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1、10申请公布号CN102796104A43申请公布日20121128CN102796104ACN102796104A21申请号201110136679322申请日20110525C07D487/0420060171申请人兰州久盛亚生物科技有限公司地址730000甘肃省兰州市城关区定西路39号72发明人齐备74专利代理机构北京中恒高博知识产权代理有限公司11249代理人夏晏平54发明名称3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑并4,3A吡嗪盐酸盐的合成方法57摘要本发明提出了一种3三氟甲基5,6,7,8四氢1,2,4三唑并4,3A吡嗪盐酸盐的合成方法。步骤如下（1）加入乙醇和水合肼，滴加2氯吡。
2、嗪,调PH6，除杂后得2；（2）加入氯苯、三氟乙酸酐，搅拌下加入2，加热，加甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸，使混合物反应，减压浓缩至干，调节PH至12，分出有机相除杂后得到4；（3）高压釜内氮气保护下加入钯碳及4的乙醇溶液，反应后过滤洗涤浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液反应后，分出沉淀物，洗涤干燥至恒重，得到本发明要求保护的产品。此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页1/1页21一种3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A。
3、吡嗪盐酸盐的合成方法，其特征在于按以下步骤进行1反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58，滴加2氯吡嗪，控温6061反应15小时，冷至0用氢氧化钠中和PH6，20搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓缩，残留物在2030用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0下继续搅拌2小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥30/小于50MBAR得2，HPLC纯度为9330；2反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0，激烈搅拌下分批加入2，控温35，加热至50，加70G007MOL甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸BP7275，混合物在110反应42小时，100反应60小时，冷却至20，用乙。
4、酸钠作用减压浓缩至干，用冷2427的氨水调节PH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为991；3不锈钢高压釜内氮气保护，加入10钯碳及4的乙醇溶液，在2325，4BAR压力下氢化反应45小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25搅拌1小时，0搅拌2小时，15下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为993，即为3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐。权利要求书CN102796104A1/4页33三氟甲基5,6,7,8四。
5、氢1,2,4三唑并4,3A吡嗪盐酸盐的合成方法技术领域0001本发明涉及一种3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐的合成方法。背景技术00023三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐是一种用于制备西他列汀药物中间体；磷酸西他列汀片，是一种新型降糖药二肽基肽酶4DPP4抑制剂，可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，JANUVIA是DPP4抑制剂类药物中首种获批准的药物，化学名73R3氨基1氧代42，4，5三氟苯基丁基5，6，7，8四氢3三氟甲基1，2，4三唑并4，3A吡嗪磷酸盐，具有广阔的市场前景。00033三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并。
6、4，3A吡嗪盐酸盐在合成药物的过程中起到重要的作用。目前文献报道的3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐的合成路线为00040005其中从第一步开始反应产物较为复杂，整个反应过程副反应较多且后处理较为复杂，致使产品成本上升，不利于工业化生产。发明内容说明书CN102796104A2/4页40006有鉴于此，本发明提出了一种新的3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐的合成方法，此方法起始原料易得，合成路线简单，没有大量副产物产生，易于工业化生产。0007本发明的3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐的合成方法按以下步骤进行0。
7、0081反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58，滴加2氯吡嗪，控温6061反应15小时，冷至0用氢氧化钠中和PH6，20搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓缩，残留物在2030用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0下继续搅拌2小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥30/小于50MBAR得2，HPLC纯度为9330；00092反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0，激烈搅拌下分批加入2，控温35，加热至50，加70G007MOL甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸BP7275，混合物在110反应42小时，100反应60小时，冷却至20，用乙酸钠作用减压浓缩至干，用冷242。
8、7的氨水调节PH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为991；00103不锈钢高压釜内氮气保护，加入10钯碳及4的乙醇溶液，在2325，4BAR压力下氢化反应45小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25搅拌1小时，0搅拌2小时，15下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为993，即为3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐。00110012本发明与以往技术相比，具有以下优点1第一步反应使用乙醇替代剧毒物质乙腈作溶剂，。
9、通过多次验证，选用6061的反应温度，原料进行滴加操作，反应完全，安全系数高，后处理将目标产物从水相中提取出来，后经甲基叔丁基醚析晶，溶剂可回收套用，适合工业生产放大，产品纯度较高，工艺重复性好；2第二步反应条件温和，操作简便易控，产品收率和HPLC纯度较高；而大部分文献在关环时，温度要求较低20或用惰性气体保护，在收率相当的情况下，本项目能耗和成本更低；3第三步反应采用钯碳乙醇体系催化加氢，加氢压力不高4BAR，比较安全且反应时间较短45H，大大提高了反应效率；催化剂钯碳回收后可重复使用，显著降低了生产成本，从而避免大部分文献再次漫长说明书CN102796104A3/4页5的关环过程；上述操。
10、作可使目标构型在产物中占据主要优势，避免了拆分和多次精制等繁琐程序。0013本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。具体实施方式0014以下本发明的实施例进行说明，应当理解，此处所描述的实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。0015下面对本发明的实施例进行说明。0016实施例100173三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐的合成方法按以下步骤进行00181反应器中加入乙醇和水合肼，加热至58，滴加2氯吡嗪，控温6061反应15小时，冷至0用氢氧化钠中和PH6，20搅拌1小时后用二甲苯稀释，浓。
11、缩，残留物在2030用二氯甲烷/异丙醇萃取，过滤，浓缩后用甲基叔丁基醚稀释，冷至0下继续搅拌2小时，过滤沉淀物，用冷甲基叔丁基醚洗涤，干燥30/小于50MBAR得2，HPLC纯度为9330；00192反应器中加入氯苯、三氟乙酸酐，冷却至0，激烈搅拌下分批加入2，控温35，加热至50，加70G007MOL甲磺酸于混合反应液中，回流，蒸出三氟乙酸BP7275，混合物在110反应42小时，100反应60小时，冷却至20，用乙酸钠作用减压浓缩至干，用冷2427的氨水调节PH至12，过滤洗涤。分出有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥。用短硅胶柱过滤，用二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液得到4，HPLC纯度为991；0。
12、0203不锈钢高压釜内氮气保护，加入10钯碳及4的乙醇溶液，在2325，4BAR压力下氢化反应45小时，过滤洗涤，浓缩，残留物与氯化氢的乙醇溶液混合，混合液在25搅拌1小时，0搅拌2小时，15下过夜，过滤分出沉淀物，用冷的乙醇/甲基叔丁基醚洗涤，干燥至恒重，得白色晶体，HPLC纯度为993，即为3三氟甲基5，6，7，8四氢1，2，4三唑并4，3A吡嗪盐酸盐。0021说明书CN102796104A4/4页60022以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。说明书CN102796104A。