一种加压素拮抗药物的制备方法技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明提供了一种加压素拮抗药物的
制备方法。
背景技术
托伐普坦英文名Tolvaptan，商品名：Samsca，化学名为N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-
四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。2009
年托伐普坦获美国FDA批准治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂。2011
年托伐普坦获国家食品药品监督管理局正式批准，开始在中国生产并销售。该
药是一种选择性加压素V2受体拮抗药，能阻止AVP与肾单元远端的V2受体结
合，使尿液中水排泄物增加，但不改变尿液钠钾分泌及血钾值，降低尿液渗透
压，增加血钠值，故临床上用于治疗因肝硬化，心力衰竭、抗利尿激素分泌异
常综合症(SIADH)所导致的高容量性和等容量性低钠血症。该药具有良好的耐
受性，且不破坏电解质平衡，不良反应较轻。因此，该类结构药物具有较好的
开发应用前景，其化学式如结构(I)所示。
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目前，已报道的托伐普坦的制备工艺路线中，一般是通过7-氯-5-氧代
-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂![]()
作为中间体来制备托伐普坦的，中间体7-氯-5-氧
代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂![]()
具有难以制备，路线长，收率低等缺点。
已有报道的路线有：
线路一：
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专利WO2007/026971、FR2867187、JP2009107972以及Bioorg.Med.Chem.,
1999，7：17432-1754中报道了一种共11步反应得到托伐普坦的合成路线。该
反应有以下缺点：1)该反应的单线路线合成，大大降低了总体的收率；2)反
应中还原反采用了价格高且是重金属的氧化铂做催化剂，不适于经济生产和环
境保护；3)各部反应都采用了柱层析方法提纯，不利于工业化生产；4)过程
中还大量采用了一些不利于安全生产的有机溶剂，如氯仿做萃取试剂等。因此
该路线不适合工业化生产。
路线二：
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AlejandroCordero-Vargas等在Bioorg.Med.Chem.,2006,14(18):6165-6173
中报道了另一种托伐普坦的合成方法。该路线比较长，共10步，起始原料难以
获得；第一步反应采用一类溶剂1,2-二氯乙烷，不利于环境保护；重排反应及
后两步还原的收率较低等缺点，因此该路线不利于工业化操作和经济工业化生
产。
综上所述，本领域尚缺乏一种收率高、反应安全、适合工业化生产的
N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-
甲基苯甲酰胺的制备方法。
发明内容
本领域尚缺乏一种收率高、反应安全、适合工业化生产的N-[4-[(7-氯
-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺
的制备方法。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(VI)所示的化合物：
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本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(VI)化合物的
制备方法，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
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在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；
较佳地，所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、
氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合；优选碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、
四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯、乙腈，或其组合；优选二氯
甲烷、乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～110℃，优选
40～100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)与碱催
化剂的摩尔比为1:1～2：1～5；优选为1：1.05：1.5。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应时间为1-5h。
本发明的第三方面，提供了一种如下式(IV)所示的化合物：
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本发明的第四方面，提供了一种如本发明第三方面所述的式(IV)化合物的
制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
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在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；
较佳地，所述的碱催化剂为有机碱或无机碱，更佳地选自下组：三乙胺、
吡啶、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸
铯，或其组合；优选三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢
呋喃、1、4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合；优选二氯甲烷、乙腈，或其
组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～
40℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)化合物
与碱催化剂的摩尔比为1：1～2：1～5；优选摩尔比为1：1.1：2。
在另一优选例中，先加入所述碱催化剂，然后分批加入所述式(III)化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应时间为0.5-3h。
本发明的第五方面，提供了一种式(VII)化合物的制备方法，所述方法包括步
骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
![]()
(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到
式(VII)化合物：
![]()
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；
较佳地，所述的碱催化剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾，
或其组合；优选为叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、
四氢呋喃、1、4-二氧六环、乙醚、甲苯、二甲苯，或其组合；优选甲苯、二甲
苯，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为80～150℃，优选
100～130℃。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的式(Ⅵ)化合物与碱催化剂的摩
尔比为1:1～5；优选为1:2。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的反应时间为0.5-2h。
本发明的第六方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式(VI)化合物或
如本发明第三方面所述的式(IV)化合物用于制备式(I)化合物(托伐普坦)的用途。
在另一优选例中，用式(VI)化合物制备所述式(I)化合物的方法包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到
式(VII)化合物：
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和
用式(VII)化合物制备式(I)化合物。
在另一优选例中，用式(IV)化合物制备所述式(I)化合物的方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
![]()
(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到
式(VII)化合物：
![]()
和
用式(VII)化合物制备式(I)化合物。
本发明的第七方面，提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
![]()
(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到
式(VII)化合物：
![]()
(4)在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，用式(VII)化合物进行反应，得到
式(VIII)化合物；
![]()
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行氢化还原，得到式(IX)化合物；
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(6)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯反应，得到式(X)化
合物；
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(7)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与还原试剂反应，得到式(I)化合物；
![]()
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙
醇、水、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇，或其组合，优选水。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的酸催化剂选自下组：甲酸、醋
酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，或其组合；优选醋酸、盐酸，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为80～130℃，优选
80～110℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙
醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在酸试剂存在下进行；较
佳地，所述的酸试剂选自下组：硝酸、磷酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐
酸。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的氢化还原在催化剂存在下进行；
较佳地，所述的催化剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢
化钾、硼氢化锂、二氯化锡(或其水合物)，或其组合；优选硼氢化钠、硼氢化
钾、二氯化锡(或其水合物)，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的氢化还原在催化剂在适宜的温
度下分批加入反应体系中。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为
10～30℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的
摩尔比为1:1～5；优选为1:3。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应时间为2-6h。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、
乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、或其组合；优选二氯甲烷、
乙腈，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；
较佳地，所述的碱催化剂为有机碱和无机碱；更佳地，所述的碱催化剂选自下
组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、
碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～
40℃。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰
氯与碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选为1：1.2：2。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙
醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述反应在还原催化剂存在下进行；
较佳地，所述的还原催化剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、
硼氢化钾、硼氢化锂，或其组合；优选硼氢化钠、硼氢化钾，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述还原催化剂在适宜的温度下分批
加入反应体系中。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述反应温度为-10～30℃，优选为
-5～5℃。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述式(Ⅹ)化合物与还原催化剂的摩
尔比为1:1～10，优选为1:1.5。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
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应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)
中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方
案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计了一类如式(VI)所示的托伐普坦合
成中间体，所述的中间体制备方便，原料易得，反应条件温和，适合大量制备，
并作为中间体用于工业化制备托伐普坦。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
在本文中，术语“托伐普坦”、“Tolvaptan”、“Samsca”或“N-[4-[(7-
氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰
胺”可互换使用，均指如下式(I)所示的化合物：
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式(VI)化合物
本发明提供了一种如下式(VI)所示的化合物：
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所述式(VI)化合物可作为中间体，用于制备式(I)化合物(托伐普坦)。
式(VI)化合物的制备
本发明还提供了一种所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
![]()
其中，所述的步骤(2)中，所述的反应优选在碱催化剂存在下进行；较佳地，
所述的碱催化剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、
氢氧化钾，或其组合；优选碳酸钠、碳酸钾，或其组合。
所述的各反应条件并无特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(2)中，
所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯、
二甲苯，优选二氯甲烷，乙腈。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应温度为0～110℃，优选
40～100℃。
各原料可以通过市售途径购买或使用本领域方法制备，各原料的摩尔比没
有特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)
与碱催化剂的摩尔比为1:1～2：1～5；优选为1：1.05：1.5。
式(IV)化合物
本发明还提供了一种如下式(IV)所示的化合物：
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所述式(IV)化合物可作为中间体，用于制备式(I)化合物(托伐普坦)。
式(IV)化合物的制备
本发明还提供了一种式(IV)所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
![]()
优选的本发明实施例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在碱催化剂存在下
进行；较佳地，所述的碱催化剂为有机碱或无机碱，更佳地选自下组：三乙胺、
吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳
酸铯，或其组合；优选三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢
呋喃、1、4-二氧六环、甲苯、二甲苯，或其组合；优选二氯甲烷、乙腈，或其
组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～
40℃。
各原料可以通过市售途径购买或使用本领域方法制备，各原料的摩尔比没
有特别的限制，在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(Ⅱ)化合物、式(Ⅲ)
化合物与碱催化剂的摩尔比为1：1～2：1～5；优选摩尔比为1：1.1：2。
式(I)化合物的制备
本发明还提供了一种式(I)化合物(托伐普坦)的制备方法，所述方法包括步
骤：
(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到
式(VII)化合物：
![]()
和用式(VII)化合物制备式(I)化合物。
在另一优选例中，制备所述式(I)化合物的方法还包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
![]()
本发明的一种优选实施方式中，所述式(I)化合物的制备方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(VI)化合
物；
![]()
(3)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(VI)化合物进行反应，得到
式(VII)化合物：
![]()
(4)在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，用式(VII)化合物进行反应，得到
式(VIII)化合物；
![]()
(5)在惰性溶剂中，用式(VIII)化合物进行氢化还原，得到式(IX)化合物；
![]()
(6)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与邻甲基苯甲酰氯反应，得到式(X)化
合物；
![]()
(7)在惰性溶剂中，用式(IX)化合物与还原试剂反应，得到式(I)化合物；
![]()
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙
醇、水、四氢呋喃、1、4-二氧六环、异丙醇，或其组合，优选水。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的酸催化剂选自下组：甲酸、醋
酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，或其组合；优选醋酸、盐酸。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为80～130℃，优选
80～110℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙
醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应在酸试剂存在下进行；较
佳地，所述的酸试剂选自下组：硝酸、磷酸、盐酸、硫酸，或其组合；优选盐
酸。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的氢化还原在催化剂存在下进行；
较佳地，所述的催化剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢
化钾、硼氢化锂、二氯化锡，或其组合；优选硼氢化钠、硼氢化钾、二氯化锡，
或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的氢化还原在催化剂在适宜的温
度下分批加入反应体系中。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应温度为0～50℃，优选为
10～30℃。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的式(Ⅷ)化合物与还原催化剂的
摩尔比为1:1～5；优选为1:3。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、
乙腈、四氢呋喃、1、4-二氧六环、甲苯、二甲苯、或其组合；优选二氯甲烷、
乙腈，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；
较佳地，所述的碱催化剂为有机碱和无机碱；更佳地，所述的碱催化剂选自下
组：三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸氢钠、
碳酸钾、碳酸铯，或其组合；优选三乙胺、二异丙基乙胺，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应温度为0～50℃，优选10～
40℃。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的式(Ⅸ)化合物、邻甲基苯甲酰
氯与碱的摩尔比为1：1～2：1～5；优选为1：1.2：2。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲醇、乙
醇、异丙醇，或其组合；优选甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述反应在还原催化剂存在下进行；
较佳地，所述的还原催化剂选自下组：硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂、
硼氢化钾、硼氢化锂，或其组合；优选硼氢化钠、硼氢化钾，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述还原催化剂在适宜的温度下分批
加入反应体系中。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述反应温度为-10～30℃，优选为
-5～5℃。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述式(Ⅹ)化合物与还原催化剂的摩
尔比为1:1～10，优选为1:1.5。
在本发明的一种优选实施方式中，具体合成路线概括如下：
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该反应包括以下步骤：
(1)化合物(Ⅳ)的制备：
将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(Ⅱ)分散到合适的溶剂中，并加入适量的碱催化剂，
在合适的温度下缓慢加入4-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(Ⅲ)，在合适的温度反应完全，
经适当的后处理便可得到化合物(Ⅳ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，
二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有
机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸
钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～
50℃，优选10～40℃；适量的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(Ⅱ)与4-硝基-2-甲基-苯甲
酰氯(Ⅲ)与碱的比为1：1～2：1～5；优选比例为1：1.1：2。
(2)化合物(Ⅵ)的制备：
将化合物(Ⅳ)和4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)分散到合适的溶剂中，再加入合适的催化
剂，在适宜的温度下进行反应，反应完成后经适当的处理得到化合物(Ⅵ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，
二甲苯，乙腈等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂为碳酸钠，碳酸氢钠，
碳酸钾，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾等等，优选碳酸钠，碳酸钾。温度为0～
110℃，优选40～80℃；适量的化合物(Ⅳ)与4-溴丁酸乙酯(Ⅴ)与碱的比为1:1～
2：1～5；优选比例为1：1.05：1.5。
(3)化合物(Ⅶ)的制备：
将化合物(Ⅵ)溶于合适的溶剂中，加入适当的催化剂，在合适的温度下进
行关环，经适当的处理得到化合物(Ⅶ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙醚，甲苯，
二甲苯等，优选甲苯，二甲苯；合适的碱催化剂甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，
叔丁醇钾等，优选叔丁醇钠，叔丁醇钾。温度为80～150℃，优选100～130℃；
适量的化合物(Ⅵ)与碱的比为1:1～5；优选比例为1:2。
(4)化合物(Ⅷ)的制备：
将化合物(Ⅶ)分散在合适的酸性混合液中，在适当的温度下进行反应，得
到化合物(Ⅷ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，1,4-二氧六环，异丙醇
等，优选水；合适的酸催化剂为甲酸，醋酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优
选醋酸，盐酸；合适的温度为80～130℃，优选80～110℃。
(5)化合物(Ⅸ)的制备：
将化合物(Ⅷ)分散在合适的溶剂中，加入合适的还原催化剂，在适当的温
度下进行氢化还原，经适当的处理可得到化合物(Ⅸ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的酸试
剂为硝酸，磷酸，盐酸，硫酸等，优选盐酸；合适的还原催化剂为硼氢化钠，
醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂，二氯化锡等，优选硼氢化钠，
硼氢化钾，二氯化锡；适宜的温度分批加入，温度为0～50℃，优选为10～30℃；
适量的化合物(Ⅷ)与还原催化剂比为1:1～5，优选比例为1:3。
(6)化合物(Ⅹ)的制备：
将化合物(Ⅸ)分散在合适的溶剂中，加入合适的催化剂，然后再加入适量
的邻甲基苯甲酰氯，在适当的温度下进行酰胺化反应，反应完成后经适当的处
理可得到化合物(Ⅹ)。
其中：合适的溶剂为二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃，1,4-二氧六环，甲苯，
二甲苯等，优选二氯甲烷，乙腈；合适的碱催化剂可分为有机碱和无机碱，有
机碱为三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DBU等；无机碱为碳酸
钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等，优选三乙胺，二异丙基乙胺。温度为0～
50℃，优选10～40℃；适量的化合物(Ⅸ)与邻甲基苯甲酰氯与碱的比为1：1～2：
1～5；优选比例为1：1.2：2。
(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯
基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备：
将化合物(Ⅹ)分散在合适的溶剂中，在适宜的温度下加入合适的还原试剂
进行氢化反应，便可得到N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-
基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)。
其中：合适的溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，优选甲醇，乙醇；合适的还原
催化剂为硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化钾，硼氢化锂等，优选
硼氢化钠，硼氢化钾；适宜的温度分批加入，温度为-10～30℃，优选为-5～5℃；
适量的化合物(Ⅹ)与还原催化剂比为1:1～10，优选比例为1:1.5。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
本发明提供的一种新型的N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂
![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备方法，该路线不仅步骤更
短，缩短了工艺的周期，提高了效率，并且该路线具有原料容易获得，操作更
为安全，环境更为友好，产品纯度高，收率好等优点，因此适用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明
本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方
法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则
百分比和份数按重量计算。
实施例1：
(1)4-氯-2-(2-甲基-4-硝基苯酰胺)苯甲酸甲酯(Ⅳ)的合成
将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(10.0g，53.88mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，
加入三乙胺(15.1mL，107.75mmol)，搅拌15min，然后再分批加入2-甲基-4-硝
基苯甲酰氯(11.83g，59.27mmol)，在室温条件下反应1.5h，TLC检测，反应完
成。将反应液倒入水中(100mL)中，有机相水洗两遍(50mLx2)，无水硫酸钠
干燥，旋去二氯甲烷得4-氯-2-(2-甲基-4-硝基苯酰胺)苯甲酸甲酯(Ⅳ)16.91g，收
率为90.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),8.20(s,1H),
7.79(s,1H),7.69(s,1H),3.86(s,3H),2.50(s,3H)。C16H13ClN2O5(M+H)+Calcd:
348.0513,found:348.0510。
(2)化合物(Ⅵ)的合成
将4-氯-2-(2-甲基-4-硝基苯酰胺)苯甲酸甲酯(Ⅳ)(15.0g,43.01mmol)和4-溴
丁酸甲酯(Ⅴ)(8.18g,45.16mmol)溶于乙腈(150mL)，搅拌下加入碳酸钾(8.92g,
64.52mmol)，加热至回流3h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水(100mL)
中，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，
旋干，得化合物(Ⅵ)17.95g，收率为93.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.30(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.90(s1H),
7.74(s,1H),7.65(s,1H),4.20(m,2H),3.85(s,3H),3.67(s,3H),2.45～2.48(m,5H),
2.10(m,2H)。C21H21ClN2O7(M+H)+Calcd:448.1037,found:448.1042。
(3)化合物(Ⅶ)的合成
将化合物(Ⅵ)(17.0g，37.87mmol)溶于甲苯(150mL)中，加入叔丁醇钾(8.50
g，75.75mmol)，升温至120℃，搅拌1h，TLC检测，反应完成。冷至室温。
依次用水(2x50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，
旋干，得化合物(Ⅶ)13.15g，收率为83.3％。
(4)化合物(Ⅷ)的合成
将化合物(Ⅶ)(13.0g,31.19mmol)溶于醋酸(70mL)，浓盐酸(24mL)和水(7
mL)混合溶液中，加热至100℃，搅拌5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，
倒入冰水(100mL)中，搅拌15min，搅拌下用4N氢氧化钠溶液将pH＝7-8，二氯
甲烷(100mLx3)萃取。依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫
酸钠干燥，过滤，旋干，得产品9.80g，收率为87.5％。
(5)化合物(Ⅸ)的合成
向化合物(Ⅷ)(9.5g，26.48mmol)的浓盐酸(30mL)和乙醇(60mL)悬浊液
中，分批加入SnCl2·2H2O(17.92g，79.44mmol)，加毕后于室温反应3.5h。TLC
检测反应完毕，减压旋去乙醇，剩余反应液放置冰箱冷冻过夜，有大量固体析
出，抽滤，滤饼用少量水洗涤后，再用50ml水溶解，边搅拌边滴加20％氢氧化
钠溶液调至pH＝9，过滤，用无水乙醇将滤饼进行重结晶，得浅黄色固体，为
化合物(Ⅸ)(6.79g，78.0％)。
(6)化合物(Ⅹ)的合成
将化合物(Ⅸ)(6.5g，19.77mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入三乙胺(4.0
g，39.54mmol)，搅拌15min，然后再分批加入邻甲基苯甲酰氯(3.67g，23.72
mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(50mL)
中，有机相水洗两遍(50mlx2)，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品2-甲基
-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(7.62g，86.2％)。
(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯
基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备
将7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂![]()
(7.5g,16.78mmol)溶于甲醇
(50ml)溶剂中，于0℃条件下分批加入硼氢化钠(0.96g,25.17mmol)，加料完毕
后继续搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无水
硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得到
白色固体托伐普坦7.31g，97.0％。
实施例2：
(1)4-氯-2-(2-甲基-4-硝基苯酰胺)苯甲酸甲酯(Ⅳ)的合成
将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(10.0g，53.88mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，
加入二异丙基乙胺(13.9g，107.75mmol)，搅拌15min，然后再分批加入2-甲基
-4-硝基苯甲酰氯(11.83g，59.27mmol)，在室温条件下反应1.5h，TLC检测，
反应完成。将反应液倒入水中(100mL)中，有机相水洗两遍(50mLx2)，无水
硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得4-氯-2-(2-甲基-4-硝基苯酰胺)苯甲酸甲酯
(Ⅳ)17.29g，收率为92.0％。
(2)化合物(Ⅵ)的合成
将4-氯-2-(2-甲基-4-硝基苯酰胺)苯甲酸甲酯(Ⅳ)(15.0g,43.01mmol)和4-溴
丁酸甲酯(Ⅴ)(8.18g,45.16mmol)溶于乙腈(150mL)，搅拌下加入碳酸钠(6.84g,
64.52mmol)，加热至回流3h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水(100mL)
中，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，
旋干，得化合物(Ⅵ)17.57g，收率为91.0％。
(3)化合物(Ⅶ)的合成
将化合物(Ⅵ)(15.0g，33.42mmol)溶于甲苯(130mL)中，加入叔丁醇钾(7.50
g，66.84mmol)，升温至120℃，搅拌1h，TLC检测，反应完成。冷至室温。
依次用水(2x50mL)和饱和食盐水(50mL)进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，
旋干，得化合物(Ⅶ)11.70g，收率为84.0％。
(4)化合物(Ⅷ)的合成
将化合物(Ⅶ)(13.0g，31.19mmol)溶于醋酸(70mL)，浓盐酸(24mL)和水(7
mL)混合溶液中，加热至100℃，搅拌5h，TLC检测，反应完成。冷至室温，
倒入冰水(100mL)中，搅拌15min，搅拌下用4N氢氧化钠溶液将pH＝7-8，二氯
甲烷(100mLx3)萃取。依次用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫
酸钠干燥，过滤，旋干，得产品9.52g，收率为85.1％。
(5)化合物(Ⅸ)的合成
向化合物(Ⅷ)(9.0g，25.09mmol)的浓盐酸(30mL)和乙醇(60mL)悬浊液
中，分批加入SnCl2·2H2O(16.98g，75.26mmol)，加毕后于室温反应3.5h。TLC
检测反应完毕，减压旋去乙醇，剩余反应液放置冰箱冷冻过夜，有大量固体析
出，抽滤，滤饼用少量水洗涤后，再用50ml水溶解，边搅拌边滴加20％氢氧化
钠溶液调至pH＝9，过滤，用无水乙醇将滤饼进行重结晶，得浅黄色固体，为
化合物(Ⅸ)(6.61g，80.1％)。
(6)化合物(Ⅹ)的合成
将化合物(Ⅸ)(6.5g，19.77mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入三乙胺(4.0
g，39.54mmol)，搅拌15min，然后再分批加入邻甲基苯甲酰氯(3.36g，21.75
mmol)，在室温条件下反应2h，TLC检测，反应完成。将反应液倒入水中(50mL)
中，有机相水洗两遍(50mlx2)，无水硫酸钠干燥，旋去二氯甲烷得产品2-甲基
-4-(2-甲基苯酰胺基)苯甲酸(8.08g，91.4％)。
(7)N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢--5-羟基-1H-1-苯并氮杂![]()
-1-基)羰基]-3-甲基苯
基]-2-甲基苯甲酰胺(Ⅰ)的制备
将7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂![]()
(7.5g，16.78mmol)溶于甲醇
(50ml)溶剂中，于0℃条件下分批加入硼氢化钠(0.96g，25.17mmol)，加料完
毕后继续搅拌2h，TLC检测反应完成。将反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，无
水硫酸钠干燥，抽滤以及减压蒸馏得粗品，利用甲醇：石油醚(2:1)重结晶，得
到白色固体化合物(Ⅰ)7.18g，95.1％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献
被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，
本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申
请所附权利要求书所限定的范围。