一种手性D型噁唑啉及其用途.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010269929.6	申请日：	2010.08.30
公开号：	CN101973951A	公开日：	2011.02.16
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 263/10申请日:20100830\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D263/10; B01J31/02; C07F7/18; C07C59/50; C07C51/377; C07C51/08; C07B53/00	主分类号：	C07D263/10
申请人：	罗梅
发明人：	罗梅
地址：	230009 安徽省合肥市合肥工业大学南区151信箱
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内容摘要

一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为1-[3-(4R)-4-R-4，5-二氢化-噁唑啉基-丙基]吡咯：，式中R选自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2Ph本手性噁唑啉由4-(1-吡咯基)丁腈与手性D-氨基醇在甲苯溶剂中有催化剂无水乙酸锌存在的条件下回流反应15～20小时，然后分离纯化得到目标产物。本方法一步合成手性噁唑啉，其作为催化剂在苯甲醛的不对称腈硅化合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。

权利要求书

1：一种手性噁唑啉，其特征在于：由以下化学式表示的、其化学名称为 1-[3-(4R)-4-R-4， 5- 二氢化 - 噁唑啉基 - 丙基 ] 吡咯： R： CH2CH(CH3)2 CH(CH3)2 Ph CH2Ph 式中 R 选目 -CH2CH(CH3)2 或 -CH(CH3)2 或 -Ph 或 -CH2Ph
2：由权利要求 1 所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于：所述的合成是 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性 D- 型氨基醇在催化剂无水乙酸锌存在的条件下于甲苯溶剂中回流反应 15 ～ 20 小时，催化剂用量为原料量的 1 ～ 3wt％。
3：根据权利要求 2 所述的合成方法，其特征在于：催化剂用量为原料量的 2wt％。
4：一种手性噁唑啉的用途，其特征在于： 1-[3-(4R)-4-R-4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉 - 丙基 ] 吡咯作为催化剂在苯甲醛与腈化物制备手性目标产物的加成反应中作为手性催化剂，噁唑啉配体中 R 选自异丁基或异丙基或苯基或苄基。

说明书

一种手性 D- 型噁唑啉及其用途
    一、技术领域
     本发明涉及一种新化合物及其用途，特别涉及一种手性化合物及其用途，确切地说是一种手性 D- 型噁唑啉及其用途。二、背景技术
     旋光纯化合物因其具有特殊性质和非凡功能，如 D- 扁桃酸， L- 扁桃酸等，通过不对称催化将工业有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，而手性催化剂的研究开发是手性药物开发的关键技术之一，因此倍受重视。21 世纪是手性合成化学大发展的世纪， 2001 年诺贝尔化学奖授予了三位在不对称催化合成领域作出重要贡献的科学家，证明了该研究领域的重要性。尽管有许多不对称催化反应应用于工业生产，但寻找价廉易得、高效、选择性好的催化剂和有利于生产和环境保护的催化合成方法，仍然是需要我们研究和解决的重要问题。
     近年来，国内外最新报道了种类繁多的双齿，三齿及四齿噁唑啉配体等及金属配 [2] [3-5] [6-8] 合物催化剂对氢化反应、 Heck 反应、烯丙基烷基化反应 [9-11]、 Diels-Alder 反 [12-13] [14-15] 应，二乙基锌对醛的加成反应等具有非常好的催化活性，因而受到广泛的关注。 [1-15]
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     一项发明专利申请 200810096588.X 记载了由 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性 L- 氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉 1-[2-(4S)-4-R 丁基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 乙基 ] 吡咯，而我用 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性 D- 氨基醇在不同的有机溶剂中于不同的催化剂存在的条件下也合成研制了另一种手性噁唑啉 1-[2-(4S)-4-R 基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 乙基 ] 吡咯，虽然仅仅构型不同，但它们是两种不同的物质，应该具有不同的用途，例如丙氧酚的右旋体作为镇痛药，左旋体作为镇咳药； (S)- 萘普生的药效是 (R)- 萘普生药效的 35 倍，而 (S)- 布洛芬是 (R) 的 28 倍。本发明分别用以 D- 氨基醇为原料合成的 D- 型手性噁唑啉及以 L- 氨基醇为原料合成的 L- 型手性噁唑啉做催化剂催化苯甲醛腈硅化反应，得到两种构型相反的产物，将产物进一步水解，酸化，可得到两种构型相反的扁桃酸， R- 扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂， S- 扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物 S- 奥昔布宁的前体原料。三、发明内容本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效的手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂。
     ( 一 ) 本发明所称的手性噁唑啉是以下化学式 (I) 所示的化合物：
     R： CH2CH(CH3)2
     CH(CH3)2
     Ph
     CH2Ph
     式中 R 选自异丁基 (-CH2CH(CH3)2) 或异丙基或苯基 (-Ph) 或苄基 (-CH2Ph)。
     手性噁唑啉 (I) 是由 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性 D- 型氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成的，化学反应式如下：
     式中 R 选自异丁基 (-CH2CH(CH3)2) 或异丙基 (-CH(CH3)2) 或苯基 (-Ph) 或苄基 (-CH2Ph)。
     本手性噁唑啉 (I) 的合成方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就是 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性氨基醇在甲苯溶剂中有催化剂无水乙酸锌存在的条件下反应 15 ～ 20 小时，催化剂用量为原料量的 1 ～ 3wt％ ( 重量百分比，下同 )。
     优选催化剂用量为原料量的 2wt％。
     本方法一步合成手性噁唑啉 1a ～ 1c、它们分别经 1HNMR， IR， MS 表征，其在苯甲醛不对称腈硅化反应中表现出良好的催化活性和高对映选择性，其转化率高达 99％，并得到旋光纯度高达 99％的腈硅化产物腈醇硅醚，将产物进一步水解，酸化，可得到 (R)- 扁桃酸，同时用专利申请 200810096588.X 记载的由 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性 L- 氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉 1-[2-(4S)-4-R 丁基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 乙基 ] 吡咯催化剂，做对比实验得到 (S)- 扁桃酸，这两种扁桃酸具有不同的用途。四、附图说明
     图 1、 2、 3、 4 依次是催化剂 1a、 1b、 1c、 1d 的 1HNMR 图。五、具体实施方式
     1a ： 1-[3-(4R)-4- 异丁基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 丙基 ] 吡咯的制备
     1-[2-(4R)-4-i-butyl-4， 5-dihydro-oxazol-2-yl-propyl]-piperidine 的制备
     在 100mL 两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水乙酸锌 60mg(0.37mmol)， 20ml 氯苯， 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈 1.0g(7.2mmol)， D- 亮氨醇 2g，以甲苯为溶剂将混合物在高温下回流 24h，停止反应，减压以除去溶剂，，将剩余物用水溶解，并用 CHCl3(20mLx2) 萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚 / 二氯甲烷 / 乙醚 (1 ∶ 4 ∶ 2) 柱层 1 析，得黄色油状液体 0.6g，产率 45％， [a]5D ＝ +20.8° (c ＝ 0.67， CHCl3) ； HNMR(300MHz， CDCl3， 27 ℃ )， δ(ppm) ＝ 4.16-4.20(m， 1H)， 3.97 ～ 3.98(m， 1H)， 3.64 ～ 3.68(m， 1H)， 2.34 ～ 2.40(m， 6H)， 2.18 ～ 2.20(m， 2H)， 1.64 ～ 1.73(m， 7H)， 1.17 ～ 1.17(m， 1H)， 1.45 ～ 13 1.48(m， 1H)， 0.81 ～ 0.83(m， 6H)， CNMR， 22.63(x2)， 23.32， 23.36， 25.25， 25.38， 26.12， 45.58， 53.87， 53.97， 55.61， 64.38， 72.70， 166.97.IR ： 3327， 2957， 2932， 2873， 2788， 1669， 1466， 1444， 1384， 1367， 1353， 1238， 1172， 1147， 1127， 985， 922 ； HRMS(EI) ： m/z( ％ ) ： calcd for C14H26N2O ： 238.2045 ； found ： 238.2046.
     1b ： 1-[3-(4R)-4- 异丙基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 丙基 ] 吡咯的制备
     1-[2-(4R)-4-i-butyl-4， 5-dihydro-oxazol-2-yl-propyl]-piperidine 的制备
     溶剂氯苯，催化剂三氯稀土，操作同例 1。
     红褐色纯油状液体 0.82g 产率 65 ％； [a]25D ＝ -21.7 ° (c ＝ 7.7， CHCl3).1HNMR(300MHz， CDCl3， 27℃ )， δ(ppm) ＝ 4.17 ～ 4.23(m， CH-N， 1H)， 3.89 ～ 3.95(m， CH2-O， 1H)， 3.65 ～ 3.69(m， CH2-O， 1H)， 2.30 ～ 2.60(m， 8H)， 1.71 ～ 1.89(m， 7H)， 0.86 ～ 13 0.96(m， 6H). CNMR， 17.75， 18.40， 23.08， 23.13， 25.12， 25.82， 32.22， 53.71， 53.78， 55.39， 69.54 ， 71.58 ， 167.10.IR(KBr) ： 3290 ， 3076 ， 2936 ， 2867 ， 2854 ， 2810 ， 1644 ， 1553 ， 1469， 1444， 1367， 1275， 1255， 1155， 1116， 1041， 1071 ； HRMS(EI) ： m/z( ％ ) ： calcd for C13H24N2O ： 224.1889 ； found ： 224.1845.
     1c ： 1-[3-(4R)-4- 苯基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 丙基 ] 吡咯的制备
     1-[3-(4R)-4-phenyl-4， 5-dihydro-oxazol-3-yl-propyl]-pyrolidine
     溶剂乙苯，催化剂二氯化锌，操作同例 1。 1
     黄色油状液体，产率 69 ％； [a]5D ＝ -36.3 ° (c ＝ 0.77， CHCl3) ； HNMR(300MHz，CDCl3， 27 ℃ )， δ(ppm) ＝ 7.21 ～ 7.34(m， 5H)， 5.13(m， 1H)， 4.55 ～ 4.59(m， 1H)， 4.03 ～ 13 4.07(m， 1H)， 2.41 ～ 2.52(m， 8H)， 1.74 ～ 1.92(m， 6H). CNMR， 23.31(x2)， 25.32， 26.02， 53.88， 53.96， 55.62， 69.34， 74.42， 126.40(x2)， 127.34， 128.53(x2)， 142.36， 168.70.IR ： 3307， 3062， 3029， 2963， 2906， 2877， 2793， 1665， 1604， 1493， 1475， 1454， 1429， 1353， 1292， 1237， 1170， 1146， 1124， 1077， 1029， 986， 916， 759， 700， 530 ； HRMS(EI) ： m/z( ％ ) ： calcd forC16H22N2O ： 258.1732 ； found ： 258.1728.
     1d ： 1-[3-(4R)-4- 苄基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 丙基 ] 吡咯的制备
     1-[3-(4R)-4-benzyl-4， 5-dihydro-oxazol-3-yl-propyl]-pyrolidine
     溶剂二溴乙烷，催化剂 AlCl3，操作同例 1。 1
     黄色油状液体，产率 57 ％； [a]5D ＝ +33.4 ° (c ＝ 0.87， CHCl3) ； HNMR(300MHz， CDCl3， 27 ℃ )， δ(ppm) ＝ 7.18 ～ 7.28(m， 5H)， 4.33 ～ 4.36(m， 1H)， 4.10 ～ 4.16(t， J ＝ 0.3Hz， 1H)， 3.92 ～ 3.94(m， 1H)， 3.04 ～ 3.08(dd， 2H)， 2.54 ～ 2.66(m， 6H)， 2.29 ～ 13 2.32(m， 2H)， 1.81 ～ 1.89(m， 6H). CNMR， 23.45(x2)， 25.19， 26.14， 41.74， 54.11， 55.68， 67.14(x2)， 71.53， 126.50， 128.52(x2)， 129.31(x2)， 137.91， 167.90.IR ： 3292， 3060， 3027， 2958， 2932， 2877， 2791， 1666， 1603， 1542， 1496， 1454， 1429， 1353， 1239， 1044， 981， 928， 749， 702， 505 ； HRMS(EI) ： m/z(％ ) ： calcd for C17H24N2O ： 272.1822 ； found ： 272.1889. 2、 2- 苯基 -2-( 三甲硅氧基 ) 丙腈
     2-(4-phenyl)-2-(trimethylsilyloxy)acetonitrile 的制备
     0.15mmol 催化剂 1a， 1b， 1c and 1d(1mmol)，苯甲醛 0.1mL， TMSCN 0.3ml(3.3mmol) 相继在 20 ～ 30℃下加入， 19h 后，加入水淬灭经柱层后 ( 石油醚 / 二氯甲 1 烷： 5/1)，得无色油状液体。 H NMR(300MHz， CDCl3)7.56-7.59(m， 0.9Hz， 2H)， 7.31-7.34(m， 3H) ， 5.43(s ， 1H) ， 0.16(s ， 9H).13C NMR(75MHz ， CDCl3)136.1 ， 128.8(x2) ， 126.2(x2) ， 119.1， 63.5， -0.39(x3).
     催化剂 1a-D 1b-D 1c-D 1d-D
     溶剂无水甲醇无水甲醇无水甲醇无水甲醇温度 (℃ ) 30-40 30-40 30-40 30-40反应时间 ( 天 ) 3d 3d 3d 3d产率％ 99 99 99 99ee％ 99 99 99 99构型 R R R R对比实验：用专利申请 200810096588.X 记载的由 4-(1- 吡咯基 ) 丁腈与手性 L- 氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉 1-[2-(4S)-4-R 丁基 -4， 5- 二氢化 -2- 噁唑啉基 - 乙基 ] 吡咯催化剂，简写为催化剂 1a-L， 1b-L， 1c-L， 1d-L.
     同样条件下作对比实验，结果如下：
     催化剂 1a-L 1b-L 1c-L 1d-L
     溶剂无水甲醇无水甲醇无水甲醇无水甲醇温度 (℃ ) 30-40 30-40 30-40 30-40反应时间 ( 天 ) 3d 3d 3d 3d产率％ 99 99 99 99ee％ 99 99 99 99构型 S S S S3、 (R)/(S)- 扁桃酸的制备
     37 ％ HCl 10mL 加入到 0.2g 三甲基腈醇硅醚溶液中，混合物在 80-100 ℃ 回流 2h，用乙醚萃取 (3x10mL) 硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，得扁桃酸。1HNMR(300MHz， CD3OCD3)7.49-7.52(m， 2H)， 7.28-7.38(m， 3H)， 5.22(s， 1H).13C NMR(75MHz， CDCl3)205.95， 174.17， 128.76， 128.42， 127.22， 73.18。

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1、10申请公布号CN101973951A43申请公布日20110216CN101973951ACN101973951A21申请号201010269929622申请日20100830C07D263/10200601B01J31/02200601C07F7/18200601C07C59/50200601C07C51/377200601C07C51/08200601C07B53/0020060171申请人罗梅地址230009安徽省合肥市合肥工业大学南区151信箱72发明人罗梅54发明名称一种手性D型噁唑啉及其用途57摘要一种手性噁唑啉，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为134R4R4，5二氢化。

2、噁唑啉基丙基吡咯，式中R选自CH2CHCH32或CHCH32或PH或CH2PH本手性噁唑啉由41吡咯基丁腈与手性D氨基醇在甲苯溶剂中有催化剂无水乙酸锌存在的条件下回流反应1520小时，然后分离纯化得到目标产物。本方法一步合成手性噁唑啉，其作为催化剂在苯甲醛的不对称腈硅化合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图4页CN101973955A1/1页21一种手性噁唑啉，其特征在于由以下化学式表示的、其化学名称为134R4R4，5二氢化噁唑啉基丙基吡咯RCH2CHCH32CHCH32PHCH2PH式中R选目CH。

3、2CHCH32或CHCH32或PH或CH2PH2由权利要求1所述的手性噁唑啉的合成方法，包括合成、分离和纯化，其特征在于所述的合成是41吡咯基丁腈与手性D型氨基醇在催化剂无水乙酸锌存在的条件下于甲苯溶剂中回流反应1520小时，催化剂用量为原料量的13WT。3根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于催化剂用量为原料量的2WT。4一种手性噁唑啉的用途，其特征在于134R4R4，5二氢化2噁唑啉丙基吡咯作为催化剂在苯甲醛与腈化物制备手性目标产物的加成反应中作为手性催化剂，噁唑啉配体中R选自异丁基或异丙基或苯基或苄基。权利要求书CN101973951ACN101973955A1/5页3一种手性D型噁唑。

4、啉及其用途一、技术领域0001本发明涉及一种新化合物及其用途，特别涉及一种手性化合物及其用途，确切地说是一种手性D型噁唑啉及其用途。二、背景技术0002旋光纯化合物因其具有特殊性质和非凡功能，如D扁桃酸，L扁桃酸等，通过不对称催化将工业有毒副作用的成分剔除，生产出具有单一定向结构的纯手性药物，从而让药物成分更纯，在治疗疾病时疗效更快、疗程更短。手性药物的研究目前已成为国际新药研究的新方向之一，各国政府和各大医药公司纷纷投入巨资，而手性催化剂的研究开发是手性药物开发的关键技术之一，因此倍受重视。21世纪是手性合成化学大发展的世纪，2001年诺贝尔化学奖授予了三位在不对称催化合成领域作出重要贡献的。

5、科学家，证明了该研究领域的重要性。尽管有许多不对称催化反应应用于工业生产，但寻找价廉易得、高效、选择性好的催化剂和有利于生产和环境保护的催化合成方法，仍然是需要我们研究和解决的重要问题。0003近年来，国内外最新报道了种类繁多的双齿，三齿及四齿噁唑啉配体等及金属配合物催化剂2对氢化反应35、HECK反应68、烯丙基烷基化反应911、DIELSALDER反应1213，二乙基锌对醛1415的加成反应等具有非常好的催化活性，因而受到广泛的关注。11500041张生勇，郭建权，不对称催化反应，科学出版社2002，100052COZZI，PG；MENGES，F；KAISER，SSYNLETT2003，8。

6、3300063TANG，W；WANG，W；ZHANG，XANGEWCHEM，INTEDENGL2003，42，94300074XU，G；GILBERTSON，SRTETRAHEDRONLETT2002，44，95300085HILGRAF，R；PFALTZ，ASYNLETT1999，181400096APOWELL，MT；HOU，DR；PERRY，MC；CUI，X；BURGESS，KJAMCHEMSOC2001，123，8878BPERRY，MC；CUI，X；POWELL，MT；HOU，DR；REIBENSPIES，JH；BURGESS，KJAMCHEMSOC2003，125，11300107。

7、GILBERTSON，SR；XIE，D；FU，ZTETRAHEDRONLETT2001，42，36800118HASHIMOTO，Y；HORIE，Y；HAYASHI，M；SAIGO，KTETRAHEDRONASYMMETRY2000，11，220500129TU，T；DENG，WP；HOU，XL；DAI，LX；DONG，XCCHEMEURJ2003，9，3073001310GILBERTSON，SR；XIE，DANGEWCHEM，INTEDENGL1999，38，2750001411BURGESS，K；PORTE，AMTETRAHEDRONASYMMETRY1998，9，2465001512B。

8、OLM，C；XIAO，L；KESSELGRUBER，MORGBIOMOLCHEM2003，1，145001613WATANABE，K；HIRASAWA，T；HIROI，KCHEMPHARMBULL2002，50，372001714WIPF，P；WANG，XORGLETT2002，4，1197说明书CN101973951ACN101973955A2/5页4001815SCHINNERI，M；SEITZ，M；KAISER，A；REISER，OORGLETT2001，3，42590019一项发明专利申请200810096588X记载了由41吡咯基丁腈与手性L氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成。

9、研制了一种手性噁唑啉124S4R丁基4，5二氢化2噁唑啉基乙基吡咯，而我用41吡咯基丁腈与手性D氨基醇在不同的有机溶剂中于不同的催化剂存在的条件下也合成研制了另一种手性噁唑啉124S4R基4，5二氢化2噁唑啉基乙基吡咯，虽然仅仅构型不同，但它们是两种不同的物质，应该具有不同的用途，例如丙氧酚的右旋体作为镇痛药，左旋体作为镇咳药；S萘普生的药效是R萘普生药效的35倍，而S布洛芬是R的28倍。本发明分别用以D氨基醇为原料合成的D型手性噁唑啉及以L氨基醇为原料合成的L型手性噁唑啉做催化剂催化苯甲醛腈硅化反应，得到两种构型相反的产物，将产物进一步水解，酸化，可得到两种构型相反的扁桃酸，R扁桃酸用于头孢。

10、菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，S扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S奥昔布宁的前体原料。三、发明内容0020本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效的手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂。0021一本发明所称的手性噁唑啉是以下化学式I所示的化合物00220023RCH2CHCH320024CHCH320025PH0026CH2PH0027式中R选自异丁基CH2CHCH32或异丙基或苯基PH或苄基CH2PH。0028手性噁唑啉I是由41吡咯基丁腈与手性D型氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成的，化学反应式如下00。

11、290030式中R选自异丁基CH2CHCH32或异丙基CHCH32或苯基PH或苄基CH2PH。0031本手性噁唑啉I的合成方法包括合成、分离和纯化，所述的合成就是41吡咯基丁腈与手性氨基醇在甲苯溶剂中有催化剂无水乙酸锌存在的条件下反应1520小时，催化剂用量为原料量的13WT重量百分比，下同。0032优选催化剂用量为原料量的2WT。说明书CN101973951ACN101973955A3/5页50033本方法一步合成手性噁唑啉1A1C、它们分别经1HNMR，IR，MS表征，其在苯甲醛不对称腈硅化反应中表现出良好的催化活性和高对映选择性，其转化率高达99，并得到旋光纯度高达99的腈硅化产物腈醇硅。

12、醚，将产物进一步水解，酸化，可得到R扁桃酸，同时用专利申请200810096588X记载的由41吡咯基丁腈与手性L氨基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉124S4R丁基4，5二氢化2噁唑啉基乙基吡咯催化剂，做对比实验得到S扁桃酸，这两种扁桃酸具有不同的用途。四、附图说明0034图1、2、3、4依次是催化剂1A、1B、1C、1D的1HNMR图。五、具体实施方式00351A134R4异丁基4，5二氢化2噁唑啉基丙基吡咯的制备0036124R4IBUTYL4，5DIHYDROOXAZOL2YLPROPYLPIPERIDINE的制备0037在100ML两口瓶中，无水无氧条件下，。

13、加入无水乙酸锌60MG037MMOL，20ML氯苯，41吡咯基丁腈10G72MMOL，D亮氨醇2G，以甲苯为溶剂将混合物在高温下回流24H，停止反应，减压以除去溶剂，将剩余物用水溶解，并用CHCL320MLX2萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷/乙醚142柱层析，得黄色油状液体06G，产率45，A5D208C067，CHCL3；1HNMR300MHZ，CDCL3，27，PPM416420M，1H，397398M，1H，364368M，1H，234240M，6H，218220M，2H，164173M，7H，117117M，1H，145148M，1H，08108。

14、3M，6H，13CNMR，2263X2，2332，2336，2525，2538，2612，4558，5387，5397，5561，6438，7270，16697IR3327，2957，2932，2873，2788，1669，1466，1444，1384，1367，1353，1238，1172，1147，1127，985，922；HRMSEIM/ZCALCDFORC14H26N2O2382045；FOUND238204600381B134R4异丙基4，5二氢化2噁唑啉基丙基吡咯的制备0039124R4IBUTYL4，5DIHYDROOXAZOL2YLPROPYLPIPERIDINE的制备0040。

15、溶剂氯苯，催化剂三氯稀土，操作同例1。0041红褐色纯油状液体082G产率65；A25D217C77，CHCL31HNMR300MHZ，CDCL3，27，PPM417423M，CHN，1H，389395M，CH2O，1H，365369M，CH2O，1H，230260M，8H，171189M，7H，086096M，6H13CNMR，1775，1840，2308，2313，2512，2582，3222，5371，5378，5539，6954，7158，16710IRKBR3290，3076，2936，2867，2854，2810，1644，1553，1469，1444，1367，1275，1255。

16、，1155，1116，1041，1071；HRMSEIM/ZCALCDFORC13H24N2O2241889；FOUND224184500421C134R4苯基4，5二氢化2噁唑啉基丙基吡咯的制备0043134R4PHENYL4，5DIHYDROOXAZOL3YLPROPYLPYROLIDINE0044溶剂乙苯，催化剂二氯化锌，操作同例1。0045黄色油状液体，产率69；A5D363C077，CHCL3；1HNMR300MHZ，说明书CN101973951ACN101973955A4/5页6CDCL3，27，PPM721734M，5H，513M，1H，455459M，1H，403407M，1H。

17、，241252M，8H，174192M，6H13CNMR，2331X2，2532，2602，5388，5396，5562，6934，7442，12640X2，12734，12853X2，14236，16870IR3307，3062，3029，2963，2906，2877，2793，1665，1604，1493，1475，1454，1429，1353，1292，1237，1170，1146，1124，1077，1029，986，916，759，700，530；HRMSEIM/ZCALCDFORC16H22N2O2581732；FOUND258172800461D134R4苄基4，5二氢化2噁唑啉。

18、基丙基吡咯的制备0047134R4BENZYL4，5DIHYDROOXAZOL3YLPROPYLPYROLIDINE0048溶剂二溴乙烷，催化剂ALCL3，操作同例1。0049黄色油状液体，产率57；A5D334C087，CHCL3；1HNMR300MHZ，CDCL3，27，PPM718728M，5H，433436M，1H，410416T，J03HZ，1H，392394M，1H，304308DD，2H，254266M，6H，229232M，2H，181189M，6H13CNMR，2345X2，2519，2614，4174，5411，5568，6714X2，7153，12650，12852X2，。

19、12931X2，13791，16790IR3292，3060，3027，2958，2932，2877，2791，1666，1603，1542，1496，1454，1429，1353，1239，1044，981，928，749，702，505；HRMSEIM/ZCALCDFORC17H24N2O2721822；FOUND272188900502、2苯基2三甲硅氧基丙腈005124PHENYL2TRIMETHYLSILYLOXYACETONITRILE的制备0052015MMOL催化剂1A，1B，1CAND1D1MMOL，苯甲醛01ML，TMSCN03ML33MMOL相继在2030下加入，19H后。

20、，加入水淬灭经柱层后石油醚/二氯甲烷5/1，得无色油状液体。1HNMR300MHZ，CDCL3756759M，09HZ，2H，731734M，3H，543S，1H，016S，9H13CNMR75MHZ，CDCL31361，1288X2，1262X2，1191，635，039X300530054催化剂溶剂温度反应时间天产率EE构型1AD无水甲醇30403D9999R1BD无水甲醇30403D9999R1CD无水甲醇30403D9999R1DD无水甲醇30403D9999R0055对比实验用专利申请200810096588X记载的由41吡咯基丁腈与手性L氨说明书CN101973951ACN1019。

21、73955A5/5页7基醇在有机溶剂中于催化剂存在的条件下合成研制了一种手性噁唑啉124S4R丁基4，5二氢化2噁唑啉基乙基吡咯催化剂，简写为催化剂1AL，1BL，1CL，1DL0056同样条件下作对比实验，结果如下0057催化剂溶剂温度反应时间天产率EE构型1AL无水甲醇30403D9999S1BL无水甲醇30403D9999S1CL无水甲醇30403D9999S1DL无水甲醇30403D9999S00583、R/S扁桃酸的制备0059006037HCL10ML加入到02G三甲基腈醇硅醚溶液中，混合物在80100回流2H，用乙醚萃取3X10ML硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，得扁桃酸。1HNMR300MHZ，CD3OCD3749752M，2H，728738M，3H，522S，1H13CNMR75MHZ，CDCL320595，17417，12876，12842，12722，7318。说明书CN101973951ACN101973955A1/4页8图1说明书附图CN101973951ACN101973955A2/4页9图2说明书附图CN101973951ACN101973955A3/4页10图3说明书附图CN101973951ACN101973955A4/4页11图4说明书附图CN101973951A。

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