作为黑皮质素-4受体激动剂的 酰化哌啶衍生物 【技术领域】
本发明涉及酰化哌啶衍生物，它们的合成及其作为黑皮质素受体(MC-R)激动剂的应用。更具体地说，本发明化合物是黑皮质素-4受体(MC-4R)的选择性激动剂，因此可用于治疗对于MC-4R的活化有响应的病症，例如肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍。
背景技术
已知由阿黑皮素原(POMC)衍生的肽影响食物摄取。几条证据支持黑皮质素受体(MC-R)家族的G-蛋白偶合受体(GPCR)是与食物摄取和代谢有关的POMC衍生肽的靶物的说法，该受体中的几个表达在脑中。现在尚未确定可以作为控制肥胖症的目标的特定的一种MC-R，但证据表明MC-4R信号发送对于调节进食行为是重要的(S.Q.Giraudo et al.，“Feeding effects of hypothalamic injection ofmelanocortin-4 receptor ligands，”Brain Research，80：302-306(1998))。
MC-R′与肥胖症有关的证据包括：1)异位表达MC-1R、MC-3R和-4R的拮抗剂的刺豚鼠(Avy)是肥胖的，表明阻断这三种MC-R地作用能导致饮食亢进和代谢障碍，2)MC-4R剔除的小鼠(D.Huszar etal.，Cell，88：131-141(1997))重现了刺豚鼠的表型，而且这些鼠肥胖；3)向啮齿动物脑室内(ICV)注射的环形七肽MT-II(一种非选择性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激动剂)在几种动物进食模型(NPY，ob/ob，刺豚鼠，禁食)中减少了食物摄取，而ICV注射的SHU-9119(MC-3R和-4R拮抗剂；MC-1R和-5R激动剂)逆转这一作用并会诱发饮食亢进；4)已经报道，用一种α-NDP-MSH衍生物(HP 228)对Zucker肥鼠进行慢性腹腔内处理能激活MC-1R、-3R、-4R和-5R、并在12周内减少食物摄取和体重增加(I.Corcos et al.，“HP228 is a potentagonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity anddiabetes in Zucker fatty rats”Society for Neuroscience Abstracts，23：673(1997))。
至今已确定了5种不同的MC-R，它们表达在不同的组织里。MC-1R最初是以突出位点处的功能突变显性增加为特征的，这通过控制酪氨酸酶控制棕黑素向正常黑素的转变，从而影响外被颜色。MC-1R主要表达在黑素细胞中。MC-2R表达在肾上腺中并代表ACTH受体。MC-3R表达在脑、肠和胎盘中，并可能与食物摄取及生热作用的控制有关。MC-4R只表达在脑中，它的失活已表明会引起肥胖(A.Kask，et al.，“Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor(HS014)increasesfood intake in free-feeding rats，”Biochem.Biophys.Res.Commun.，245：90-93(1998))。MC-5R表达在很多组织中，包括白脂肪、胎盘和外分泌腺。在脑中也观察到低水平的表达。MC-5R剔除的小鼠显示出皮脂腺脂质生产的减少(Chen et al.，Cell，91：789-798(1997))。
勃起机能障碍表示不能实现足以成功性交的阴茎勃起的那种医学症状。术语“阳萎”常常用来描述这种普遍症状。全世界约1亿4千万人，根据国家健康研究所的研究，美国约3千万人患有阳萎或勃起功能障碍。据估计，到2000年后一数字会上升到4千7百万人。勃起功能障碍可因器官的或精神的原因引起，约20％是纯粹由精神原因造成的。勃起功能障碍由40岁的40％增加至75岁时的67％，而超过75％是发生在年过50的男人中。尽管这一病症频繁发生，但只有少数患者接受了治疗，因为现有的可选择的治疗方案，例如注射疗法、阴茎假体植入法和真空泵法，都是不合意的[关于讨论，参见“ABC of sexual health-erectile dysfunction，”Brit.Med，J，318：387-390(1999)]。只是在最近才有了更可行的治疗方法可供使用，特别是口服活性药物，例如Pfizer以伟哥(Viagra)商品名称销售的柠檬酸西地那非(参见“Emerging pharmacological therapies forerectile dysfunction，”Exp.Opin.Ther.Patents 9：1689-1696(1999))。西地那非是V型磷酸二脂酶(PDE-V，一种环形的GMP特异性磷酸二酯酶同功酶)的选择性抑制剂[见R.B.Moreland et al.，“Sildenafil：A NovelInhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum SmoothMuscle Cells，”Life Sci.，62：309-318(1998)]。在Viagra进入市场之前，不到10％的勃起功能障碍患者接受治疗。西地那非还在进行治疗女性性功能障碍的临床评价。
正式批准Viagra用于勃起功能障碍的口服治疗激起了发现更有效的治疗勃起功能障碍的方法的努力。另外几种选择性PDE-V抑制剂正在临床试验。UK-114542是Pfizer公司的一种设想其性质改进的西地那非替代品。Tadalafil或IC-351(ICOS Corp.)据称对PDE-V优于PDE-VI的选择性比西地那非更强。其它的PDE-V抑制剂包括Bayer公司的伐地那非，Mochida Pharmaceutical Co.的M-54033和M-54018，以及Eisai Co.，Ltd的E-4010。
治疗勃起功能障碍的其它药物方法已有描述[参见例如“LatestFindings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction，”DrugNews & Perspectives，9：572-575(1996)；“Oral Pharmacotherapy in ErectileDysfunction，”Current Opinion in Urology，7：349-353(1997)]。Zonagen临床研制的一种产品是一种α-肾上腺素受体拮抗剂甲磺酸酚妥拉明的口服制剂，商品名称Vasomax。Vasomax也正在鉴定用于女性性功能障碍的治疗。
治疗勃起功能障碍的药物以外周或中枢方式起作用。它们也根据究竟是“引发”性响应还是“促进”先前激发的性响应来分类[有关讨论见“A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction：AnEvolutionary Imperative，”Int.J.Impotence Res.，9：115-121(1997)]。虽然西地那非和酚妥拉明外周地起作用，并被认为是对于性刺激的性响应的“增强剂”或“促进剂”，但西地那非似乎对于轻度的器官性和精神性勃起功能障碍都有效。西地那非在口服后30-60分钟显效，该作用持续约4小时，而酚妥拉明需要5-30分钟显效，持续2小时。虽然西地那非对于大多数患者有效，但它需要较长的时间显示所期望的效果。作用较快的酚妥拉明似乎效力较小，而且作用的持续时间比西地那非短。口服西地那非对用70％的服药男人有效，而对于酚妥拉明，仅仅35-40％的患者观察到足够的响应。两种化合物都要求性刺激以发挥效力。因为西地那非通过增强一氧化氮的平滑肌松弛作用间接地加大系统循环中的血流量，所以对于心脏状态不稳定或有心血管病的患者，特别是服用硝酸酯(例如硝酸甘油)治疗心绞痛的患者，它是禁用的。临床使用西地那非的其它不利作用包括头疼、潮红、消化不良和“视觉反常”，后者是浓集在视网膜中的一种环形GMP特异性磷酸二酯酶——VI型磷酸二酯酶同功酶(PDE-VI)被抑制的结果。“视觉反常”定义为视觉有轻度和瞬时的“带蓝色”色调，但也包括对光的敏感性增加或视觉模糊。
已发现合成的黑皮质素受体激动剂(促黑皮素肽)能诱发患有精神性勃起功能障碍的人勃起[见H.Wessells et al.，“Synthetic MelanotropicPeptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction：Double-Blind，Placebo Controlled Crossover Study，”J.Urol.，160：389-393(1998)；Fifteenth American Peptide Symposium，June 14-19，1997(Nashville TN)]。脑部黑皮质素受体的激活看来引起了性唤起的正常激发。在以上研究中，中枢作用的α-促黑激素类似物melanotan-II(MT-II)在对患有精神性勃起功能障碍的男性进行肌内或皮下注射时，显示出75％的响应率，与用阿朴吗啡得到的相似。MT-II是一种合成的环形七肽，Ac-Nle-c[Asp-His-Dphe-Arg-Trp-Lys]-NH2，它含有4-10个对α-MSH和促肾上腺皮质激素公用的黑皮质素受体结合区，但有一个内酰胺桥键。它是一种非选择性的MC-1R、-3R、-4R和-5R激动剂(Dorr et al.，Life Sciences，vol.58，1774-1784，1996)。MT-II(也称作PT-14)(Erectide)目前正由Palatin Technologies，Inc和Thera Tech，Inc.作为非阴茎皮下注射剂进行临床研制。它被认为是性响应的“引发剂”。用这种药物时勃起的显效时间较短(10-20分钟)，持续作用时间约2.5小时。观察到的MT-II的不利反应包括恶心，潮红，食欲下降，紧张和打呵欠，这可能是MC-1R、MC-2R、MC-3R和/或MC-5R激活的结果。MT-II必须肠道外给药，例如皮下，静脉内或肌内给药，因为当口服用药时它不被吸收到系统循环中。
MT-II的致勃起性质显然不限于精神性勃起功能障碍的情形，具有各种器官危险因子的男性在皮下注射该化合物时产生了阴茎勃起；另外，在施用MT-II后比施用安慰剂后性欲水平显著提高[H.Wessells，“Effectof an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection andSexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction，”Urology，56：641-646(2000)]。
在美国专利5,576,290(Competitive Technologies)中公开了用于治疗精神性勃起功能障碍的促黑素肽的组合物及方法。在美国专利6,051,555中公开了使用促黑素肽激发女性性响应的方法。
在WO 99/64002(1999年12月16日)、WO 00/74679(2000年12月14日)、WO 01/70708(2001年9月27日)、WO 01/70337(2001年9月27日)和WO 01/91 752(2001年12月6日)中公开了作为黑皮质素受体激动剂，特别是作为MC-4R受体选择性激动剂的螺哌啶和哌啶衍生物，它们因此可用于治疗诸如肥胖症、糖尿病和性功能障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)等疾病和障碍。
因为以上讨论的各种药剂存在未解决的缺陷，所以医药领域仍然需要用于治疗患有精神性和/或器官性性功能障碍的个体的改进的方法和组合物。与现有的药剂相比，这些方法应当适用性更广，更方便和容易顺应，作用显效快，适当长的持续作用时间，以及最小的副作用和很少的禁忌。
因此，本发明的一个目的是提供酰化的哌啶衍生物，它们是黑皮质素受体激动剂，因此可用于治疗肥胖症、糖尿病，男性性功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的另一目的是提供作为黑皮质素-4(MC-4R)受体的选择性激动剂的酰化哌啶衍生物。
本发明的又一目的是提供含有本发明黑皮质素受体激动剂和可药用载体的药物组合物。
本发明的再一目的是提供通过服用本发明的化合物和药物组合物，治疗或预防有需要的哺乳动物中对黑皮质素-4受体的活化有响应的障碍、疾病或症状的方法。
本发明的另一目的是提供通过向有需要的哺乳动物施用本发明的化合物和药物组合物，治疗或预防肥胖症、糖尿病，男性性功能障碍和女性性功能障碍的方法。
本发明的又一目的是提供通过向有需要的哺乳动物施用本发明的化合物和药物组合物治疗勃起功能障碍的方法。
这些目的和其它目的将在以下详细说明中变得显而易见。
发明概述
本发明涉及结构式I的新的4-取代N-酰化哌啶：
这些酰化哌啶衍生物是有效的黑皮质素受体激动剂，而且作为选择性的黑皮质素-4受体(MC-4R)激动剂特别有效。因此它们可用于治疗和/或预防对MC-4R的活化有响应的病症，例如肥胖症，糖尿病以及男性和女性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍。
本发明还涉及含有本发明化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及通过服用本发明化合物和药物组合物，治疗或预防有需要的哺乳动物中对黑皮质素-4受体的活化有响应的障碍、疾病或症状的方法。
本发明还涉及通过服用本发明化合物和药物组合物，治疗或预防肥胖症、糖尿病、男性性功能障碍和女性性功能障碍的方法。
本发明还涉及通过服用本发明化合物和药物组合物治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过服用本发明化合物和配合使用已知对治疗勃起功能障碍有效的治疗有效量的另一药剂，治疗勃起功能障碍的方法。
本发明还涉及通过服用本发明化合物和配合使用的已知对预防或治疗肥胖症有效的治疗有效量的另一药剂，治疗或预防肥胖症的方法。
本发明还涉及通过服用本发明化合物和配合使用的已知对预防或治疗糖尿病有效的治疗有效量的另一药剂，治疗或预防糖尿病的方法。
发明详述
本发明涉及可作为黑皮质素受体激动剂，特别是作为选择性MC-4R激动剂使用的4-取代的N-酰化哌啶衍生物。本发明化合物用结构式I或其可药用盐表示：
其中
r是1或2；
s是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
R1是选自以下基团：氢，脒基，C1-4烷基亚氨酰基，C1-10烷基，(CH2)n-C3-7环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-萘基和(CH)2-杂芳基，其中杂芳基选自以下基团：
(1)吡啶基，(2)呋喃基，(3)噻吩基，(4)吡咯基，(5)噁唑基，(6)噻唑基，(7)咪唑基，(8)吡唑基，(9)异噁唑基，(10)异噻唑基，(11)嘧啶基，(12)吡嗪基，(13)哒嗪基，(14)喹啉基，(15)异喹啉基，(16)苯并咪唑基，(17)苯并呋喃基，(18)苯并噻吩基，(19)吲哚基，(20)苯并噻唑基，和(21)苯并噁唑基；其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团取代；烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代；
R2是选自以下基团：苯基，萘基和杂芳基，其中该杂芳基是选自：(1)吡啶基，(2)呋喃基，(3)噻吩基，(4)吡咯基，(5)噁唑基，(6)噻唑基，(7)咪唑基，(8)吡唑基，(9)异噁唑基，(10)异噻唑基，(11)嘧啶基，(12)吡嗪基，(13)哒嗪基，(14)喹啉基，(15)异喹啉基，(16)苯并咪唑基，(17)苯并呋喃基，(18)苯并噻吩基，(19)吲哚基，(20)苯并噻唑基，和(21)苯并噁唑基；其中苯基，萘基和杂芳基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团取代；
各R3独立地选自以下基团：
C1-6烷基，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-萘基，
(CH2)n-杂芳基
(CH2)n-杂环基，
(CH2)nC3-7环烷基，
卤素，
OR4，
(CH2)nN(R4)2，
(CH2)nC≡N，
(CH2)nCO2R4，
NO2，
(CH2)nNR4SO2R4
(CH2)nSO2N(R4)2，
(CH2)nS(O)pR4，
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2，
(CH2)nC(O)N(R4)2，
(CH2)nNR4C(O)R4，
(CH2)nNR4CO2R4，
(CH2)nNR4C(O)-杂芳基，
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2，
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4，
O(CH2)nC(O)N(R4)2，
CF3，
CH2CF3，
OCF3，和
OCH2CF3；
其中杂芳基定义如上；苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的基团取代；而且其中R3内的任何亚甲基(CH2)碳原子都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立地选自以下基团：氢，C1-6烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-杂芳基，(CH2)n-萘基，(CH2)n-杂环基，(CH2)nC3-7环烷基和(CH2)nC3-7双环烷基；其中烷基、苯基、杂芳基、杂环基和环烷基是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基取代；或者两个R4与它们所连接的原子形成一个4-8元的单环或双环体系，该环系可任选地含有选自O、S和NC1-4烷基的另一个杂原子；
各R5独立地选自：氢，C1-8烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-萘基，(CH2)n-杂芳基和(CH2)nC3-7环烷基；其中杂芳基定义同上；苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团取代；烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代；而且其中R5内的任何亚甲基(CH2)都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者两个R5基团与它们所连接的原子一起形成一个5-8元的单环或双环体系，该环系可任选地含有另一个选自O、S和NC1-4烷基的杂原子；
X是选自以下基团：
C1-8烷基，
(CH2)nC3-8环烷基，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-萘基，
(CH2)n-杂芳基，
(CH2)n杂环基
(CH2)nC≡N，
(CH2)nCON(R5R5)，
(CH2)nCO2R5，
(CH2)nCOR5，
(CH2)nNR5C(O)R5，
(CH2)nNR5CO2R5，
(CH2)nNR5C(O)N(R5)2，
(CH2)nNR5SO2R5，
(CH2)nS(O)pR5，
(CH2)nSO2N(R5)(R5)，
(CH2)nOR5，
(CH2)nOC(O)R5，
(CH2)nOC(O)OR5，
(CH2)nOC(O)N(R5)2，
(CH2)nN(R5)(R5)，和
(CH2)nNR5SO2N(R5)(R5)；其中杂芳基的定义同上；苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团取代；烷基、环烷基和杂环基是未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代；而且其中X内的任何亚甲基(CH2)都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代。
Y是选自以下基团：氢，C1-8烷基，C2-6链烯基，(CH2)nC3-8环烷基，(CH2)n-苯基，(CH2)n-萘基，(CH2)n-杂芳基，和(CH2)n-杂环基；其中杂芳基的定义如上，苯基、萘基和杂芳基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团取代；烷基、环烷基和杂环基可任选地被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代；而且其中Y内的任何亚甲基(CH2)都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代。
在结构式I化合物的一项实施方案中，R′是选自氢，C1-6烷基，(CH2)0-1C3-6环烷基和(CH2)0-1-苯基；其中苯基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的基团取代；而且烷基和环烷基可任选地被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代。
在结构式I化合物的第二项实施方案中，R2是苯基或噻吩基，它们可任选地被1-3个独立选自R3的基团取代。在一类这项实施方案中，R2是任选被1-3个独立选自R3的基团取代的苯基。
在结构式I化合物的第三项实施方案中，X是选自以下基团：(CH2)n-苯基，(CH2)n-萘基，(CH2)n-杂芳基，(CH2)nC3-8环烷基和(CH2)n杂环基；其中杂芳基定义同上，苯基、萘基和杂芳基可任选地被1-3个独立选自R3的基团取代；环烷基和杂环基可任选地被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代；而且其中X内的任何亚甲基(CH2)都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代。在一类这项实施方案中，X是选自(CH2)0-1-苯基、(CH2)0-1杂芳基、(CH2)0-1杂环基；其中苯基和杂芳基可任选地被1-2个独立选自R3的基团取代；杂环基可任选地被1-3个独立选自R3和氧基的基团取代；CH2是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代。在这一类的一小类实施方案中，X是可任选被1-3个独立选自R3的基团取代的苯基。
在式I化合物的第四实施方案中，Y是氢。
在式I化合物的另一实施方案中，r是1或2，s是1。
在本发明化合物又一实施方案中，提供了具有所示相对立体化学构型的式IIa或IIb化合物或其可药用盐，该构型具有反式取向的R2和哌啶羰基取代基：
或
其中
r是1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
R1是氢，脒基，C1-4烷基亚氨酰基，C1-6烷基，C5-6环烷基，(CH2)0-1苯基，(CH2)0-1杂芳基；其中苯基和杂芳基是未被取代的或被1-3个独立选自R3的取代基取代，烷基和环烷基是未被取代的或被1-3个独立选自R3和氧基的取代基取代；
R2是任选被1-3个独立选自R3的取代基取代的苯基或噻吩基；各R3独立地选自以下基团：
C1-6烷基，
(CH2)n-杂芳基，
(CH2)n-杂环基
卤素，
OR4，
(CH2)nN(R4)2，
(CH2)nC≡N，
(CH2)nCO2R4，
(CH2)nNR4SO2R4
(CH2)nSO2N(R4)2，
(CH2)nS(O)pR4，
(CH2)nNR4C(O)N(R4)2，
(CH2)nC(O)N(R4)2，
(CH2)nNR4C(O)R4，
(CH2)nNR4CO2R4，
(CH2)nNR4C(O)-杂芳基，
(CH2)nC(O)NR4N(R4)2，
(CH2)nC(O)NR4NR4C(O)R4，
O(CH2)nC(O)N(R4)2，
CF3，
CH2CF3，
OCF3，和
OCH2CF3；
其中杂芳基定义如上；苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基取代；而且其中R3内的任何亚甲基(CH2)都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成一个环丙基；
各R4独立地选自以下基团：氢、C1-8烷基、苯基、杂芳基、(CH2)0-1杂环基和C3-6环烷基；其中烷基、苯基、杂芳基、杂环基和环烷基是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起形成一个4至8元单环或双环体系，该环系可任选地含有另一个选自O、S和NC1-4烷基的杂原子；和
X是苯基或杂芳基，它们均可任选地被1-3个独立选自R3的基团取代。
在本发明化合物的又一实施方案中，提供了具有所示相对立体化学构型的结构式IIIa或IIIb化合物或其可药用盐，该构型具有反式取向的苯基和哌啶羰基取代基；
其中
r是1或2；
R1是氢、C1-4烷基或(CH2)0-1苯基；
各R3独立地选自以下基团：
C1-6烷基，
(CH2)0-1-杂芳基，
(CH2)0-1-杂环基，
卤素，
OR4，
(CH2)0-1N(R4)2，
(CH2)0-1C≡N，
(CH2)0-1CO2R4，
(CH2)0-1NR4SO2R4
(CH2)0-1SO2N(R4)2，
(CH2)0-1S(O)pR4，
(CH2)0-1NR4C(O)N(R4)2，
(CH2)0-1C(O)N(R4)2，
(CH2)0-1NR4C(O)R4，
(CH2)0-1NR4CO2R4，
(CH2)0-1NR4C(O)-杂芳基，
(CH2)0-1C(O)NR4N(R4)2，
(CH2)0-1C(O)NR4NR4C(O)R4，
O(CH2)0-1C(O)N(R4)2，
CF3，
CH2CF3，
OCF3，和
OCH2CF3；
其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基是未取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基、氧基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基取代；而且其中R3内的任何亚甲基(CH2)都是未被取代的或被1-2个独立选自卤素、羟基和C1-4烷基的基团取代；或者在同一亚甲基(CH2)上的两个取代基与它们所连接的碳原子合起来形成一个环丙基；和
各R4独立地选自以下基团：氢，C1-8烷基，苯基，杂芳基，(CH2)0-1杂环基和C3-6环烷基；其中烷基、苯基、杂芳基、杂环基和环烷基是未被取代的或被1-3个独立选自卤素、C1-4烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代；或者两个R4基团与它们所连接的原子一起形成一个4元至8元的单环或双环体系，该环系可任选地含有另一个选自O、S和NC1-4烷基的杂原子。
可作为黑皮质素-4受体激动剂使用的本发明化合物的示倒性而非限制性实例是以下化合物或其可药用的盐：
和
作为本发明进一步例证的是以下化合物或其可药用盐：
结构式I化合物作为黑皮质素受体激动剂是有效的，而且作为MC-4R的选择性激动剂特别有效。因此它们可用于治疗和/或预防对MC-4R的活化有响应的病症，例如肥胖症、糖尿病以及男性和/或女性性功能障碍，特别是勃起功能障碍，尤其是男性勃起功能障碍。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防有需要的哺乳动物中肥胖症或糖尿病的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防男性或女性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I化合物。
本发明的又一方面提供了一种含有结构式I化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明的再一方面提供了一种用于治疗或预防男性或女性性功能障碍(包括勃起功能障碍)的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I化合物和配合使用的已知对治疗这些病症有效的治疗有效量的另一药剂。
本发明的另一方面提供了一种用于治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的哺乳动物施用治疗或预防有效量的结构式I化合物和配合使用的已知对治疗这种病症有效的治疗有效量的另一药剂。
在整个申请书中，以下术语具有所指出的含义：
以上指定的烷基包括直链或支链构型的指定长度的烷基。这些烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
术语“卤素”包括卤原子氟、氯、溴和碘。
术语“C1-4烷基亚氨酰基”是指C1-3C(＝NH)-。
“芳基”一词包括苯基和萘基。
“杂芳基”一词包括含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环和双环芳族环。“5或6元杂芳基”表示一个单环杂芳环，其实例包括噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、异噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。双环杂芳环包括但不限于：苯并噻二唑、吲哚、苯并噻吩、苯基呋喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、苯并三唑、苯并噁唑、异喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
术语“5或6元碳环”包括只含碳原子的非芳族环，例如环戊基和环己基。
术语“5或6元杂环基”包括含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族杂环。5或6元杂环基的实例包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌嗪等。
以上定义的术语中有一些可能在以上化学式中出现一次以上，每次出现时各术语应彼此独立地定义；例如，NR4R4可以表示NH2，NHCH3，N(CH3)CH2CH3等。
术语“有需要的哺乳动物”的一个具体实例是“有需要的人”，该人是男性或女性。
在药物组合物中的“组合物”一词，包括含有活性组分和构成载体的惰性成分的产物，以及直接或间接地由于任何两种或多种组分的结合、复合或聚集，或由于一种或多种组分的解离，或由于一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用，而形成的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括本发明化合物与可药用载体混合所形成的任何组合物。
“勃起功能障碍”是与雄性哺乳动物不能实现勃起、射精或二者均不成功有关的障碍。勃起功能障碍的症状包括不能实现或保持勃起、射精失败、早泄或不能达到情欲高潮。勃起功能障碍的增多常与年龄有关，一般是由机体疾病或药物治疗的副作用造成的。
黑皮质素受体“激动剂”是指能与黑皮质素受体相互作用并引发黑皮质素受体的药理响应物征的内源性物质或药物或化合物。黑皮质素受体“拮抗剂”是指这样的药物或化合物，它们对抗通常由另一生物活性剂诱发的与黑皮质素受体有关的响应。本发明化合物的“激动剂”性质按照下述的功能试验测定。该功能试验将黑皮质素受体激动剂与黑皮质素受体拮抗剂区分开来。
“结合亲和性”是指化合物/药物与其生物靶物相结合的能力，在本发明的情形，是指结构式I化合物与黑皮质素受体结合的能力。本发明化合物的结合亲和性按照下述的结合性试验测定，用IC50表示。
“效力”表示了各激动剂即使在占据相同数目的受体和有相同亲和性时所产生的响应的相对强度变化。效力是使药物能产生响应的性质。化合物/药物的性质能分成两类，引起它们与受体结合的性质(结合亲和性)和产生一种刺激的性质(效力)。“效力”一词用来表征由激动剂诱发的最大响应水平。不是所有的受体激动剂都能诱发相同水平的最大响应。最大响应取决于受体偶合的效率，即，在药物与受体结合中一连串事件的组合效率，而这导致了所期望的生物效应。
用EC50表示的本发明化合物在特定浓度下的功能活性和“激动剂效力”按照下述的功能试验测定。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
结构式I化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以外消旋物和外消旋混合物、单个对映体、非对映体混合物和个别非对映体等形式存在。本发明包括结构式I化合物的所有这些异构形式。
本文所述的一些化合物含有烯式双键，除非另外说明，E和Z型几何异构体均包括在内。
本文所述的一些化合物可以以互变异构体(例如酮-烯醇互变异构体)的形式存在。各个互变异构体及其混合物均包括在结构式I化合物中。
结构式I化合物可以用例如由合适的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)中分级结晶，或者利用旋光性固定相进行手性层析，分离成其各个非对映异构体。绝对的立体化学结构可以通过晶态产物或者必要时用已知绝对构型的含不对称中心的试剂衍生的晶态中间体，进行X射线晶体学测定来确定。
或者是，通过I、IIa、IIb、IIIa和IIIb的化合物的立体异构物可以通过用已知绝对构型的旋光纯的起始物或试剂进行立体特异性合成来得到。
盐
“可药用的盐”是指由可药用的无毒的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、亚铁、铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌盐等。特别优选的是铵、钙、锂、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱衍生的盐，这些碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)，环胺以及碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N＇-二苄基乙二胺、二乙二胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明化合物是碱性化合物时，盐可以由可药用的无毒酸，包括无机和有机酸制备。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。特别优选的是柠檬酸、富马酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应该清楚，这里提到的式I化合物意味着也包括其可药用的盐，例如盐酸盐。
应用
式I化合物是黑皮质素受体激动剂，因此可用于治疗、控制或预防对一种或多种黑皮质素受体(包括但不限于MC-1、MC-2、MC-3、MC-4或MC-5)的活化有响应的疾病、障碍或症状。这些疾病、障碍或症状包括但不限于：肥胖症(通过降低食欲，提高代谢速率，减少脂肪摄入或降低碳水化合物需求)，糖尿病(通过提高葡萄糖耐量，减小胰岛素抵抗)，高血压，高血脂，骨关节炎，癌症，胆囊病，睡眠呼吸暂停，抑郁，焦虑，强迫行为。神经官能症，失眠/睡眠障碍，物质滥用，疼痛，男性和女性性功能障碍(包括阳萎，性欲缺乏和勃起功能障碍)，发热，炎症，免疫调节，类风湿性关节炎，皮肤晒黑，痤疮和其它皮肤病，神经保护和认知与记忆增强，包括阿尔茨海默病的治疗。一些式I化合物显示出对于黑皮质素-4受体(MC-4R)比对MC-1R、MC-2R、MC-3R和MC-5R有高度选择性的亲和性，这使其对预防和治疗肥胖症以及男性和/或女性性功能障碍，包括勃起功能障碍，特别有用。
“男性性功能障碍”包括阳萎，性欲缺乏和勃起功能障碍。
“勃起功能障碍”是与雄性哺乳动物不能勃起、射精或二者均不能实现有关的障碍。勃起功能障碍的症状包括不能实现或保持勃起、射精失败、早泄或不能达到情欲高潮。勃起功能障碍和性功能障碍的增加可以有多种原因，包括但不限于：(1)老化，(b)机体功能障碍，例如创伤、手术和外周血管病，和(3)由药物治疗引起的副作用、和其它CNS病。
“女性性功能障碍”可认为由多种因素造成，包括在欲望、性唤起、性接受度和与阴蒂、阴道、尿道周腺体及性功能的其它触发点受扰有关的情欲高潮等方面的功能障碍。特别是，这些触点的解剖学变化和功能变化可能减小乳腺癌患者和妇科癌症患者的高潮潜力。用MC-4受体激动剂治疗女性性功能障碍会提高血液流量，改善润滑性，提高敏感性，促进达到性高潮，减小高潮之间的不应期，并改善性唤起和性欲。在更广泛的意义上，“女性性功能障碍”也包括性疼痛，早产和痛经。
给药和剂量范围
可以采用任何合适的给药途径向哺乳动物，尤其是向人提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、经直肠、局部、非肠道、经眼、肺部、经鼻等方式给药。剂型包括片剂，锭剂、分散体、悬混剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选式I化合物经口服或局部给药。
使用的活性组分的有效剂量可以随所用的具体化合物、服药方式、所治疗的病症和所治病症的严重程度而变。这些剂量容易由本领域技术人员判定。
在与糖尿病和/或高血糖一起治疗或单独治疗肥胖症时，通常本发明化合物的日剂量为每kg动物体重约0.001-100mg时得到令人满意的效果，优选每天单独一次剂量或每天2-6次分剂量给药，或以持续释放形式给药。在70kg成年人的情形，总日剂量一般为约0.07-3500mg。此剂量范围可以变动以得到最佳治疗响应。
当治疗糖尿病和/或高血糖以及化合物I适用的其它疾病时，一般在本发明化合物日剂量为每kg动物体重约0.001-100mg时结果令人满意，优选每天单一剂量或以2-6次的分剂量给药，或以持续释放的形式给药。在70kg成年人的情形，总日剂量一般为约0.07-350kg。可以调节此剂量方案以得到最佳的治疗响应。
为治疗性功能障碍，本发明化合物以每kg体重0.001-约100mg的剂量范围给药，优选以单剂量口服或经鼻喷雾。
组合疗法
式I化合物可以与用来治疗/预防/抑制或减轻式I化合物适用的疾病或症状的其它药物组合使用。这些其它药物可以以常用的途径和数量与式I化合物同时或顺序给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用除式I化合物外还含这种其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括了除式I化合物外还含有一种或多种活性组分的药物组合物。
可以与式I化合物组合的用于治疗或预防肥胖症和/或糖尿病的其它活性组分，可以分别给药或在同一药物组合物内给药，其实例包括但不限于：
(a)胰岛素增敏剂，包括：(1)PPARγ激动剂，例如格列酮类(如，曲格列酮、吡咯列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL 49653等)，以及WO 97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公开的化合物；(2)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(b)胰岛素或胰岛素模拟物；
(c)磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；
(d)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)，
(e)胆固醇降低剂，例如：(1)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀和其它他汀类药物)，(2)螯合剂(考来烯胺，考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(2)烟醇、烟酸或其盐，(3)增殖剂-活化剂受体α激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐，氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特)，(4)胆固醇吸收抑制剂，例如β-谷甾醇，和(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶)抑制剂，例如亚油甲苄胺，(5)普罗布考，(6)维生素E，和(7)甲状腺模拟物；
(f)PPARδ激动剂，例如WO 97/28149中公开的那些；
(g)抗肥胖血清素激活剂，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明和西布曲明；
(h)β3-肾上腺素受体激动剂；
(i)胰脂肪酶抑制剂，例如奥利司他；
(j)进食行为调节剂，例如神经肽Y1和Y5拮抗剂，如WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 01/14376和USP 6191160中公开的那些；黑素浓集激素(MCH)受体拮抗剂，例如WO 01/21577和WO/21169中公开的；以及增食欲素-1受体拮抗剂；
(k)PPARα激动剂，例如Glaxo的WO 97/36579中所述的；
(1)PPARγ激动剂，如WO 97/10813中所述；
(m)血清素重摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林；
(n)生长激素促分泌素，例如MK-0677；
(o)大麻素受体配体，例如大麻素CBI受体拮抗剂或反激动剂；和
(p)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂。
可以与式I化合物组合使用的抗肥胖药物的实例公开于“Patent focuson new anti-obesity agents，”Exp.Opin.Ther.Patents，10：819-831(2000)；“Novel anti-obesity drugs，”Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1317-1326(2000)；和“Recent advances in feeding suppressing agents：potential therapeuticstrategy for the treatment of obesity，Exp.Opin.Ther.Patents，11：1677-1692(2001)。在Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1327-1346(2000)中讨论了神经肽Y在肥胖症中的作用。在Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1553-1571(2000)中讨论了大麻素受体配体。
可以与式I化合物分开给药或在同一药物组合物中给药，用于组合治疗或预防男性或女性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍的其它活性组分的实例，包括但不限于：(a)V型环状GMP特异性磷酸二酯酶(PDE-V)抑制剂，包括西地那非和(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)；(b)α-肾上腺素能受体拮抗剂，包括酚妥拉明和育亨宾或其可药用盐；(c)多巴胺受体激动剂，例如阿朴吗啡或其可药用盐；以及(d)一氧化氮(NO)供体。
药物组合物
本发明的另一方面提供了包含式I化合物和可药用载体的药物组合物。本发明的药物组合物含有作为活性组分的式I化合物或其可药用盐，并可含有可药用的载体和任选含有其它疗效组分。“可药用的盐”一词是指由可药用的无毒性碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸，制备的盐。
这些组合物包括适合口服、经直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、眼内、肺部(经鼻或口腔吸入)或经鼻给药的组合物，但在任何指定情形的最合适途径取决于所治疗的病症的本质和严重性以及活性组分的本质。它们可以方便地以单位剂型存在，并可用药学领域熟知的任何方法制备。
在实际应用中，式I化合物可以作为活性组分与药物载体按照常规的药物混合技术组合在紧密混合物中。载体可以采取各种各样的形式，这取决于给药(例如口服或非肠道给药，包括静脉内给药)所要求的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，可以使用常用的药物介质，例如在口服液体制剂(例如悬混剂、酏剂和溶液剂)的情形使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂(例如粉剂、硬和软胶囊和片剂)的情形使用例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体；其中固体口服制剂比液体制剂更为可取。
因为容易服用，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服剂量单位形式，此时显然是使用固体药物载体。如果需要，可以利用标准的含水或非水技术将片剂包衣。这类组合物和制剂应当含至少0.1％的活性化合物。这些组合物中的活性化合物的百分含量当然可以改变，并可方便地处在该单元重量的约2％至约60％之间。在这种治疗有效组合物中的活性化合物的数量应能达到有效剂量。活性化合物也可以鼻内给药，例如以液体滴剂或喷雾剂的形式。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型是胶囊时，除了以上各类材料之外，它还可以含有液态载体如脂肪油。
可以用各种不同的材料作为包衣或用来修改剂量单元的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或二者包覆。糖浆剂或酏剂中除了活性组分之外，还可含有蔗糖作为甜味剂、羟基苯甲酸甲酯和丙酯作为防腐剂、一种染料以及一种调味剂，例如樱桃或桔子香精。
式I化合物还可以非肠道给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。分散体也可以配制在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物里。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射使用的药物形式包括无菌的水溶液或分散体以及用于临时配制的无菌的注射液或分散体的无菌粉末。在所有情形，剂型必须是无菌的，而且必须是流体，从而能容易地注射流出。它必须在制造和贮存条件下是稳定的，而且必须被保护免遭微生物(如细菌和霉菌)的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物及植物油的溶剂或分散介质。
本发明化合物的制备
本发明的结构式I化合物可以按照以下的方案和实施例的步骤，使用合适的材料制备，并用以下的具体实施例进一步举例说明。另外，通过采用在PCT国际专利申请WO 99/64002(1999年12月16日)和WO00/74679(2000年12月14日)(两份专利申请在本文中全文引用作为参考)中详述的步骤，连同本申请包含的公开内容一起，本领域普通技术人员容易制备本发明的其它化合物。但是，实施例中示例说明的化合物不要被看作构成了本发明考虑的仅有种类。这些实施例进一步说明了本发明化合物的制备细节。本领域技术人员容易理解，可以利用变动以下制备步骤的条件和方法来制备这些化合物。本发明化合物一般以其可药用盐的形式，例如此前所述的盐的形式被分离。与分离出的盐相应的游离胺碱可以通过用合适的碱(例如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾水溶液)中和，并将释放出的游离胺碱萃取到有机溶剂中之后蒸发得到。以这种方式分离的游离胺碱可以通过溶于有机溶剂后加入合适的酸，随后蒸发、沉淀或结晶而进一步转化成另一种可药用盐。除非另外说明，所有的温度均为摄氏度。质谱(MS)是用电子喷雾离子质谱法测定的。
“标准的肽偶合反应条件”是指使用酸活化剂，例如EDC、DCC和BOP，在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中于催化剂(例如HOBT)存在下使羧酸与胺偶合。对于胺和羧酸官能度使用保护基以促进所要的反应和减少不良反应已有充分的报道。除去保护基所需的条件可在标准教科书中查到，例如Greene，T.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。CBZ和BOC是有机合成中常用的保护基，其去除条件是本领域技术人员已知的。例如，CBZ可以在质子溶剂(例如甲醇或乙醇)中于贵金属或其氧化物(如钯/活性碳)存在下利用催化氢化除掉。如果由于存在其它可能的反应活性官能度而不能进行催化氢化，也可以通过用溴化氢/乙酸溶液处理或用TFA与二甲基硫醚的混合物处理除去CBZ基团。BOC保护基的去除是在溶剂(二氯甲烷、甲醇或乙酸乙酯)中用强酸(例如三氟乙酸、盐酸或氯化氢气)进行。
在本发明化合物的制备说明中使用的缩写：
BOC(boc) 叔丁氧羰基
BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-氧基(二甲基氨基)磷
鎓盐
Bu 丁基
calc. 计算的
CBZ(cbz) 苄氧羰基
c-hex 环己基
c-pen 环戊基
c-pro 环丙基
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚
胺盐酸盐
eq. 等当量
ES-MS 电喷雾离子-质谱
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-
1，1，3，3-四甲基脲鎓
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
HPLC 高效液相色谱
LDA 二异丙基氨基化锂
MC-χR 黑皮质素受体(χ是数字)
Me 甲基
MF 分子式
MS 质谱
Ms 甲磺酰基
Otf 三氟甲磺酰基
Ph 苯基
Phe 苯基丙氨酸
Pr 丙基
prep. 制备的
PyBrop 六氟磷酸(溴代三吡咯烷基磷鎓)盐
r.t. 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
反应方案A-L示例说明了在合成本发明结构式I化合物中使用的方法。除非另外说明，所有的取代基均与以上定义的相同。
反应方案A说明了在合成本发明结构式1新化合物中的一个关键步骤。如反应方案A中所示，1型的4-取代的哌啶或4-取代的四氢吡啶与式2的羧酸衍生物反应，得到结构式I标题化合物。反应方案A中所示的酰胺键偶合反应是在适当的惰性溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷等中进行，并可用适合酰胺偶合反应的多种不同试剂完成，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)，I-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)或六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三吡咯烷磷鎓盐(PyBOP)。对于反应方案A中所示的酰胺键反应，优选的反应条件是有机合成领域技术人员已知的。这些修改可以包括但不限于：使用碱性试剂，例如三乙胺(TEA)或N-甲基吗啉(NMM)，或加入添加剂，例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)或1-羟基苯并三唑(HOBt)。或者是，式1的4-取代哌啶或4-取代的四氢吡啶可以用由羧酸2衍生的活性酯或酰基氯处理，这也得到结构式I化合物。反应方案A中所示的酰胺键偶合反应通常在0℃至室温下进行，偶尔在更高温度下进行，而且该偶合反应通常进行1-24小时。
当1是4-取代的四氢吡啶时，可以通过在溶剂(例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸或其混合物)中用载在碳上的贵金属催化剂，例如氧化铂(IV)、钯/碳或氢氧化钯，进行氢化，将酰胺偶合产物还原成相应的哌啶衍生物(I)。
如果希望得到其中R1是氢的结构式I化合物，则在合成中可以使用N-BOC保护的结构式I类似物并在酸性条件下去保护，例如在室温下在溶剂(如二氯甲烷)中用三氟乙酸或在溶剂(如乙酸乙酯)中用氯化氢。
如果希望制备其中R1不是氢的结构式I化合物，则可以用下面反应方案M中所述方法将通式I化合物(R1＝H)进一步改性。
方案A
反应方案B-I示例说明了用来合成在反应方案A中所示酰胺键偶合反应中使用的通式2羧酸的方法。反应方案J-L示例说明了用来合成在同一步骤中使用的通式1的4-取代哌啶的其它方法。
反应方案B说明了用于合成通式式2化合物的一种优选方法，式2中r为2，s为1，于是所形成的杂环是3-芳基-4-哌啶羧酸衍生物10。10的合成从市售的β-酮酯例如3开始。一般首先进行N-BOC基与N-苄基的保护基交换。于是使式3的β-酮酯在溶剂(例如1∶1的乙醇-水)中在氢气氛下用钯/碳催化剂进行氢解。形成的4在碱存在下于合适溶剂中用BOC酐以其氨基甲酸叔丁酯的形式被保护。例如，这可以如图所示在氯仿和碳酸氢钠水溶液两相混合物中完成。然后分两步引入3-芳基取代基。首先，在合适的非质子溶剂(例如二氯甲烷)中利用三氟甲磺酸酐和有机碱(如N，N-二异丙基乙胺)将该β-酮酯基转化成相应的三氟甲磺酸乙烯酯6。然后使形成的三氟甲磺酸乙烯酯6与芳基硼酸(I)在钯(II)催化剂例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作用下进行钯催化的交叉偶合反应。此反应的优选条件是在升高的温度(例如50-100℃)下使用甲苯-乙醇-碳酸钠水溶液溶剂体系反应2-24小时。形成的芳基取代的四氢吡啶衍生物8可以用各种已知技术还原成哌啶，例如9，而所选择的方法将决定产物的立体化学结构。例如，用钯/碳催化剂在溶剂(如乙醇)中将8氢化得到通式9的顺-3，4-二取代的哌啶。或者是，用金属(例如镁在甲醇中)进行溶解金属还原反应，将8的双键还原，生成式9的顺式和反式3，4-二取代的哌啶混合物。所形成的这种顺式和反式非对映体混合物可以用色谱法分开，或者随后通过用碱(如甲醇钠)在甲醇中处理该混合物使其差向异构化，得到9的纯反向异构体。最后，将顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸酯9水解，得到通式10的顺式或反式3-芳基-4-哌啶羧酸，它们相应于其中r是2和s是1的通式2的酸。通式10的顺式或反式羧酸以外消旋物形式得到，可以用有机合成中的已知方法将每一种拆分以得到对映体纯的化合物。优选的方法包括将自酸10和一种手性胺碱衍生得到的非对映体盐用结晶法拆分，或是使用手性固定相液相色谱柱拆分。
方案B
反应方案C示例说明了一种合成通式2化合物的优选方法，其中r是1和s是2，于是所形成的杂环是4-芳基-3-哌啶羧酸衍生物17。17的合成与反应方案B中所示的相似，可以从市售的β-酮酯11或12开始。这些起始物向N-BOC-保护的哌啶13的转化如图所示地进行，形成的β-酮酯进行先前所述的两步酰化反应方案，得到15。采用适合于得到顺式或反式17的条件将15的双键还原，随后进行酯水解，得到通式17的顺或反式4-芳基-3-哌啶羧酸，它相应于其中r是1和s是2的通式2的酸。通式17的顺式或反式羧酸以外消旋物形式得到，可以用有机合成中已知的方法将其拆分，得到对映体纯的化合物。优选的方法包括将自酸17和一种手性胺碱衍生形成的非对映体盐通过结晶拆分，或是利用手性固定相液体色谱柱拆分。
方案C
示于方案B和C中的通式10和17的N-BOC保护的羧酸的合成可用于制备带有各式各样上述R1取代基的结构式I标题化合物。为了合成某些结构式I标题化合物，例如当希望R1是叔丁基时，优选在合成的早期阶段加上该R1取代基。反应方案D中示出了1-取代的-3-酮哌啶-4-羧酸酯(21)的合成。带有所要R1取代基(如叔丁基)的伯胺18在高温下和溶剂不存在时与4-溴丁酸乙酯反应，得到N-取代的4-氨基丁酸乙酯19。然后将该氨基酯19在高沸点惰性溶剂(如甲苯)中和碱(如粉状碳酸钾)存在下用溴乙酸乙酯第二次烷基化。随后将得到的通式20的氨基二酯利用分子内Dieckmann反应环化，得到21的哌啶。该Dieckmann反应用强碱(例如叔丁醇钾等)在非质子溶剂(如THF)中于室温至溶剂沸点的某个温度下进行。得到的1-取代-3-酮哌啶-4-羧酸酯21相应于反应方案B中所示的通式5化合物，其中BOC基团被所要的R1取代基代替。通式21化合物随后可以用反应方案B中列出的反应程序转化成其中R1取代基代替了BOC基团的通式2化合物。
方案D
在希望合成其中的BOC基团被取代基R1代替的通式17化合物时，可以如反应方案E所示采用与反应方案C中所示的类似的反应程序。先使带有所要的R1取代基的胺18与过量的丙烯酸乙酯在溶剂(例如THF或乙醇)存在下进行Michael加成反应。然后将得到的二酯22在与反应方案C中列出的类似条件下利用分子内Dieckmann反应转化成1-取代-4-酮哌啶-3-羧酸酯23。该取代的哌啶23相应于反应方案C中所示的通式13化合物，其中BOC基团被所要的R1取代基代替。通式23化合物可以用反应方案C中说明的方法转化成其中R1取代基代替了BOC基团的通式2化合物。
方案E
反应方案F示例说明了通式2化合物的合成策略，其中选择r和s的值使得所形成的杂环是3-芳基-4-吡咯烷羧酸衍生物(29)。合成通式(29)化合物的优选方法包括通式25的偶氮甲碱内鎓盐前体和取代的肉桂酸酯24之间的偶氮甲碱内鎓盐3+2环化加成反应。24和25的偶氮甲碱环化加成反应生成3，4-二取代的吡咯烷26，该新形成的吡咯烷环上的取代基的立体化学关系决定于肉桂酸酯24中双键的立体化学结构。于是反式酯24得到所示的式26的反式3，4-二取代吡咯烷。相应的顺式肉桂酸酯得到通式26的顺式3，4-二取代吡咯烷。通式26的顺或反式3-芳基吡咯烷-4-羧酸酯可以拆分得到对映体纯的化合物，例如将26和一种手性羧酸衍生形成的非对映异构的盐通过结晶法拆分，或是直接使用手性固定相液相色谱柱拆分。反应方案F示例说明将反式肉桂酸酯24转化成反式3，4-二取代的吡咯烷26并随后拆分，得到对映体纯的反式吡咯烷酯27和28。最后，将通式26的酯(或其纯对映体27和28。)水解成示于反应方案F底部的通式29的相应的氨基酸盐酸盐。
通式29的氨基酸是两性离子化合物。因此在某些情形难以实现这些化合物在含水反应体系和后处理中的有效分离和纯化。在这些情形，优选用例如三甲基硅醇钾等试剂在乙醚中进行水解。在这样的条件下产生羧酸的钾盐，它在乙醚中形成易分离的沉淀。然后将形成的盐用过量的氯化氢在合适的溶剂(如乙酸乙酯)中处理，转化成相应的氨基酸盐酸盐。或者是，酯例如26可以在酸性水解条件下直接转化成氨基酸盐酸盐29。酯26的水解是通过在高温下与浓盐酸长时间反应实现的。例如，该反应可以在8M盐酸中回流过夜进行。然后将反应混合物冷却并减压蒸发，得到氨基酸盐酸盐29。通式29的氨基酸盐酸盐相应于其中r和s都为1的通式2的氨基酸盐酸盐，并可直接用于反应方案A中所示的酰胺键偶合反应以得到结构式I的本发明化合物。
方案F
合成对映异构纯的3-芳基吡咯烷-4-羧酸衍生物的另一优选方法示于反应方案G中。在这一合成方法中，先用一种手性助剂，例如(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(30)将通式29的取代的肉桂酸衍生转化。手性助剂30与式29的肉桂酸的酰化反应通过首先将酸活化以得到混合酸酐来进行。通常通式29的酸与酰基氯(例如新戊酰氯)在碱(例如三乙胺)存在下于合适的非质子溶剂(例如THF)中反应。中间体肉桂。新戊酸酐通过与噁唑烷酮30在氯化锂和一种胺碱(例如三乙胺)存在下在溶剂(如THF)中反应转化成产物31，该反应在-20℃至室温的温度下进行1-24小时。或者是，噁唑烷酮30可以用强碱(例如正丁基锂)在THF中于低温(例如-78℃)下去质子化，然后与如上所述的得自酸29和酰基氯(如新戊酰氯)的混合酸酐反应。接着将用这些方法中任一种得到的通式31的肉桂酰噁唑烷酮与偶氮甲碱内鎓盐前体25按照与反应方案F中所述类似的方式反应，该反应产物是所示的通式33和34的取代的吡咯烷。产物33和34互为非对映体，因此可以用标准方法分离，例如重结晶或在固相载体(例如硅胶)上用液相色谱法。如上所述，如果在反应方案G的第一步中使用通式29的肉桂酸的反式异构体，则产生取代的肉桂酰噁唑烷酮31的反式异构体。如果随后使这种反式肉桂酰噁唑烷酮与式25的偶氮甲碱内鎓盐前体进行偶氮甲碱内鎓盐环化加成，则产物是与33和34有关的非对映异构的反式二取代吡咯烷。
方案G
反应方案F和G中所示的偶氮甲碱内鎓盐环化加成反应一般用市售的偶氮甲碱内鎓盐前体N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(25，R1＝-CH2Ph)进行。当结构式I标题化合物中的R1取代基被选择成苄基以外的基团时，一般最好是在此时从取代的吡咯烷化合物中除去苄基，并用更容易去除的保护基例如N-BOC基团代替。反应方案H用式32的广义的3，4-二取代的吡咯烷说明了这一方法。从通式32化合物中除去N-苄基的优选方法取决于R3取代基的性质。如果这些取代基不受氢化条件的影响，则可以通过在溶剂(例如乙醇)中和氢气或氢供体(如甲酸)存在下用钯/碳进行氢解来去除N-苄基。有时可能优选取代基R3之一是卤素或以上定义的其它取代基，它们在氢化条件下具有反应活性。在这些情形，通式32化合物在从室温到110℃的温度下与氯甲酸1-氯乙基酯在惰性溶剂(如甲苯)中反应(Olafson，R.A.et al.，J.Org.Chem.1984，49，2081)。然后除去甲苯，残余物在甲醇中加热15-60分钟，产物是通式35的去苄基的吡咯烷。然后用BOC酐在碱和合适溶剂存在下将形成的吡咯烷35以其氨基甲酸叔丁酯(36)形式加以保护。例如，这可以如反应方案H所示在氯仿和碳酸氢钠水溶液两相混合物中完成。
接着如反应方案H底部所示，将噁唑烷酮手性助剂自通式36的吡咯烷中水解掉。该水解反应用自氢氧化锂和30％过氧化氢水溶液原位产生的氢过氧化锂完成。反应通常在溶剂如THF水溶液中进行，反应温度为0℃至室温，时间1-6小时。所得到的通式37酸相应于其中r和s都是1的通式2羧酸。采用反应方案A中所示的方法，通式37化合物随后可转化成结构式I的本发明化合物。
方案H
如先前在讨论反应方案D中所指出的，有时可能优选在合成的早期阶段将R1取代基结合到通式37的取代的吡咯烷中，例如在希望R1是叔丁基的情形。在这种情形，可以在反应方案F和G所示的环化加成中使用带所要R1取代基的偶氮甲碱内鎓盐前体(25)。反应方案I示例说明了由通式18的胺出发制备式25的偶氮甲碱前体。式18的胺与氯甲基三甲基硅烷在高温和无溶剂条件下反应，得到通式38的N-三甲基甲硅烷基甲基取代的胺。随后38与甲醛水溶液在甲醇和碱(如碳酸钾)存在下反应，得到广义的内鎓盐前体25，它可以用在以上讨论的环化加成反应中。
方案I
反应方案J-L说明了合成在反应方案A中所示的酰胺键偶合步骤中所需要的通式1的4-取代哌啶的其它方法。如反应方案J所示，在极性和惰性有机溶剂(如二甲基亚砜)中于80℃和惰性气氛下用二(频哪醇)合二硼试剂在合适的钯(II)催化剂(例如[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Pd(dppf)Cl2))和乙酸钾存在下处理三氟甲磺酸烯醇酯39(按下述文献中所述制备：Rohr，M.；Chayer，S.；Garrido，F.；Mann，A.；Taddei，M.；Wermuth，C-G.Heterocycles 1996，43，2131-2138)6-24小时，得到乙烯基二氧杂硼杂环戊烷40。硼杂环戊烷40可以在钯催化剂例如四(三苯膦)合钯(O)(Pd(Ph3)4)及磷酸钾存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进一步和芳基卤化物(例如41)反应，得到偶合的4-芳基四氢吡啶产物42。叔丁氧羰基保护基可以用任何已知的方法去除，例如在惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯)中用质子酸(如氯化氢)或在二氯甲烷中用三氟乙酸，得到胺43。或者是，有时希望将合成中间体42中的双键还原。这可以通过在惰性有机溶剂(如乙醇、乙酸乙酯、乙酸或其混合物)中用氢气在大气压或高压下及贵金属催化剂/碳，例如钯(O)或铂(IV)氧化物存在下进行，得到4-芳基哌啶44。如上所述地去除叔丁氧羰基保护基得到胺45。胺中间体43和45均可在反应方案A中作为偶合对象使用。
方案J
如反应方案K中所示，含有带酸性氢的取代基的芳基(例如46和48)可以按已知步骤通过烷基化改性。例如，用强碱(例如二异丙基氨基化锂)在低温和惰性有机溶剂(如四氢呋喃)中处理酯46或48，可以形成中间体烯醇酯，它可以在第二步中与任何烷基化试剂(B-LG)，例如碘甲烷、碘乙烷、1，2-二溴甲烷等反应，形成相应的烷基化产物。除了酯基以外，相关的酰胺和促进稳定阴离子形成的官能度可以按类似的步骤烷基化。
方案K
酯中间体如47和49可以通过转化成相应的羧酸进一步改性，并可与胺偶合形成酰胺，如反应方案L中所述。甲基酯47和49向羧酸的转化可以使用三甲基硅醇钾在室温下于有机溶剂(如四氢呋喃)中将其去烷基化来实现，反应约1-24小时，经酸化后得到相应的羧酸。在某些情形可以使用本领域技术人员已知的碱催化水解进行同一转化。这些酸可进一步用伯胺或仲胺按照例如反应方案A中所述的各种酰胺偶合步骤处理形成酰胺，得到中间体50至51。
方案L
反应方案M示例说明了在按照反应方案A中所述组装结构式I化合物(其中R1＝BOC)时R1取代基的一般加工方法。先在酸性条件下将N-BOC保护的结构式I化合物去保护，例如在乙酸乙酯中用氯化氢处理或用三氟乙酸/二氯甲烷处理。形成的结构式I杂环化合物(R1＝H)随后可进行有机化学中已知的几种烷基化反应之一。例如，可以将式(I)化合物(R1＝H)与合适的含羰基反应物(52)进行还原性氨基化反应。该氨基化反应可以通过首先在式I的胺(R1＝H)和式52的醛或酮之间形成亚胺来进行。随后用能够还原碳氮双键的还原剂(例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)处理该中间体亚胺，得到结构式I的烷基化产物。或者是，结构式(I)的杂环化合物(R1＝H)可以用烷基化试剂(例如53)在极性非质子溶剂(例如DMF)中直接烷基化。在此反应中，化合物53的取代基Z是一个良好的离去基团，例如卤离子、甲磺酸根或三氟甲磺酸根，产物是带有该R1取代基的结构式I化合物。
方案M
提供以下实施例以说明本发明，但不是以任何方式限制本发明的范围。中间体1-7是如方案N中所述按照方案F中所述的一般步骤制备。
方案N
步骤A：N-叔丁基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)胺(N-1)的制备
将叔丁胺(18.0mL，171mmol)和(氯甲基)三甲基硅烷(7.00g，57.1mmol)的混合物在厚壁玻璃管内于200℃加热过夜。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入1N NaOH中用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸除挥发物。残余液蒸馏(大气压，约135℃)后得到标题化合物，为无色液体(7.67g)。
步骤B：N-叔丁基-N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲
基)胺(N-2)的制备
在约30分钟内和搅拌下，通过压力平衡加液漏斗向0℃(冰冷却)的甲醛水溶液(5.98mL，37％水溶液，79.7mmol)中逐滴加入N-叔丁基-N(三甲基甲硅烷基甲基)胺(N-1)(8.47g，53.1mmol)。45分钟后，加入甲醇(6.45mL，159.3mmol)，得到的溶液用碳酸钾饱和。在激烈搅拌约5小时后，去除水相。有机相用碳酸钾饱和并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸除挥发物。将残余液蒸馏(高真空，约70℃)，得到标题化合物，为无色液体(3.50g)。
步骤C：(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-
羧酸甲酯和(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡
咯烷-3-羧酸甲酯(N-3)的制备
在环境温度下将三氟乙酸(116μL，1.51mmol)加到步骤B产物(3.07g，15.1mmol)和(2E)-3-(2，4-二氟苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.99g，15.1mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液里。18小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物用正相中压液相色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到标题化合物，为无色液体(3.50g，78％)。将该外消旋的标题化合物利用制备型手性高压液相色谱在CHIRALPAK AD相上拆分或其对映体组分(5％异丙醇/庚烷作为洗脱剂)，依洗出次序得到：(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体(1.37g)，为无色油状物，随后是(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(1.18g)，为无色油状物。
步骤D：(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-
羧酸盐酸盐(1-7)的制备
将步骤C的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯对映体(1.37g，4.61mmol)与三甲基硅醇钾(0.68g，5.30mmol)在乙醚(23mL)中的混合物于室温下搅拌过夜，然后加入氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液，将挥发物蒸发，残余的固体不经纯化直接用于下面评述的实施例制备中。
方案I
实施例1
2-[2-(1-{[(3s，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]-N-甲基乙酰胺(1-11)
步骤A：(2-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯(1-2)的制备
将(2-溴-5-氯苯基)乙酸(1-1)(15.0g，60.1mmol)和浓硫酸(0.150mL，36N溶液)在甲醇(120mL)中的溶液加热回流约15小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之中。将有机层分离，水层用二氯甲烷再萃取2次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(MgSO4)，蒸除挥发物。残余的无色液体(15.9g)不经进一步纯化用于以下的步骤C中。
步骤B：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环或烷-2-基)-
3，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯(1-4)的制备
将4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-3)(1.00g，3.02mmol)，按以下文献中所述制备：Rohr，M.；Chayer，S.；Garrido，F.；Mann，A.；Taddei，M.；Wermuth，C-G.Heterocycles1996，43，2131-2138)、二(频哪醇)合二硼(0.844g，3.32mmol)、乙酸钾(0.889g，9.06mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.123g，与二氯甲烷的1∶1络合物，0.151mmol)在甲基亚砜(20ml)中的悬浮液于激烈搅拌下通过三次真空/氮气导入循环进行脱气，然后在80℃加热约15小时。冷却至环境温度后，将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯充分洗脱。将滤液倒入水/盐水(1∶1)中，分离出有机相。水相用乙酸乙酯再萃取3次，合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱：0-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到白色固体状的1-4(0.660g)。
步骤C：4-[4-氯-2-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯基]-3，6-二氢
吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-5)的制备
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-4)(1.40g，4.53mmol)、(2-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯(1-2)(1.31g，4.98mmol)、磷酸钾(2.85g，13.6mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.262g，0.227mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中的混合物在激烈搅拌下通过三次真空/氮气导入循环进行脱气，然后在100℃下加热约18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)后减压浓缩。粗制残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到无色油状的1-5(0.967g)。
步骤D：[5-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙酸甲酯盐
酸盐(1-6)的制备
将氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液(6mL)在0℃下加到4-[4-氯-2-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1-5)(0.950g，2.60mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。1小时后减压蒸除挥发物，粗残余物用乙醚研制2次，得到1-6(0.690g)，为絮凝的浅黄色固体(m/z(ES)266(MH+))。
步骤E：[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)
吡咯烷-3-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氯
苯基]乙酸甲酯(1-8)的制备
在环境温度和搅拌下，将N，N-二异丙基乙胺(1.36mL，7.80mmol)加到(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(1- 7)(0.831g，2.60mmol)、[5-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙酸甲酯盐酸盐(1-6)(0.690g，2.60mmol)，六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(1.19g，3.12mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.425g，3.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.2ml)中的悬浮液里。约18小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-15％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作为洗脱剂)，得到1-8，为浅黄色油(m/z(ES)531(MH+))。
步骤F：[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)
吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙酸甲酯
(1-9)的制备
将[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氯苯基]乙酸甲酯(1-8)(2.60mmol)和氧化铂(IV)(0.300g)在乙醇/水乙酸(1∶1，20mL)中的混合物在大气压下氢化约15小时。形成的混合物经硅藻土短柱过滤，用乙醇充分洗脱。将滤液蒸发，残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之中。分离有机层，水相用二氯甲烷再萃取2次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-15％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作洗脱剂)得到1-9(1.25g)，为无色泡沫体(m/z(ES)533(MH+))。
步骤G：[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)
吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙酸(1-
10)的制备
在室温和搅拌下将三甲基硅醇钾(0.900g，7.05mmol)加到[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙酸甲酯(1-9)(1.25g，2.35mmol)的四氢呋喃(24ml)溶液中。约15小时后，减压蒸除挥发物，粗残余物用氯化氢的乙酸乙酯饱和溶液处理。约5分钟后，将反应混合物减压浓缩，粗残余物用无水乙醚研制二次，得到1-10，为无定形的白色固体(m/z(ES)519(MH+))。
步骤H：2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)
吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-N-甲基
乙酰胺(1-11)的制备
在室温和搅拌下将N，N-二异丙基乙胺(0.166mL，0.953mmol)加到[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙酸(1-10)(40.0mg)、盐酸甲酸(42.9mg，0.635mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(48.3mg，0.127mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(17.3mg，0.127mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.65mL)中的悬浮液里。约18小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)后减压浓缩。残余物用制备型反相高压液相色谱法在YMC Pack Pro C18相上纯化(梯度洗脱；0-100％乙腈/水作为洗脱剂，0.1％TFA改性剂)，得到1-11，为黄白色固体(m/z(ES)532(MH+))。
按照与以上对实施例1所述的类似步骤，制备以下化合物：
方案2
实施例62
4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-2-氧乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶(2-7)
步骤A：2-(2-溴-5-氯苯基)丙酸甲酯(2-1)的制备
将正丁基锂溶液(1.67mL，2.5M己烷溶液，4.17mmol)通过针筒逐滴加到在-78℃和搅拌下的二异丙基胺(0.61mL，4.36mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液里。约10分钟后将反应混合物温热至0℃，再陈化10分钟。重新冷至-78℃后，经由针筒逐滴加入(2-溴-5-氯苯基)乙酸甲酯(1-2)(1.00g，3.79mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，所形成的黄色混合物在-78℃下搅拌约30分。加入碘甲烷(0.35mL，5.69mmol)，1小时后将反应混合物温热至环境温度，用饱和氯化铵水溶液猝停反应。将形成的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到无色油状的2-1(1.00g)。
步骤B：4-[4-氯-2-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧乙基)苯基]-
3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2-2)的制备
在激烈搅拌下将4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.01g，3.27mmol)、2-(2-溴-5-氯苯基)丙酸甲酯(2-1)(1.00g，3.60mmol)、磷酸钾(2.08g，9.81mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.189g，0.164mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中的混合物通过真空/氮导入循环三次进行脱气，然后在100℃加热约18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-25％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到无色油状的2-2(0.73g)。
步骤C：2-[5-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]丙酸甲酯
(2-3)的制备
将氯化氢在乙酸乙酯(6mL)中的饱和溶液加到4-[4-氯-2-(2-甲氧基-1-甲基-2-氧乙基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.730g，1.92mmol)在二氯甲烷(6mL)中的0℃溶液里。1小时后，减压去除挥发物，粗残余物用无水乙醚研制2次，得到2-3(0.605g)(m/z(ES)280(MH+))。
步骤D：2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯
基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5
-氯苯基]丙酸甲酯(2-4)的制备
在环境温度和搅拌下，将N，N-二异丙基乙胺(1.00mL，5.76mmol)加到(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸(1-7)(0.614g，1.92mmol)、2-[5-氯-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]丙酸甲酯(2-3)(0.605g，1.92mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(0.876g，2.30mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.314g，2.30mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.8mL)中的悬浮液里。约18小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用水、盐水洗、干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-15％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作洗脱剂)，得到2-4，为浅黄色油状物；(m/z(ES)545(MH+))。
步骤E：2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)
吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]丙酸甲酯
(2-5)的制备
将2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氯苯基]丙酸甲酯(2-4)(1.92mmol)和氧化铂(IV)(0.350g)在乙醇/冰乙酸(1∶1，20mL)中的混合物在大气压下氢化约15小时。形成的混合物经短柱硅藻土过滤，用乙醇充分洗脱。将滤液蒸发，残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液之中。分离有机层，水相用二氯甲烷再萃取二次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱：0-15％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作洗脱剂)，得到2-5(0.95g)，为无色泡沫体(m/z(ES)547(MH+))。
步骤F：2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)
吡咯烷-3-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-
氯苯基]丙酸(2-6)的制备
在室温和搅拌下将三甲基硅醇钾(0.645g，5.03mmol)加到2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]丙酸甲酯(2-5)(1.10g，2.01mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液里。约15小时后，减压蒸除挥发物，粗残余物用氯化氢/乙酸乙酯饱和溶液处理。约5分钟后，将反应混合物减压浓缩，粗残余物用无水乙醚研制二次，得到2-6，为无定形的白色固体。m/z 533(MH+)。
步骤G：4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-甲基-2-氧乙基)-
4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟
苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶(2-7)
在环境温度和搅拌下，将N，N-二异丙基乙胺(0.162mL，0.931mmol)加到2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-5-氯苯基]丙酸(2-6)(50.0mg)、氮杂环丁烷盐酸盐(72.6mg，0.776mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(21.1mg，0.155mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)中的悬浮液里。约18小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。粗残余物用制备型反向高压液相色谱在YMC Pack Pro C18相上纯化(梯度洗脱；0-100％乙腈/水作洗脱剂，0.1％TFA改性剂)，得到2-7，为三氟乙酸盐(m/z(ES)572(MH+))。
按照与以上对实施例62所述类似的步骤，制备以下化合物：
方案3
实施例104
N-{(1S)-1-[2-(1-{[3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基}羰基)哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺(3-10)
步骤A：2-溴-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3-2)的制
备
在环境温度和搅拌下，将N，N-二异丙基乙胺(1.10mL，6.36mmol)加到2-溴-5-氯苯甲酸(3-1)(0.5000g，2.12mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.310g，3.18mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(1.21g，3.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8.5mL)中的溶液里。3小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到3-2(0.56g)，为无色固体。
步骤B：1-(2-溴-5-氯苯基)乙酮(3-3)的制备
在搅拌下向2-溴-5-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3-1)(0.554g，1.99mmol)在四氢呋喃(20mL)中的约0℃溶液逐滴加入溴化甲基镁(4.26mL，1.4M的四氢呋喃/甲苯溶液，5.97mmol)。1小时后，加入1N盐酸(5mL)，将形成的两相混合物激烈搅拌约10分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(梯度洗脱；0-10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，得到3-3(0.44g)无色油状物。
步骤C：(1R)-1-(2-溴-5-氯苯基)乙醇(3-4)的制备
在室温和搅拌下向(S)-(-)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(3.24g，12.8mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液加入硼酸三甲酯(1.74mL，15.4mmol)。1.25小时后，缓慢加入硼烷-二甲硫络合物(70.4mL，2M四氢呋喃溶液，0.141mol)，观察到温和的放气。将形成的溶液冷却到约0℃，然后在1小时内均匀地加入1-(2-溴-5-氯苯基)乙酮(3-3)(30.0g，0.128mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。加完后，将形成的混合物温热至室温并陈化过夜。将反应混合物减压浓缩至原始体积的约1/4，倒入1N盐酸中并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(9％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到3-4，为无色固体(25.8g，98：2S/R对映体比)。
步骤D：4-{4-氯-2-[(1R)-1-羟乙基]苯基}-3，6-二氢吡
啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3-5)的制备
在激烈搅拌下将4-(4，4，5，5-四甲基-1，2，3-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯(1-4)(34.0g，0.110mmol)、(1R)-1-(2-溴-5-氯苯基)乙醇(3-4)(25.8g，0.110mol)、磷酸钾(70.0g，0.330mol)及四(三苯膦)合钯(O)(2.54g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(440mL)中的混合物通过三次真空/氮导入循环进行脱气，然后在100℃加热约18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰/水(～1∶1)中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)并减压浓缩。粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(25％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到3-5(27.7g)，为浅黄色泡沫体。
步骤E：4-{ 4-氯-2-[(1S)-1-(叠氮基)乙基]苯基}-3，6-二
氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(3-6)的制备
在搅拌下将偶氮二羧酸二乙酯(49.6mL，0.315mmol)的溶液逐滴加到4-{4-氯-2-[(1R)-1-羟乙基]苯基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3-5)(26.7g，78.9mmol)，Zn(N3)2·2Py(根据Viaud，M-C；Rollin，P.在Synthesis，1990：130-131中所述方法制备)(48.5g，0.158mmol)、三苯膦(82.7g，0.315mmol)和咪唑(21.5g，0.315mmol)在二氯甲烷中约0℃的混合物中。加完后，将形成的混合物温热至环境温度并激烈搅拌3天。将反应混合物经硅胶短柱过滤，用适当体积的二氯甲烷洗脱以除去多余的盐和极性副产物。将滤液减压浓缩，粗残余物用快速色谱法在硅胶上纯化(12.5％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到3- 6(23.9g)，为粘稠的浅黄色油。
步骤F：4-{2-[(1S)-1-氨乙基]-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁
酯(3-7)的制备
将4-{4-氯-2-[(1S)-1-(叠氮基)乙基]苯基}-3，6-二氢吡啶-1-羧酸叔丁酯(3-6)(22.9g，63.1mmol)和氧化铂(IV)(1.08g，4.73mmol)在乙醇/冰乙酸(1∶1，200mL)中的混合物在大气压下氢化约15小时。形成的混合物通过3次真空/氢导入循环放气，以去除释放出的氮，然后再继续氢化24小时。将反应混合物经硅藻土短柱过滤，用乙醇充分洗脱。将滤液蒸发，残余物分配在二氯甲烷和1N氢氧化钠之中。分离有机层，水相用二氯甲烷再萃取2次。合并的有机萃取液用水、盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到粗制的(约70％纯度)3-7，为无色泡沫体。
步骤G：4-{ 2-[(1S)-1-(乙酰氨基)乙基]-4-氯苯基}哌啶
-1-羧酸叔丁酯(3-8)的制备
在约0℃下向粗制的4-{2-[(1S)-1-氨乙基]-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3-7)(5.42g，～70％纯物质，11.2mmol)和三乙胺(6.69mL，48.0mmol)在二氯甲烷中的溶液加入乙酰氯(1.71mL，24.0mmol)。2小时后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。粗残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(梯度洗脱：35-50％乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到4-{2-[(1S)-1-(乙酰氨基)乙基]-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3-8)，为浅黄色泡沫体(4.1g)。如果需要，痕量的少数R-对映体可以用制备型手性高压液相色谱在CHIRALPAK AD相上去除(7.5％乙醇/庚烷作洗脱剂)，依洗脱次序得到：R-对映体，为无色固体，随后是S对映体，无色固体。
步骤H：N-[(1S)-1-(5-氯-2-哌啶-4-基苯基)乙基]乙酰胺
盐酸盐(3-9)的制备
将氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(15mL)在0℃和搅拌下加到4-{2-[(1S)-1-(乙酰氨基)乙基]-4-氯苯基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3-8)(3.66g，9.61mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液里。3小时后，减压蒸除挥发物，粗残余物用无水乙醚研制2次，得到无色固体的3-9(3.05g)。
步骤I：N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4
-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基]哌啶-4-基)-5-氯苯基]
乙基]乙酰胺(3-10)的制备
在环境温度和搅拌下，将N，N-二异丙基乙胺(5.86mL，33.6mmol)加到(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐(3-9)(3.07g，9.61mmol)、N-[(1S)-1-(5-氯-2-吡啶-4-基苯基)乙基]乙酰胺盐酸盐(3.05g，9.61mmol)和六氟磷酸O-(7-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(4.38g，11.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液里。约18小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。残余物在硅胶上用快速色谱法纯化(梯度洗脱；0-9％甲醇(含10％v/v氢氧化铵)/二氯甲烷作洗脱剂)，得到泡沫状的3-10(5.2g)，m/z(ES)546(MH+)。
高分辨质谱：C30H39ClF2N3O2计算值(MH+)：m/z 546.2699；实验值：m/z 546.2693。
3-10的盐酸盐制备如下：在0℃和搅拌下向3-10(5.20g，9.52mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入氯化氢在乙酸乙酯中的饱和溶液(20mL)。10分钟后，减压蒸除挥发物，粗残余物用无水乙醚研制二次，得到3-10的盐酸盐(5.55g)，为无色固体。
按照以上对实施例1所述类似的步骤，制备以下化合物。
实施例181-184
按照与以上对实施例1所述类似的步骤，但是对于与适当取代的4-苯基哌啶中间体的肽偶合反应，使用相应的1-(叔丁基)-3-(2，4-二氟苯基)哌啶-4-羧酸中间体，制备了以下化合物：
实施例185
此实施例按照与以上对实施例1所述类似的步骤制备，但是对肽偶合反应使用(3R，4S)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-羧酸；质谱：m/z 518(M+H)。
实施例186
按照与以上对实施例1所述类似的步骤，还制备了以下化合物：
生物试验
A.结合性试验
使用膜结合试验鉴定与表达在小鼠L细胞或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的克隆人MCR结合的125I-NDP-α-MSH的竞争性抑制剂。
表达黑皮质素受体的细胞系在装有成分如下的选择性培养基的T-180瓶中生长：1L Dulbecco改进的Eagles培养基(DMEM)，含4.5g L-葡萄糖，25mM Hepes，无丙酮酸钠，(Gibco/BRI)；100mL 10％热灭活的胎牛血清(Sigma)；10mL 10,000单位/mL青霉素和10,000μg/mL链霉素(Gibco/BRI)；10mL 200mM的L-谷氨酰胺(Gibco/BRI)；1mg/mL遗传霉素(G418)(Gibco/BRI)。细胞在具有CO2和湿度控制的37℃环境生长，直到得到所要求的细胞密度和细胞数。
将培养基倒掉，加入10mls/单层的无酶解离培养基(Specialty MediaInc.)。将细胞在37℃培养10分钟或者培养到用手猛敲烧瓶时细胞坍落为止。
将细胞收取到200mL离心管中，在4℃于1000rpm下旋转10分钟。丢弃清液，将细胞再悬浮于成分如下的5mls/单层膜制备缓冲液中：10mMTris，pH 7.2-7.4；4μg/mL亮抑酶肽(Sigma)；10μM膦酰二肽(BoehringerMannheim)；40μg/mL杆菌肽(Sigma)；5μg/mL抑蛋白酶肽(Sigma)；和10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。该细胞被电动dounce(Talboysetting 40)均化，用l0冲程，均浆在6000rpm 4℃，离心15分钟。
该丸在0.2mls/单层膜制备缓冲液中被再悬浮和该等分在几个试管(500-1000μL/管)中放置，在液氮速冻，然后储存在-80℃。
该试验化合物或未标记的NDP-α-MSH被加到100μl的膜结合缓冲液成最终1μM浓度。该膜结合缓冲液组合成：50mM Tris pH 7.2；2mMCaCl2；1mM MgCl2；5mM KCl；0.2％BSA；4μg/mL Leupeptin(SIGMA)；10μM Phosphoramidon(Boehringer Mannheim)；40μg/mLBacitracin(SIGMA)；5μg/mL Aprotinin(SIGMA)；and 10mM Pefabloc(Boehringer Mannheim)。加入100μL含10-40μg膜蛋白的膜结合缓冲液，随后加入100μM的125I-NDP-α-NSH至最终浓度为100pM。将所得到的混合物短时间涡动，在摇动下于室温培养90-120分钟。
将该混合物经Packard Microplate 196过滤装置过滤，使用含0.1％聚亚乙基亚胺的Packard Unifilter 96-孔GF/C滤器。室温下用成分如下的滤器洗涤液洗滤器(5次，每孔共10mL)：50mM Tris-HCl，pH 7.2和20mM NaCl。将滤器干燥，封住底部，向每孔加50μL PackardMicroscint-20。封住顶部，在Packard Topcount Microplate闪烁计数器上定量测定放射性。
B.功能试验
发展了基于功能细胞的试验以区分黑皮质素受体激动剂和拮抗剂。
将表达人黑皮质素受体(例如见Yang-YK；Ollmann-MM；Wilson-BD；Dickinson-C；Yamada-T；Barsh-GS；Gantz-I；Mol-Endocrinol.1997Mar；11(3)：274-80)的细胞(例如，CHO或L细胞或其它真核细胞)利用无Ca和Mg的磷酸盐缓冲盐水(14190-136，Life Technologties，Gaitherburg，MD)冲洗自组织培养瓶中解离，并在用无酶解离缓冲液(S-014-B，Specialty Media，Lavellette，NJ)于37℃培养5分钟后分开。离心收集细胞，重新悬浮于加有10mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺和1mg/mL牛血清蛋白的Earle平衡盐溶液中(14015-069，LifeTechnologties，Gaithersburg，MD)。计数细胞并稀释至1-5×106/mL。向细胞中加入磷酸二酯酶抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤至0.6mM。
将试验化合物稀释在二甲基亚砜(DMSO)中(10-5-10-10M)，取0.1体积的化合物溶液加到0.9体积的细胞悬浮液中，最终的DMSO浓度为1％。在室温下培养45分钟后，在100℃培养5分钟使细胞裂解以释放出积累的cAMP。
在一份细胞裂解液中用Amersham(Arlington Heights，IL)cAMP检测法(RPA 556)测定cAMP。将由未知化合物引起的cAMP产量与响应α-MSH而产生的cAMP数量比较，后者被定义为100％的激动剂。EC50被定义为与本身最大激发水平比较时，产生一半最大激发时的化合物浓度。
拮抗剂试验
拮抗剂活性定义为化合物阻断α-MSH造成的cAMP产生的能力。如上所述地制备试验化合物溶液和含受体的细胞悬浮液并混合之；将该混合物培养15分钟，向细胞中加入EC50剂量(约10nM)α-MSH。在45分钟时结束试验并如上所述地定量测定cAMP。通过比较在试验化合物存在与不存在时cAMP的产量，确定抑制百分数。
C.体内食物摄入模型
1)过夜食物摄入 向Sprague Dawley鼠脑室内注射在400nL 50％丙二醇/人工脑脊髓液中的试验化合物，1小时后开始黑暗周期(12小时)。采用一个计算机操作系统测定食物摄入，该系统内每种鼠食均放在计算机监控的天平上。测定施用化合物后16小时内的累积食物摄入。
2)规定饮食引发的肥胖小鼠的食物摄入向自4周龄起保持高脂规定饮食(60％脂肪卡路里)6.5个月的雄性C57/B16J小鼠腹腔内施用试验化合物。测定食物摄入和体重8天。并测定与肥胖症有关的生物化学参数，包括瘦蛋白、胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸、胆固醇和血清葡萄糖含量。
D.大鼠交配试验
使用性成熟的雄性Caesarian Derived Sprague Dawley(CD)大鼠(60天龄以上)，手术去除悬挂韧带以防止阴茎在无交配评价期间退缩到阴茎鞘中。这些动物任意接近食物和水，并保持正常的亮/暗循环，在亮周期进行研究。
1)用于无交配反射试验的仰卧限制训练
此训练进行约4天。第1天，将动物放在变暗的约束器中15-30分钟。第2天，将动物以仰卧位置在约束器内呆15-30分钟。第3天，将动物约束在仰卧位置15-30分钟，并且阴茎鞘回缩。第4天，使动物约束在仰卧位置，阴茎鞘回缩，直至观察到阴茎响应。一些动物需要更多的训练天数以便完全适应这些程序；不响应者不参加进一步的评价。在任何处理或评价后都要对动物给予治疗以保证阳性强化。
2)无交配反射试验
大鼠通常以其前躯干放在合适尺寸的园筒内约束成仰卧位置，从而可以进行正常的头和爪梳毛。对于400-500g的大鼠，园筒的直径约为8cm。后躯干和后肢则用一种非粘性材料(Vetrap)约束。另一片带孔的Vetrap固定在动物上以保持包皮鞘在回缩位置，阴茎头则从该孔穿出。观察阴茎的响应，这通常称为无交配生殖反射试验。通常，在鞘回缩后几分钟内会自发发生一系列阴茎勃起。正常的促反射勃起响应的类型包括伸长、充血肿胀、成杯状与弹动。伸长被归入阴茎体的扩张，肿胀是阴茎头的膨胀。成杯状则定义为一种强力勃起，其中阴茎头的末端瞬间突然张开形成杯状。弹动是阴茎体的背屈。
进行基线和/或载体评价以确定动物是否和如何响应。一些动物在初次响应之前有长持续期，而另一些完全是不响应者。在基线评价期间记录第一次响应前的潜伏期、响应的数目和类型。试验时间为初次响应后15分钟。
在最少1天的评价间隔之后，向同样这些动物施用20mg/kg的试验化合物并评价阴茎反射。所有的评价都用录像带记录并随后评分。收集数据并用配对双尾七检验法对各个动物进行基线和/或载体评价与药物处理评价的比较。每组使用至少4只动物以减小可变性。
每项研究中都包括正性参考对照样以保证研究的有效性。可以用多种给药途径对动物给药，这取决于要进行的研究的本质。给药途径包括静脉内(IV)、腹腔内(IP)、皮下(SC)和脑室内(ICV)。
E.女性性功能障碍模型
与女性性接受度有关的啮齿动物试验包括脊柱前凸行为模型和直接观察交配活性。还有一种在麻醉的沿脊柱横切的大鼠中尿道生殖器反射模型，用于测定雄性和雌性大鼠的情欲高潮。在以下文献中描述了这些和其它已建立的关于女性性功能障碍的动物模型McKenna KE et al，A ModelFor The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats，Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30)：R1276-R1285，1991；McKennaKE et al，Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual ReflexesIn Female Rats，Pharm，Bioch，Behav.，40：151-156，1991；和Takahashi LK et al，Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of SociosexualBehavior In Female Golden Hamsters.Brain Res.，359：194-207，1985.
试验了本发明的典型化合物并发现它们与黑皮质素-4受体结合。这些化合物的IC50值一般小于2μM。还对代表性的本发明化合物作了功能试验，一般都发现会活化黑皮质素-4受体，EC50值小于1μM。
药物组合物实例
作为本发明化合物的口服组合物的一项具体实施方案，将5mg实施例168与充分细分的乳糖配制，达到总量为580-590mg以装入O号硬明胶胶囊。
本发明化合物的口服组合物的另一具体实施方案中，2.5mg实施例104与充分细分的乳糖配制，达到总量为580-590mg以装入O号硬明胶胶囊。
本发明化合物的口服组合物的另一具体实施方案中，10mg实施例88与充分细分的乳糖配制，达到总量为580-590mg以装入O号硬明胶胶囊。
虽然已参照一些优选实施方案对本发明作了描述和示例说明，本领域的技术人员将会理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明进行各种变动、修改和替换。例如，对于由再吸收引起的严重骨病，或上述本发明化合物的其它适应症，由于受治疗的哺乳动物的响应性的变化，施用的有效剂量可以不是上述的优选剂量。同样，观察到的具体的药理响应可以对应于或取决于所选择的具体活性化合物或是否存在药物载体，以及制剂的类型和采用的服药方式等因素而变，而且这些预期的效果变化或差别都被根据本发明的目的和实施仔细考虑。因此，本发明只受所附权利要求的范围的限制，而且该权利要求要作适当的广泛理解。