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1、10申请公布号CN102712598A43申请公布日20121003CN102712598ACN102712598A21申请号201080061785322申请日2010111910156733720100317EPP20090036620091119SIC07D215/5820060171申请人新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉维尔公司地址斯洛文尼亚新梅斯托72发明人R楚佩特J依斯克拉M鲁日奇A皮卡瓦I科伦茨J普采利I普拉波尔74专利代理机构永新专利商标代理有限公司72002代理人安琪张晓威54发明名称制备马波沙星及其中间体的方法57摘要本发明记载了制备马波沙星及其中间体的方法，所述方法包括使式II。
2、I的氢氧化铵NR1R2R3R4其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基与式II的化合物其中R选自H、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子；X是卤素例如氯、溴、氟、哌嗪基其可为取代的或未取代的；并且R选自H、甲酰基或COO烷基反应。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2012071886PCT申请的申请数据PCT/EP2010/0678282010111987PCT申请的公布数据WO2011/061292EN2011052651INTCL权利要求书3页说明书27页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求。
3、书3页说明书27页附图1页1/3页21制备式I的化合物的方法，其中R选自H、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，X是卤素，例如氯、溴、氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，所述方法的特征在于其包括使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，其中，R和X如上所限定，并且R选自H、甲酰基或COO烷基，R1R2R3R4NOHIII其中，R1、R2、R3、R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基。2权利要求1的方法，其特征在于通过使其中R是H或乙基，R是H并且X是4哌嗪基的式。
4、II的化合物与氢氧化四甲铵反应来制备其中R和R是H并且X是4甲基哌嗪基的式I的化合物。3权利要求1或2的方法，其特征在于在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行所述方法。4权利要求13中任一项的方法，其特征在于式II的化合物与式III的化合物的比率为1316。5权利要求14中任一项的方法，其特征在于所述方法包括另外的使式I的化合物与甲酸和甲醛环化以获得式IV的化合物的步骤权利要求书CN102712598A2/3页3其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基。6一锅法制备式IV的马波沙星或其衍生物的方法其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，所。
5、述方法的特征在于其包括以下步骤A使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，其中，R选自氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，X是卤素，例如氯、溴、氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，并且R选自H、甲酰基、COO烷基，R1R2R3R4NOHIII其中，R1、R2、R3和R4如上所限定，B在未经回收的情况下使所获得的中间体与甲酸和甲醛反应，以及任选地，C在X是卤素的情况下，通过常规方法用相应的哌嗪将其取代，以在回收后获得式IV的化合物。7权利要求6的方法，其特征在于使用其中R。
6、选自H、甲基、乙基；X是4甲基哌嗪并且R是H或甲酰基的式II的化合物。8权利要求6或7的方法，其特征在于使用其中R是H；X是4甲基哌嗪并且R是H的式II的化合物式IIA。9权利要求68的方法，其特征在于在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行步骤A。10权利要求69的方法，其特征在于式II的化合物与式III的化合物的比率是1316。11权利要求810中任一项的方法，其中通过用酸或碱水解其中R是C1C6烷基，R是甲酰基并且X是N甲基哌嗪的式II的化合物式IIC，或者通过使其中R是H，R是H权利要求书CN102712598A3/3页4并且X是F的式II的化合物式IID与N甲基哌嗪反应来获得式IIA的化。
7、合物。12权利要求11的方法，其中通过使其中R是C1C6烷基，R是甲酰基并且X是F的式II的化合物式IIB与N甲基哌嗪反应来获得式IIC的化合物。13权利要求11的方法，其中通过用酸或碱水解其中R是C1C6烷基，R是甲酰基并且X是F的式II的化合物式IIB来获得式IID的化合物。14权利要求12或13的方法，其还包括使化合物IIA与氢氧化铵III反应以得到相应的式I的化合物，并使化合物I与HCOOH和HCHO环化以形成马波沙星IV。15纯化马波沙星或其包含哌嗪基团的衍生物、中间体或前体的方法，其包括以下步骤A在酸的存在下将马波沙星或其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体或前体溶解于水中，B任选。
8、地向步骤A的混合物中加入活性碳，C将步骤A或B的混合物通过滤器过滤，所述滤器优选为活性炭滤器，D通过加入碱性试剂来沉淀步骤C的产物。16马波沙星，其是根据权利要求15的方法制备的。17权利要求16的马波沙星，其包含少于001HPLC面积的二聚体杂质。权利要求书CN102712598A1/27页5制备马波沙星及其中间体的方法发明领域0001本发明涉及制备马波沙星的中间体及其衍生物的方法以及制备马波沙星和包含马波沙星的药物制剂的方法。0002发明背景0003马波沙星是下式的9氟2,3二氢3甲基104甲基1哌嗪基7氧代7H吡啶并3,2,1IJ4,2,1苯并噁二嗪6羧酸的通用名00040005马波沙星。
9、是强效的氟喹诺酮类抗生素。0006EP259804记载了马波沙星以及通过多步法制备马波沙星的合成方法，由于所述多步法需要高温和不适合大规模生产的试剂而导致总收率低，所以对于大规模生产是不实用的。反应路线1中公开了该制备方法。0007反应路线100080009EP680482公开了制备马波沙星的替代方法，其中通过中间体与碱金属氢氧化物在水性介质中的反应向分子中引入羟基。所使用的原料是2,3,4,5四氟苯甲酸。这一方法的缺点是需要相对高过量的碱金属氢氧化物和过长的操作。反应路线2中显示了根据本专利的合成方法。0010研究披露RESEARCHDISCLOSURE第291号，1988，第548551页。
10、公开了同样从2,3,4,5四氟苯甲酸为原料的替代合成路线。反应路线3显示了该方法的后续步骤。0011IT1313683涉及通过使用苄醚的方法制备马波沙星的方法。通过在5PD/BASO4说明书CN102712598A2/27页6存在下进行氢化来将醚在水溶液中脱苄基化，并使用HCOOH/HCOH使所得产物环化。0012反应路线200130014反应路线300150016鉴于现有技术，仍然需要适合大规模生产的制备马波沙星及其中间体的改进的方法。0017发明目的0018本发明的目的在于提供制备马波沙星中间体的新方法及其用于制备马波沙星及其衍生物的用途。0019根据本发明的第一个实施方案，提供制备式I的。
11、化合物的方法0020说明书CN102712598A3/27页70021其中0022R是氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，0023R1、R2、R3、R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，并且0024X是卤素，例如氯、溴、氟；取代的或未取代的哌嗪基，例如4甲基哌嗪基，0025所述方法的特征在于使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，00260027其中，0028R和X如上所限定，并且0029R选自H、甲酰基、COO烷基，0030R1R2R3R4NOHIII0031其中，0032R1、R2、R3、R4如上所限定。0033根据本发明的第二个实施方。
12、案，提供一锅法制备式IV的马波沙星或其衍生物的方法，00340035其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，0036所述方法包括以下步骤0037A使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，0038说明书CN102712598A4/27页80039其中，0040R选自氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，0041X选自卤素，例如氯、溴或氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，0042R选自H、甲酰基、COO烷基，0043R1R2R3R4NOHIII0044其中，0045R1、R2、R3和R4如上所限定，和0046B在。
13、同一个反应器中使所得中间体与甲酸和甲醛反应，以及任选地，0047C在X是卤素的情况下，通过常规方法用相应的哌嗪将其取代，以在回收后获得式IV的化合物。0048发明详述0049根据本发明的第一个实施方案，提供制备式I的化合物的方法，00500051其中0052R是氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，0053R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，并且0054X是卤素，例如氯、溴、氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，0055所述方法的特征在于使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，00560057其中，说明书C。
14、N102712598A5/27页90058R和X如上所限定，并且0059R选自H、甲酰基、COO烷基，0060R1R2R3R4NOHIII0061其中，0062R1、R2、R3、R4如上所限定。0063除非另外特别限定，本文中使用的术语“烷基”以及派生的术语例如“芳基烷基”在它们的范围内包括直链的、支链的和环状的基团。除非另外特别指明，各自可为未取代的或被一个或多个选自但不限于卤素、羟基、烷氧基或烷硫基的取代基取代，条件是所述取代基是空间相容的STERICALLYCOMPATIBLE并且满足化学键合和应变能的规则。术语“芳基”指苯基、茚满基或萘基。所述芳基可为未取代的或者被一个或多个选自卤素、。
15、羟基、C1C6烷基或C1C6烷氧基的取代基取代，条件是所述取代基是空间相容的并且满足化学键合和应变能的规则。术语“芳基烷基”指被芳基取代的C1C4烷基。所述杂芳基可选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和噁唑基。所述杂芳基可为未取代的或者被一个或多个选自卤素、羟基、C1C6烷基或C1C6烷氧基的取代基取代，条件是所述取代基是空间相容的并且满足化学键合和应变能的规则。0064优选地，术语烷基指具有16个碳原子的直链的和支链的饱和脂肪烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基，或者指直链的或支链的芳基烷基，例如苄基、三苯基甲基。0065优选地，本发明的式I和/或式II的化合物指。
16、这样的化合物，其中R选自H、甲基、乙基、碱金属阳离子或NR1R2R3R4；X优选选自4甲基哌嗪并且R优选选自H。0066本发明第一个方面的优选的式III的氢氧化铵指这样的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、苄基，更优选其中R1、R2、R3和R4相同或者其中R1、R2和R3相同并且R4表示C2C16烷基、芳基烷基的那些，最优选氢氧化四甲铵和氢氧化四乙铵。0067根据本发明的第一个实施方案，优选提供制备式I的化合物其中R和R是H并且X是4甲基哌嗪基的方法，其中使式II的化合物其中R是H或乙基，R是H并且X是4哌嗪基与氢氧化四甲铵反应。0068可在净条。
17、件NEATCONDITIONS下，在不存在溶剂的情况下或者在存在溶剂或溶剂混合物的情况下进行所述反应。0069如果在不存在溶剂的情况下进行所述反应，则式III的氢氧化铵优选选自水合形式，例如五水合物、七点五水合物、十水合物。我们发现通过使用化合物III的水合形式获得的熔化相由于其粘度较低而更易于处理。但是也可在无任何溶剂的情况下使用纯净的化合物III进行所述反应。0070或者，可使用式III的氢氧化铵的水溶液。在该情况下，将反应混合物加热至100并使水分蒸发直至形成油状的熔化相，然后进一步进行反应。0071如果使用化合物III的水溶液，则优选通过蒸发例如通过蒸馏，优选通过真空减压蒸馏除去过量的。
18、水分。如果在常压下进行蒸馏，则我们发现完成反应所需要的反应时间超过20小时，如果使用真空蒸馏，则反应时间可减少至35小时。优选在60100，更优选在约80100的温度下进行真空蒸馏。优选除去水分达到水的剩余量对应35摩尔水/摩尔式III的氢氧化铵的程度。蒸发掉过量的水分后，优选在升高的温度下，更优选在说明书CN102712598A6/27页10约100的温度下进行反应。0072在使用溶剂的情况下，所述溶剂选自水或有机溶剂，例如极性的或非极性的有机溶剂。所述有机溶剂可选自DMSO、THF、甲基四氢呋喃、乙二醇、聚乙二醇例如PEG300、PEG400、PEG500。优选的溶剂是DMSO、THF、甲。
19、基四氢呋喃、乙二醇和聚乙二醇。0073在使用有机溶剂的情况下，水的存在是不利的，并且优选以非水合形式使用化合物III。另外，优选在使用前，例如通过蒸馏除去溶解于溶剂中的水来将有机溶剂特别是吸湿性的溶剂例如DMF、DMSO干燥。0074可在不存在或存在选自冠醚或季铵盐的相转移催化剂的情况下进行所述反应。0075所述相转移催化剂可选自四丁基氯化铵、四丁基氰化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化鏻、三辛酰基甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四甲基溴化铵、三辛基乙基溴化鏻、三辛基甲基氯化铵、三辛基丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四苯基氯化砷、四苯基溴化鏻、四苯基氯化鏻、苄基三甲基氢氧化铵、18。
20、冠醚6、二苯并18冠醚6、二环己基18冠醚6或者它们的混合物。优选使用四正丁基溴化铵或四正丁基碘化铵。0076或者，有机溶剂可选自离子液体。0077离子液体可选自1R3RL咪唑鎓HXA，其中R和R1是低级烷基，并且A是一元或多元酸阴离子。术语低级烷基指C1C10烃，其可包括直链的和/或支链的链、饱和的和/或不饱和的原子和杂原子。0078适合的离子液体的实例是1,2,3三甲基咪唑甲基硫酸盐、1丁基2,3二甲基氯化咪唑鎓、1丁基3甲基咪唑乙酸盐、1丁基3甲基溴化咪唑鎓、1丁基3甲基咪唑六氟磷酸盐、1丁基3甲基咪唑硫酸氢盐、1丁基3甲基咪唑甲磺酸盐、1丁基3甲基咪唑甲基硫酸盐、1丁基3甲基咪唑四氯铝。
21、酸盐、1丁基3甲基咪唑四氟硼酸盐、1丁基3甲基咪唑硫氰酸盐、1乙基2,3二甲基咪唑乙基硫酸盐、1乙基3甲基咪唑乙酸盐、1乙基3甲基氯化咪唑鎓、L乙基3甲基咪唑乙基硫酸盐、1乙基3甲基咪唑硫酸氢盐、1乙基3甲基咪唑甲磺酸盐、1乙基3甲基咪唑甲基硫酸盐、1乙基3甲基咪唑四氯铝酸盐、1乙基3甲基咪唑四氟硼酸盐、1乙基3甲基咪唑硫氰酸盐、1己基3甲基咪唑四氟硼酸盐、1己基3甲基咪唑四氟硼酸盐、1己基3甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1甲基3辛基咪唑六氟磷酸盐、1甲基3辛基咪唑三氟甲磺酸盐、甲基氯化咪唑鎓、甲基咪唑硫酸氢盐、甲基三正丁基甲基硫酸铵。优选使用1乙基3甲基咪唑乙基硫酸盐或1乙基3甲基咪唑甲基硫酸盐。可。
22、从例如德国默克公司获得离子液体。还可使用一种或多种离子液体与水的混合物。0079式II的化合物与式III的氢氧化铵的比率是11110，优选1317，最优选1416。0080可在无机碱的存在下，更优选在碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如NA2CO3、NAHCO3、K2CO3、KHCO3的存在下进行所述反应。0081可根据常识选择反应时间和反应温度。优选地，在60120的温度下使反应进行120小时。更优选地，在80100的温度下使反应进行48小时。0082进行了所述反应之后，将获得的混合物冷却优选冷却至室温，并且通过加入酸来中和过量的氢氧化物。可使用的适合的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、磷酸和硫酸；以及有。
23、机酸，例如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸。说明书CN102712598A107/27页110083通过加入水或有机溶剂或它们的混合物来以游离碱或盐形式回收所述产物。在一优选实施方案中，有机溶剂选自C1C5醇、乙腈或四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸、甲酸、丙酮和/或醚。更优选地，醇选自甲醇、乙醇和异丙醇，并且醚选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、二异丙醚。0084通过使根据本发明的第一个方面制备的式I的化合物与甲酸和甲醛环化，然后用碱的水溶液例如氢氧化钠水溶液或氨水处理来制备式IV的马波沙星或其衍生物00850086其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基。。
24、在X是卤素的情况下，通过本领域已知的方法用适合的哌嗪将其取代。对于化合物I向化合物IV的转化，使用下文描述的一锅法中应用的相同反应条件。0087本发明的第二个实施方案是用于制备式IV的马波沙星或其衍生物的一锅法方法，00880089其中R是H；并且X是哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪基，0090所述方法包括以下步骤0091A使式II的化合物与式III的氢氧化铵反应，00920093其中，0094R选自氢、烷基、芳基烷基、碱金属阳离子、NH4阳离子、NR1R2R3R4阳离子，0095R1、R2、R3和R4独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基和/或杂芳基，并且0096X选自卤素，例如氯。
25、、溴或氟；哌嗪基，其可为取代的或未取代的，优选4甲基哌嗪说明书CN102712598A118/27页12基，0097R选自H、甲酰基、COO烷基，0098R1R2R3R4NOHIII0099其中，0100R1、R2、R3和R4如上所限定，0101B在同一个反应器中使所得中间体与甲酸和甲醛反应，以及任选地，0102C在X是卤素的情况下，通过常规方法用相应的哌嗪将其取代，以在回收后获得式IV的化合物。0103优选地，通过使式II的化合物其中，R是H、甲基、乙基或R1R2R3R4N阳离子；X是4甲基哌嗪基；R是H；并且R1、R2、R3、R4相同并且表示甲基或乙基发生反应来进行所述反应。0104在与本。
26、发明第一个方面的式I的化合物的制备方法相同的反应条件下进行步骤A。优选地，在净条件下或在不存在溶剂的情况下进行所述反应。所述反应可在60120的温度下发生，所需要的反应时间为120小时。优选地，在80110的温度下使反应进行48小时。式II的化合物与式III的化合物的比率是11110，优选1317，最优选1416。0105通过加入甲酸和甲醛水溶液，在无需回收产物的情况下从步骤A获得的反应混合物直接进行步骤B。式II的化合物HCOOHHCHO的摩尔比优选是153016，更优选1202523。所述反应可在室温至100的温度下，优选在4080的温度下发生。所需反应时间通常为01小时3小时，优选025。
27、05小时。可通过常规方法以游离碱形式或与酸或碱的盐形式从反应混合物中回收由此制备的化合物。可通过结晶、沉淀或萃取回收所述化合物。0106可根据本领域已知的方法进行任选的步骤C的取代。优选在诸如低级三烷基胺例如三乙胺或碱金属碳酸盐例如碳酸钠的碱的存在下，在诸如甲苯的有机溶剂中，在回流温度下进行所述反应。或者，可在碱性有机溶剂例如吡啶、1,4二氮杂二环222辛烷DABCO或三乙胺中进行所述反应。还可在纯净的哌嗪优选在纯净的NMP中进行所述反应。我们发现反应速率取决于反应混合物中胺例如NMP的总量。为了维持尽可能低的亲核哌嗪的量，可加入另一种胺，优选吡啶或叔胺例如三乙胺、丁基咪唑或DABCO。加入至。
28、少等摩尔量的这些另外的亲和性较低的胺是有利的。0107通过加入水或有机溶剂或它们的混合物，以游离碱或盐的形式回收所述产物。在一优选实施方案中，使用水和/或选自C1C5醇、乙腈或者四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸、甲酸、丙酮和/或醚的有机溶剂。更优选地，使用水和/选自甲醇、乙醇和异丙醇的醇；以及选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、二异丙醚的醚。0108最优选地，通过加入水使产物沉淀来回收所述产物，藉此副产物仍然溶解于水相中。0109可通过常规方法例如结晶、浸渍、沉淀或其它常规方法进一步纯化所得产物。可从诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的醇类；水；诸如乙醚的醚；甲苯；和它们的混合物中结晶所述产物。可。
29、根据EP259804、EP680482、IPCOM000186605D中公开的方法结晶所述产物。所获得的马波沙星的晶型可与IPCOM000173285D中公开的相同。说明书CN102712598A129/27页130110可通过任何已知的方法例如EP155587、EP530360、US4604401、RD291097、EP680482中公开的方法制备式II的起始化合物。0111根据本发明的一特别优选的实施方案，与氢氧化铵III反应生成化合物I的化合物是式II的化合物，其中R和R二者均为氢并且X是4甲基哌嗪基式IIA。可根据EP0155587B1获得化合物IIA。0112优选首先将具有与IIA不。
30、同的结构的式II的化合物转化成化合物IIA。用于制备化合物IIA的优选的原料是式II的化合物，其中R是C1C6烷基优选乙基，R是甲酰基，并且X是F式IIB。还可根据EP0155587B1获得化合物IIB。上述反应总结于反应路线4中。0113反应路线401140115使化合物IIB与N甲基哌嗪反应以获得其中X是4甲基哌嗪基的相应的取代产物化合物IIC。可根据EP0155587B1或EP0680482B1进行所述取代反应。优选在诸如低级三烷基胺例如三乙胺或碱金属碳酸盐例如碳酸钠的碱的存在下，在诸如甲苯的有机溶剂中，在回流温度下进行该反应。或者，可在碱性有机溶剂例如吡啶、1,4二氮杂二环222辛烷D。
31、ABCO或三乙胺中进行所述反应。由于碱性条件促进酯基团和甲酰基的水解，所以通常获得IIC和IIA的混合物。0116然后将化合物IIC水解获得化合物IIA。用适合的碱，或者优选用稀酸，更优选用HCL或H2SO4水溶液例如10H2SO4实现水解。由于化合物IIC易溶于水，所以化合物IIC被容易地转化成IIA。可在不分离IIC的情况下在一锅反应中将化合物IIB转化成IIA。0117根据替代方法，首先将化合物IIB水解得到化合物IID，然后取代7位的氟原子得到化合物IIA。可用稀酸优选HCL或H2SO4水溶液例如10H2SO4或者用诸如低级三烷基胺例如三乙胺的碱实现IIB的水解。用于水解的示例性反应介。
32、质是三乙胺说明书CN102712598A1310/27页14优选约24体积在诸如包含足量水的乙醇优选约051体积的溶剂中的混合物。0118化合物IIB是疏水的并且难以被水性介质润湿。为了有助于化合物IIB与水性介质的混合，因此优选在水解反应前首先与少量的极性溶剂优选ETOH、MECN或ACOH混合。这些溶剂在IIB晶体的周围形成膜并且改善水性溶剂对该化合物的润湿。用这种方法显著加快了所述水解反应。可通过优选以至少01ML溶剂/MMOL化合物IIB的比率将所述溶剂与化合物IIB简单混合，来用极性溶剂处理化合物IIB。0119根据替代实施方案，将化合物IIB溶解于适合的溶剂优选乙醇或其它低级脂肪醇。
33、，优选C1C8醇，更优选C1C3醇中，然后将该溶液与酸混合。优选在升高的温度下，优选在95102的回流范围的温度下，更优选在98100下将IIB水解成IIC。在所述反应过程中，优选通过蒸发除去用于溶解IIB的溶剂。0120对于所述取代反应，可使用如上定义的相同的反应条件。用哌嗪例如N甲基哌嗪NMP进行的亲核取代的发生具有区域选择性。IIA是主要的反应产物。可在纯净的哌嗪中，优选在纯净的NMP中，或者在诸如乙醇、水或它们的混合物的溶剂优选乙醇中进行所述反应。已发现反应速率取决于反应混合物中胺例如NMP的总量。为了维持尽可能低的亲核哌嗪的量，可加入另一种胺，优选吡啶或叔胺例如三乙胺、丁基咪唑或DA。
34、BCO。加入至少等摩尔量的这些另外的亲和性较低的胺是有利的。据推测这些胺清除在反应过程中生成的HF。HF能够将哌嗪质子化并因此降低其亲和性。加入这样的胺不会影响所述取代反应。0121根据一优选实施方案，以15当量，更优选12当量，最优选12当量的量使用哌嗪特别是NMP。优选以与哌嗪相同的量使用任选的另外的胺，例如ET3N。可以任意适合的量例如0100ML/MMOL，优选0510ML/MMOL或者更优选1ML/MMOL原料的量使用诸如ETOH的溶剂。0122优选在升高的温度下，优选在7083的温度下，最优选在回流温度例如83下进行IID和IIB的取代反应。0123然后使化合物IIA与氢氧化铵II。
35、I优选与氢氧化四甲铵反应，得到相应的式I的化合物，然后将其转化成如上所述的马波沙星IV。因此，本发明的优选方法从化合物IIB开始并且经IIC、IIA、I合成马波沙星。或者，所述方法从化合物IIB开始并且经IID、IIA、I合成马波沙星。优选在惰性气氛例如氮气氛下避免氧气氧化进行所有反应步骤。0124例如可通过总结于反应路线5和6中的反应形成二聚体杂质。原因是N甲基哌嗪含有少量的作为杂质的哌嗪或者在反应过程中可被转化成哌嗪，并且反应可在两个NH位进行，由此形成二聚体杂质。0125反应路线50126说明书CN102712598A1411/27页150127反应路线60128说明书CN1027125。
36、98A1512/27页160129二聚体杂质与制备溶液剂例如针剂或输液剂时的沉淀问题相关。发明人已发现可通过将二聚体杂质的含量减少至小于001HPLC面积，优选小于0005HPLC面积，更优选减少至0003HPLC面积来避免从溶液形成沉淀并且提高氟喹喏酮溶液的可滤过说明书CN102712598A1613/27页17性。0130通过高效液相色谱法HPLC评价产物纯度，其中使用五氟苯基丙基PFP柱型号PFP，150X46MM,3M,PHENOMENEX,USA；检测器UV315NM；流速08ML/MIN；进样体积5L；流动相A002MNAH2PO4XH2O01TEA,PH25；B乙腈甲醇595V/。
37、V；梯度010B，25100B，30100B，3210B。该HPLC法通常适用于分析马波沙星、其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体及前体，特别是本文所述的那些包含哌嗪基团的化合物。已发现在上述条件下，二聚体杂质的保留时间至少是马波沙星的保留时间的两倍。0131本发明还涉及纯化马波沙星、其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体及前体的方法。本发明的纯化方法包括以下步骤0132A在酸的存在下将马波沙星或其包含哌嗪基团的马波沙星衍生物、中间体或前体溶解于水中，0133B任选地向步骤A的混合物中加入活性碳，0134C将步骤A或B的混合物通过滤器过滤，所述滤器优选为活性炭滤器，0135D通过加入碱性试剂。
38、来沉淀产物。0136用于步骤A中的马波沙星或包含哌嗪基团的化合物优选是根据本发明合成的化合物。因此，根据本发明的第三个实施方案，本发明涉及包括与纯化步骤AD组合的第一个实施方案或第二个实施方案的合成步骤的方法。0137在室温至60的温度下将步骤A或B中获得的溶液搅拌0524小时，优选212小时。0138优选将步骤A的混合物的PH调节至2060，优选5053范围内的值。0139用于步骤A中的酸优选选自有机酸，特别是具有225个，优选210个碳原子的一元羧酸和多元羧酸；单环和多环芳基酸例如苯甲酸。这些酸的优选的实例是乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、己二酸、乳酸、乙酰丙酸、。
39、山梨酸以及果酸例如酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或柠檬酸。特别优选的有机酸是乙酸、乳酸和葡糖酸。或者可在步骤A中使用无机酸例如HCL。0140优选将步骤B的混合物的PH调节至6480，优选6874范围内的值。0141步骤D的碱性试剂优选是碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾、碱土金属氢氧化物、氨或胺，优选碱金属氢氧化物。0142本发明的纯化方法特别适用于除去易在肠胃外溶液剂的生产和保存过程中引起沉淀的杂质，特别是二聚体杂质，最优选反应路线5和6中显示的二聚体杂质。可在分子中已存在哌嗪基团的合成的任何阶段除去二聚体杂质。可在用羟基取代8位的氟原子取代之前，在环化反应前和/或在终产物阶段进行纯化。014。
40、3如通过HPLC所测定的，本发明的纯化的马波沙星的纯度为995，优选997，更优选998，最优选999。特别地，本发明的马波沙星包含少于001HPLC面积，优选少于0005HPLC面积，更优选少于0003HPLC面积的二聚体杂质。0144根据本发明的另一个实施方案，通过制备HPLC纯化马波沙星。可使用正相柱，优选使用反相柱进行制备HPLC。0145优选的反相柱是C12柱，例如由PHENOMENEX生产的SYNERGIMAXRP，说明书CN102712598A1714/27页18250X212MM，粒度10M；C18反相柱，例如XBRIDGEC18和SYMMETRYC18柱WATERS以及ZOR。
41、BAX35ECLIPSEXDB柱AGILENT；以及五氟苯基丙基PFP柱，例如由PHENOMENEX生产的LUNAPFP2，150X30MM，粒度5M。0146用于反相色谱法的优选的流动相包含1缓冲液NH4COOCH3或NAH2PO4，1020MM,PH范围25；为了改善峰形，可加入0102三乙胺，然后加入2有机相乙腈或乙腈与甲醇的混合物乙腈甲醇2575体积至595体积。0147用于HPLC的优选的正相柱是极性氨基丙基改性二氧化硅柱，例如由MACHEREYNAGEL生产的NUCLEOSIL10010NH2，250X16MM，粒度10M。0148用于正相HPLC的优选的流动相是比率为505030。
42、70体积的己烷和乙醇的混合物。0149反应路线5和6中所示的二聚体杂质用作参比标准，并且还是本发明的主题。0150通过本发明的方法制备的式IV的化合物可用于制备药物组合物。适合的药物组合物包括例如WO02/058669、WO2008/030469、WO2007/085760、WO2007/101560、DE102006010643、IPCOM000186605D中公开的口服和肠胃外组合物。优选将本发明的药物组合物装入符合欧洲药典标准的包装内。0151图1显示根据本发明的方法纯化前的马波沙星的HPLC色谱图，且0152图2显示根据本发明的方法纯化后的马波沙星的HPLC色谱图，且0153以下实施例。
43、举例说明本发明，而非对其进行限定。实施例0154使用高分辨率HPLC法测定式I、II和IV的化合物的量和纯度。在XBRIDGEC18,150X46MM,35M柱中进行所述测定。流动相为A5MMNH4COOCH3PH70和B乙腈的梯度。梯度010B，1020B，253090B，3210B。0155色谱仪安装有设定于250NM和315NM的UV检测器，流速为30下10ML/分钟。0156实施例10157A6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸和6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸钠盐01580159将4137G6,8二氟1N甲基甲酰氨基74甲基哌嗪。
44、1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸乙酯1014MMOL加入40ML10H2SO4中，并于100下搅拌7小时。冷却反应混合物，形成晶体。将混合物冷却至4并抽滤。用H2O/ETOH/THF1/1/5的混合物洗涤滤饼并干燥。获得3260G作为黄色晶体的6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸91。0160如果期望得到钠盐，则将上一步中获得的产物加入5MLETOH和10MLCH2CL2中，并加入溶解于2ML水中的120GNAOH。于室温下将溶液搅拌1H，用NA2SO4干燥并蒸发。分离说明书CN102712598A1815/27页19得到290G纯净的标题产物黄色粉末，771MMOL,。
45、76。0161B6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸01620163将400MG6,8二氟1N甲基甲酰氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸乙酯0979MMOL加入2ML10H2SO4中，并于100下搅拌2小时。冷却反应混合物，形成晶体。向该混合物中缓慢地加入17ML25NH3水溶液。首先形成非常浓稠的悬浮液，继续加入氨溶液使其溶解。最终形成PH9的澄清溶液。通过加入10MLETOH沉淀硫酸铵，过滤并用5MLH2O/ETOH1/2洗涤。在旋转蒸发仪上干燥母液，并加入10MLETOH/H2O混合物7/3以沉淀残留的无机盐，再次将其滤掉。在旋转蒸发仪上干燥剩余的黄。
46、色溶液，获得321MG黄色粉末0912MMOL,93。0164实施例201656氟8羟基1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸01660167将178MG6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸钠盐0470MMOL与360MGME4NOH5H2O200MMOL混合，并于100下搅拌4小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温并加入010MLHCOOH中和氢氧化物。加入5MLETOH沉淀产物，将其抽滤并用2ML冷ETOH洗涤滤饼。获得90MG产物。0168实施例301699氟3甲基104甲基哌嗪1基7氧代3,7二氢2H1,3,4噁二。
47、嗪并6，5，4IJ喹啉6羧酸甲酸盐0170说明书CN102712598A1916/27页200171将180MG6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸钠盐0481MMOL与360MGME4NOH5H2O200MMOL混合并于100下搅拌3小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入1MLHCOOH，然后加入04ML37HCHO水溶液并于70下再搅拌一小时。将反应混合物冷却至室温，并加入5MLETOH以沉淀产物，将其抽滤并用2ML冷ETOH洗涤滤饼。获得111MG灰色粉末。0172实施例401739氟3甲基104甲基哌嗪1基7氧代3,7二。
48、氢2H1,3,4噁二嗪并6,5,4IJ喹啉6羧酸甲酸盐01740175将114G6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸300MMOL与306GME4NOH5H2O1696MMOL混合并于100下搅拌5小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入144MLHCOOH85水溶液，然后加入05ML37HCHO水溶液，并将烧瓶在22水浴中冷却。加入另外的144ML85HCOOH，并将反应混合物温热至70并维持30MIN，冷却后向所述反应混合物中加入20MLETOH并在冰箱中放置16H。减压过滤沉淀，并用冷乙醇10ML洗涤。干燥后得到123G浅灰。
49、色粉末90。0176实施例501779氟3甲基104甲基哌嗪1基7氧代3,7二氢2H1,3,4噁二嗪并6,5,4IJ喹啉6羧酸01780179将1145G6,8二氟1甲基氨基74甲基哌嗪1基4氧代1,4二氢喹啉3羧酸301MMOL与272GME4NOH5H2O1500MMOL混合并于100下搅拌8小时。在该反应过程中，铵盐熔化并形成深褐色的油。将反应混合物冷却至室温，并加入30MLHCOOH，然后加入05ML37HCHO水溶液60MMOL，并将烧瓶在22水浴中冷却。立刻形成沉淀。将烧瓶温热至70，在该过程中沉淀溶解。于70下搅拌30MIN5MIN后再次形成沉淀，然后将反应烧瓶冷却至室温，向反应混合物中加入20MLETOH，并在冰箱中放置16H。减压过滤沉淀并用冷乙醇10ML洗涤。干燥后得到1165G浅灰色粉末85，纯度为9711HPLC。0180将粗反应产物与09ML25NH3水溶液混合并在26MLETOH和14MLH2O的混合物说明书CN102712598A2017/27页21中结晶。获得0673G粉末61，纯度为9875HPLC。0181实施例601829氟3甲基104甲基哌嗪1基7氧代3,。