制造1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯的方法.pdf

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1、10申请公布号CN102482237A43申请公布日20120530CN102482237ACN102482237A21申请号201080038452922申请日2010082509011146920090831EPC07D265/34200601C07H5/0020060171申请人隆萨有限公司地址瑞士菲斯普72发明人曼纽拉弗朗桑克里斯蒂安诺蒂74专利代理机构上海胜康律师事务所31263代理人李献忠54发明名称制造1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯的方法57摘要本发明涉及式I的对映异构体富集的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯，其中PG1为氨基保护基；所述化合物系由环戊二烯经由与式I。

2、I的经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物发生杂狄尔斯阿尔德环加成反应而制得，其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1，2二醇保护基。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2012022886PCT申请的申请数据PCT/EP2010/0051992010082587PCT申请的公布数据WO2011/023374EN2011030351INTCL权利要求书3页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书7页1/3页21一种制造式I的对映异构体富集的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯的方法，其中PG1为氨基保护基，其包含以下步骤I。

3、使式II的经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1，2二醇保护基，与环戊二烯反应以获得式III的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯其中X、PG2及PG3如上文定义；II使步骤I中获得的化合物水解以获得自由1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯I；PG1H或相应氢卤化物及相应5O经保护的D核糖酸内酯；及III引入所述氨基保护基PG1。2如权利要求1所述的方法，其中该氨基保护基PG1为苄氧羰基且藉由该1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯与氯甲酸苄酯反应而引入。3如权利要求1或2所述的方法，其中X为氯。4如权。

4、利要求1至4中任一项所述的方法，其中该1，2二醇保护基PG3为异亚丙基。5如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤I至III在不分离式III的中间体或游离1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯I；PG1H或其氢卤化物的情况下进行。6如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中藉由相应式IV的经保护的D呋喃核糖肟权利要求书CN102482237A2/3页3其中PG2为羟基保护基且PG3为1，2二醇保护基，与两当量下式的次卤酸盐反应其中X为氯、溴或碘，N为1或2且M系选自由碱金属及碱土金属组成的群，制得式II的经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物。7一种制造式II的经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤。

5、化物的方法，其中X为选自氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1，2二醇保护基，其中式IV的经保护的D呋喃核糖肟其中PG2及PG3如上文定义，与两当量下式的次卤酸盐反应，其中X如上文定义，N为1或2且M系选自由碱金属及碱土金属组成的群。8如权利要求6或7所述的方法，其中该次卤酸盐为次氯酸钠。9如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中步骤II中获得的经保护的D核糖酸内酯经回收且转化为该经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物II。10如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该羟基保护基PG2为任选取代的三苯基甲基。11如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该1，2二醇保护基PG3为异。

6、亚丙基。12一种式III的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，权利要求书CN102482237A3/3页4其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基，且PG3为1，2二醇保护基。13如权利要求12所述的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，其中X为氯。14如权利要求12或13所述的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，其中PG2为三苯基甲基。15如权利要求12至14中任一项所述的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，其中PG3为异亚丙基。权利要求书CN102482237A1/7页5制。

7、造1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯的方法技术领域0001本发明涉及一种制造式I的对映异构体富集的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯的方法，00020003其中PG1为氨基保护基。0004本发明进一步涉及式III的新颖5O经保护的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，00050006其中X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，PG2为羟基保护基且PG3为1，2二醇保护基。背景技术0007N经保护的2氧杂3氮杂二环221庚5烯为合成各种医药活性成份的有用中间体。参见例如EPA0322242及EPA0658539的N苄氧羰基衍生物。虽然某些外消旋化合物可相对容易地藉由诸如。

8、亚硝基甲酸苄酯可藉由例如用过碘酸盐氧化N羟基氨基甲酸苄酯获得的亚硝基化合物与环戊二烯的杂狄尔斯阿尔德环加成反应HETERODIELSALDERCYCLOADDITION而获得，但尚未达成商业上可行的制造具有多种可能的保护基的对映纯或对映异构体富集的化合物的方法。发明内容0008因此本发明之一目的在于提供一种制造对映异构体富集的N经保护的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯的方法，该方法使用可购得或至少易于获得的起始物质且容许合成具有多种保护基的化合物。0009已发现式I的对映异构体富集的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯0010说明书CN102482237A2/7页60011其中PG1为。

9、氨基保护基，0012可藉由包含以下步骤的方法制得0013I使式II的经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物，00140015其中0016X为选自氟、氯、溴及碘的卤素原子，0017PG2为羟基保护基，且0018PG3为1，2二醇保护基，0019与环戊二烯反应以获得式III的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，00200021其中X、PG2及PG3如上文定义；0022II使步骤I中获得的化合物水解以获得游离1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯I；PG1H或相应氢卤化物及相应经保护的D核糖酸内酯；及0023III引入氨基保护基PG1。0024此发现相当惊人，因为已发现结构相。

10、关的木糖衍生的氯亚硝基化合物与1，3环己二烯及1，3环庚二烯两者发生杂狄尔斯阿尔德环加成反应，但与环戊二烯不能产生任何环加成反应产物AHALL等人，CHEMCOMMUN1998，22512252。0025适合的氨基保护基PG1尤其为形成具有氨基氮的氨基甲酸酯部分的基团，诸如简单的烷氧羰基，尤其甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，或经取代的甲氧羰基，诸如苄氧羰基苯甲氧羰基或9芴基甲氧基羰基，其中苯基或芴基部分可任选的经一或多个烷基或卤素原子取代。所述形成氨基甲酸酯的保护基易于藉由未经保护的氨基化合物与各别氯甲酸酯反应而引入。其它可能的氨基保护基为诸如乙酰基或苄酰基的酰基，其可藉由未经保护的氨基化合物。

11、与各别酰基氯化物或酸酐反应而引入；或苄基，其可藉由未经保护的说明书CN102482237A3/7页7氨基化合物与苄基氯或苄基溴反应而引入。乙酰基亦可由未经保护的氨基化合物与烯酮反应而引入。0026最优选的氨基保护基PG1为苄氧羰基，其可藉由未经保护的氨基化合物与氯甲酸苄酯反应而引入。0027羟基保护基PG2可为在本发明方法的条件下或在亚硝基呋喃核糖基卤化物II合成期间不会裂解的任何基团。因为本发明方法不包含PG2的裂解，所以不要求PG2可容易和/或选择性裂解。适合的羟基保护基为那些与核糖分子C5处的羟基形成醚包括硅烷基醚或酯包括羧酸酯、碳酸酯、磺酸酯及氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸芳基酯部分的基团。。

12、醚可为烷基醚，诸如甲基醚或经取代的甲基例如甲氧基甲基、苄氧基甲基或三苯基甲基醚；或硅烷基醚，诸如三烷基硅烷基三甲基硅烷基、三乙基硅烷基或三异丙基硅烷基醚。酯可例如为那些简单的烷酸酯或芳烃羧酸酯，诸如乙酸酯或苯甲酸酯；烷烃磺酸酯或芳烃磺酸酯，诸如甲烷磺酸酯甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯甲苯磺酸酯；或N芳基氨基甲酸酯，诸如N苯基氨基甲酸酯。这些保护基及其它保护基及其适合的引入方法为熟习此项技术者已知或可见于诸如GREENESPROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS，PETERGMWUTS及THEODORAWGREENE，JOHNWILEYSONS，HOBOKEN，NJ的熟知教科。

13、书及专论中。0028尤其优选的羟基保护基PG2为三苯基甲基三苯甲基，其可在其苯基上具有一或多个取代基，诸如C14烷基或卤素原子。0029适合的1，2二醇保护基包括醛或酮衍生的基团，其与氧原子O2及O3及邻接碳原子C2及C3一起形成环状缩醛或缩酮。所述保护基可藉由未经保护的二醇与脂族醛或芳族醛或脂族酮、环脂族酮或芳族酮直接反应，或经由使用诸如二甲醇缩甲醛或2，2二甲醇缩丙酮的适合的开链缩醛或缩酮进行转缩醛化或转缩酮化而引入。这些转缩醛化或缩酮化反应通常用酸催化。形成缩醛或缩酮的1，2二醇保护基的实例为亚甲基藉由与甲醛或缩甲醛反应而引入；亚乙基藉由与乙醛或其缩醛反应；亚苄基藉由与苯甲醛或其缩醛反应。

14、；异亚丙基藉由与丙酮或2，2二甲醇缩丙酮反应；亚环戊基藉由与环戊酮或1，1二甲醇缩环戊酮反应及亚环己基藉由与环己酮或1，1二甲醇缩环己酮反应。0030其它适合的1，2二醇保护基为形成环状原酸酯或环状碳酸酯的基团。形成环状原酸酯的保护基的实例为甲氧基亚甲基及乙氧基亚甲基分别藉由与原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯反应或1甲氧基亚乙基藉由与原乙酸三甲酯或1，1二甲醇缩乙醛反应。环状碳酸酯基可藉由1，2二醇与光气、双光气氯甲酸三氯甲酯或三光气碳酸双三氯甲基酯反应而引入。0031在一尤其优选的具体实例中，1，2二醇保护基PG3为异亚丙基CCH32。0032在一优选具体实例中，取代基X为氯。0033环加成反应步。

15、骤I宜在诸如脂族烃或芳族烃、卤化烃、或开链醚或环状醚的惰性溶剂中进行。该类溶剂的非限制性实例为己烷、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚及其类似物。0034环加成反应步骤I宜在100至40、优选80至0且最优选的约78的温度下进行。说明书CN102482237A4/7页80035环加成反应步骤I的反应时间典型地在几分钟至约一小时的范围内。0036在一优选具体实例中，本发明方法的三个步骤步骤I至III在不分离式III的中间体1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯，和/或未经保护的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯式I；PG1H或其具有下式的氢卤化物的情况下进行，003。

16、70038其中X如上文定义。0039在一优选具体实例中，步骤I中所用的式II的5O经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物藉由相应式IV的5O经保护的D呋喃糖肟00400041其中PG2及PG3如上文定义，与两当量具有下式的次卤酸盐反应而制得，00420043其中X为氯、溴或碘，N为1或2且M选自由碱金属及碱土金属组成的群，亦即与选自由碱金属次卤酸盐及碱土金属次卤酸盐组成的群的次卤酸盐反应而制得。5O经保护的D呋喃核糖肟IV亦可以开链醛肟形式或以开链与所述呋喃糖的混合物形式存在。虽然自相应肟合成5O经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物及相关化合物的先前技术包含两个步骤，亦即对相应羟亚氨基内酯的氧化。

17、步骤例如用过碘酸盐及对亚硝基呋喃核糖基卤化物的氧化性卤化例如用次氯酸叔丁酯，但已发现该转化可在一个方法步骤中使用两当量廉价的碱金属次卤酸盐或碱土金属次卤酸盐作为氧化剂及卤化剂而实现。0044最优选的，用次氯酸钠作为次卤酸盐来进行转化。0045在另一优选具体实例中，在式III的中间体水解过程中形成式V的5O经保护的D核糖酸内酯，0046说明书CN102482237A5/7页90047其中PG2及PG3如上文定义，将其回收且经由羟亚氨基内酯转化为式II的经保护的1C亚硝基D呋喃核糖基卤化物，例如藉由将其还原成相应经保护的D呋喃核糖，其接着与羟胺反应以获得式IV的相应肟，其又与如上述次卤酸盐反应。当。

18、使用此循环方法时，手性助剂的消耗最小且理论上仅需要化学计算量的环戊二烯、羟胺、次氯酸钠、适用于还原内酯的还原剂及氨基保护基PG1源。0048式III的经保护的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯为新颖的且亦为本发明的目的，00490050其中X、PG2及PG3如上文定义。0051在式III的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯的一优选具体实例中，X为氯。0052在式III的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221庚5烯的另一优选具体实例中，PG2为三苯基甲基。0053在式III的1S，4R31C卤基D呋喃核糖基2氧杂3氮杂二环221。

19、庚5烯的另一优选具体实例中，PG3为异亚丙基。0054根据本发明方法，可获得80或80以上、优选90或90以上且尤其优选95或95以上对映体过量ENANTIOMERICEXCESS，EE的所要的对映异构体富集的1S，4R2氧杂3氮杂二环221庚5烯I。具体实施方式0055以下非限制性实施例将说明本发明方法及新颖中间体的制造方法。0056实施例100572，30异亚丙基D呋喃核糖0058添加浓硫酸03ML至D核糖125G，83MMOL于丙酮125ML中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物90分钟以获得澄清溶液，接着用饱和碳酸钠水溶液中和。经过滤混合物且在真空中浓缩。0059产量157G100。00。

20、60实施例200612，3O异亚丙基5O三苯甲基呋喃核糖说明书CN102482237A6/7页100062将2，3O异亚丙基D呋喃核糖157G，831MMOL溶解于吡啶100ML中，且添加三苯甲基氯278G，01MOL。在室温下搅拌混合物24小时。蒸发溶剂且藉由硅胶柱层析利用己烷/乙酸乙酯VV41作为洗脱液来纯化残余物。0063产量323G90。0064实施例300652，3O异亚丙基5O三苯甲基呋喃核糖0066在0下将2，3O异亚丙基D呋喃核糖20G，1052MMOL溶解于二氯甲烷200ML中。添加三乙胺109G，1075MMOL及催化量的吡啶至反应混合物中，接着添加三苯甲基氯278G，01。

21、MOL。在0下搅拌混合物3小时且进一步在室温下搅拌12小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液80ML且分离各相。有机相经无水硫酸钠脱水，过滤，且在真空中移除溶剂。粗产物未作进一步纯化即用于下一步骤中。0067产量385G85。0068实施例400692，3O异亚丙基5O三苯甲基D呋喃核糖肟IV；PG2三苯甲基，PG3CCH320070添加盐酸羟胺58G，083MOL至2，3O异亚丙基5O三苯甲基D呋喃核糖30G，069MOL于吡啶200ML中的溶液中。在室温下搅拌混合物3小时，接着添加水250ML及二氯甲烷250ML且分离各相。有机相经无水硫酸钠脱水，且过滤，且蒸发溶剂。藉由硅胶柱层析利用。

22、己烷/乙酸乙酯VV73作为洗脱液来纯化残余物。0071产量255G82。0072实施例500732，3O异亚丙基5O三苯甲基D呋喃核糖肟IV；PG2三苯甲基，PG3CCH320074向于乙醇150ML中的盐酸羟胺109G，016MOL中添加碳酸氢钠1311G，016MOL。在室温下搅拌反应混合物直至二氧化碳停止析出。接着添加溶解于乙醇50ML中的2，3O异亚丙基5O三苯甲基D呋喃核糖15G，034MOL且持续搅拌2小时。接着经短硅胶柱PLUGOFSILICA过滤反应混合物且添加乙酸乙酯200ML及水200ML。有机相经无水硫酸钠脱水，且过滤，且蒸发溶剂。粗产物未作进一步纯化即用于下一步骤中。0。

23、075产量134G86。0076实施例600772，3O异亚丙基1C亚硝基5O三苯甲基D呋喃核糖基氯化物II，XCL，PG2三苯基甲基，PG3CCH320078在0下在搅拌下逐滴添加次氯酸钠5WT水溶液，140ML，092MOL至2，3O异亚丙基5O三苯甲基D呋喃核糖肟255G，057MOL于二氯甲烷150ML中的溶液中。在0下持续30分钟之后，使反应混合物升温至室温，且再搅拌30分钟。添加水50ML且分离各相。有机相经无水硫酸钠脱水且过滤。藉由蒸发溶剂分离产物。0079产量25G88。0080实施例7说明书CN102482237A107/7页1100811S，4R3苄氧羰基2氧杂3氮杂二环2。

24、21庚55烯0082I，PG1COOCH2C6H50083将2，3O异亚丙基1C亚硝基5O三苯甲基D呋喃核糖基氯化物1G，196MMOL溶解于甲苯或二氯甲烷10ML中。将溶液冷却至78且在30分钟内在搅拌下添加环戊二烯1G，146MMOL。在78下搅拌反应混合物1小时且升温至0。在0下添加水25ML且分离各相。添加甲基叔丁基醚5ML、氯甲酸苄酯350MG，20MMOL及氢氧化钠25WT水溶液，800MG，5MMOL，且在室温下搅拌所得混合物30分钟。分离各相，用盐水5ML洗涤有机相，经无水硫酸钠脱水且过滤。藉由蒸发溶剂来分离产物。0084产量890085EE96。0086当在20及0下重复与环戊二烯反应时，产物的EE分别为88及82。说明书CN102482237A11。