使用截短侧耳素衍生物治疗肺结核.pdf

本发明涉及预防或治疗由分枝杆菌导致的疾病的方法，包括向需要这类治疗的对象施用有效量的截短侧耳素。

1.  截短侧耳素在制备用于治疗由分枝杆菌导致的疾病的药物中的用途。

2.  治疗由分枝杆菌导致的疾病的方法，包括向需要这类治疗的对象施用有效量的截短侧耳素。

3.  根据权利要求1的用途或根据权利要求2的方法，其中的分枝杆菌是结核分枝杆菌。

4.  根据以上权利要求任意一项的用途或方法，其中的截短侧耳素是包含如下式所示基本结构要素的化合物，

其中R是乙烯基或乙基且虚线是一条键或者不成键。

5.  根据权利要求4的用途或方法，其中截短侧耳素选自：
-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

-下式化合物，

和
-下式化合物，


6.  化合物，选自表1所示的化合物：
                                表1




7.  下式化合物，

其中：
-虚线是一条键(a＝b位之间为双键)，R_1A是氢且R_2A不存在，
或者
-虚线不成键(a-b位之间为单键)，且R_1A和R_2A彼此独立地是氢、卤素或氘，
R_3A是(C_1-6)烷基，
R_4A是氢、(C_1-6)烷基、基团-C(＝NH)-NH₂或氨基酸残基，
R_5A是氢，或者
R_4A和R_5A一起是基团＝CH-NH₂，
R_6A是氢或氘，且
m_A是0、1、2、3、4或5。

8.  14-O-(肟基-(C_3-8)环烷基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素和14-O-(亚肼基-(C_3-8)环烷基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素。

9.  下式化合物，

其中：
R_1B具有如权利要求7所定义的R_1A的含义，
R_2B具有如权利要求7所定义的R_2A的含义，
R_10B具有如权利要求7所定义的R_6A的含义，
虚线具有如权利要求7所定义的含义，
m_B具有如上所定义的m_a的含义，
R_3B是氢或(C_1-6)烷基，
X_B是-O-R_4B或-NR_5BR_6B，
R_4B是氢或(C_1-6)烷基，任选地被基团-NR_7BR_8B取代，
R_5B和R_6B彼此独立地是(C_1-4)烷基，
R_7B和R_8B彼此独立地是(C_1-4)烷基，或者
R_7B和R_8B与它们所连接的氮原子一起构成具有5至8个环成员的脂族杂环基，且
R_9B是氢或(C_1-4)烷基。

10.  下式化合物，

其中：
R_1C具有如权利要求7所定义的R_1A的含义，
R_2C具有如权利要求7所定义的R_2A的含义，
虚线具有如权利要求7所定义的含义，
R_4C具有如权利要求7所定义的R_6A的含义，且
R_3C是氨基、(C_1-4)烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、氨基酸残基、羟基或(C_1-4)烷氧基。

11.  下式化合物，

其中：
R_1D具有如权利要求7所定义的R_1A的含义，
R_2D具有如权利要求7所定义的R_2A的含义，
R_4D具有如权利要求7所定义的R_6A的含义，
虚线具有如权利要求7所定义的含义，且
R_3D是具有4至8个环成员的脂族杂环基，且包含一个氮原子作为杂原子，或者是(C_4-8)环烷基，该杂环基或环烷基被羟基或氧代基取代。

12.  权利要求7至11任意一项的化合物，其呈盐的形式。

13.  权利要求7至12任意一项的化合物，其用作药物。

14.  药物组合物，其包含权利要求7至12任意一项的化合物以及至少一种药物赋形剂。

15.  根据权利要求13的药物组合物，其还包含另一种药学活性剂。

16.  药物组合物，包含截短侧耳素以及至少一种药物赋形剂，还包含另一种可用于治疗分枝杆菌感染的药学活性剂。

17.  权利要求7至12任意一项的化合物或者权利要求14或15任意一项的药物组合物，用于制备用于治疗微生物疾病的药物。

18.  微生物疾病的治疗方法，该方法包括向需要这类治疗的对象施用有效量的权利要求7至12任意一项的化合物或者权利要求14或15任意一项的药物组合物。

使用截短侧耳素衍生物治疗肺结核
本发明涉及用截短侧耳素治疗肺结核，例如治疗由分枝杆菌如结核分枝杆菌介导的疾病。
肺结核是一种由结核分枝杆菌感染介导的慢性传染病。肺结核在发展中国家是一种主要疾病，在世界发达地区也是一个日益突出的问题。尽管感染可以在相当长的时间内是无症状的，不过该疾病最普遍表现为急性肺部炎症，导致发热和干咳。如果不加治疗，通常导致严重的并发症和死亡。抗生素疗法一般可以控制肺结核，例如用异烟肼治，例如参见默克索引，第12版，第5203项；利福平(Rifampicin)，例如参见默克索引，第12版，第8382项；链霉素，例如参见默克索引，第12版，第8983项；但是主要的问题是对抗这类抗生素的耐药性菌株的形成。
我们现已发现一类化合物，它在治疗由分枝杆菌如结核分枝杆菌导致的疾病中显示惊人的活性，例如甚至对抗耐药性菌株。
一方面，本发明提供截短侧耳素在制备用于治疗由分枝杆菌介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供治疗由分枝杆菌介导的疾病的方法，包括向需要这类治疗的对象施用有效量、例如抗分枝杆菌有效量的截短侧耳素。
分枝杆菌属包括结核分枝杆菌。由分枝杆菌介导的疾病包括分枝杆菌感染。治疗用截短侧耳素包括一种或多种截短侧耳素，例如不同截短侧耳素的组合。治疗包括治疗和预防。用于本发明用途的或者用于治疗根据本发明的疾病的截短侧耳素以下被称为“(根据)本发明的截短侧耳素”。
本发明的截短侧耳素包括截短侧耳素的游离碱形式，以及若存在时的盐形式、溶剂合物的形式和盐与溶剂合物地形式，例如配合物的形式，如环糊精配合物。本发明的截短侧耳素可以以异构体及其混合物的形式存在，例如包括非对映异构体及其混合物。可以酌情例如按照常规方法分离异构体混合物，得到纯的异构体。本发明包括任意异构体形式和任意异构体混合物形式的根据本发明的截短侧耳素，如下述所引用的专利文献所述，这些专利文献关于截短侧耳素异构体形式的内容在此引用作为参考。优选地，木替林(mutilin)环的构型与自然产生的木替林相同。
截短侧耳素、即下式化合物

是一种天然存在的抗生素，例如由担子菌Pleurotus mutilus和P.passeckerianus产生，例如参见默克索引，第12版，第7694项。已经开发了大量其它截短侧耳素，它们具有截短侧耳素的主要环结构，并且例如具有抗菌活性。
本发明的截短侧耳素包含具有下式所示基本结构要素的截短侧耳素

其中R是乙烯基或乙基，虚线是一条键或者没有键。
在本申请中使用下列编号系统：

19位与20位之间(以及1位与2位之间)的虚线是一条键或者没有键。在式A或式PLEU化合物中，环系4位、7位和/或8位的氢原子可以被氘代替，如果1位与2位之间的虚线没有键(1位与2位之间为单键)，那么环系可以进一步在1位和/或2位例如被卤素、氘或羟基取代。14位的基团-O-进一步优选地被取代的羰基取代。
根据本发明的截短侧耳素的实例包括例如：
-如US3716579所公开的化合物，例如下式

其中R是CH₃-(CH₂)₇-CH＝CH-(CH₂)₇-COO-、CH₃-(CH₂)₄-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-(CH₂)₇-COO-、CH₃-(CH₂)₉-CH＝CH-(CH₂)₇-COO-或氢；
-如GB1312148所公开的化合物，例如下式

其中X、Y和Z如下组任意之一所定义：
a.X是-CO-CH₂-R₁，其中R₁是H、Cl、Br、I、氰硫基、叠氮基、(N，N-四亚甲基-硫代氨基甲酰基)-巯基、二硫代碳酸-O-(C_1-3)烷基、-S-苯基、被羧基或者一个或两个OH取代的S-苯基、-S-吡啶基、-S-苄基、-S-(C_1-5)烷基，或被一个或多个氨基、OH或羧基取代的-S-(C_1-5)烷基，Y是乙烯基，且Z是H；
b.X是-CO-CO-OH，Y是乙烯基且Z是H；
c.X是-COCH₃，Y是乙烯基且Z是H；
d.X是COCH₂NH₂，Y是乙基且Z是H；
e.X是式的基团，Y是乙基且Z是H；
f.X是H，Y是乙烯基且Z是乙酰基；或者
g.X是COR₂，其中R₂是(C_1-5)烷基，Y是乙烯基且Z是H；
-如US4278674所公开的化合物，例如下式

其中R₁是乙烯基或乙基，n是2至5的整数，X是硫或基团-Y-亚苯基-Z-或基团＝NR₄，Y和Z都是硫，或者Y和Z之一是硫且另一个是氧，R₄是H或式I-US4278674的第二木替林环，其中R₁如上所定义且经由-O-CO-CH₂-基团连接在14位；每个R₂和R₃(彼此独立地)是(C_1-10)烷基，或者R₂和R₃与氮原子一起构成吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基或1-六氢-1H-氮杂子基，或者R₂和R₃与氮原子一起构成哌嗪基，它的第二氮原子被(C_1-5)烷基、(C_1-4)羟基烷基、(C_2-5)炔酰氧基(C_1-4)烷基或苯甲酰氧基(C_1-4)烷基取代，或者
R₁如上所定义，n＝2，R₃是(C_1-10)烷基、(C_1-4)羟基烷基、(C_2-5)炔酰氧基-(C_1-4)烷基或苯甲酰氧基(C_1-4)烷基，X是＝NR′₄且R₂与R′₄一起构成两个氮原子之间的亚乙基桥；如
-14-脱氧-14[(2-二乙氨基乙基)巯基乙酰氧基]木替林，例如也称为下式的冠截耳素

-如US4130709所公开的化合物，例如下式

其中R是乙基或乙烯基，R₁选自吡喃己糖、呋喃己糖、吡喃戊糖、呋喃戊糖、吡喃糖与呋喃糖氨基糖、二糖、三糖的α-或β-端基异构体，且R₂是H、苯甲酰基或(C_2-4)烷酰基；或者R₁是2-脱氧-2-(肟基)-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基或-吡喃半乳糖基、2-脱氧-2-(肟基)-α-D-吡喃半乳糖基、2-脱氧-2-氨基-4，6-二-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基或2-脱氧-2-乙酰氨基-3，4，6-三-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖基，且R₂是H；
-如US4129721所公开的化合物，例如下式

及其19，20-二氢衍生物和其四(C_2-6)烷酰基衍生物；
-如EP0013768所公开的化合物，例如下式

其中R₁是乙烯基或乙基，m是0或1，且R₂是杂环基，其中含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元不饱和或饱和杂环与-S(CH₂)_m-基团连接；
-如EP0153277所公开的化合物，例如N-酰基-14-O-[(1-氨基-2-甲基丙-2-基)硫代乙酰基]-木替林或19，20-二氢木替林，例如下式

其中R₁是乙烯基或乙基(19和20位)，且R₂是任选被羟基-取代的氨基烷基或5-元饱和杂环，例如包括下式的伐奈莫林(Valnemulin，Econor)

-如US516526所公开的化合物，例如下式

其中R₁和R₂彼此独立地是H、烷基、链烯基、环烷基、芳基或芳烷基；
-如WO9322288所公开的化合物，例如下式

其中R₁和R₂彼此独立地是H、烷基，或者R₁和R₂与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；且R₃和R₄彼此独立地是H、烷基或取代的烷基；
-如WO9725309所公开的化合物，例如下式

其中Y是氨基甲酰氧基，其中N-原子是未取代的或者单-或二-取代的，如下式化合物

其中R₁是乙烯基或乙基，R₂和R₃彼此独立地是H，或者任选被取代的
-饱和或不饱和的(C_1-6)烃基或(C_3-8)环状烃基，
-杂环基或芳基，或者
R₂和R₃一起构成任选被取代的含有3至8环原子的环状基团，任选地含有一个选自N、O和S的另外的杂原子，并且任选地与烃环、杂环基团或芳族基团稠合；或者
R₂是上述一价基团之一，且R₃是选自SO₂R₄、COR₅、OR₅和NR₆R₇的基团；其中
R₄是任选被取代的
-饱和或不饱和的(C_1-6)烃基或(C_3-8)环状烃基，
-杂环基、芳基(C_1-6)烷基氨基或芳基氨基；
R₅是任选被取代的
-饱和或不饱和的(C_1-6)烃基或(C_3-8)环状烃基，
-杂环基或芳基，
R₆和R₇彼此独立地是H或者任选被取代的
-饱和或不饱和的(C_1-6)烃基或(C_3-8)环状烃基，
-杂环基或芳基，或者
R₆和R₇与它们所连接的氮原子一起构成任选被取代的(C_3-8)环状基团，任选地含有一个选自N、O或S的另外的杂原子，并且任选地与烃环、杂环的环或芳族基团稠合；
-如WO9805659所公开的化合物，例如下式

其中R₁是乙烯基或乙基，且R₂是基团R₃、R₄CH₂-或R₅R₆CH＝CH-，其中每个R₃和R₄是氮杂二环体系，或者R₅和R₆与它们所连接的碳原子一起构成氮杂二环体系；
-WO9821855的化合物，例如下式

其中n和m彼此独立地是0、1或2；X是O、S、S(O)、SO₂、-COO-、-NH-、-CONH-、-NHCONH-或一条键；R₁是乙烯基或乙基；R₂是非芳族单环或二环基团，其含有一个或两个碱性氮原子并且通过环碳原子连接，例如R₂是任选被取代的奎宁环基、氮杂二环[2.2.1]庚基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.0]辛基、氮杂二环[2.2.2]辛基、氮杂二环[3.2.1]辛烯基、氮杂二环[3.3.1]壬基或氮杂二环[4.4.0]癸基；R₃是H、OH；或者IA或IB的14位的R₂(CH₂)_mX(CH₂)_n-CH₂COO部分被R_aR_bC＝CHCOO代替，其中R_a或R_b之一是氢且另一个是R₂；或者R_a和R_b一起构成R₂；
-如WO0007974所公开的化合物，例如木替林的14-酰氧基衍生物或具有2-氟取代基的19，20-二氢木替林，例如下式

其中R₁是乙烯基或乙基(19和20位)，且R₂COO-是酰氧基，例如HOCH₂CO₂-或R-X-CH₂CO₂，其中X是O、S或NR′，且R和R′彼此独立地是脂族或芳族基团，优选地，R₂COO-是氨基甲酰基，如基团R₃R₄NCO₂-，其中R₃和R₄具有不同含义(例如R₃和R₄具有WO9725309中关于R₂和R₃的含义所公开的含义)；
-如WO0027790所公开的化合物，例如下式化合物

其中R₁是R^A(CH₂)_nO(CH₂)_m、R^A(CH₂)_p或式基团，其中R是螺环稠合的单环或二环，其含有一个或两个碱性N-原子；X₁和X₂可以相同或不同，各自是-CH₂-或-C＝O，其条件是X₁和X₂至少有一个是-C＝O；Y是-NH-、-CH₂-或-CH₂-CH₂-；
R^A是经由碳原子连接的任选被取代的芳基或杂芳基；例如R^A是任选被取代的苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基或苯并噻唑基；
m是1、2或3；n是0、1或2；p是1至4；R₂是乙烯基或乙基；且R₃是H、OH或F，R₄是H；或者R₃是H且R₄是F；
-如WO0037074所公开的化合物，例如下式化合物

其中R₁是任选被取代的杂芳基，其包含具有至少一个N-原子的5-元杂芳环，例如吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、2-氮杂吲哚或6-氮杂吲哚；并且其经由N-原子连接；
R₂是乙烯基或乙基；R₃是H、OH或F，且R₄是H；或者R₃是H且R₄是F；
-如WO0073287所公开的化合物，例如下式化合物

其中R₁是任选被取代的芳基，例如氮杂二环辛基，或者任选被取代的含氮环，例如哌啶基；R₂是乙烯基或乙基；R₃是H、OH或F且R₄是H；或者R₃是H且R₄是F；
-如WO0114310所公开的化合物，例如下式化合物

其中R₁是含氮杂环、任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，或者CH₂R₅，例如，R₁是任选被取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、苯并噻唑-2-基、2H-1，2，4-三唑-3-基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基或哌啶基；R₂是乙烯基或乙基；R₃是H、OH或F且R₄是H；或者R₃是H且R₄是F；R₅是卤素或SR₆；且R₆是氨基烷基、含氮杂环或者任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，例如R₆是任选被取代的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基、苯并噻唑-2-基、2H-1，2，4-三唑-3-基、氮杂二环庚基、氮杂二环辛基或哌啶基；
-如WO0109095所公开的化合物，例如下式化合物

其中R是氢或烷基；R₁是氢或式基团，其中X是S、O或NR₁₀，其中R₁₀是H或烷基，或者在适当阴离子存在下的N⁺(R’₁₀)₂，其中R’₁₀是烷基；且R₉是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；且如果X是氧，那么R₉另外是氢；R₂是亚芳基，例如亚苯基，或者亚杂环基；R₄是氢或烷基；R₅是氢或烷基；R₃、R₃’、R₆、R₇和R₈彼此独立地是氢或氘；或者R和R₂与它们所连接的氮原子一起构成非芳族亚杂环基，且R₁是式基团，其中X和R₉如上所定义；例如下式化合物

其中R_1s是氢或式基团，其中R_6s是氢或氘；R_2s是氢、甲基或叔丁基；R_7s是氢或甲基；且R_3s、R_4s和R_5s是氢或氘；
-如WO0174788所公开的化合物，例如下式化合物

其中R₁是5-或6-元任选被取代的杂芳基，例如吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯并咪唑、3-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪或吡唑并[1，5-a]嘧啶；且R₂是乙烯基或乙基；
-如WO0204414所公开的化合物，例如选自14-O-[(环烷基-硫基)乙酰基]木替林、14-O-[(环烷基-烷基-硫基)乙酰基]木替林、14-O-[(环烷氧基)乙酰基]木替林或14-O-[(环烷基-烷氧基)乙酰基]木替林的化合物，例如下式

其中R是氢；R₁是氢或式基团，其中X是硫、氧或NR₁₀，其中R₁₀是氢或烷基；且R₉是氨基、烷基、芳基或杂环基；且如果X是氧，那么R₉另外是氢；Y是硫或氧；R₂是氢或者一个或多个取代基；R₄是氢或烷基；R₅是氢或烷基；R₃和R₃’是氢、氘或卤素；R₆、R₇和R₈是氢或氘；m是选自0至4的数字；n是选自0至10的数字；且p是选自0至10的数字；其条件是n加p至少是1；例如下式化合物

其中R_1p是氢或氨基酸残基；
-如WO0212199所公开的化合物，例如下式化合物

其中R₁是：
-经由环碳原子连接的5-或6-元芳族或杂芳族环，优选为吡啶基，并且在与连接碳相邻的环碳上包含一个选自卤素、R₇O-、R₇S-或R₈R₉N-的取代基；或者
-经由环碳原子连接的5-或6-元二氢杂芳族环，包含一个氧原子或者一个或两个氮原子，并且任选地与苯基、包含一个或两个氮原子的5-或6-元杂芳基环或者包含硫、氧或氮原子的5-或6-元杂环基环稠合，并且进一步在与连接碳相邻的环碳上包含选自氧代或硫代的取代基；
-经由环碳原子连接的6-元四氢杂芳族环，包含一个或两个氮原子，并且进一步包含两个独立选自氧代或硫代的取代基，其中一个取代基位于与连接碳相邻的环碳上；或者
-经由环碳原子连接的二环杂芳基环，包含九或十个环原子和一至四个氮原子；
其中R₁的环可以任选地进一步被取代；R₂是乙烯基或乙基；R₃是H、OH或F且R₄是H；或者R₃是H且R₄是F；且R₅和R₆一起构成氧代基团；或者R₃和R₄各自是H，R₅是H或OH，R₆是H，或者R₅是H，R₆是H或OH；R₇是任选被取代的(C_1-6)烷基；且R₈和R₉独立地选自氢或任选被取代的(C_1-6)烷基；
-如WO0222580所公开的下式化合物

其中R和R₂与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷基或哌啶基；R₁是式基团；R₃和R′₃是氢、氘或卤素；R₄是氢或烷基；R₅是氢或烷基；R₆、R₇和R₈是氢或氘；R₉是氨基、烷基、芳基、杂环基或巯基；且如果X是氧，那么R₉另外是氢；R₁₀是氢或烷基，R’₁₀是烷基；X是硫、氧、NR₁₀或在适当阴离子存在下的N⁺(R’₁₀)₂；Y是硫或氧；且m是0、1或2；
其条件是：若R和R₂与它们所连接的氮原子一起构成哌啶基，m是0，Y是S，并且Y连接在所述哌啶环的3位，则经由残基Y与哌啶环连接的式I基团是(S)-构型或(R)-构型，优选(S)-构型；优选为下式化合物

其中R_3p、R′_3p、R_6p、R_7p和R_8p相应地如式I-WO0222580化合物中关于R₃、R′₃、R₆、R₇和R₈所定义；且R_5p是氢或者一个或多个取代基，并且如果经由硫原子与哌啶环连接的基团位于所述哌啶环的3位且R_5p是氢，那么与硫原子连接的基团是(S)-构型或(R)-构型；
下式化合物

其中R_3q、R′_3q、R_6q、R_7q和R_8q相应地如式I-WO0222580化合物中关于R₃、R′₃、R₆、R₇和R₈所定义；R_5q是氢或者一个或多个取代基，优选氢；且R_q是从氨基酸中裂除羧酸所剩余的部分；
下式化合物

其中R_3r、R′_3r、R_4r、R_6r、R_7r和R_8r相应地如式I-WO0222580化合物中关于R₃、R′₃、R₄、R₆、R₇和R₈所定义；R_5r是氢或者一个或多个取代基；且R_1r是从氨基酸中裂除羧酸所剩余的部分；
或下式化合物

其中R_3s、R′_3s、R_4s、R_6s、R_7s和R_8s相应地如式I-WO0222580化合物中关于R₃、R′₃、R₄、R₆、R₇和R₈所定义；R_5s是氢或者一个或多个取代基，优选氢；且R_1s是从氨基酸中裂除羧酸所剩余的部分；例如，其中在式I_s化合物中，经由硫原子与哌啶环连接的基团是(S)-构型或(R)-构型；例如其中在基团R_1s中，氨基酸残基的氨基是(S)-构型或(R)-构型。
此外，我们已经发现显示抗菌活性和抗结核分枝杆菌活性的截短侧耳素。
另一方面，本发明提供截短侧耳素，它选自下式化合物

其中R_EX如表1所示。在表1的全部实施例中，这些化合物是式I_EX化合物，实施例12除外，该化合物是式I′_EX化合物。所述的且按照例如类似于实施例所述方法制备的化合物的¹H-NMR数据也示于表1中：
表1







另一方面，本发明提供下式化合物

其中：
-虚线是一条键(a＝b位之间为双键)，R_1A是氢且R_2A不存在，或者
-虚线不成键(a-b位之间为单键)，且R_1A和R_2A彼此独立地是氢、卤素或氘，
R_3A是(C_1-6)烷基，
R_4A是氢、(C_1-6)烷基、基团-C(＝NH)-NH₂或氨基酸残基，
R_5A是氢，或者
R_4A和R_5A一起是基团＝CH-NH₂，
R_6A是氢或氘，且
m_A是0、1、2、3、4或5。
式IA化合物中，优选地，
-虚线不成键，
-R_1A是氢，
-R_2A是氢，
-R_3A是(C_1-4)烷基，如甲基，
-R_4A和R_5A如上所定义，
-R_6A是氢，且
-m_A是2、3或4；
例如包括选自下式化合物的截短侧耳素

其中R_EX如表2所示。所述的且按照例如类似于实施例中所述方法获得的化合物的¹H-NMR数据也示于表2中：
表2




另一方面，本发明提供14-O-(肟基-(C_3-8)环烷基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素和14-O-(亚肼基-(C_3-8)环烷基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素，如下式化合物

其中：
R_1B具有如上所定义的R_1A的含义，
R_2B具有如上所定义的R_2A的含义，
R_10B具有如上所定义的R_6A的含义，
虚线具有如上所定义的含义，
m_B具有如上所定义的m_a的含义，
R_3B是氢或(C_1-6)烷基，
X_B是-O-R_4B或-NR_5BR_6B，
R_4B是氢或(C_1-6)烷基，任选地被基团-NR_7BR_8B取代，
R_5B和R_6B彼此独立地是(C_1-4)烷基，
R_7B和R_8B彼此独立地是(C_1-4)烷基，或者
R_7B和R_8B与它们所连接的氮原子一起构成具有5至8个环成员的脂族杂环基，且
R_9B是氢或(C_1-4)烷基。
式I_B化合物中，优选地，
-R_1B是氢，
-R_2B是氢，
-虚线不存在(单键)，
-m_B是2、3或4，
-R_3B是氢或(C_1-4)烷基，如甲基，
-X_B如上所定义，
-R_4B是氢或(C_1-4)烷基，如乙基，被基团-NR_7BR_8B取代，
-R_5B和R_6B如上所定义，
-R_7B和R_8B彼此独立地是(C_1-4)烷基，例如乙基，或者R_7B和R_8B与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷或哌啶，
-R_9B如上所定义，
-R_10B是氢；
例如包括14-O-(肟基-(C_3-8)环烷基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素和14-O-(亚肼基-(C_3-8)环烷基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素，它们选自下式化合物

其中R_EX如表3所示。所述的且按照例如类似于实施例所述方法获得的化合物的¹H-NMR数据也示于表3中：
表3






另一方面，本发明提供下式化合物

其中：
R_1C具有如上所定义的R_1A的含义，
R_2C具有如上所定义的R_2A的含义，
虚线具有如上所定义的含义，
R_4C具有如上所定义的R_6A的含义，
R_3C是氨基、(C_1-4)烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、氨基酸残基、羟基或(C_1-4)烷氧基。
式I_C化合物中，优选地，
-R_1C是氢，
-R_2C是氢，
-R_4C是氢，
-虚线不存在(单键)，且
-R_3C是氨基、二(C_1-4)烷基氨基或氨基酸残基；
例如包括选自下式化合物的截短侧耳素

其中R_EX如表4所示。所述的且按照例如类似于实施例所述方法获得的化合物的¹H-NMR数据也示于表4中：
表4



另一方面，本发明提供14-O-(羟基-或氧代)-(杂环基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素，其中杂环基是具有4至8个、优选5至7个环成员的脂族环，包含一个氮作为杂原子，例如下式化合物

其中：
R_1D具有如上所定义的R_1A的含义，
R_2D具有如上所定义的R_2A的含义，
R_4D具有如上所定义的R_6A的含义，
虚线具有如上所定义的含义，
R_3D是具有4至8个环成员的脂族杂环基，包含一个氮原子作为杂原子，或者(C_4-8)环烷基，该杂环基或环烷基被羟基或氧代基取代。
式I_D化合物中，优选地，
-R_1D是氢或氘，
-R_2D是氢或氘，
-虚线不存在(单键)，
-R_3D如上所定义，例如杂环基优选地具有5至7个环成员，例如杂环基经由碳键与式I_D化合物中的硫连接；如羟基吡咯烷子基、羟基哌啶子基、氧代-全氢氮杂基；且环烷基优选地是(C_5-6)环烷基，例如氧代环戊基，
-R_4D是氢或氘，
例如包括14-O-(羟基-或氧代-杂环基-硫基甲基羰基)-截短侧耳素，其中杂环基是具有4至8个、优选5至7个环成员的脂族环，包含一个氮作为杂原子，它们选自例如选自下式化合物的截短侧耳素
或
其中R_EX如表5所示。表5化合物是式I_EX化合物，实施例41化合物除外，它是式I″_EX化合物。所述的且按照例如类似于实施例所述方法获得的化合物的¹H-NMR数据也示于表5中：
表5


由本发明所提供的新颖化合物、包括结构式如表1至表5所示化合物和式I_A、I_B、I_C、I_D、I_EX、I′_EX与I″_EX化合物在本文中被称为“新颖的(根据)本发明的化合物”。无论何时在任意一种新颖的本发明化合物中所定义的“氨基酸残基”包括从羧酸中裂除羟基所剩余的氨基酸部分，氨基酸例如包括天然和合成的氨基酸，例如缬氨酸和其它如本文所定义的氨基酸，最优选缬氨酸，例如在缬氨酸[HO-CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂]的情况下，残基是-CO-CH(NH₂)-CH(CH₃)₂。
在新颖的本发明化合物中，每一单独定义的取代基可以是优选的取代基，例如彼此独立于其它所定义的取代基。
新颖的本发明化合物包括任意形式的化合物，例如游离形式、盐的形式、溶剂合物形式和盐与溶剂合物的形式。
另一方面，本发明提供盐形式的新颖的本发明化合物。
新颖的本发明化合物的盐包括药学上可接受的盐，例如包括金属盐或酸加成盐。金属盐例如包括碱金属或碱土金属盐；酸加成盐包括式I化合物与酸的盐，酸例如酸式富马酸、富马酸、萘-1，5-磺酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、盐酸、氘代盐酸；优选盐酸。新颖的本发明化合物的游离形式可以转化为对应的化合物的盐形式；反之亦然。新颖的本发明化合物的游离形式或盐形式和溶剂合物形式可以转化为对应的化合物的游离形式或未溶剂化形式的盐形式；反之亦然。
新颖的本发明化合物可以以异构体及其混合物的形式存在，例如旋光异构体、非对映异构体、顺/反式构象异构体。本发明化合物例如可以含有不对称碳原子，因而可以以非对映异构体及其混合物的形式存在，例如外消旋物。例如，新颖的本发明化合物可以包含氨基酸残基。在这类氨基酸残基中，与氨基连接的碳原子可以是不对称碳原子，所连接的氨基因而可以是R-或S-构型。新颖的本发明化合物可以包含环烷基，例如与硫基连接，该环烷基可以被进一步取代，且所述取代基可以存在顺式或反式构型。例如，与硫基连接的环烷基碳原子可以是不对称的，例如，如果所述环烷基被进一步取代，与所述环烷基连接的取代基可以是R-或S-构型。例如，新颖的本发明化合物还可以包含肟基。与亚氨基连接的羟基可以是syn-或anti-构型。异构体混合物可以酌情按照例如类似于常规方法加以分离，得到纯的异构体。本发明包括新颖的本发明化合物的任意异构体形式和任意异构体混合物。本发明还包括新颖的本发明化合物的互变异构体，如果这类互变体能够存在的话。
本文所述任意化合物、例如新颖的本发明化合物，均可以酌情按照常规方法，例如类似于常规方法加以制备，例如或如本文所述加以制备。
另一方面，本发明提供下式化合物的制备方法，

其中：
R_1P具有如上所定义的R_1A的含义
R_2P具有如上所定义的R_2A的含义
R_3P具有如上所定义的R_6A的含义
虚线具有如上所定义的含义，且
R_P具有如专利权利要求6至11任意一项所述的含义，
包含下列步骤：
a.使下式化合物，

其中R_1P和R_2P如上所定义，且虚线具有如上所定义的含义，
与硫脲反应，随后还原得到下式化合物，

其中R_1P和R_2P如上所定义，
b.使步骤a所得式II_P化合物与下式化合物的活性形式反应，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，任选为被保护的形式，
                     R_P-H
其中R_P如上所定义，
得到式I_P化合物(即新颖的本发明化合物)，或者得到式I_P化合物的前体形式，
c.任选地进一步使步骤b所得前体形式反应，得到式I_P化合物，例如引入氘，得到式I_P化合物，其中取代基如上所定义，和
d.从反应混合物中分离步骤b或步骤c所得式I_P化合物。
R_P是
-取代的(C_4-8)环烷基，
-取代的苯基，
-取代的脂族杂环基，具有4至8个环成员且包含1或2个氮原子作为杂原子，
-被(取代的)氨基取代的烷基，
-被杂环基取代的烷基，或者
-取代的二环脂族杂环基，在每个环中包含5个环成员和一个氧杂原子，例如包括在新颖的本发明截短侧耳素中的R_P含义，例如如专利权利要求6至11所示。
由本发明所提供的方法可以例如这样进行，类似于如本文所引用的任意专利参考文献所述方法，例如类似于如本文所引用的专利文献所述化合物的制备方法，如WO0109095、WO0204414和WO0222580所述或者如本文所述。
本文所引用的所有专利参考文献均引入作为参考，尤其是关于权利要求的范围和取代基的含义，例如包括优选的取代基含义，以及关于制备方法。
本发明的截短侧耳素包括新颖的本发明式I_P化合物。本发明的截短侧耳素包括一种或多种、优选一种本发明的截短侧耳素，例如本发明的一种截短侧耳素或者不同截短侧耳素的组合。
我们已经发现：包括式I_P化合物的新颖的本发明化合物在与WO0109095、WO0204414和WO0222580所述相似的适应症中表现与截短侧耳素相似的药理活性，例如在与WO0109095、WO0204414和WO0222580所述相似的试验系统中以及另外地在本文所述的试验系统中。式I_P化合物因此可用作药物。
另一方面，本发明提供式I_P化合物，其用作药物，优选用作抗微生物剂如抗生素，例如并且用作抗厌氧生物剂，包括用作治疗由分枝杆菌如结核分枝杆菌介导的疾病的药物。
另一方面，本发明提供式I_P化合物，其用于制备药物，该药物用于治疗微生物疾病，例如由细菌介导的疾病，所述细菌例如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌、分枝杆菌，例如结核分枝杆菌；例如和由支原体、衣原体和专性厌氧菌介导的疾病。
另一方面，本发明提供治疗微生物疾病的方法，例如由细菌介导的疾病，所述细菌例如选自葡萄球菌、链球菌、肠球菌、分枝杆菌，例如结核分枝杆菌；例如和由支原体、衣原体和专性厌氧菌介导的疾病，该方法包括向需要这类治疗的对象施用有效量的新颖的本发明化合物，例如包括式I_P化合物，例如呈药物组合物的形式。
治疗包括治疗和预防。
就这类治疗而言，适当的剂量当然将因例如所采用的本发明化合物的化学性质与药动学数据、个别的宿主、施用方式和所治疗病症的性质与严重性而异。不过，一般而言，为了在大型哺乳动物例如人类中获得满意结果，指示日剂量是约0.05g至约5.0g新颖的本发明化合物，例如以每天不超过四次的分剂量方便地施用。
就利用本发明的截短侧耳素治疗由分枝杆菌介导的疾病而言，相似的考虑也是适用的。
新颖的本发明化合物可以借助任意常规途径施用，例如肠内途径，例如包括鼻、颊、直肠、口服施用；肠胃外途径，例如包括静脉内、肌内、皮下施用；或者局部途径，例如包括表皮、鼻内、气管内施用；例如为包衣或未包衣片剂、胶囊剂、可注射的溶液或悬液形式、例如安瓿、小瓶形式，呈霜剂、凝胶剂、糊剂、吸入粉剂、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂形式或呈栓剂形式。
就本发明的截短侧耳素在由分枝杆菌介导的疾病中的施用而言，相似的考虑也是适用的，局部施用例外。
新颖的本发明化合可以以药学上可接受的盐形式施用，例如酸加成盐或金属盐；或游离形式；任选为溶剂合物的形式。新颖的本发明化合物的盐形式表现与新颖的本发明化合物的游离形式相同数量级的活性；任选为溶剂合物的形式。
就本发明的截短侧耳素在由分枝杆菌介导的疾病中的施用而言，相似的考虑也是适用的。
新颖的本发明化合物可以单独或者与一种或多种其它药物活性剂联合用于根据本发明的药物治疗。这类其它药物活性剂例如包括其它抗微生物剂，例如包括抗生素，例如头孢菌素、青霉素、红霉素、四环素。
相似的考虑适用于在由分枝杆菌介导的疾病中的本发明截短侧耳素，但是适当的其它药物活性剂包括已知在治疗由分枝杆菌介导的疾病中有活性的药物，如利福平(Rifampicin)、链霉素(Streptomycin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、Pyrizinamid(Pyrizinamid)。
组合包括固定的组合，其中两种或多种药物活性剂在同一制剂中；试剂盒，其中在分别的制剂中的两种或多种药物活性剂在同一包装内销售，例如带有关于共同施用的说明书；和自由的组合，其中药物活性剂是单独包装的，但是给出了用于同时或相继施用的说明书。
另一方面，本发明提供药物组合物，其包含新颖的本发明化合物，例如式I_P化合物，以及至少一种药物赋形剂，例如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖与甜味剂、香料、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂；例如进一步包含另一种药物活性剂。
用于在由分枝杆菌介导的疾病中施用的包含本发明截短侧耳素的药物组合物可以包含与上述相似的赋形剂。
另一方面，本发明提供药物组合物，包含本发明的截短侧耳素以及至少一种药物赋形剂，且进一步包含另一种可用于治疗分枝杆菌、例如结核分枝杆菌感染的药物活性剂，如利福平(Rifampicin)、链霉素(Streptomycin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、Pyrizinamid(Pyrizinamid)。
这类组合物可以按照例如类似于常规方法加以制备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干过程。单元剂型可以含有例如约0.5mg至约1500mg如1mg至约500mg。
用于在由结核分枝杆菌介导的疾病中施用的本发明的截短侧耳素可以按照与利福平或链霉素相似的方式和相似的剂量施用。
本发明的截短侧耳素优选地选自式I-US4278674化合物、式I-EP0153277化合物、式I-WO0109095化合物、式I-WO0204414化合物、式I-WO0222580化合物、表1化合物、式I_B化合物或式I_D化合物，例如包括
-式I-冠截耳素化合物；
-式I-伐奈莫林化合物，例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

例如盐酸盐形式；
-下式化合物，

和
-下式化合物，

例如盐酸盐形式。
按照下列通用试验方法可以测定对抗分枝杆菌菌株如结核分枝杆菌的活性。
通用试验方法
通用试验方法是按照已知和适当的琼脂稀释试验进行。
使用琼脂作为底物。在琼脂固化前不久，加入不同浓度的供试化合物并混合到仍为液体的琼脂中(按照琼脂稀释试验)。还准备了不含供试化合物的对照，用于测定菌株生长能力。将如此制备的琼脂在固化之后接种结核分枝杆菌菌株。在37℃下，在正常的培育器中进行培育。使用Middlebrook 7H10+OADC(油酸、白蛋白、右旋糖、过氧化氢酶)富集培养基(pH6.71-6.73)作为营养培养基。
最小抑制浓度(MIC)是抑制99％菌株生长的琼脂中的化合物浓度，其在接种后3周、4周和5周之后测定。
本发明的截短侧耳素显示对抗分枝杆菌菌株如结核分枝杆菌的活性，因而可用于治疗由分枝杆菌导致的感染。本发明的截短侧耳素惊人地甚至对耐药性和多重耐药性的结核分枝杆菌菌株也具有活性，例如对已知可用于治疗肺结核的药物如异烟肼、利福平、链霉素有耐药性的菌株。
下列实施例中，所有温度均为摄氏度并且是未校正的。使用了下列缩写：
BOC：叔丁氧羰基                   DCC：二环己基碳二亚胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺            DMSO：二甲基亚砜
EDC：N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtAc：乙酸乙酯                    EtOH：乙醇
HOBT：1-羟基苯并三唑              MeOH：甲醇
MS：质谱                          RT：室温
TBAF：氟化四正丁铵                TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
色谱法在硅胶上进行。
制备实施例
I.(新颖的)本发明截短侧耳素的制备
实施例I-A
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3-基)-硫基乙酰基]-木替林的盐酸盐形式
I-AA)14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-木替林
方法1：
将532mg 22-O-甲苯磺酰基-截短侧耳素加入到217mg N-BOC-哌啶-3(S)-硫醇与112mg叔丁醇钾的10ml THF溶液中，将所得混合物搅拌3小时，使所得混合物在EtAc与盐水之间分配，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，其对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[(N-BOC-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-木替林。
方法2：
将1.97g 22-巯基-截短侧耳素、1.39g N-BOC-3(R)-甲磺酰氧基-哌啶与0.12g钠的50ml EtOH溶液加热至90℃达12小时，从所得混合物中蒸发溶剂，并对蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[(N-BOC-哌啶-3-基)-硫基乙酰基]-木替林。
¹H-MR(CDCl₃)：6.45，5.35，5，2(3xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.74(d，1H，5，2Hz，H₁₄)，3.35(d，1H，H₁₁，J＝5.2Hz)，AB-系统：3.12，3.18，J＝14.7Hz，H₂₂)，3.2，2.95，2.65，2.6(4xm，CH₂NCH₂)，2.85(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
I-AB)14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3-基)-硫基乙酰基]-木替林的盐酸盐形式
将280mg 14-O-[(N-BOC-哌啶-3-基)-硫基乙酰基]-木替林的20mlCH₂Cl₂溶液与1ml TFA在RT下搅拌30分钟并从所得混合物中蒸发溶剂。将所得蒸发残余物用40ml CH₂Cl₂处理，加入55mg N-甲基-吗啉、110mg N-BOC-(R)-缬氨酸和105mg DCC，将所得混合物搅拌3小时。从所得混合物中滤出所沉淀的二环己脲，对所得滤液进行色谱处理。将所得纯化后的14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3-基)-硫基乙酰基]-木替林用TFA的CH₂Cl₂溶液处理，蒸发溶剂，将所得蒸发残余物用HCl乙醚溶液处理。得到14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3-基)-硫基乙酰基]-木替林的盐酸盐形式。
¹H-NMR(d-6-DMSO，330K)：6.45，5.35，5，2(3xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.74(d，1H，5，2Hz，H₁₄)，5.45(d，1H，NH，J＝7.8Hz)，4.1(m，1H，NHCHCO)，3.35(d，1H，H₁₁，J＝5.2Hz)，AB-系统：3.12，3.18，J＝14.7Hz，H₂₂)，3.2，2.95，2.65，2.6(4xm，CH₂NCH₂)，2.8(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)，0.78.0.84(2xd，(CH₃)₂CH，J＝6.8Hz)。
实施例I-B
14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-2(S)-氟-木替林的盐酸盐形式
IBA)14-O-(甲苯磺酰氧基乙酰基)-2(S)-氟-木替林
向500mg 14-O-(羟基乙酰基)-2(S)-氟-木替林(例如参见Vyplel H.等人，J Fluorine Chem；23，482(1983))的5ml CH₂Cl₂溶液加入450mg甲苯磺酸酐和0.21ml吡啶，将所得混合物在RT下搅拌4小时。将所得混合物用CH₂Cl₂稀释并用1N HCl、NaHCO₃水溶液和H₂O萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂并对蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[甲苯磺酰氧基乙酰基]-2(S)-氟-木替林。
IBB)14-O-[(N-(3-甲基-2(R)-氨基-丁酰基)-哌啶-3(S)-基)-硫基乙酰基]-2(S)-氟-木替林的盐酸盐形式
该化合物是按照类似于实施例IAB)的方法从14-O-[甲苯磺酰氧基乙酰基]-2(S)-氟-木替林开始得到的。表征数据见表1，实施例12。
实施例I-C
14-O-[(3-胍基-苯基硫基)-乙酰基]木替林的盐酸盐形式
ICA)14-O-[(3-氨基-苯基硫基)-乙酰基]-木替林
在小心控制的25℃温度下，将0.92g钠与5g 3-氨基-苯硫酚的100ml无水EtOH溶液加入到21.3g 22-O-甲苯磺酰基-截短侧耳素(例如参见H.Egger等人，J.Antibiotics 29，923(1976))的250ml甲乙酮溶液中。使所得混合物在25℃下保持15小时，过滤，在减压下浓缩所得滤液并进行色谱处理。得到14-O-[(3-氨基-苯基硫基)-乙酰基]-木替林。¹H-NMR(CDCl₃)：0.58(d，3H，H₁₆，J＝7.2Hz)，0.81(d，3H，H₁₇，J＝7.3Hz)，1.02(s，3H，H₁₈)，1.32(s，3H，H₁₅)，ABX-系统(v_A＝1.2，v_B＝1.88，H_13a，H_13b，J＝16.1Hz，J＝9.1Hz)，2.08(d，1H，H₄，J＝2.1Hz)，ABXY-系统(v_A＝2.23，v_B＝2.19，H_2a，H_2b，J＝16.2Hz，J＝9.1Hz，J＝1.8Hz)，2.3(m，1H，H₁₀)，3.4(d，1H，H₁₁，J＝5.98Hz)，AB-系统(v_A＝3.81，v_B＝3.89，2H，H₂₂，J＝14.1Hz)，5.18(dd，1H，H_20a，J＝17.5Hz，J＝1.6Hz)，5.29(dd，1H，H_20b，J＝11Hz，J＝1.6Hz)，5.51(d，1H，H₁₄，J＝8.3Hz)，6.05(dd，1H，H₁₉，J＝11Hz，J＝17.5Hz)，7.0(m，1H，芳族H)，7.18(m2H，芳族H)，7.3t，1H，芳族H₅，J＝8Hz)。
ICB)14-O-[(3-胍基-苯基硫基)-乙酰基]木替林的盐酸盐形式
将2.4g 14-O-[(3-氨基-苯基硫基)-乙酰基]木替林、1.5g氨腈与0.44ml浓HCl的20ml二噁烷溶液在室温下搅拌28小时。得到14-O-[(3-胍基-苯基硫基)-乙酰基]木替林盐酸盐的结晶形式。表征数据见上表。
实施例I-D
14-O-[(3R^*-羟基哌啶-4-(R^*)-基)-硫基-乙酰基]木替林和14-O-[(3S^*-羟基哌啶-4-(S^*)-基)-硫基-乙酰基]木替林的盐酸盐形式(非对映异构体混合物)
将1.06g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯的1ml 2-丁酮溶液缓慢加入到466mg N-BOC-3-羟基-哌啶-4-硫醇与224mg叔丁醇钾的20ml THF溶液中，将所得混合物搅拌2小时，使所得混合物在盐水与EtAc之间分配，用0.1N HCl萃取，并分离所得各相。将所得有机相干燥，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[(3R^*-羟基哌啶-4-(R^*)-基)-硫基-乙酰基]木替林与14-O-[(3S^*-羟基哌啶-4-(S^*)-基)-硫基-乙酰基]木替林的混合物，用HCl乙醚溶液处理，得到对应的盐酸盐。表征数据见表5，实施例42。
实施例I-E
2，2，4-三氘代-14-O-[((3-(S^*)-羟基-哌啶-4-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林的氘代盐酸盐形式
使300mg实施例ID所得化合物的30ml二噁烷与5ml DCl(20％，在D₂O中)溶液在25℃下保持6天。从所得混合物中蒸发出溶剂并对浓缩残余物进行冻干处理。得到2，2，4-三氘代-14-O-[((3-(S^*)-羟基-哌啶-4-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林的氘代盐酸盐形式。表征数据见表5，实施例41。
实施例I-F
14-O-[3-(R^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林(a)
14-O-[3-(S^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林(b)
14-O-[3-(S^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林(c)
14-O-[3-(R^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林(d)
将2.66g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯的10ml溶液缓慢加入到1.65g3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-(R/S)-硫醇与560mg叔丁醇钾的25ml THF溶液中，将所得混合物搅拌2小时并在盐水与EtAc之间分配。所得混合物用0.1N HCl萃取，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到纯的
(a)14-O-[3-(R^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林，
(b)14-O-[3-(S^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林，
(c)14-O-[3-(S^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林，和
(d)14-O-[3-(R^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林。
¹H-NMR(d₆-DMSO)：
(a)：6.5(d，1H，NH，J＝8.1Hz)，6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.55(m，1H，CHN)，3.7(m，α-缬氨酰基)，3.2(m，2H，H₂₂)，2.7(m，1H，SCH)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
(b)：6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.55(m，1H，CHN)，3.70(m，α-缬氨酰基)，3.2(m，2H，H₂₂)，2.7(m，1H，SCH)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
(c)：6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.9(m，1H，CHN)，3.75(m，α-缬氨酰基)，3.2(m，2H，H₂₂)，3.15(m，1H，SCH)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
(d)：6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.9(m，1H，CHN)，3.70(m，α-缬氨酰基)，3.2(m，2H，H₂₂)，3.15(m，1H，SCH)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
实施例I-G
14-O-[3-(R^*)-((R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基]-乙酰基]-木替林和14-O-[3-(S^*)-((R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)-硫基)-乙酰基]-木替林的盐酸盐形式(反式-非对映异构体的混合物)
将620mg 14-O-[3-(R^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林与14-O-[3-(S^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基硫基)-乙酰基)木替林的1∶1混合物溶于10ml无水HCl乙醚溶液与10ml CH₂Cl₂的混合物。将混合物搅拌5小时，得到14-O-[3-(R^*)-((R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基]-乙酰基]-木替林与14-O-[3-(S^*)-((R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)-硫基]-乙酰基]-木替林的盐酸盐形式的反式-非对映异构体混合物，并分离。¹H-NMR(d₆-DMSO，)：旋转异构体，8.4(m，1H，C＝ONH)，8.15(b，3H，NH₃⁺)，6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.95(m1H，CHNH₃⁺，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.55(m，α-缬氨酰基)，3.2-3.3(m，2H，H₂₂)，3.18(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.9(m，6H，CH(CH₃)₂)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
实施例I-H
14-O-[3-(R^*)-((R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)-硫基]-乙酰基]-木替林和14-O-[3-(S^*)-((R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基)-乙酰基]-木替林的盐酸盐形式(顺式-非对映异构体的混合物)
该化合物是按照类似于实施例I-G的方法得到，但是使用14-O-[3-(R^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(S^*)-基)硫基)-乙酰基]木替林与14-O-[3-(S^*)-((N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基-环己烷-1-(R^*)-基硫基)-乙酰基)木替林的1∶1混合物作为原料。
¹H-NMR(d₆-DMSO)：旋转异构体，8.52(m，1H，C＝ONH)，8.2(b，3H，NH₃⁺)，6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.58(m1H，CHNH₃⁺，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.48(m，α-缬氨酰基)，3.2-3.3(m，2H，H₂₂)，2.75(m，1H，SCH)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.9(m，6H，CH(CH₃)₂)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
实施例I-I
14-O-[((N-(R)-缬氨酰基-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式
I-IA)4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷-2-酮
将828mg 3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮-肟与570mg甲苯磺酰氯的5ml吡啶溶液在RT下搅拌4小时，在60℃下搅拌另外2小时。使所得混合物在稀硫酸(2ml浓H₂SO₄的15ml H₂O溶液)与CH₂Cl₂之间分配，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，并对蒸发残余物进行色谱处理。得到4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷-2-酮。¹H-NMR(d-6-DMSO)：7.5(m，1H，NHCO)，6.8(s，2H，芳族H)，3.75(s，2H，C₆H₅CH₂S-)，3.2(m，1H，CHN)，3.1(m，3H，CH₂NH，CHS)，AB-系统：v_A＝2.72，v_B＝2.65(2H，CH₂C＝O，J＝13.4Hz，J＝4.5Hz)，2.13 2.15，2.3(9H，3xCH₃)。
I-IB)4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷
将3.3g 4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷-2-酮加入到15ml 1M LiAlH₃溶液中，加入50ml THF。将所得混合物在80℃下加热1小时，倒入200ml 20％NH₄Cl水溶液中，并将所得混合物用EtAc萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷。
I-IC)N-BOC-(4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基))-氮杂环庚烷
将2.63g 4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷、2.18g BOC-酸酐与1g三乙胺的100ml THF溶液在25℃下搅拌12小时，从所得混合物中蒸发出溶剂。使所得蒸发残余物在CH₂Cl₂与1M HCl之间分配。从所得有机相中蒸发出溶剂并对蒸发残余物进行色谱处理。得到N-BOC-(4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基))-氮杂环庚烷。¹H-NMR(d₆-DMSO)：6.8(s，2H，芳族 H)，3.75(s，2H，C₆H₅CH₂S-)，3.2-3.5(m，4H，CH₂NHCH₂)，2.9(m，1H，CHS)，2.13 2.15，2.3(9H，3xCH₃).
I-IC)N-BOC-4-(R/S)-氮杂环庚烷-硫醇
该化合物是按照类似于实施例II-D的方法得到，但是使用适当的原料。
I-ID)14-O-[((N-BOC-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林
将1.06g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯的10ml THF溶液缓慢加入到420mg N-BOC-(4-(R/S)-氮杂环庚烷-硫醇与220mg叔丁醇钾的25ml THF溶液中，将所得混合物搅拌2小时。使所得混合物在盐水与EtAc之间分配，所得混合物用0.1N HCl萃取，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，并对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[((N-BOC-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)-木替林。
¹H-NMR(d₆-DMSO)：6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，4.52(d，1H，OH，J＝6.2Hz)，3.4(t，1H，H₁₁，J＝6.2Hz)，3.1-3.4(m，6H，H₂₂，CH₂NCH₂)，2.9(m，1H，SCH)，1.4(s，9H，叔丁基)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
I-IE)14-O-[((氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式
将400mg 14-O-[((N-BOC-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基-乙酰基)-木替林溶于10ml无水HCl乙醚溶液与10ml CH₂Cl₂的混合物。将所得混合物搅拌5小时，分离到14-O-[((氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式。表征数据见表1，实施例14。
I-IF)14-O-[(N-(R)-缬氨酰基-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式
将245mg 14-O-[((氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐、110mg BOC-R-缬氨酸、95mg EDC与100mg三乙胺在10ml THF中的混合物在RT下搅拌2小时。使所得混合物在盐水与EtAc之间分配，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，并对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[((N-BOC-(R)-缬氨酰-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林-盐酸盐。用5ml HCl乙醚溶液处理以裂解BOC-保护基团，得到14-O-[((N-(R)-缬氨酰基-氮杂环庚烷-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式。表征数据见表1，实施例15。
实施例I-J
14-O-[((氮杂环庚烷-2-酮-4-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林
该化合物是按照类似于实施例IAB)的方法得到，但从4-(R/S)-巯基-氮杂环庚烷-2-酮开始。表征数据见表5，实施例43。
实施例I-K
14-O-{[(3-氧代-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林
将3.95g 14-巯基-乙酰基-木替林的5ml吡啶溶液用0.81g环戊-2-烯酮和催化量的三乙胺处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时，用EtAc稀释并用1N HCl和H₂O萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-{[(3-氧代-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林。表征数据见表5，实施例44。
实施例I-L
14-O-{[(3-肟基-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林(syn型和anti型)
将3.88g 14-O-{[(3-氧代-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林与566mg盐酸羟胺和1.13ml三乙胺在40ml DMF中搅拌过夜。从所得混合物中蒸馏除去溶剂，将所得蒸馏残余物置于EtAc中，所得混合物用0.1N HCl和盐水萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到14-O-{[(3-肟基-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林的syn^*-型与anti^*-型的混合物，该混合物借助色谱法分离得到纯的syn-型和纯的anti-型，或者以所得混合物的形式用于进一步的反应步骤。表征数据见表3，实施例24。
实施例I-M
14-O-{[(3-(2-二乙氨基-乙氧基亚氨基)-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林的盐酸盐形式
将200mg 14-O-{[(3-肟基-环戊烷-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林和70mg盐酸二乙氨基乙基氯在5ml CH₂Cl₂中搅拌，加入90mg叔丁醇钾并继续在RT下搅拌2天。从所得混合物中蒸发出溶剂，对蒸发残余物进行色谱处理，使所得有关色谱级分在Et₂O与0.1N HCl之间分配，将水层冻干。得到14-O-{[(3-(2-二乙氨基-乙氧基亚氨基)-环戊-(R/S)-基)-硫基]-乙酰基}-木替林盐酸盐(syn/anti混合物)。表征数据见表3，实施例26。
实施例I-N
14-O-[(2-(R^*)-((R)-缬氨酰基)-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基)]-木替林-盐酸盐
I-NA)14-O-[(((2-(R^*)-氨基环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基)]-木替林
将1.06g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯的5ml THF溶液缓慢加入到334mg 2-(R^*)-氨基环己烷-(R^*)-硫醇的盐酸盐(例如参见G.Kavadias和R.Droghini，Can.J.Chem.1978，56，2743)与92mg钠的50ml EtOH溶液中，将所得混合物搅拌2小时，在盐水与EtAc之间分配，用0.1N HCl萃取，干燥。从所得混合物中蒸发出溶剂，并对蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[((2-(R^*)-氨基环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基)]-木替林。
¹H-NMR(d₆-DMSO)：6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，2.45(m，1H，CHNH)，3.21(s，2H，H₂₂)，3.4(d，1H，H₁₁，J＝5Hz)，2.55(m，1H，CHS)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.9(m，6H，CH(CH₃)₂)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
I-NB)14-O-[(2-(R^*)-((R)-缬氨酰基)-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基]]-木替林的盐酸盐形式
将245mg 14-O-[((2-(R^*)-氨基环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基)]-木替林、110mg BOC-(R)-缬氨酸、95mg EDC与68mg HOBT在10ml THF中的混合物在RT下搅拌2小时。使所得混合物在盐水与EtAc之间分配，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[((2-(R^*)-(N-BOC-(R)-缬氨酰基)-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基)]-木替林。用5ml HCl乙醚溶液处理以裂解BOC-保护基团，得到14-O-[(2-(R^*)-((R)-缬氨酰基)-氨基-环己烷-1-(R^*)-基)-硫基乙酰基]]-木替林的盐酸盐形式。¹H-NMR(d₆-DMSO)：非对映异构体)：8.45(m，1H，NHC＝O)，8.1(b，3H，NH₃⁺)，6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.55(m，1H，α-H-缬氨酰基)，3.60(m，1H，CHNH)，3.26-3.35(m，2H，H₂₂)，3.4(m，1H，H₁₁)，4.5(d，1H，OH，J＝6.2Hz)，2.6，2.75(2xm，1H，CHS)，1.25(b，3H，CH₃CS)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.9(m，6H，CH(CH₃)₂)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
实施例I-O
14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林盐酸盐
I-OA)甲苯-4-磺酸(3R-3aS-6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯
将5g(3R，3aS，6R，6aR)-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇的50ml吡啶溶液与7.8g甲苯磺酰氯搅拌16小时。从所得混合物中蒸馏除去溶剂，将所得蒸馏残余物溶于EtAc并用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和H₂O萃取。将所得有机层干燥，蒸发溶剂，对蒸发残余物进行色谱处理。得到甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯。
¹HNMR(DMSO-d₆)：7.8(d，2H，Ar-H，J＝8.6Hz)，7.5(d，2H，Ar-H，J＝8.6Hz)，4.8-4.9(m，2H，H-3，6-OH)，4.4(dd，1H，H-3a，J＝4.7和5.0Hz)，4.2(dd，1H，H-6a，J＝4.7和4.8Hz)，3.9-4.0(m，1H，H-6)，3.7-3.8(m，2H，H-2和H-5)，3.6(d，1H，H-2，J＝9.3和7.1Hz)，3.2-3.4(m，1H，H-5)，2.4(s，3H，Ar-CH₃)。
I-OB)(3R，3aR.6S，6aR)-6-叠氮基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-醇
将2.5g甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯的30ml DMF溶液与0.8g叠氮化钠在回流下加热2小时，蒸馏除去溶剂，将所得蒸馏残余物溶于EtAc，用H₂O萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到(3R，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-醇。
I-OC){(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并{3，2-b]呋喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
向1.5g(3R，3aR，6S，6aR)-6-叠氮基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-醇的25ml二噁烷溶液加入75mg披钯木炭(10％)，对所得混合物进行氢化处理。将所得混合物过滤，与3.2ml乙基二异丙胺和4.1g(BOC)₂O搅拌过夜。从所得混合物中蒸发出溶剂。将所得蒸发残余物溶于EtAc，用饱和NaHCO₃水溶液、1N HCl和盐水萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到{(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯。¹HNMR(DMSO-d₆)：
7.1(bs，1H，NH)，4.8(d，1H，6-OH，J＝10Hz)，4.3(dd，1H，H-6a，J＝4.6和4.3Hz)，4.27(d，1H，H-3a，J＝4.3Hz)，4.0-4.1(m，1H，H-6)，3.2-3.85(m，5H，2xH-2，H-3，2xH-5)，1.4(s，9H，叔丁基)。
I-OD)甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6S，6aR)-6-叔丁氧羰基氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯
将700mg{(3S，3aR，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯的10ml吡啶溶液与785mg甲苯磺酰氯搅拌16小时，蒸馏除去溶剂，将蒸馏残余物溶于EtAc，用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和H₂O萃取。将所得有机层干燥，蒸发溶剂。得到甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6S，6aR)-6-叔丁氧羰基氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯。
I-OE) 14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-叔丁氧羰基氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林
将267mg叔丁醇钾加入到950mg甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6S，6aR)-6-叔丁氧羰基氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯与1032mg 14-巯基-乙酰基-木替林的20ml DMSO溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌1小时，在EtAc与盐水之间分配。将所得有机相用H₂O洗涤，干燥，蒸发溶剂。对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-叔丁氧羰基-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林。¹HNMR(DMSO-d₆)：7.1(bs，1H，NH)，6.1，5.05，5.0(3xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.55(d，1H，H₁₄，J＝8.2Hz)，4.5(m，2H，H₁₁-OH，H-3a′)，4.4(d，1H，H-6a′，J＝4Hz)，3.3-4.0(m，9H，H-2′，H-3′，H-5′，H-6′，H₁₁，H₂₂)，1.36(s，9H，叔丁基)，1.34，1.05(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.8，0.62(2xd(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝6.8Hz)。
I-OF)14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林
将950mg 14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-叔丁氧羰基氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林溶于20ml CH₂Cl₂，将所得混合物与3ml TFA搅拌2小时。将所得混合物用EtAc稀释，用饱和NaHCO₃水溶液萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林。
I-OG)14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林的盐酸盐形式
使180mg 14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林在二乙醚与0.1N HCl之间分配。将所得水层冻干。得到14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林的盐酸盐形式。表征数据见上表4，实施例36a。
实施例I-P
14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-((R)-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林的盐酸盐形式
将400mg 14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-氨基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林的20ml CH₂Cl₂溶液用128mg N-Boc-(R)-缬氨酸、147mg EDC、104mg HOBT处理，将所得混合物在RT下搅拌过夜。将所得混合物用CH₂Cl₂稀释，用H₂O萃取，干燥，蒸发溶剂。对所得蒸发残余物进行硅胶色谱处理，将所得有关色谱级分再次用TFA的CH₂Cl₂溶液处理，蒸发溶剂，使所得蒸发残余物在Et₂O与0.1N HCl之间分配，将所得水层冻干。得到14-O-{[(3S，3aS，6S，6aR)-6-((R)-2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基硫基]-乙酰基}-木替林的盐酸盐形式。表征数据见表5，实施例38a。
实施例I-Q
14-O-[((3-(R/S)-氨基-环己烷-1-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式
将10.6g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯的10ml THF溶液缓慢加入到5.2g N-BOC-3-(R/S)-巯基-环己胺与2.74g叔丁醇钾的250ml THF溶液中。将所得混合物搅拌2小时，在盐水与EtAc之间分配，用0.1N HCl萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到14-O-[((N-BOC-3(R/S)-氨基-环己烷-1-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林，用HCl乙醚溶液处理将其转化为14-O-[((3-(R/S)-氨基-环己烷-1-(R/S)-基)-硫基乙酰基)]-木替林的盐酸盐形式。¹H-NMR(d₆-DMSO)：8.0(b，3H，NH₃⁺)，6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.3(m，2H，H₂₂)，2.9(m，1H，NCH)，2.7(m，1H，CHS)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
II.用于制备(新颖的)本发明截短侧耳素的中间体(原料)的制备
实施例II-A 14-巯基-乙酰基-木替林
II-AA)14-O-[(氨基亚氨代甲酰基(Carbamimidoyl)硫基)乙酰基]木替林-甲苯磺酸酯
将15.2g硫脲与106.4g截短侧耳素-22-O-甲苯磺酸酯的250ml丙酮溶液在回流下加热1.5小时，除去溶剂，加入100ml己烷。有沉淀生成，滤出，干燥。得到14-O-[(氨基亚氨代甲酰基硫基)乙酰基]木替林-甲苯磺酸酯。
II-AB)14-巯基-乙酰基-木替林
将4.7g Na₂S₂O₅的25ml H₂O溶液加入到12.2g 14-O-[(氨基亚氨代甲酰基硫基)乙酰基]木替林-甲苯磺酸酯在20ml EtOH与35ml H₂O混合物(温热至约90℃)中的溶液中。向所得反应混合物加入100ml CCl₄，将所得混合物在回流下加热约2小时。分离所得两相体系，将有机相干燥，蒸发溶剂。得到14-巯基-乙酰基-木替林。
实施例II-B N-BOC-3(R)-甲磺酰氧基-哌啶
II-BA)N-BOC-3(R)-羟基-哌啶
将3.48g 3-(R)-羟基哌啶、8.72g二叔丁基二碳酸酯与4g N-甲基吗啉的70ml二噁烷悬液在RT下搅拌18小时。从所得混合物中蒸发出溶剂，将所得蒸发残余物溶于CH₂Cl₂，用1N HCl萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到N-BOC-3(R)-羟基-哌啶。
II-BB)N-BOC-3(R)-甲磺酰氧基-哌啶
将5.08g N-BOC-3(R)-羟基-哌啶与8.7g甲磺酸酐的100ml吡啶溶液在RT下搅拌22小时，蒸馏除去吡啶，将蒸馏残余物溶于CH₂Cl₂，所得混合物用1N HCl萃取，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到N-BOC-3(R)-甲磺酰氧基-哌啶。¹H-NMR(CDCl₃)：4.7(m，1H，CHOSO₂CH₃)，3.2-3.6(m，4H，CHN)，3.0(s，3H，CH₃SO₂)，1.4(m，9H，叔丁基)。
实施例II-C N-BOC-哌啶-3(S)-硫醇
II-CA)N-BOC-3-(S)-乙酰硫基-哌啶
将2.2g N-BOC-3-(R)-羟基-哌啶的10ml THF溶液与1ml硫羟乙酸在氩下加入到3.4g三苯膦与2.65ml氮杂二碳酸-异丙基化物的10ml THF溶液中。使所得混合物在70℃下保持18小时，蒸发溶剂，对所得蒸发残余物进行色谱处理。得到N-BOC-3-(S)-乙酰硫基-哌啶。¹H-NMR(CDCl₃)：3.78(dd，1H，NCH₂CHS，J＝3.1Hz，J＝13.3Hz)，3.5-3.6(m，2H，CHSC＝O，NCH₂CH₂)，2.32(s，3H，SC＝OCH₃)，1.46(s，9H，叔丁基)。
II-CB)N-BOC-哌啶-3(S)-硫醇
向259mg N-BOC-3-(S)-硫代乙酰氧基-哌啶的10ml MeOH溶液加入262mg NaSCH₃的5ml MeOH溶液，将所得混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，使所得蒸发残余物在EtAc与HCl水溶液之间分配。从所得有机相中蒸发溶剂。得到N-BOC-哌啶-3(S)-硫醇。¹H-NMR(d₆-DMSO)：2.6(d，1H，SH，J＝7.2Hz)，2.9-2.7(m，3H，NCH₂，CHS)，1.35(b，9H，叔丁基)。MS(ESI)457(2M+Na)。
实施例II-D 3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-(R/S)-硫醇
II-DA)3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮
将3.32g 2，4，6-三甲基-苄硫醇与3.84g环己烯-3-酮的30ml吡啶溶液在40℃下加热3小时。将所得混合物倒入200ml 1M HCl中并将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对蒸发残余物进行硅胶色谱处理。得到3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮。¹H-NMR(d₆-DMSO)：6.8(s，2H，芳族H)，3.8(s，2H，C₆H₅CH₂S-)，3.3(m，1H，CHS)，3.18(dd，1H，CHC＝NOH，J＝4Hz，13.9Hz)，2.65-2.8，2.44-2.49(2xm，4H，CH₂C＝OCH₂)，2.15，2.3(9H，3xCH₃)。
II-DB)3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮-肟(syn-型和anti-型)
将5.24g 3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮、1.38g盐酸羟胺与2g三乙胺的50ml MeOH溶液在25℃搅拌12小时，将所得混合物倒入200ml盐水中，并将所得混合物用CH₂Cl₂萃取。将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮-肟的syn-型与anti-型的混合物，对其进行色谱处理。得到纯的syn-与纯的anti-3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮-肟。
syn-型的¹H-NMR(d₆-DMSO)：10.3(s，1H，OH)，6.8(s，2H，芳族H)，3.75(s，2H，C₆H₅CH₂S-)，2.88(m，1H，CHS)，3.18(dd，1H，CHC＝NOH，J＝4Hz，13.9Hz)，2.13(dd，1H，CHC＝NOH，J＝5.2Hz，13.9Hz)，2.15，2.3(9H，3xCH₃)。
anti-型的¹H-NMR(d₆-DMSO)：10.3(s，1H，OH)，6.8(s，2H，芳族H)，3.75(s，2H，C₆H₅CH₂S-)，2.92(m，1H，CHS)，2.58(dd，1H，CHC＝NOH，J＝4Hz，13.9Hz)，2.15(dd，1H，CHC＝NOH，J＝4.2Hz，13.6Hz)，2.15，2.3(9H，3xCH₃)。
II-DC)3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己基-(R/S)-胺
将2.7g 3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己酮-肟加入到20ml 1MLiAlH₃溶液与15ml二噁烷的混合物中，将所得混合物在80℃下加热1小时，将所得混合物倒入200ml 20％NH₄Cl水溶液。所得混合物用EtAc萃取，将所得有机相干燥，蒸发溶剂。得到3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己基-(R/S)-胺。
II-DC)3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-1-(R/S)-基-硫基甲基-(2，4，6-三甲基-苯)
将1.05g 3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己基-(R/S)-胺、870mgBOC-R-缬氨酸、760mg EDC与404mg三乙胺在20ml THF中的混合物在RT下搅拌2小时。使所得混合物在盐水与EtAc之间分配，将所得有机相干燥，蒸发溶剂，对蒸发残余物进行色谱处理。得到3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-1-(R/S)-基-硫基甲基-(2，4，6-三甲基-苯)。¹H-NMR(d₆-DMSO)：旋转异构体，7.78，7.3，6.52(3xd，2H，NH)，J＝7.9Hz)，6.8，6.82(2xs，2H，芳族.H)，6.55(m，1H，NHC＝O)，3.7(m，1H，α-H-缬氨酰基)，3.6(m，1H，NHCH)，2.75，3.0(2xm，1H，CHS)，1.39(s，9H，叔丁基)。
II-DD)3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-(R/S)-硫醇
在-70℃下，将10ml氨冷凝在600mg 3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-1-(R/S)-基-硫基甲基-2，4，6-三甲基-苯的15ml THF溶液内，分批加入钠，直至溶液维持深蓝色。向所得混合物加入固体NH₄Cl，使所得混合物温热至RT，用氮吹洗，滤出所得固体残余物并浓缩所得滤液，进行硅胶色谱处理。得到3-(N-BOC-(R)-缬氨酰基-氨基)-环己烷-(R/S)-硫醇。¹H-NMR(d₆-DMSO)：旋转异构体，7.75(m，1H，NHCHC＝O)，6.55(m，1H，NHC＝O)，2.75(m，1H，CHS)，2.58(d，1H，SH，J＝6.6Hz)，1.39(s，9H，叔丁基)。
类似于实施例II-D所述方法，但是使用适当的原料，由得到下列化合物：
实施例II-D-1 N-BOC-3-(R/S)-巯基-环己胺
实施例II-D-2 4-(R/S)-巯基-氮杂环庚烷-2-酮
始于4-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-氮杂环庚烷-2-酮。¹H-NMR(d₆-DMSO)：6.15，5.1(2xm，H₁₉，H₂₀，H₂₁)，5.52(d，1H，J＝5，2Hz，H₁₄)，3.4(m，1H，H₁₁，)，3.3(m，2H，H₂₂)，2.99-3.12(b，2H，CH₂N)，3.18(m，1H，SCH)，2.7(m，1H，C＝OCH)，2.67(d，1H，SH，J＝5.5Hz)，2.58(d，1H，C＝OCH，J＝13.5Hz)，1.18，1.45(2xs，(CH₃)₁₅，(CH₃)₁₈)，0.75，0.88(2xd，(CH₃)₁₆，(CH₃)₁₇，J＝5.4Hz)。
实施例II-E N-BOC-3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己基-(R/S)-胺
将11g 3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己胺、9.15g BOC-酸酐与4.2g三乙胺的100ml THF溶液在25℃下搅拌12小时，蒸发溶剂，使浓缩残余物在CH₂Cl₂与1M HCl之间分配。从所得有机相中蒸发出溶剂，对蒸发残余物进行色谱处理。得到N-BOC-3-(R/S)-(2，4，6-三甲基-苄基-硫基)-环己基-(R/S)-胺。¹H-NMR(d₆-DMSO)：6.81，(s，1H，NHCO)，6.8(s，2H，芳族H)，3.75(s，2H，C₆H₅CH₂S-)，3.2(m，1H，CHN)，2.70(m，1H，CHS)，2.132.15，2.3(9H，3xCH₃)，1.4(s，9H，叔丁基)。
实施例II-F甲苯-4-磺酸(3S，3aS，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯和甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6S，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯
将8.76g(3S，3aS，6R，6aR)-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3，6-二醇的80ml吡啶溶液与13.7g甲苯磺酰氯搅拌16小时，蒸馏除去溶剂，将蒸馏残余物溶于EtAc，并用1N HCl、饱和NaHCO₃水溶液和H₂O萃取。将所得有机层干燥，蒸发溶剂，对蒸发残余物进行色谱处理。得到甲苯-4-磺酸(3S，3aS，6R，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯(a)和甲苯-4-磺酸(3R，3aS，6S，6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃-3-基酯(b)。(a)型的¹HNMR(DMSO-d₆)：7.8(d，2H，Ar-H，J＝8.2Hz)，7.5(d，2H，Ar-H，J＝8.6Hz)，4.95(d，1H，6-OH)，4.8(m，1H，H-3)，4.42(dd，1H，H-6a，J＝4.6和4.8Hz)，4.38(d，1H，H-3a，J＝4.6)，4.08(m，1H，H-6)，3.8(m，2H，2xH-2)，3.7，3.25(2xdd，2H，2xH-5)，2.4(s，3H，Ar-CH₃)。
(b)型的¹HNMR(DMSO-d₆)：7.8(d，2H，Ar-H，J＝8.6Hz)，7.5(d，2H，Ar-H，J＝8.6Hz)，5.15(d，6-OH，J＝3.5)，4.9(m，1H，H-3)，4.45(dd，1H，H-3a，J＝4.3和4.8Hz)，4.2(d，1H，H-6a，J＝4.3)，4.0(m，1H，H-6)，3.7(m，3H，H-2和2xH-5)，3.5(dd，1H，H-2，J＝9.5和6.3Hz)，2.4(s，3H，Ar-CH₃)。
实施例II-G
N-BOC-4-羟基-哌啶-3-硫醇，N-BOC-3-羟基-哌啶-4-硫醇
将1g N-BOC-3，4-环氧-哌啶、1.9g三苯基甲硅烷基硫醇与0.7ml三乙胺的12.5ml THF溶液在70℃下搅拌24小时，加入1.7g TBAF和0.9ml乙酸。将所得混合物搅拌1小时，在盐水与EtAc之间分配。将有机相干燥，蒸发溶剂，并对所得蒸发残余物进行硅胶色谱处理。得到(a)：N-BOC-4-羟基-哌啶-3-硫醇，和(b)：N-BOC-3-羟基-哌啶-4-硫醇。
(a)的¹H-NMR(CDCl₃)：4.45，4.12，2.8(3xm，3H，CH₂NCH)，3.31(dt，1H，CHO，J＝4.3Hz，J＝10Hz)，2.65，2.6(2xm，2H，CHN，CHS)，1.5(s，9H，叔丁基)。
(b)的¹H-NMR(CDCl₃)：4.25，3.452.7，(3xm，3H，CH₂NCH)，3.2(m，1H，CHO)，2.55(m，2H，NCH，CHS)，1.5(s，9H，叔丁基)。
试验实施例
实施例A
结核分枝杆菌菌株耐药性的测定
按照通用方法所述方法，在琼脂稀释试验中测定已知化合物异烟肼、利福平和链霉素对抗结核分枝杆菌菌株1至14的活性，如表A所示。在3、4和5周后测定MIC。发现所测试的菌株1至7对异烟肼、利福平和/或链霉素是敏感性的(S)或耐药性的(R)。结果如下表A所示：
                      表A