤前后包括添加或除去合适的保护基的步骤以便最终合成所述的化合物。此外，可以按照可选择的顺序或次序实施不同的合成步骤以便得到所需的化合物。用于合成所用化合物的合成化学转化和保护基方法(保护和脱保护)是本领域中公知的且包括例如下列文献中所述的那些方法：R.Larock，《综合有机转化》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.GM.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)第3版，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，《有机合成用Fieser和Fieser氏试剂》(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)，JohnWiley和Sons(1994)；和L.Paquette编辑的《有机合成用试剂百科全书》(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)和及其后续版本。
将上述所用公开文献引入本文作为参考。所谓″包括″指的是″包括、但不限于″。因此，可以存在其它未提及的物质、添加剂或载体。
现在参照下列实施例来描述本发明。不应将这些实施例看作是对本发明范围的限定，而仅应以解释方式应用。
实施例
实验方法
闪烁亲近测定法
[1，2(n)-3H]-可的松商购自Amersham Pharmacia Biotech。抗皮质醇单克隆小鼠抗体，克隆6D6.7获自Immunotech且包被了单克隆抗小鼠抗体的闪烁亲近测定(SPA)珠来自Amersham PharmaciaBiotech。NADPH，四钠盐来自Calbiochem且葡糖-6-磷酸(G-6-P)由Sigma提供。在巴斯德毕赤氏酵母中表达人11-β-羟基类固醇脱氢酶1型酶(11-β-HSD1)。18-β-甘草亭酸(GA)获自Sigma。在Teean GenesisRSP 150上连续稀释所述化合物。将测试化合物溶于DMSO(1mM)并用含有1mM EDTA的pH7.2的50mM Tris-HCl稀释。
在WallacQuadra上进行平板增殖。在Packard Top Count微量培养板液体闪烁计数器上测定与所述珠结合的产品[3H]-皮质醇的量。
在96孔微量滴定平板(Packard，Optiplate)上进行11-β-HSD1酶试验，总孔体积为220μL并含有30mM pH 7.2的Tris-HCl与1mMEDTA，即连续稀释液形式(9-0.15μM)的底物混合物氚代可的松/NADPH(175nM/181μM)、G-6-P(1mM)和抑制剂。通过添加人11-β-HSD1启动反应，成为巴斯德毕赤氏酵母细胞匀化物或由巴斯德毕赤氏酵母制备的微粒体(所用酶的最终用量在0.057-0.11mg/mL之间改变)。混合后，在室温下将平板振摇30-45分钟。用10μL 1mMGA终止溶液使该反应终止。然后加入单克隆小鼠抗体(10μL，4μM)，随后加入100μL的SPA珠(按照制造商的说明悬浮)。通过不使用11-β-HSD1建立合适的对照品而得到非特异性结合(NSB)值。
将平板用塑料薄膜覆盖并在室温下的振荡器上保温30分钟，此后进行计数。用微量培养板液体闪烁计数器测定与所述珠结合的[3H]-皮质醇的量。
通过使用活度基础值(Activity Base)计算抑制剂的Ki值。根据IC50计算Ki值并使用Cheng Prushoff等式计算Km值(其中可逆抑制符合Michaelis-Menten等式)：Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；Prushoff，W.H.《生物化学和药理学》(Biochem.Pharmacol.)1973，22，3099-3108]。在一种测定法中通过实验测定IC50，其中可的松更新成皮质醇的减少依赖于每种物质的抑制潜能。本发明化合物对11-β-HSD1酶的Ki值一般约为10nM-约10μM。
化合物的制备
一般方法：
为了进行制备型净相(straight phase)HPLC纯化，在GilSon系统上使用Phenomenex柱(250×21.1mm，10μm)，用乙醇的氯仿溶液洗脱(梯度0-10％，10分钟)，流速为20mL/分钟。使用硅胶60(230-400目)，Merck进行硅胶柱色谱法。在Gallenkamp仪上测定熔点。使用Vario EL仪器记录元素分析值。在Waters 600E系统上使用Hypersil Elite柱(150×4.6mm，3μ)进行HPLC分析，流速为3mL/分钟，在254nm处监测。在100×21.2mm，5μ Hypersil Elite柱上进行反相制备型HPLC，用5％ACN的95％水溶液-95％ACN的5％水溶液(0.2％TFA缓冲液)的梯度洗脱，时间在10分钟内，流速为20mL/分钟，使用设定在254nm处的UV检测器。使用预涂布的硅胶F-254板(0.25mm厚)进行薄层色谱法。在Micromass台式LCMS分光计上得到电雾化质谱。通过闪蒸塔色谱法、在Isco Foxy200 Combiflash系统上使用预填充的硅胶SPE柱(10g硅胶)纯化得到的粗品化合物，且梯度从16.67％乙酸乙酯的己烷溶液逐步增加至100％乙酸乙酯。
缩写表
ACN＝乙腈
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
DME＝乙二醇二甲醚
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳环二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
HCOOH＝甲酸
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物
MTBE＝叔丁基甲基醚
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
磺酰胺偶联：
方法A：
将1Eq的带有环外氨基的噻吩衍生物溶于吡啶(0.5M溶液)。加入磺酰氯(1.2eq)并将该反应混合物在环境温度下和氮气环境中搅拌15小时。将该反应混合物倾入HCl水溶液(1M)。如果产物沉淀，则将其收集在滤膜上并用HCl水溶液(1M)洗涤且使其从乙醇中重结晶。就得到油的情况而言，用DCM提取粗产物并使用标准步骤处理和纯化。
方法B：
将1Eq的带有环外氨基的噻吩衍生物(1eq)、三乙胺(2eq)和DMAP(1eq)溶于DMF(1M)和DCM(0.225M)所得到的溶液配入反应瓶。将磺酰氯(1.2eq)溶于DCM(0.33M)并加入。将该反应混合物保持在室温下过夜。然后将该混合物加入到石油醚(10倍反应体积)中。在冰箱内放置几小时后，倾析上清液并将(部分)残余物溶于DMSO-甲醇-乙酸(300μL+500μL+50μL)且通过制备型LCMS(乙腈-水梯度)纯化。收集最纯的级分并冻干。另一方面，使用提取操作分离粗产物并使用标准步骤纯化。
皂化：
方法C：
将1Eq的酯悬浮于95％乙醇(0.1M)中并用KOH(水溶液，6eq)处理。加入水至得到澄清溶液为止。将该反应混合物在环境温度下搅拌2-3小时。在减压条件下除去溶剂并将粗产物重新溶于水。加入浓HCl至pH2，从而得到沉淀，将其收集在滤膜上并用冷水洗涤且干燥。
酰胺偶联：
方法D：
将羧酸酯溶于(0.05M)大量过量的胺，得到40或70％水溶液。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂并通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用甲醇(0→6％)的DCM溶液洗脱。
方法E：
将羧酸悬浮于DCM(0.05M)中，随后加入EDCI(1.1eq)、三乙胺(3eq)、DMAP(0.5eq)和选择的胺(1.2eq)。当原料开始不再溶解时加入DMF。将该反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用HCl水溶液(1M)洗涤有机相、用硫酸钠干燥、过滤并在真空中蒸发。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物酰胺，使用甲醇(1→3→6％)的DCM溶液或乙酸乙酯洗脱。
方法F：
将羧酸悬浮于DCM(0.1M)中并在氮(g)气环境中冷却至0℃。加入EDCI(1eq)、HOAT(1eq)或HOBT(1eq)，随后加入TEA(2.2eq)。10分钟后，加入选择的胺(1.2eq)并将该反应混合物温热至环境温度。5小时后，用HCl水溶液(1M)洗涤DCM相并如方法E中所述处理和纯化。
方法G：
在N2-气环境中将氯化铝(1eq)悬浮于DCM(0.1M)中并在环境温度下用选择的胺(4eq)处理。10分钟后，加入烷基酯(1eq)并将该反应混合物搅拌至原料消耗完为止(TLC)。用饱和碳酸氢钠水溶液或HCl水溶液(1M)使反应终止并用乙酸乙酯提取完全，得到粗产物，然后通过硅胶急骤色谱法纯化粗产物，使用DCM/甲醇混合物洗脱。
酰化：
方法J：
在0℃下向醇溶于干吡啶(0.3M)所得到的溶液中加入1.1eq的酰基氯。将该反应混合物在室温下搅拌6小时、浓缩、与乙腈一起蒸发、再溶于DCM、用HCl水溶液(0.5M)洗涤、用硫酸钠干燥并进行使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱。
氨基甲酸酯类：
方法K：
在0℃下向醇溶于干吡啶(0.3M)所得到的溶液中加入1.5eq的4-硝基苯基氯甲酸酯(0.5M的干吡啶溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时后，在0℃下加入5eq的伯胺或仲胺。将该溶液在室温下搅拌3小时、浓缩、与乙腈一起蒸发、再溶于DCM、用HCl水溶液(0.5M)和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用硫酸钠干燥并进行使用DCM和甲醇作为洗脱剂的硅胶色谱。
磺酰氯类
按照文献步骤由苯胺衍生物制备非商购的芳基磺酰氯类(例如，参见：Hoffinan，R.V.(1981)《有机合成》(Org.Synth.)60：121)。
实施例1-8化合物的制备
实施例1-用于实施例2-8的原料的制备
步骤a-2-(3-硝基噻吩-2-基)丙二酸二甲酯的制备
搅拌NaH(320mg，13.4mmol)溶于7mL无水DMF所得到的混悬液并用丙二酸二甲酯(1.53mL，13.4mmol)溶于4mL DMF所得到的溶液逐滴处理。在有气体放出(～10分钟)后，向该混合物中加入1g(6.1mmol)2-氯-3-硝基噻吩溶于7mL DMF所得到的溶液。该混合物变红并使其在100℃下保持过夜。然后蒸发溶剂并用7mL H2O处理残余物且用3×5mL CH2Cl2提取、干燥(Na2SO4)并蒸发。进行急骤色谱(10％EtOAc的环己烷溶液)并从石油醚中重结晶，回收产物515mg，33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.73(s，3H)，4.20(s，2H)，7.17(d，J＝5.86Hz，1H)，7.61(d，J＝5.62Hz，1H)；MS(EI)M259.
步骤b-(3-硝基噻吩-2-基)乙酸甲酯的制备
向2.5g(9.63mmol)的2-(3-硝基噻吩-2-基)丙二酸二甲酯中加入50mL 5M HCl(水溶液)并将该反应体系回流15小时。加入100mLH2O并用3×30mL EtOAc提取该混合物、干燥(MgSO4)并蒸发。该步骤得到1.54g棕色固体。将溶剂50mL MeOH并加入0.250mL浓H2SO4。然后将该反应体系再回流15小时。随后加入100mL H2O并用3×30mL CH2Cl2提取产物、用MgSO4干燥并蒸发。进行急骤色谱(20％EtOAc的环己烷溶液)后回收产物1.37g(6.82mmol，71％)，为黄色结晶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.73(s，3H)4.20(s，2H)7.17(d，J＝5.86Hz，1H)7.61(d，J＝5.62Hz，1H)；MS(EI)M 201.
步骤c-(3-氨基噻吩-2-基)乙酸甲酯的制备
将300mg(1.49mmol)的(3-硝基噻吩-2-基)乙酸甲酯和100mg10％Pd/C溶于10mL EtOAc和2mL EtOH。将该反应体系置于40psi H2的高压容器中12小时。然后过滤出Pd/C并在真空中除去溶剂而得到产物，为棕黄色油状物。201mg(1.17mmol，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.69(s，3H)3.91(s，2H)7.01(d，J＝5.37Hz，1H)7.16(d，J＝5.62Hz，1H)8.83(s，2H)；MS(ES)M+H 172.
在下面的实施例2-8中，使用下列方法之一：
方法A
将200mg(1.17mmol)的(3-氨基噻吩-2-基)乙酸甲酯和1.20mmol的磺酰氯在3mL甲苯中混合并加入0.1mL吡啶。将该反应体系放入120℃下的微波炉中10分钟。在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC纯化产物。
方法B
将185mg(1.08mmol)的(3-氨基噻吩-2-基)乙酸甲酯和1.3mmol的磺酰氯溶于3mL吡啶并在室温下搅拌24小时。然后将该混合物倾入15mL 1M HCl并用3×7mL CH2Cl2提取、干燥(MgSO4)并蒸发。通过制备型HPLC纯化产物。
实施例2-(3-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.70(s，3H)3.56(s，2H)3.72(s，3H)6.72(d，J＝5.37Hz，1H)7.02(d，J＝5.62Hz，1H)7.19(d，J＝7.81Hz，1H)7.47(s，1H)7.57(d，J＝8.06Hz，1H)7.83(d，J＝7.81Hz，1H)；MS(ES)M+H 260.
实施例3-(3-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)3.54(s，2H)3.74(s，3H)6.75(d，J＝5.62Hz，1H)7.05(d，J＝5.37Hz，1H)7.17(m，1H)7.29(m，1H)7.48(s，1H)7.61(dd，J＝8.55，2.93Hz，1H)；MS(ES)M+H 344.
实施例4-(3-{[(3-氰基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.46(m，2H)3.73(s，3H)6.86(d，J＝3.91Hz，1H)7.13(d，J＝5.37Hz，1H)7.51(s，1H)7.62(t，J＝7.81Hz，1H)7.86(d，1H)7.97(d，1H)8.06(s，1H)；MS(ES)M+H 337.
实施例5-(3-{[(4-丁氧基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法B。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，J＝7.32Hz，3H)1.50(m，2H)1.79(m，2H)3.40(s，2H)3.70(s，3H)4.00(t，J＝6.59Hz，2H)6.89(m，3H)7.08(m，2H)7.64(m，2H)；MS(ES)M+H 384.
实施例6-(3-{[(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基噻吩)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)3.50(s，2H)3.70(s，3H)6.98(d，J＝5.37Hz，1H)7.12(d，J＝5.37Hz，1H)7.21(d，J＝5.13Hz，1H)7.42(d，J＝4.15Hz，1H)7.53(s，1H)7.58(d，J＝3.91Hz，1H)8.53(d，J＝5.13Hz，1H)；MS(ES)M+H 442.
实施例7-(3-{[(1-甲基咪唑-4-基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法A。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.59(s，3H)3.63(s，3H)3.75(s，2H)6.75(d，J＝5.37Hz，1H)7.27(d，J＝5.37Hz，1H)7.57(d，J＝1.22Hz，1H)7.76(d，J＝0.98Hz，1H)9.60(s，1H)；MS(ES)M+H 316.
实施例8-(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-基)乙酸甲酯
使用方法A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.40(s，3H)3.34(s，2H)3.68(s，3H)6.86(d，J＝5.37Hz，1H)7.06(d，J＝5.62Hz，1H)7.15(s，1H)7.23(d，J＝8.55Hz，2H)7.60(d，J＝8.06Hz，2H)；MS(ES)M+H 326.
上述已经描述了本发明的各种实施方案，但是本领域技术人员可以在本发明范围内进行进一步较小的修改。本发明的幅度和范围不应由上述任意典型实施方案来限定，而仅根据下列权利要求及其等同范围来确定。