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作为单胺氧化酶B的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
本发明涉及通式I的邻苯二甲酰亚氨基衍生物

其中
X是-N＝或-CH＝；
R¹是-CO-NR⁵R⁶；-CHR⁷-(CH₂)_n-CO-NR⁵R⁶；
-(CH₂)_n-NR⁵R⁶，
-(CH₂)_n-COOR⁸；
-(CH₂)_n-CN；
-CHR⁷-(CH₂)_n-CF₃；
-(CH₂)_n-NH-COR⁹；
-(CH₂)_n-NH-COOR⁸；
-(CH₂)_n-哌啶基、-(CH₂)_n-吗啉基、-(CH₂)_n-四氢呋喃基；
-(CH₂)_n-噻吩基或-(CH₂)_n-异噁唑基，其中所述杂环可以被C₁-C₆-烷基取代；
-(CH₂)_n-苯基，其中的苯环可以被卤素或卤代-(C₁-C₆)-烷基取代；
-(CH₂)_P-OR⁸；
-(CH₂)_p-SR⁸；
-(CH₂)_p-SO-R⁹；或
-(CH₂)_n-CS-NR⁵R⁶；
R²是氢；C₁-C₆-烷基；-(CH₂)_p-OR¹⁰；-(CH₂)_p-SR¹⁰；或苄基；
R³是氢或C₁-C₆-烷基；
R⁴是卤素、卤代-(C₁-C₆)-烷基、氰基、C₁-C₆-烷氧基或卤代-(C₁-C₆)-烷氧基；
R⁵和R⁶彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；
R⁷是氢、羟基或C₁-C₆-烷氧基；
R⁸是氢或C₁-C₆-烷基；
R⁹是C₁-C₆-烷基；
R¹⁰是氢或C₁-C₆-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
以及其可药用盐。
现在发现通式I的化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及许多胺异生素的氧化脱氨基作用的含黄素酶。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)并且在组织分布、结构和底物特异性上有所差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和性；而MAO-B的天然底物为苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被认为通过这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多种组织内，包括脑(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B活性似乎随年龄而增高。这种增高归因于与老化有关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者的脑内MAO-B活性明显增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而论，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨基作用产生NH₃、醛和H₂O₂，它们是具有确定或潜在毒性的试剂，人们提出了选择性MAO-B抑制剂在治疗痴呆和帕金森氏病中的用途的理论。对MAO-B的抑制导致多巴胺的酶促灭活的减弱并由此延长多巴胺能神经元中神经递质的有效性。与老化和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程还可以归因于由于MAO活性降低和进而在MAO-B作用下H₂O₂的形成增多造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。
由于以上提到的MAO-B在神经性疾病中的可能的作用，人们非常感兴趣的是获得有效和选择性的抑制剂，其能够控制这种酶促活性。在例如D.Bentue-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论了一些已知MAO-B抑制剂的药理学。不可逆和非选择性MAO抑制剂活性地一个主要局限是必须注意饮食，这是因为当在饮食中摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，这些副作用对于可逆和选择性MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，需要具有高度选择性且没有对该酶选择性低的不可逆MAO抑制剂的典型副作用的MAO-B抑制剂。
本发明的目的是提供具有上述优点的化合物。已经发现本发明的式I化合物和其可药用盐是潜在的高度选择性MAO-B抑制剂。本发明的主题还涉及基于本发明的式I化合物的药物，式I化合物和其可药用盐的制备方法，以及式I化合物在控制或预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病中的用途及其用于生产相应药物的用途。
本发明中使用的通用术语的下列定义无论该术语单独或结合出现时均适用。必须注意，说明书和权利要求书中使用的单数形式″一个″、″一种″和″该″均包括复数形式，除非文中另外清楚地指出。
本申请中使用的术语″C₁-C₆-烷基″(″低级烷基″)表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
″卤代-(C₁-C₆)-烷基″或″卤代-(C₁-C₆)-烷氧基″分别是指在任意位点被一个或多个在此所述的卤素原子取代的在此所述的低级烷基或低级烷氧基。卤代烷基残基的实例包括但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。″卤代烷氧基″包括三氟甲氧基。
″C₁-C₆-烷氧基″是指基团-O-R，其中R为在此定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
化合物的″可药用盐″是指药学上可接受的盐，它们通常是安全、无毒的并且没有生物学或其它方面的不良作用，并且具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。
所述的盐包括：
(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等的酸加成盐；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时生成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
应当理解所有可药用盐包括同一酸加成盐的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
在本发明的化合物中，某些式I的化合物或其可药用盐是优选的。
优选的式I化合物是其中X为-CH＝的化合物。
尤其优选如下式I的化合物，其中R¹为-CO-NR⁵R⁶或-CHR⁷-(CH₂)_n-CO-NR⁵R⁶，并且其中R⁵和R⁶彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基，R⁷为氢、羟基或C₁-C₆-烷氧基且n为0、1或2。
此类化合物的实例如下：
2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺，
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺，
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丙酰胺，
(R)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺，
2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺，
(2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺和
2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丙酰胺。
还优选如下式I的化合物，其中R¹为-(CH₂)_n-NR⁵R⁶、-(CH₂)_n-NH-COR⁹或-(CH₂)_n-哌啶基，且其中R⁵和R⁶彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基，R⁹为C₁-C₆-烷基且n为0、1或2。
下列化合物是其实例：
N-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-乙酰胺，
2-(2-氨基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮，和
5-(4-氟-苄氧基)-2-哌啶-4-基-异吲哚-1，3-二酮。
其它优选的式I化合物是如下化合物，其中R¹为-(CH₂)_p-OR⁸或-CHR⁷-(CH₂)_n-CF₃且其中R⁷是氢、羟基或C₁-C₆-烷氧基，R⁸是氢或C₁-C₆-烷基且p为1或2。
此类化合物的实例如下：
5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-5-(2-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-5-(4-溴-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-5-(3，4-二氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮，
5-(4-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮和
5-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮。
优选的式I化合物是如下化合物，其中R¹为-(CH₂)_p-SR⁸；-(CH₂)_p-SO-R⁹；或-(CH₂)_n-CS-NR⁵R⁶，且其中R⁵和R⁶彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基，R⁸是氢或C₁-C₆-烷基，R⁹为C₁-C₆-烷基且n为0、1或2。
此类化合物的实例如下：
2-(2-乙硫基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮，
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-硫代丙酰胺和
2-(2-乙硫基-乙基)-5-(3-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮。
还优选如下式I的化合物，其中R¹为-(CH₂)_n-CN且n为0、1或2。
下列化合物是其实例：[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙腈，和[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙腈。
还优选其中R⁴表示卤素的式I的化合物。尤其优选其中R⁴为氟且m为1的式I化合物。
通式I的化合物和其可药用盐可以通过将下式II的化合物

与式III的化合物反应进行制备

得到下式I的化合物

并且，如果需要，将式I的化合物转化为可药用盐。
或者，通式I的化合物和其可药用盐可以通过将下式IV的化合物

与下式V的化合物反应来制备

得到下式I的化合物

并且，如果需要，将式I的化合物转化为可药用盐。
按照本发明，通式I的化合物可以按照如下路线1制备：将式VI的化合物在碳酸铵的存在下加热。所得化合物VII随后用苄基溴化物在碳酸钾的存在下处理得到IV类的化合物，随后将其溶解在THF中并用氢化钠和式V的亲电试剂处理得到式I的化合物。
                       路线1

或者，按照本发明，通式I的化合物可以按照如下路线2制备：将式VI的化合物在苄基溴化物和碳酸钾的存在下加热得到VIII，其随后用碱例如LiOH皂化得到IX。IX用活化试剂例如羰基二咪唑在适当溶剂例如DMF或DMA或NMP中处理，随后在胺III的存在下加热(常规加热或微波加热)得到式I的化合物。
                       路线2

或者，按照本发明，通式I的化合物可以按照以下路线3制备：将式VI的化合物在胺III的存在下用活化试剂例如羰基二咪唑在适当溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)或N-甲基-吡咯烷酮(NMP)中处理，随后加热(常规加热或微波加热)得到式X的化合物，该化合物进而与苄基溴化物在碳酸钾的存在下反应生成式I的化合物。
                       路线3

或者，按照本发明，通式XVI的化合物可以按照如下路线4制备：将式XI的化合物依次用间氯过苯甲酸(m-CPBA)和三氯氧化磷处理而被氧化成XII并氯化生成XIII。随后与苄醇的钠盐进行反应得到XIV，该化合物在皂化后生成XV类化合物，此类化合物用活化试剂例如羰基二咪唑在适当溶剂例如DMF或DMA或NMP中处理，此后在胺III的存在下加热(常规加热或微波加热)得到式XVI的化合物。
                       路线4

式I化合物的可药用盐可以很容易地按照本身已知的方法并考虑准备转化为盐的化合物的性质来制备。无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合于碱性式I化合物的可药用盐的形成。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物，碱性胺或碱性氨基酸适合于酸性化合物的可药用盐的形成。
如上所述，式I的化合物和其可药用盐是单胺氧化酶B抑制剂并可以用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经疾病、认知障碍和记忆缺失。可治疗的神经疾病是例如神经系统的创伤性或慢性变性过程，例如阿耳茨海默氏病，其它类型的痴呆、轻度认知损害或帕金森氏病。其它适应症包括精神病，例如抑郁、焦虑、恐慌发作、社交恐怖症、精神分裂症、饮食和代谢障碍例如肥胖以及由于酒精、尼古丁和其它成瘾药物滥用诱发的戒断综合症的预防和治疗。其它可治疗的适应症可以是代偿性缺乏综合症(G.M.Sullivan，国际专利申请号WO01/34172 A2)、癌症化疗引起的外周神经病(G.Bobotas，国际专利申请号WO 97/33572 A1)，或多发性硬化(R.Y.Harris，国际专利申请号WO96/40095 A1)和其它神经炎性疾病的治疗。
式I的化合物和其可药用盐尤其适用于阿耳茨海默氏疾病和老年性痴呆的治疗和预防。
所述化合物的药理学活性通过下列方法测试：
利用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(哺乳动物细胞生长中瞬时基因在无血清悬浮培养基中的表达；Cytotechnology，15：1-13，1998)所述的方法将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA暂时转染到EBNA细胞内。转染后，利用Polytron匀浆器在20mM Tris HCl缓冲液，pH8.0中将细胞匀化，该缓冲液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲磺酰氟。通过在45,000xg下离心得到细胞膜，并且，在用含有0.5mM EGTA的20mM Tris HCl缓冲液，pH8.0漂洗2次后，最后将膜重新悬浮在上述缓冲液内且将等分试样储存在-80℃下直至使用。
MAO-A和MAO-B酶活性是在96孔平板中用分光光度试验按照M.Zhou和N.Panchuk-Voloshina(用于连续测定单胺氧化酶活性的一步式荧光方法，Analytical Biochemistry，253：169-174，1997)所述方法测定。简单而言，在不存在或存在不同浓度的所述化合物的条件下，将膜等分试样在0.1M磷酸钾缓冲液，pH7.4中于37℃下培养30分钟。此阶段之后，通过加入MAO底物酪胺与1U/ml辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引发该酶促反应。样本进一步在37℃下以200μl的终体积温育30分钟且随后在570nm的波长下利用SpectraMax平板该数器(Molecular Devices)测定吸光度。背景(非特异性)吸光度是在10μM clorgyline(对于MAO-A)或10μM L-苄甲炔胺(对于MAO-B)的存在下测定的。
采用计算机程序将数据拟合为四参数逻辑方程式，由抑制曲线利用一式两份的9种抑制剂浓度测定IC₅₀值。
本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。上述试验中测定的式I化合物的IC₅₀在等于或小于10μM的范围内，通常为等于或小于1μM，理想地是等于或小于0.03μM，并且更优选等于或小于0.1μM。
在下表中列出了优选化合物的一些具体IC₅₀值。

化合物  IC₅₀  MAO-B  (μM)  IC₅₀  MAO-A  (μM)(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺(实施例2)  0.008  0.776[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙腈(实施例7)  0.034  ＞102-(2-氨基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐(实施例9)  0.032  ＞105-(4-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例12)  0.004  0.369
[(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丙酰胺(实施例14)  0.017  ＞102-(2-乙硫基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例19)  0.011  ＞10[4-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丁酰胺(实施例22)  0.097  ＞10(S)-5-(4-溴-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例28)  0.034  ＞10(S)-5-(3-甲氧基-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例29)  0.069  ＞10(S)-4-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基甲基]-苄腈(实施例30)  0.129  6.200(S)-5-(3，4-二氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例31)  0.032  3.496(S)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例32)  0.047  ＞105-(4-氟-苄氧基)-2-噻吩-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮(实施例34)  0.081  ＞102-(2-乙烷亚磺酰基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例38)  0.115  ＞10(5-(4-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例43)  0.045  ＞10[(S)-2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺(实施例44)  0.007  5.7622-(2-氨基-乙基)-5-(3-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐(实施例50)  0.039  ＞10[(S)-2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丙酰胺(实施例52)  0.020  ＞10
式I的化合物及其可药用盐可以以药学制剂的形式用作药物。所述的药学制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式给药。然而，还可以经直肠进行给药，例如以栓剂的形式给药，或经胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。
式I的化合物及其可药用盐可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工来制备药学制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合软明胶胶囊的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；依据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中一般不需要载体。适合制备溶液和糖浆剂的载体是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料例如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常并不需要。适宜的栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，所述的药学制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，制备此类药物的方法也如此，所述方法包括使一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体混和成为盖伦剂型。
剂量可以在宽范围内变化并且显然应适合各个具体病例的个体需要。通常，对于所有所述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，并且优选0.1-10mg/kg/天。体重为70kg的成年人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
提供下列实施例用于举例说明本发明。它们不能被理解为限定本发明的范围，而仅仅是本发明的代表。
                          实施例1
2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺
a)4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸二-(4-氟-苄基)酯
将4-羟基邻苯二甲酸(3.5g，19mmol)、碳酸钾(23.9g，173mmol)和4-氟苄基溴(32.7g，173mmol)在丙酮(100mL)和水(50mL)中的混合物在回流下加热72小时。冷却至室温后，蒸发该混合物并且将产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，己烷-EtOAc 4∶1)得到标题化合物(7.8g，80％)，为无色油。MS：m/e＝507.4(M+H⁺)。
b)4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(方法A)
将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸二-(4-氟-苄基)酯(7.8g，15.4mmol)氢氧化锂一水合物(1.8g，46.2mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(60mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。随后将该混合物蒸发，进而用浓HCl在0℃下酸化为pH2。有机层用乙酸乙酯稀释，分离，用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并半量蒸发得到白色混悬液，将其过滤并用乙醚洗涤得到标题化合物(2.5g，56％)，其为白色固体。MS：m/e＝289.0(M-H⁺)。
c)4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(方法B)
将4-羟基邻苯二甲酸(5.0g，27mmol)、氢氧化钾(5.4g，30mmol)和4-氟苄基溴(5.7g，30mmol)在水(13mL)中的混合物在回流下加热5小时。冷却至室温后，该混合物用乙醚洗涤。水相用浓HCl在0℃下酸化为pH2然后用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取液用水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，CHCl₃∶丙酮∶AcOH：90∶9∶1)得到标题化合物(2.3g，29％)，为无色油。MS：m/e＝289.0(M-H⁺)。
d)2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺
将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(185mg，0.64mmol)和羰基二咪唑(109mg，0.67mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟且随后在50℃下加热15分钟。向该混合物中加入甘氨酰胺盐酸盐(78mg，0.71mmol)和吡啶(50mg，0.63mmol)并将所得混合物在175或200℃下用微波辐射(Smith反应器)加热10分钟。冷却至室温后，该混合物用水稀释，过滤所得沉淀并通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 9∶1)得到标题化合物(146mg，69％)，其为白色固体。MS：m/e＝329.3(M+H⁺)。
或者，由5-羟基-异吲哚-1，3-二酮制备2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺。
e)5-羟基-异吲哚-1，3-二酮
将4-羟基邻苯二甲酸(5.0g，27.0mmol)、乙酸(25mL)和碳酸铵(5.3g，55mmol)的混合物在120℃下加热45分钟，随后在160℃下加热2小时。冷却至室温后，将该反应混合物半量蒸发并随后将该反应混合物用1NNaOH碱化至pH10，此后用浓HCl在0℃下酸化至pH5。过滤所得沉淀，用水洗涤，在60℃高真空下干燥过夜，得到标题化合物(3.2g，71％)，其为米色结晶固体。MS：m/e＝162.1(M-H⁺)。
f)5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮
将5-羟基-异吲哚-1，3-二酮(200mg，1.0mmol)、碳酸钾(178mg，1.05mmol)、4-氟苄基溴(204mg，1.05mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，过滤该反应混合物并蒸发。残余物通过色谱纯化(SiO₂，庚烷-CH₂Cl₂ 2∶3，随后是CH₂Cl₂-2N NH₃-MeOH 99∶1至95∶5)得到标题化合物(127mg，38％)，其为米色固体。MS：m/e＝271.1(M⁺)。
g)2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺
将5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮(100mg，0.37mmol)、氢化钠(55％在矿物油中的分散液，18mg，0.42mmol)和2-溴乙酰胺(61mg，0.44mmol)在0℃的无水四氢呋喃(5mL)中的混合物于室温下搅拌3小时且随后在50℃下加热1小时。冷却至0℃后，加入水(2mL)且产物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，庚烷-CH₂Cl₂ 2∶3，随后是CH₂Cl₂-2N NH₃-MeOH 99∶1至4∶1)得到标题化合物(78mg，65％)，其为白色固体。MS：m/e＝329.3(M+H⁺)。
                         实施例2
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(185mg，0.64mmol)转化为标题化合物(106mg，49％)(利用H-丙氨酸-NH₂HCl代替甘氨酰胺盐酸盐)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝343.3(M+H⁺)。
                         实施例3
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-甲基-丁酰胺
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(185mg，0.64mmol)转化为标题化合物(115mg，48％)(利用H-缬氨酸-NH₂HCl代替甘氨酰胺盐酸盐)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝371.3(M+H⁺)。
                         实施例4
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-4-甲基-戊酰胺
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(185mg，0.64mmol)转化为标题化合物(126mg，51％)(用H-亮氨酸-NH₂HCl代替甘氨酰胺盐酸盐)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝385.3(M+H⁺)。
                         实施例5
(R，S)-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-4-甲硫基-丁酰胺
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(165mg，0.57mmol)转化为标题化合物(42mg，18％)(用DL-甲硫氨酸酰胺-HCl代替甘氨酰胺盐酸盐)，得到米色泡沫状该化合物。MS：m/e＝403.4(M+H⁺)。
                         实施例6
[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酸乙酯
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(185mg，0.64mmol)转化为标题化合物(110mg，48％)(用甘氨酸醚酯-HCl代替甘氨酰胺盐酸盐)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝358.2(M+H⁺)。
                         实施例7
[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙腈
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(300mg，1.0mmol)转化为标题化合物(215mg，67％)(用氨基乙腈代替甘氨酰胺盐酸盐)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝328.2(M+NH₄⁺)。
                         实施例8
N-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-乙酰胺
将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(185mg，0.64mmol)和羰基二咪唑(109mg，0.67mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟且随后在50℃下加热15分钟。向该混合物中加入N-乙酰基乙二胺(78mg，0.76mmol)并将所得混合物加热回流20分钟。冷却至室温后，蒸发该混合物，将残余物通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 98∶2至9∶1)得到标题化合物(139mg，62％)，其为米色固体。MS：m/e＝357.3(M+H⁺)。
                         实施例9
2-(2-氨基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐
a){2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(1.012g，3.5mmol)转化为标题化合物(130mg，9％)[利用N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替N-乙酰基乙二胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝415.4(M+H⁺)。
b)2-(2-氨基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐
将{2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)和HCl在二噁烷(4N，5mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。过滤沉淀并用乙醚洗涤得到标题化合物(102mg，60％)，其为白色固体。MS：m/e＝351.8(M+H⁺)。
                         实施例10
5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(215mg，67％)[利用1-(2-氨基乙基)-哌啶代替N-乙酰基乙二胺]，得到浅黄色固体状该化合物。MS：m/e＝383.3(M+H⁺)。
                         实施例11
5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(179mg，68％)[用1-(氨基乙基)-吗啉代替N-乙酰基乙二胺]，得到米色固体状该化合物。MS：m/e＝385.3(M+H⁺)。
                         实施例12
5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(116mg，53％)[利用乙醇胺代替N-乙酰基乙二胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝316.2(M+H⁺)。
                         实施例13
5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(137mg，60％)[用2-甲氧基乙胺代替N-乙酰基乙二胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝330.4(M+H⁺)。
或者，5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮也可由5-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮开始制备。
a)5-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
将4-羟基邻苯二甲酸(0.91mg，5.0mmol)和羰基二咪唑(0.85g，5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物在室温下搅拌45分钟。向该混合物中加入2-甲氧基乙胺(0.47g，6.0mmol)并将所得混合物加热回流15分钟。冷却至室温后，蒸发该混合物并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶2NNH₃/MeOH 19∶1至9∶1)得到标题化合物(1.1g，95％)，其为浅黄色固体。
MS：m/e＝220.1(M-H^-)。
b)5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
将得自实施例13a的5-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(570mg，2.6mmol)、碳酸钾(445mg，3.2mmol)和4-氟苄基-溴(526mg，2.8mmol)在丙酮(40mL)中的混合物在回流下加热17小时。冷却至室温后，过滤该混合物，蒸发并将残余物用乙醚∶庚烷(1∶2)结晶纯化得到标题化合物(560mg，66％)，其为白色固体。MS：m/e＝330.4(M+H⁺)。
                         实施例14
[(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丙酰胺
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(126mg，51％)[利用L-(-)-丝氨酸酰胺HCl和吡啶(65mg，0.8mmol)代替N-乙酰基乙二胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝359.2(M+H⁺)。
                         实施例15
[(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酸甲酯
按照实施例14所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(148mg，53％)[用L-丙氨酸甲酯-HCl代替L-(-)-丝氨酸酰胺HCl]，用MeOH结晶后得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝358.2(M+H⁺)。
                         实施例16
[(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(221mg，77％)[用L-(-)-苯基丙氨酸-酰胺代替N-乙酰基乙二胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝359.2(M+H⁺)。
                         实施例17
[(R)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基]-丙酰胺
按照实施例14所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(148mg，53％)[用H-D-Ala-NH₂HCl代替L-(-)-丝氨酸酰胺HCl]，用MeOH研制后得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝343.2(M+H⁺)。
                         实施例18
2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(1.2g，4.0mmol)转化为标题化合物(200mg，13％)[用2-甲基丙氨酸甲酯代替N-乙酰基乙二胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝372.3(M+H⁺)。
                         实施例19
2-(2-乙硫基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(212mg，59％)[用2-(乙硫基)乙胺代替N-乙酰基乙二胺]，用MeOH结晶后得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝360.2(M+H⁺)。
                         实施例20
(R，S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酰胺
按照实施例1c所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(210mg，59％)[用(外消旋)-2-氨基丁酰胺盐酸盐代替甘氨酰胺盐酸盐并用N，N-二甲基乙酰胺代替1-甲基-2-吡咯烷酮]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝357.3(M+H⁺)。
                         实施例21
4-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丁酰胺
按照实施例20所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(103mg，29％)[用4-氨基丁酰胺盐酸盐代替(外消旋)-2-氨基丁酰胺盐酸盐]，用MeOH结晶后得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝357.3(M+H⁺)。
                         实施例22
4-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丁酰胺
按照实施例21所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(108mg，22％)[用4-氨基-3-羟基丁酰胺盐酸盐代替4-氨基丁酰胺盐酸盐]，得到米色固体状该化合物。MS：m/e＝373.3(M+H⁺)。
                         实施例23
5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例13b所述，将5-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例13a，400mg，1.8mmol)的混合物转化为标题化合物(427mg，72％)(用3-氟苄基溴代替4-氟苄基溴)(376mg，2.0mmol)，并加热回流67小时，通过色谱纯化后得到白色固体状的化合物，(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 99∶1至19∶1)。MS：m/e＝330.4(M+H⁺)。
                         实施例24
(S)-5-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(300mg，1.0mmol)转化为标题化合物(286mg，81％)[用(S)-1-甲氧基-2-丙胺代替N-乙酰基乙二胺]，用己烷研制后得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝344.4(M+H⁺)。
                         实施例25
(S)-5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
a)(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例13a所述，将4-羟基邻苯二甲酸(8.0g，44mmol)转化为标题化合物(8.7g，84％)[用(S)-1-甲氧基-2-丙胺代替2-甲氧基乙胺]，通过色谱纯化后得到浅黄色结晶(SiO₂，EtOAc∶己烷1∶1)。MS：m/e＝234.1(M-H^-)。
b)(S)-5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(200mg，69％)(用3-氟苄基溴代替4-氟苄基溴)，加热回流1小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝343.2(M⁺)。
                         实施例26
(S)-5-(2-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(235mg，81％)(用2-氟苄基溴代替4-氟苄基溴)，加热回流1小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝343.2(M⁺)。
                         实施例27
(S)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(4-三氟甲基-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(265mg，79％)[用4-(三氟甲基)苄基溴代替4-氟苄基溴]，加热回流1.5小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状化合物。MS：m/e＝393.2(M⁺)。
                         实施例28
(S)-5-(4-溴-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(296mg，86％)(用4-溴苄基溴代替4-氟苄基溴)，加热回流1.5小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝403.2/405.2(M⁺)。
                         实施例29
(S)-5-(3-甲氧基-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(280mg，93％)(用3-甲氧基苄基溴代替4-氟苄基溴)，加热回流3小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝355.4(M⁺)。
                         实施例30
(S)-4-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基甲基]-苄腈
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(280mg，94％)(用3-溴甲基苄腈代替4-氟苄基溴)，加热回流1.5小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝350.2(M⁺)。
                         实施例31
(S)-5-(3，4-二氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(235mg，77％)(用α-溴-3，4-二氟甲苯代替4-氟苄基溴)，加热回流2小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝361.2(MH)。
                         实施例32
(S)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(实施例25a，200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(306mg，88％)[用(4-三氟甲氧基)苄基溴代替4-氟苄基溴]，加热回流3小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝409.4(M+H⁺)。
                         实施例33
5-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例1d所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(249mg，70％)[用四氢糠基胺代替甘氨酰胺盐酸盐和吡啶；并用N，N-二甲基乙酰胺代替1-甲基-2-吡咯烷酮]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝356.3(M+H⁺)。
                         实施例34
5-(4-氟-苄氧基)-2-噻吩-2-基甲基-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例33所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(269mg，73％)[用2-噻吩甲基-胺代替四氢糠基胺]，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝367.1(M+H⁺)。
                         实施例35
(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-硫代丙酰胺
将(S)-2-[5-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺(171mg，0.5mmol)和Lawesson试剂(243mg，0.6mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。随后蒸发该混合物并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 99∶1至19∶1)得到标题化合物(65mg，36％)，用MeOH重结晶得到米色固体。MS：m/e＝359.2(M+H⁺)。
                         实施例36
5-(4-氟-苄氧基)-2-哌啶-4-基-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐
按照实施例33所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(590mg，2.0mmol)转化为标题化合物[用4-氨基-1-Boc-哌啶代替四氢糠基胺]，然后用HCl的二噁烷溶液(4N，2mL)处理并在室温下搅拌12小时。过滤沉淀并用丙酮和乙醚洗涤得到标题化合物(73mg，9％)，为白色固体。MS：m/e＝355.3(M+H⁺)。
                         实施例37
5-(4-氟-苄氧基)-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例33所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(290mg，1.0mmol)转化为标题化合物(166mg，47％)[用3-氨基-5-甲基异噁唑代替四氢糠基胺]，其为白色固体。MS：m/e＝353.3(M+H⁺)。
                         实施例38
2-(2-乙烷亚磺酰基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮
将2-(2-乙硫基-乙基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮(96mg，0.27mmol)和3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂环丙烷(84mg，0.32mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的混合物在室温下搅拌72小时。随后蒸发该混合物并将残余物通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 97∶3至9∶1)得到标题化合物(34mg，34％)，其为白色固体。MS：m/e＝375.2(M+H⁺)。
                         实施例39
(S)-2-[2-(4-氟-苄氧基)-5，7-二氧代-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]丙酰胺
a)1-氧基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
将2，3-吡啶二甲酸二乙酯(10g，45mmol)和3-氯过氧苯甲酸(13.8g，56mmol)在CH₂Cl₂(150mL)中的混合物在0℃下搅拌并在30分钟内升至室温且放置过夜。此后半量蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶MeOH，19∶1)得到标题化合物(8.2g，77％)，其为白色固体。MS：m/e＝239.2(M⁺)
b)6-氯-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
将1-氧基-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯(8.0g，33mmol)和磷酰氯(25.6g，167mmol)的混合物在100℃下加热1.5小时。冷却至室温后，蒸发该混合物并用CH₂Cl₂稀释。然后将有机相用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，庚烷-EtOAc 9∶1至1∶1)得到标题化合物(5.5g，63％)，为无色油。MS：m/e＝258.1(M+H⁺)。
c)6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯
将氢化钠(55％在矿物油中的分散液，254mg，0.6mmol)和4-氟苄醇在四氢呋喃(30mL)中的混合物在60℃下加热30分钟且随后在0℃下冷却，在10分钟内加入6-氯-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯(1.3g，0.5mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。所得混合物在0℃下保持1小时且随后加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，且此后用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，庚烷-EtOAc9∶1至3∶1)得到标题化合物(1.3g，74％)，为无色油。MS：m/e＝348.4(M+H⁺)。
d)6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2，3-二甲酸
将6-(4-氟-苄氧基)-吡啶-2，3-二甲酸二乙酯(1.2g，3.5mmol)和氢氧化钾(0.6g，11.5mmol)在水(25mL)和四氢呋喃(10mL)中的混合物在80℃下加热4小时。冷却至室温后，该混合物用乙醚洗涤。水相在0℃下用浓HCl酸化至pH2然后用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物用乙醚∶庚烷(2∶1)结晶进行纯化得到标题化合物(0.9g，88％)，其为白色固体。MS：m/e＝290.0(M-H^-)。
e)(S)-2-[2-(4-氟-苄氧基)-5，7-二氧代-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-丙酰胺
按照实施例14所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.7mmol)转化为标题化合物(40mg，12％)[用H-Ala-NH₂HCl代替L-(-)-丝氨酸酰胺HCl]，通过HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm)用AcCN/0.1％TFA/水洗脱得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝344.3(M+H⁺)。
                         实施例40
5-(4-氟-苄氧基)-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
a)5-羟基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例13a所述，将4-羟基邻苯二甲酸(1.0g，5.5mmol)转化为标题化合物(780mg，49％)[用4-(3-氨基丙基)吗啉代替2-甲氧基乙胺]，为浅黄色固体。MS：m/e＝291.3(M+H⁺)。
b)5-(4氟-苄氧基）-2-（3-吗啉-4-基-丙基-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例13b所述，将5-羟基-2-(3-吗啉-4-基丙基)-异吲哚-1，3-二酮(770mg，2.65mmol)转化为标题化合物(210mg，28％)，通过色谱纯化得到白色固体状的化合物(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 99∶1至19∶1)。MS：m/e＝399.4(M+H⁺)。
                         实施例41
2-(4-氟-苄基)-5-(4-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮
将5-羟基-异吲哚-1，3-二酮(200mg，1.0mmol)、碳酸钾(178mg，1.05mmol)、4-氟苄基溴(204mg，1.05mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。冷却至室温后，过滤该反应混合物并蒸发。残余物通过色谱纯化(SiO₂，庚烷-CH₂Cl₂ 2∶3，然后是CH₂Cl₂-2N NH₃-MeOH 99∶1至95∶5)得到标题化合物(13mg，3％)，其为白色固体。MS：m/e＝379.4(M⁺)。
                         实施例42
5-(4-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(4-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(500mg，1.7mmol)转化为标题化合物(567mg，86％)[用3-氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇代替N-乙酰基乙二胺]，通过色谱纯化后得到白色固体(SiO₂，己烷-EtOAc 2∶1)。MS：m/e＝384.3(M⁺)。
                         实施例43
(5-(4-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
室温下向氢化钠(45mg，1.0mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混悬液内加入5-(4-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(360mg，0.9mmol)然后加入碘甲烷(159mg，1.1mmol)，14小时后，加入水。该混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到残余物，该残余物通过色谱纯化(SiO₂，己烷-EtOAc 3∶1)得到标题化合物(120mg，32％)，其为白色固体。MS：m/e＝398.4(M+H⁺)。
                         实施例44
(S)-2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺
a)(S)-2-(5-羟基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺
按照实施例13a所述，将4-羟基邻苯二甲酸(1.82g，1.0mmol)转化为标题化合物(845mg，36％)[利用H-Ala-NH₂HCl和吡啶代替2-甲氧基乙胺]，得到浅黄色固体，MS：m/e＝233.0(M-H⁺)。
b)(S)-2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-丙酰胺
按照实施例13b所述，将(S)-2-(5-羟基-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺(250mg，1.1mmol)转化为标题化合物(70mg，19％)(用3-氟苄基溴代替4-氟苄基溴)，通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂∶2N NH₃/MeOH 9∶1)得到白色固体。MS：m/e＝343.3(M+H⁺)。
                         实施例45
(2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺
a)4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸
按照实施例1a和b所述，将4-羟基邻苯二甲酸(5.0g，27mmol)转化为标题化合物(6.9g，87％)(用3-氟苄基溴代替4-氟苄基溴)，用乙醚∶己烷(1∶3)重结晶后得到白色固体。MS：m/e＝289.0(M-H^-)。
b)(2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙酰胺
按照实施例1d所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.69mmol)转化为标题化合物(151mg，66％)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝328.2(M⁺)。
                         实施例46
5-(3-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.69mmol)转化为标题化合物(179mg，82％)[用乙醇胺代替N-乙酰基乙二胺]，通过色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶己烷1∶1)得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝315.2(M⁺)。
                         实施例47
2-(2-乙硫基-乙基)-5-(3-氟-苄氧基)-异吲哚-1 3-二酮
按照实施例8所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.69mmol)转化为标题化合物(217mg，88％)[2-(乙硫基)乙胺代替N-乙酰基乙二胺]，通过色谱纯化(SiO₂，EtOAc∶己烷1∶3)后得到米色固体。MS：m/e＝359.2(M⁺)。
                         实施例48
(5-(3-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例8所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.69mmol)转化为标题化合物(235mg，89％)[用3-氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇代替N-乙酰基乙二胺]，通过色谱纯化(SiO₂，己烷-EtOAc 2∶1)后得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝383.2(M⁺)。
                         实施例49
5-(3-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例43所述，将(5-(3-氟-苄氧基)-2-(3，3，3-三氟-2-羟基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮(120mg，0.31mmol)转化为标题化合物(25mg，21％)，通过色谱纯化(SiO₂，己烷-EtOAc 3∶1)得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝398.3(M+H⁺)。
                         实施例50
2-(2-氨基-乙基)-5-(3-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐
a){2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例9a所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(300mg，1.0mmol)转化为标题化合物(338mg，79％)，通过色谱纯化(SiO₂，己烷-EtOAc 3∶1)得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝415.4(M+H⁺)。
b)2-(2-氨基-乙基)-5-(3-氟-苄氧基)-异吲哚-1，3-二酮1∶1盐酸盐
按照实施例9b所述，将{2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(311mg，0.75mmol)转化为标题化合物(249mg，94％)，得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝315.3(M+H⁺)。
                         实施例51
[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-乙腈
按照实施例1d所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.69mmol)转化为标题化合物(176mg，82％)(用氨基乙腈代替甘氨酰胺盐酸盐)，通过色谱纯化(SiO₂，己烷-EtOAc 3∶1)得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝310.2(M⁺)。
                         实施例52
(S)-2-[5-(3-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-3-羟基-丙酰胺
按照实施例8所述，将4-(3-氟-苄氧基)-邻苯二甲酸(200mg，0.69mmol)转化为标题化合物(76mg，31％)[用L-(-)-丝氨酸酰胺HCl和吡啶(65mg，0.8mmol)代替N-乙酰基乙二胺]，得到浅橙色固体。MS：m/e＝359.2(M+H⁺)。
                         实施例53
(S)-5-(3，5-二-三氟甲基-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮
按照实施例23所述，将(S)-5-羟基-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(200mg，0.9mmol)的混合物转化为标题化合物(314mg，81％)[用3，5-二-(三氟甲基)苄基溴化物代替4-氟苄基溴]，加热回流1小时后，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)结晶得到白色固体状的化合物。MS：m/e＝461.2(M⁺)。
                         实施例A
以常规方式制备下列组成的片剂：
                         mg/片
活性成分                 100
粉状乳糖                 95
白色玉米淀粉             35
聚乙烯吡咯烷酮           8
羧甲基淀粉钠             10
硬脂酸镁                 2
片重                     250
                         实施例B
以常规方式制备下列组成的片剂：
                         mg/片
活性成分                 200
粉状乳糖                 100
白色玉米淀粉             64
聚乙烯吡咯烷酮           12
羧甲基淀粉钠             20
硬脂酸镁                 4
片重                     400
                         实施例C
制备下列组成的胶囊：
                         mg/胶囊
活性成分                 50
结晶乳糖                 60
微晶纤维素               34
滑石粉                   5
硬脂酸镁                 1
胶囊填充重量             150
将具有适当粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混和，过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最后的混合物填充到适当大小的硬明胶胶囊中。
                         实施例D
注射溶液可以具有下列组成并以常规方式制备：
活性物质                 1.0mg
1N HCl                   20.0μl
乙酸                     0.5mg
NaCl                     8.0mg
苯酚                     10.0mg
1N NaOH                  适量加至pH5
H₂O                     适量加至1ml