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(+)-美普他酚前药或其盐及其制备方法
    【技术领域】

    本发明属于制药领域，涉及(+)-美普他酚前体药物或其盐及其制备方法。

    背景技术

    美普他酚(Meptazinol)，化学名3-(3-乙基-六氢-1-甲基-1H-氮杂卓-3-基)苯酚，为阿片类受体的部分激动剂，镇痛效果显著，常用于不同原因引起的中度或重度疼痛，如临床上用于手术后或产后镇痛。其镇痛活性与喷他佐辛，度冷丁，右丙氧酚和扑热息痛复方相当，但比吗啡稍弱。美普他酚与其他阿片类镇痛剂相比，呼吸抑制和戒断成瘾性等副作用较小。盐酸美普他酚在1986年上市，商品名Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年英国药典收载。

    美普他酚结构上与多数含酚羟基的麻醉性镇痛药物类似，肝脏首过效应严重，口服吸收后酚羟基迅速在肝脏处被葡萄糖醛酸化或硫酸化，导致口服生物利用度只有8.69％，治疗浓度需要的口服剂量很大，临床上多为注射给药。

    本领域技术人员认为，对公认有效的药物进行前体药物设计是创新药物研究中的有效方法，属于目前流行的Me-too药物研究类型。有研究显示利用前药设计降低首过效应，可以提高药物的生物利用度。如：美普他酚的前体药物美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯盐酸盐通过大鼠在体局部直接肠道结扎给药，其生物利用度是盐酸美普他酚大鼠灌胃给药的10倍，与盐酸美普他酚静脉给药的生物利用度相似，并且在肠道各段都有很好的吸收(ZL 200410018366.8美普他酚前体药物或其盐类及其制备方法)。

    目前，国外上市的美普他酚是外消旋体药物，尚无光学活性体上市报道。为获得疗效更好、毒副作用更小的单一对映体药物，现有技术对美普他酚进行拆分，获得(+)-美普他酚和(-)-美普他酚构型的光学活性单体。经动物实验灌胃给药，测试(+)-和(-)-美普他酚盐酸盐抗小鼠乙酰胆碱扭体法活性，结果显示：所得ED₅₀值分别为14.6μmol/kg和33.3μmol/kg，(+)-美普他酚的活性是(-)-美普他酚的3倍，由此，对其衍生物的研究开发引起研究人员的关注。

    【发明内容】

    本发明的目的是提供(+)-美普他酚前体药物或其盐及其制备方法。尤其涉及(+)-美普他酚的2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸酯或其盐及其制备方法。

    本发明提供了式(I)的化合物或其盐，

    

    其中R₁选自C₁-C₃烷基，R₂选自H或C₁-C₃烷基。

    优选地，R₁选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，R₂选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

    更优选地，R₁选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，R₂选自H。

    最优选地，R₁选自甲基，R₂选自H。

    本发明还提供上述化合物或其盐的制备方法，所述方法选自下述方法1或方法2，

    其中，

    方法1包括如下步骤：

    (+)-美普他酚和式(II)化合物在缩合剂和催化剂存在下缩合，然后脱除R₃，反应式为：

    

    其中R₁选自C₁-C₃烷基，R₂选自H或C₁-C₃烷基。

    优选地，R₁选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，R₂选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。

    更优选地，R₁选自甲基、乙基、正丙基或异丙基，R₂选自H。

    最优选地，R₁选自甲基，R₂选自H。

    R₃是氨基保护基。

    所述的方法2包括如下步骤：

    (+)-美普他酚和式(III)化合物反应，反应式为

    

    其中R₁和R₂的定义同上。

    优选地，R₃选自9-芴甲氧甲酰基、叔丁氧酰基或三苯甲基。

    优选地，其中所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)和1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)。

    优选地，所述方法还包括式(I)化合物与无机酸或有机酸成盐，以及在醇、醚或者二者的混合物中重结晶的步骤。

    优选地，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸或氢碘酸或硫酸，所述有机酸选自酒石酸、马来酸或富马酸，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚选自乙醚、异丙醚或叔丁基甲基醚。

    本发明还提供了所述的化合物或其盐在制备镇痛药物中的用途。

    本发明所提供的化合物是(+)-美普他酚前体药物或其盐类，具体地说，是(+)-美普他酚的2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸酯。

    本发明对(+)美普他酚原药进行结构修饰，使原有结构的酚羟基与2-(取代)氨基-6-烷基-苯甲酸结合，该前药可降低肝脏首过效应：其苯环可增加药物脂溶性，使药物进入人体后吸收符合二室模型，增加药物吸收和作用时间；其邻位氨基具供电效应，可以和羰基氧形成分子内氢键；其6-烷基的空间位阻也能阻止酯键的水解，进一步延长药物的作用时间。

    本发明最优选的化合物是(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯或其盐类，如以下结构式所示：

    

    该化合物优选通过以下方法制备：

    

    该方法是(+)-美普他酚和氨基保护的(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸在二环己基碳二亚氨(DCC)作为缩合剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂的条件下缩合，然后再脱去氨基的保护基获得(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯；

    或者用6-甲基靛红酸酐直接与(+)-美普他酚酰化制备(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯。

    其中，氨基保护的(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸可以用氨基保护试剂和(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸反应制得；

    所述氨基保护试剂可以是9-芴甲氧甲酰氯即Fmoc-Cl、二碳酸二叔丁酯即Boc酸酐或三苯甲基氯(R为Fmoc、Boc或三苯甲基)。

    上述(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯与盐酸或氢溴酸或氢碘酸或硫酸或酒石酸或马来酸成盐，用醇、醚或者二者的混合物重结晶。

    本发明将(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯盐酸盐(以下简称前药)与羟丙基纤维素混合制成的肠溶制剂和(+)-美普他酚盐酸盐(以下简称原药)进行动物灌胃给药实验，测试对大鼠辐射热致痛的影响。结果显示：前药2h后痛阈延长率最高，是原药的3倍多(增效)；前药4h后保持原有的痛阈延长率，而原药降低了60％左右(延效)。

    实验结果表明：2小时后，给药前药肠溶制剂的大鼠痛阈增加率是原药的三倍，说明前药药效比原药强；与1小时相比，4小时后，给药前药肠溶制剂的大鼠保持原有的痛阈增加率，而原药的痛阈增加率降低了约60％，说明该前药的药效持续时间比原药长。

    本发明实验结果证实，将(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯或其盐类制成肠溶包衣片或其他肠溶制剂及相应的缓控释剂型用于临床，可明显提高原药美普他酚的镇痛活性、药效持续时间和生物利用度；同时也可以充分预见式(I)的化合物也具有提高原药美普他酚的镇痛活性、药效持续时间和生物利用度的效果。

    为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

    【具体实施方式】

    实施例1制备(+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯盐酸盐

    2-氨基-6-甲基苯甲酸(1.00g，6.6mmol)，溶于18ml 1，4-二氧六环。加入Na₂CO₃(1.40g，13.2mmol)溶于18ml水的溶液。滴加Fmoc-Cl(9-芴甲氧甲酰氯，1.71g，6.6mmol)的20ml 1，4-二氧六环溶液。室温反应1小时，停止反应。反应液用6N盐酸中和后用乙酸乙酯提取。有机层合并，无水Na₂SO₄干燥后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸1.57g，白色固体，收率64％，熔点：163-166℃。

    在250ml三口瓶中加入N-Fmoc-2-氨基-6-甲基苯甲酸(6.22g，16.7mmol)和(+)-美普他酚(3.85g，16.5mmol)，加入80ml二氯甲烷，滴加DCC(4.57g，22.2mmol)和DMAP(0.25g，2.0mmol)的12ml二氯甲烷溶液。升温至回流，反应24小时。冷却，滤去固体(约4g)，蒸除溶剂，得黄色油状物约11g。柱层析分离得到浅黄色油状物3.15g。用无水乙醚溶解，加HCl-乙醚溶液，调节pH至6-7成盐酸盐，析出白色粉末2.89g，收率43.5％，熔点108-111℃。

     ¹HNMR(DMSO-d₆)：δ10.47(brs，≈1/2H，NH⁺)，8.84(brs，≈1/2H，NH⁺)，7.47-7.40(m，1H，Ar-H)，7.35-7.08(m，4H，Ar-H)，6.70(t，1H，Ar-H)，6.49(t，1H，Ar-H)，3.99-3.09(m，6H，含Ar-NH₂，CH₂-N-CH₂)，2.82&2.80(d，3H，N-CH₃，J＝4.69)，2.46(s，3H，Ar-CH₃)，2.44-2.35(m，H，CH₂)，2.20-2.11(m，H，CH₂)，1.94-1.41(m，6H，CH₂)，0.52&0.48(t，3H，CH₂CH₃，J＝7.43Hz)；

    MS(ESI)：367.3[M+H]⁺；

    HPLC测定含量为98.6％。

    实施例2动物实验

    (+)-美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯盐酸盐(该例中简称前药)和(+)-美普他酚盐酸盐(该例中简称原药)对大鼠辐射热致痛的影响(经口灌胃)

    1.动物

    品系：SD大白鼠，性别：雄性，体重：200-210g

    2.动物分组

    70只大鼠按随机数字法分为7组，每组10只动物。

    3.实验方法

    各组动物按应给予的药液分别经口灌胃，给药容量为0.3ml/100g体重。动物分别于给药前及给药后1、2、4小时用TF-光热测痛仪测定自点光源开始照射距尾尖1.5-2.0cm处至甩尾所需时间(痛域：潜伏期)，测量时限为30秒。

    

    数据以平均值±标准差(x±SD)表示，数据差异统计采用单因素方差分析(ANOVA)检验，组间差异以P＜0.05判断。

    表1是对大鼠辐射热致痛的影响实验结果。

    表1