作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的二环[3.1.0]衍生物 本申请为2004年10月14日提交的发明名称为“作为甘氨酸转运蛋白抑制剂的二环[3.1.0]衍生物”的PCT申请PCT/US2004/034083的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2006年4月13日，申请号为200480030044.3。
【技术领域】
本发明涉及二环[3.1.0]胺、含有它们的药物组合物及其在治疗哺乳动物、包括人类的中枢神经系统病症、认知障碍、精神分裂症、痴呆和其它病症中的用途。这些化合物显示出甘氨酸1型转运蛋白抑制剂的活性。
背景技术
精神分裂症是一种进行性的神经病学疾病，其在发病的早期表现为思想障碍，例如幻觉、妄想和怪异的思想运行方式，这些症状统称为阳性症状。这些易于识别的症状给予了该疾病的历史性名称“疯狂”。随着疾病的发展，阴性症状诸如社交退缩和快感缺乏，以及认知症状诸如痴呆会变得更加明显。只有约三分之一的精神分裂症患者可被成功治疗并回归社会，其余的患者则通常被送进精神病医院。这一破坏性疾病对社会的负担以及对患者家庭成员造成的费用上的负担使得该疾病成为所有CNS疾病中花费最多的疾病之一。
传统的精神分裂症药物治疗涉及阻断多巴胺系统，该系统被认为与精神分裂症的阳性症状有关。但是，该治疗忽略了疾病的阴性症状和认知情况。被认为在精神分裂症中起作用的另一种神经递质系统是谷氨酸系统，该系统是脑内主要的兴奋性递质系统。该假设的基础是发现用化合物诸如PCP(“天使尘”)阻断谷氨酸系统可以复制精神分裂症的许多症状，包括其阳性症状、阴性症状和认知情况。如果精神分裂症与谷氨酸的传递缺陷有关，那么增加谷氨酸系统、尤其是NMDA受体将是有益的。虽然谷氨酸是NMDA受体的理论上的激动剂，但需要甘氨酸作为共同的激动剂来对受体“变构调控(tone)”以使其对谷氨酸产生响应。通过增强甘氨酸的作用来增加该“变构调控”将会增加NMDA神经传递，并对精神分裂症的治疗提供潜在的益处。
Bergeron等人最近公开了增加甘氨酸对NMDA受体的“变构调控”的具体机制(
Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95，15730，(1998)，在此将其引入作为参考)。该小组证实，一种被称为NFPS(WO 97/45115)的特异性的强效甘氨酸1型转运蛋白(GlyT1，其负责从突触的NMDA受体除去甘氨酸)的抑制剂可以增强NMDA受体的功能。例如，NFPS增加了由NMDA引起的突触后电流，该作用可被特异性的NMDA位点拮抗剂和甘氨酸位点拮抗剂所阻断。即使脑内的甘氨酸水平与作为NMDA受体的共同激动剂所需的量相比相对较高，但该研究表明GlyT1可以有效地除去突触内的甘氨酸，而抑制GlyT1可以增加NMDA受体功能。本发明提供了用于通过增加谷氨酸神经传递来治疗病症或状态诸如精神分裂症的GlyT1抑制剂。
【发明内容】
本发明涉及式I化合物或其可药用盐：
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式I
其中：
Y是H或(R
100)
k-R
1-(R
6)
m；
k是0或1；
l＝0、1、2或3；
m＝1、2或3；
n是0、1、2、3或4；
o是0或1；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是1或2；
s是0、1、2、3或4；
t是0或1；
u是1、2或3；
v是1、2或3；
R
100是-CH
2-、-CH(C
1-C
3)烷基-、-C(＝O)-或-SO
2-；
R
1是-(C
1-C
6)烷基、-(C
3-C
8)环烷基、-(4至7元的)杂环烷基、-(CH
2)
l-(C
6-C
10芳基)或-(5至10元的)杂芳基或-(5至10元的)四氢-杂芳基；
各R
6可以相同或不同，并且彼此独立地选自H、卤素、-(C
1-C
6)烷基-B、(C
1-C
7)烷氧基-D、(C
2-C
4)链烯氧基、(C
1-C
6)烷基-OH、-OH、CN、-NO
2、-CR
7R
8R
9、-NR
20R
21、-NHCO烷基(C
1-C
3)、NHSO
2烷基(C
1-C
3)、C(＝O)OR
22、-R
23-C(＝O)OR
22、-C(＝O)NH
2、苯基-E、苯氧基-F、吗啉、-NR
20R
21、芳基、杂芳基、-S-R
24和-SO
2-R
25；
B和D彼此独立地是H、OH、苯基、二苯基或三氟；
E和F彼此独立地是H、烷基或卤素；
R
7、R
8和R
9彼此独立地是H、(C
1-C
4)烷基、-OH、-O-(C
1-C
4)烷基、-CN、-NR
26R
27和-NHC(＝O)(C
1-C
3)烷基，其中所述的烷基任选地被OH、OCH
3、NH
2、NHC(＝O)(C
1-C
3)烷基所取代，或者R
7和R
8与它们所连接的碳原子一起任选地形成(C
3-C
7)环烷基环或(C
4-C
7)杂环烷基环，其含有1-3个选自N、O、S的杂原子并且任选地含有C＝O基团；
R
20和R
21彼此独立地是H或(C
1-C
6)烷基；
或者R
20和R
21可以通过4至7个碳原子相连接，其中所述碳原子中的1至3个可任选地被O、N或S代替以形成杂环烷基环；
或者R
20和R
21可以通过3至7个选自C、N、O或S的原子相连接以形成5至10元的杂芳基环；
R
22、R
23和R
24彼此独立地是H或(C
1-C
5)烷基；
R
25是(C
1-C
5)烷基；
R
26和R
27彼此独立地是H或(C
1-C
3)烷基；
或者R
26和R
27可以通过4至7个碳原子相连接以形成杂环烷基环；
R
2和R
3彼此独立地是H或(C
1-C
3)烷基；
R
4和R
5彼此独立地是H或(C
1-C
3)烷基；
或者R
4和R
5可以一起形成与氧连接的双键以形成(C＝O)，
或者R
4和R
5与2至4个碳原子相连接以形成3-5元的碳环；
A是H或(C
1-C
3)烷基-(R
28)
n；
R
28独立地是(C
1-C
3)烷氧基、-OH、-NR
12R
13或-NHC(＝O)(C
1-C
4)烷基；
R
12和R
13彼此独立地是H或-(C
1-C
4)烷基；或者
R
12和R
13可以通过4至7个碳原子相连接以形成杂环烷基环；
X是键、-CH
2-(R
29)
p、-C(＝O)或-SO
2；
R
29是-(C
1-C
3)烷基；
W是烷基、-(C
3-C
6)环烷基、-(3至7元的)杂环烷基、带有1或2个C＝O基团的-(3至7元的)杂环烷基、苯基或-(5至7元的)杂芳基或杂环；
R
30是-(C
1-C
4)烷基、-(C
1-C
3)烷氧基、CN、-F、-Cl、-Br、-I、-NR
18R
19、-NHC(＝O)R
18、-SCH
3或-C(＝O)CH
3；
R
18和R
19彼此独立地是H或-(C
1-C
3)烷基；
Q是键、-CH-(R
31)
r、-C(＝O)或-SO
2；
R
31独立地是H或-(C
1-C
3)烷基；
Z是-(C
1-C
8)烷基、-(C
3-C
8)环烷基、-(4至8元的)杂环烷基、苯基或-(5至7元的)杂芳基或杂环；
R
14是F、Cl、Br、I、V、H、-NR
16R
17、-OR
16、-C(＝O)NR
16R
17、-(SO
2)NR
16R
17或-NR
32-C＝O-R
33，
R
15是-(C
1-C
3)烷基、-(C
1-C
3)烷氧基、-F、-Br、-Cl、-I、-OH或-CN；
V是-(C
3-C
8)环烷基、-(C
1-C
5)烷基、(5至7元的)杂环烷基、被1或2个C＝O基团或1、2或3个(C
1-C
5)烷基取代的(5至7元的)杂环烷基；
R
16和R
17彼此独立地是H、-(C
1-C
6)烷基-(R
34))
u或(C
3-C
8)环烷基-(R
35)
v；
或者R
16和R
17与它们所连接的氮原子一起形成4至7元的杂环烷基环，其任选地含有1至3个彼此独立地选自N、S和O的另外的杂原子并且含有C＝O，其中所述的杂环烷基环任选地彼此独立地被1至3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：(C
1-C
4)烷基、OH、(C
1-C
4)烷氧基、NH
2、-NH(C＝O)烷基、-N((C
1-C
3)烷基)
2、-C(＝O)CH
3、CONH
2、CO
2H、CH
2OH、CH
2O烷基(C
2-C
4)和(5至7元的)杂环烷基；
R
32和R
33彼此独立地是H或(C
1-C
5)烷基；
或者R
32和R
33一起形成3-7元的环烷基环、带有1至3个杂原子的3-7元的杂环烷基环或带有1至3个杂原子的5-7元的杂芳基环；
R
34和R
35彼此独立地是H、OH、(C
1-C
5)烷基、(C
2-C
4)烷氧基、NH
2、NH(C＝O)(C
1-C
3)烷基或5至7元的杂环烷基；
或者R
34和R
35一起形成含有1-2个碳原子的桥。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人类中治疗选自下列的病症或状态的方法：精神病、精神分裂症、行为障碍、破坏性行为障碍、双相性精神障碍、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍诸如重症抑郁；与精神病有关的心境障碍诸如急性躁狂症或与双相性精神障碍有关的抑郁症和与精神分裂症有关的心境障碍、精神发育迟缓的行为表现、行为障碍和孤独症；运动障碍诸如图雷特综合征、肌强直运动不能综合征、与帕金森氏病有关的运动障碍、迟发性运动障碍和其它由药物引起的和基于神经变性的运动障碍；注意缺陷多动症；认知障碍诸如痴呆(包括老年性痴呆和阿尔茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗所述状态或病症有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及用于在哺乳动物、包括人类中治疗选自下列的病症或状态的药物组合物：精神病、精神分裂症、行为障碍、破坏性行为障碍、双相性精神障碍、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍诸如重症抑郁；与精神病有关的心境障碍诸如急性躁狂症或与双相性精神障碍有关的抑郁症和与精神分裂症有关的心境障碍、精神发育迟缓的行为表现、行为障碍和孤独症；运动障碍诸如图雷特综合征、肌强直运动不能综合征、与帕金森氏病有关的运动障碍、迟发性运动障碍和其它由药物引起的和基于神经变性的运动障碍；注意缺陷多动症；认知障碍诸如痴呆(包括老年性痴呆和阿尔茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍，该药物组合物包含治疗所述病症或状态有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及在哺乳动物、包括人类中治疗选自下列的病症或状态的方法：精神病、精神分裂症、行为障碍、破坏性行为障碍、双相性精神障碍、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍诸如重症抑郁；与精神病有关的心境障碍诸如急性躁狂症或与双相性精神障碍有关的抑郁症和与精神分裂症有关的心境障碍、精神发育迟缓的行为表现、行为障碍和孤独症；运动障碍诸如图雷特综合征、肌强直运动不能综合征、与帕金森氏病有关的运动障碍、迟发性运动障碍和其它由药物引起的和基于神经变性的运动障碍；注意缺陷多动症；认知障碍诸如痴呆(包括老年性痴呆和阿尔茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用抑制甘氨酸转运有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及用于在哺乳动物、包括人类中治疗选自下列的病症或状态的药物组合物：精神病、精神分裂症、行为障碍、破坏性行为障碍、双相性精神障碍、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍诸如重症抑郁；与精神病有关的心境障碍诸如急性躁狂症或与双相性精神障碍有关的抑郁症和与精神分裂症有关的心境障碍、精神发育迟缓的行为表现、行为障碍和孤独症；运动障碍诸如图雷特综合征、肌强直运动不能综合征、与帕金森氏病有关的运动障碍、迟发性运动障碍和其它由药物引起的和基于神经变性的运动障碍；注意缺陷多动症；认知障碍诸如痴呆(包括老年性痴呆和阿尔茨海默氏型的老年痴呆)和记忆障碍，该药物组合物包含抑制甘氨酸转运有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I所述的化合物相同，但是有一个或多个原子被其原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如
2H、
3H、
13C、
11C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F和
36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药和所述化合物或所述前药的可药用盐也在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如在其中掺入了放射性同位素诸如
3H和
14C的那些，可用于药物和/或底物的组织分布试验。氚和
14C同位素因其易于制备和检测而是特别优选的。此外，用更重的同位素诸如氘进行取代可以提供某些源自更高的代谢稳定性的治疗上的优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要量，因此在某些情况下是优选的。本发明的同位素标记的式I化合物及其前药通常可通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行下面的方案和/或实施例及制备例中公开的方法来制得。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和的一价烃基。“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
本文所用的术语“卤素”是指氯、氟、碘或溴。
本文所用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”，其中“烷基”如以上所定义。
本文所用的术语“治疗”是指逆转、缓解、抑制该术语所针对的病症或状态的进展或预防所述的病症或状态，或逆转、缓解、抑制所述状态或病症的一种或多种症状的进展或预防所述的症状。
本文所用的术语“桥”是指含有1或2个碳、连接环系的两个桥头以形成二环化合物的桥。
本文所用的表述“反应惰性溶剂”是指其中的成分不与原料、试剂或产物的中间体以不利影响所需产物的收率的方式相互作用的溶剂体系。
式I化合物可具有光学中心，因此可存在不同的对映体构型。以上所述的式I包括结构式I所示化合物的所有对映体、非对映体和其它立体异构体，以及其外消旋和其它混合物。单个的异构体可通过已知方法，诸如旋光拆分、旋光选择性反应或色谱分离在终产物或其中间体的制备过程中制得。
本发明的另一种实施方案涉及式I化合物，其中的立体化学如式II所定义。
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式II
本发明的另一种实施方案涉及式I化合物，其中的立体化学如式III所定义。
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式III
本发明的另一种实施方案涉及式I化合物，其中C
6-C
10芳基的例子包括取代的和未取代的苯基、茚基、二氢化茚基和萘基；杂环烷基的例子包括杂环，所述的杂环-(C
1-C
8)烷基-的杂环部分选自饱和或不饱和的非芳香族单环或二环环系，其中所述的单环环系含有4至7个环碳原子，其中的1至3个可任选地被O、N、C＝O或S所代替；杂芳基的例子包括吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
在以上的定义中，Y可以是H或(R
100)
k-R
1-(R
6)
m，其中k等于0或1。可以理解，当k是0时，R
100是键，从而R
1直接连接到二环的氮原子上。如本文所定义的那样，R
1是将二环的N原子与R
6连接的桥接基团。直接与R
6相连的R
1的部分可以被R
6单、二-或三取代，这取决于m是1、2还是3。例如，当m等于2时，Y是(R
100)
k-R
1-(R
6)
2。
上面的式I化合物及其可药用盐可按照下文所讨论的反应方案I至VIII制得。除非另有说明，A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R
1-R
35和R
100如以上所定义。产物的分离和纯化可通过普通化学家已知的标准方法来完成。
上述式I化合物和下列反应方案中所示的中间体可以通过常规方法诸如重结晶或色谱分离进行分离和纯化。
当本发明的式I化合物含有碱性取代基时，它们能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐类。尽管对于向动物给药而言所述的盐类必须是可药用的，但在实践中通常需要首先以不可药用盐的形式将碱性化合物从反应混合物中分离出来，然后通过用碱性试剂处理将其转化成游离碱化合物，随后将游离碱转化成可药用酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐可容易地通过用基本上等量的所选择的无机或有机酸在含水溶剂中或者在适宜的有机溶剂诸如甲醇或乙醇中处理碱化合物来制备。小心地蒸发溶剂后即可容易地得到所需的固体盐。
可用于制备本发明的上述碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是可以形成无毒的酸加成盐，即含有可药用阴离子的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐的那些。
本发明的化合物表现出显著的甘氨酸转运抑制活性，因此可用于在哺乳动物个体、尤其是人类中治疗以谷氨酸神经传递缺陷为特征的各种临床病症。所述的病症包括精神分裂症的阳性和阴性症状和其它精神病以及认知缺陷。
本发明的化合物可通过口服、胃肠外(诸如皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输液的方法)、直肠、鼻内或局部途径施用给哺乳动物。通常，这些化合物最优选以约1mg至约2000mg/天的剂量施用给人类，当然，需要根据待治疗个体的重量和状况以及所选择的具体给药途径进行一些变化。但是，最优选的剂量为约0.1mg至约20mg/kg体重/天。尽管如此，仍需要根据待治疗动物的种类及其对所述药物的个体反应、以及所选择的药物制剂的类型和进行给药的时期和间隔进行一些变化。在某些情况下，小于上述范围下限的剂量就足够了，而在其它情况下中则可以使用更大的剂量而不会引起任何有害的副反应，前提条件是把这样的更高的剂量分成几个小剂量在一整天之中进行给药。
在一种实施方案中，将本发明的化合物作为辅助疗法与已知的抗精神病的药物诸如Geodon一起给药。
本发明的化合物可通过前面所示的给药途径中的任何一种单独给药或者与可药用载体或稀释剂组合给药，所述的给药可以以单一剂量或多剂量进行。更确切地说，本发明的新治疗剂可以以各种不同的剂型给药，即，可将它们与各种可药用惰性载体相混合以片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、散剂、喷雾剂、霜剂、药膏、栓剂、胶冻、凝胶、糊剂、洗剂、软膏剂、含水混悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等的形式给药。所述的载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。此外，可将口服的药物组合物适当地甜化和/或调味。本发明的治疗有效的化合物通常以约5.0重量％至约70重量％的浓度存在于所述的剂型中。
对于口服给药，可以使用含有各种赋形剂诸如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸以及各种崩解剂诸如淀粉、优选玉米、马铃薯或木薯淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐、和成粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶的片剂。另外，润滑剂诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石通常用于压片的目的。相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填充剂；就此而言，优选的物质还包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当需要采用含水混悬液和/或酏剂进行口服给药时，可将活性成分与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料以及，如果需要的话，乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合一起相混合。
对于胃肠外给药，可使用本发明化合物在芝麻油或花生油或者在含水丙二醇中的溶液。如果需要的话，水溶液应当被适当地缓冲(优选pH＞8)并且首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于静脉内注射的目的。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射的目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备均可以通过本领域技术人员已知的标准制药技术来容易地实现。另外，当治疗皮肤的炎性病症时还可以将本发明的化合物局部给药，优选通过乳膏、胶冻、凝胶、糊剂、软膏剂等按照标准的制药实践来实现。
通过首先制备突触小体然后按照以下方法测定神经递质的再摄取活性来测定本发明化合物抑制甘氨酸在突触小体再摄取的活性，其结果列于上表1中：将雄性Sprague Dawley大鼠处死并将脑取出。将整个脑切下然后置于冰冷的蔗糖缓冲液中；1克/20ml(含有1mg/ml葡萄糖的320mM蔗糖、0.1mM EDTA，用Tris碱调节pH为7.4)。将组织在玻璃匀化试管中用特富龙乳钵以350RPMS用Potters匀化器匀化。将匀浆在1000xg及4℃下离心10分钟。将得到的上清液在17,000xg及4℃下再次离心20分钟。将最终的沉积物重新悬浮在适当体积的含有5mM丙氨酸的蔗糖缓冲液中以得到小于10％的吸收。
吸收试验在96板中进行。每个孔含有25μL溶剂、抑制剂或用于非特异性吸收的10mM甘氨酸、200μL[
3H]-甘氨酸(终浓度40nM)，在含有5mM丙氨酸和葡萄糖(1mg/ml)的改良的Krebs液中配制，和25μL突触小体。然后将该板在室温下保温15分钟。用96孔Brandel Cell Harvester通过GF/B过滤器过滤来终止保温。将过滤器用改良的Krebs缓冲液洗涤，然后在液体闪烁计数器上或在LKB Beta Plate计数器上计数。结果证实，通过该试验分析的本发明的化合物在抑制甘氨酸在突触小体中再摄取方面具有显著的活性，其IC
50值＜10μM。
通过下面的表1和2所示的实施例和制备例举例说明本发明。但是，应当理解，本发明不限于这些实施例的具体细节。熔点用Buchi微量熔点仪测定并且未校正。红外线吸收光谱(IR)通过Shimazu红外光谱仪(IR-470)测定。
1H和
13C核磁共振光谱(NMR)在CDCl
3中通过Varian NMR光谱仪(Unity，
1H为400MHz，
13C为100MHz)测定，除非另有说明，峰的位置用向四甲基硅烷的低场偏移的百万分之一(ppm)表示(δ)。将峰的形状表示如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰。
用于在哺乳动物中治疗选自下列的病症或状态的药物组合物：精神病、精神分裂症、行为障碍、破坏性行为障碍、双相性精神障碍、焦虑症的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍，选自重症抑郁；与精神病有关的心境障碍，选自与双相性精神障碍有关的急性躁狂症和抑郁症，和与精神分裂症有关的心境障碍；精神发育迟缓的行为表现、行为障碍和孤独症；运动障碍，选自图雷特综合征、肌强直运动不能综合征、与帕金森氏病有关的运动障碍、迟发性运动障碍和其它由药物引起的和基于神经变性的运动障碍；注意缺陷多动症；认知障碍，选自痴呆、老年性痴呆和阿尔茨海默氏型的老年痴呆；和记忆障碍，该药物组合物包含治疗所述病症或状态有效量的权利要求1所述的化合物。
在下列合成序列中，有可能需要和/或优选保护有关分子中的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基来完成，诸如记载于T.W.Greene，Protective Group in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Group in Organic Chemistry，JohnWiley&Sons，1991的保护基，在本文中将这两篇文献引入作为参考。
上述式I化合物及其可药用盐可按照下文所讨论的下列反应方案I至VII制得。除非另有说明，A、B、D、Q、V、W、X、Y、Z、R
1-R
35和R
100如以上所定义。产物的分离和纯化通过普通化学家已知的标准方法来完成。
下列方案是制备式I化合物的方法的例子。
方案I表示制备具有式I的基本结构的化合物的方法，其中A是氢，X是C＝O或SO
2，W是2-噻吩，Q是单键或亚甲基，Y是H，R
2和R
3是H，Z、R
14、R
15和V如上所述。
参照方案I，将式(I)化合物[SynLett，1996，1097]用(BOC)
2O在适宜的碱诸如三乙基胺的存在下在溶剂诸如CH
2Cl
2中进行处理以制得所需的式(II)的氨基甲酸酯。将伯醇在Swern条件下在适宜的碱诸如三乙基胺(TEA)或二异丙基乙基胺(DIEA)的存在下在溶剂诸如CH
2Cl
2或1，2-二氯乙烷(DCE)中在-78℃至室温的温度下、优选在约室温下用DMSO和草酰氯氧化生成相应的醛(未示出)。用于该转化的其它适宜的氧化试剂包括TPAP/NMO或PCC。
用式(III)的适当取代的胺或苯胺试剂和适宜的还原剂诸如NaCNBH
3在溶剂诸如MeOH中在-5℃至室温的温度下、优选在约室温下处理醛以制得所需的式(IV)的胺。用于该反应的其它适宜的还原剂包括NaBH
4或NaHB(OAc)
3，在溶剂诸如MeOH、CH
2Cl
2或DCE中进行。用于该转化的其它适宜条件包括用胺试剂(III)在CH
2Cl
2或DCE中在4埃分子筛和碱诸如TEA的存在下于室温下处理相应的醛，然后用NaHB(OAc)
3处理。
方案I ![]()
式(VI)化合物可通过用式(V)的适当取代的酰氯或磺酰氯试剂在适宜的碱诸如DIEA、吡啶或TEA的存在下在溶剂诸如DCE或CH
2Cl
2中在室温至约回流温度的温度下、优选在约室温下处理式(IV)的胺来制得，从而生成相应的式(VI)化合物。最后，式(VII)化合物可通过用TFA在溶剂诸如CH
2Cl
2或DCE中在0℃至约室温的温度下、优选在约室温下处理式(VI)的氨基甲酸酯来制得，从而生成相应的式(VII)的胺。
方案II表示制备具有式I的基本结构的化合物的方法，其中A是氢，X是C＝O或SO
2，W是2-噻吩，Q是单键或亚甲基，R
100是亚甲基(CH
2)或取代的亚甲基，R
2和R
3是H，Z、R
14、R
15、R
1、R
6、m、V和Y如上所述。
参照下面的方案II，式(VIII)化合物可通过用适当取代的醛或酮和还原剂诸如NaHB(OAc)
3在溶剂诸如CH
2Cl
2或DCE中在0℃至约室温的温度下、优选在约室温下处理式(VII)的胺来制得，从而生成相应的式(VIII)的胺。用于该方法的其它适宜条件包括用醛在甲苯中在约回流温度下处理式(VII)的胺，然后用NaBH
4在溶剂诸如MeOH中进行处理以制得相应的式(VIII)的胺。另外，用醛和NaCNBH
3在溶剂诸如MeOH中处理式(VII)的胺也可以制得相应的式(VIII)的胺。
方案II ![]()
方案III表示制备具有式I的基本结构的化合物的方法，其中A是氢，X是C＝O或SO
2，W是2-噻吩，Q是单键或亚甲基，R
100是C＝O或SO
2，R
2和R
3是H，Z、R
14、R
15、R
1、R
6、V和Y如上所述。
参照下面的方案III，其中R
100＝C＝O的式(VIII)化合物可通过用式(IX)的适当取代的酰氯(R
100＝C＝O)试剂在适宜的碱诸如DIEA的存在下在溶剂诸如CH
2Cl
2或DCE中在0℃至约室温的温度下、优选在约室温下处理式(VII)化合物来制得，从而生成相应的式(VIII)化合物。此外，其中R
100＝SO
2的式(VIII)化合物可通过用式(IX)的适当取代的磺酰氯(R
100＝SO
2)试剂在适宜的碱诸如DIEA或TEA的存在下在溶剂诸如CH
2Cl
2或DCE中在室温至约回流温度的温度下、优选在约回流温度下处理式(VII)化合物来制得，从而生成式(VIII)化合物。
方案III ![]()
方案IV表示制备具有式I的基本结构的化合物的方法，其中A是氢，X是C＝O，Q是单键或亚甲基，R
100是C＝O、CH
2或SO
2，R
2和R
3是H，W、q、R
30、Z、R
14、R
15、R
1、R
6、V和Y如上所述。
参照下面的方案IV，式(XII)化合物可通过用式(XI)的适当取代的酰氯试剂在适宜的碱诸如吡啶、DIEA或TEA的存在下在溶剂诸如CH
2Cl
2或DCE中在0℃至约室温的温度下、优选在约室温下处理式(X)化合物来制得，从而生成相应的式(XII)化合物。
方案IV ![]()
方案V表示制备具有式I的基本结构的化合物的方法，其中A是氢，X是亚甲基(CH
2)，Q是单键或亚甲基，R
100是C＝O或SO
2，R
2和R
3是H，W、o、q、R
30、Z、R
14、R
15、R
1、R
6、V和Y如上所述。
参照下面的方案V，将式(X)化合物用适宜的碱诸如NaH或KH和式(XIII)的适当取代的烷基化试剂(其中L是适当的离去基团诸如Cl、Br、I、OMs、OTs)在溶剂诸如THF或乙醚中在0℃至约室温的温度下、优选在约室温下进行处理以制得式(XIV)化合物。
方案V ![]()
方案VI表示制备具有式I的基本结构的化合物的方法，其中A是氢，Q是单键或亚甲基，R
100是C＝O、CH
2或SO
2，R
2和R
3是H，X、W、q、R
30、Z、R
14、R
15、R
1、R
6、V和Y如上所述。
参照下面的方案VI，将式(XV)化合物用适当取代的伯或仲胺(HNR
16R
17)、适宜的催化剂诸如乙酸钯(II)和BINAP和碱诸如叔丁醇钠在溶剂诸如甲苯中、在室温至约回流温度的温度下、优选在约回流温度下进行处理以制得所需的式(XVI)化合物。
方案VI ![]()
或者，式(XVI)化合物(其中Z基团是杂芳基部分诸如吡啶基)可通过以下所述的另一种方法制得。参照下面的方案VII，将式(XVII)化合物(其中卤素是溴或氯)用适当取代的伯或仲胺试剂(HNR
16R
17)在50℃至约180℃的温度下、优选在约150℃下进行处理以制得所需的式(XVI)化合物。用于该反应的另一种条件包括将式(XVII)化合物用胺试剂(HNR
16R
17)在溶剂诸如DMF或DMP中在室温至约回流温度的温度下进行处理以制得相应的式(XVI)化合物。
方案VII
![]()
在以上方案中，可注意到R
6是H。然而，本发明还涉及R
6不是H的方案，如本文所定义的那样。在上述方案中所示的化学过程适用于其中R
6不是氢的情况。然而，如果R
6中的任何一个取代基可与反应物或中间体发生反应，则可将R
6用保护基通过本领域技术人员已知的技术诸如以上所述的技术进行保护。
【具体实施方式】
下面的实施例解释了本发明。然而，应该理解，如本文中以及权利要求中所述的本发明并不受到下列实施例的细节的限制。
实施例 制备例1 6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯 向(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-甲醇-HCl(11.8g，78.7mmol)的350mL无水CH
2Cl
2溶液中于室温下加入Et
3N(32.9mL，236mmol)，然后分批加入(BOC)
2O(18.9g，86.6mmol)。将反应液在室温下搅拌18小时。将混合物用饱和NaHCO
3、水、盐水洗涤，然后用无水MgSO
4干燥。将混合物过滤，减压浓缩得到粗产物，将该粗产物通过快速色谱用10％MeOH/EtOAc纯化。收集含有产物的级分并浓缩得到所需的产物(15.6g)。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ3.42-3.56(m，4H)，3.24-3.37(m，2H)，1.72(brs，1H)，1.37-1.41(m，10H)，0.87-0.93(m，1H)；MS(M+1)213.2。
制备例2 6-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-甲基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯 向搅拌中的草酰氯(0.49mL，5.63mmol)的30mL无水CH
2Cl
2溶液中于-78℃下滴加DMSO(0.87mL，12.2mmol)。10分钟后，加入6-羟基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g，4.69mmol)的10mL无水CH
2Cl
2溶液。将混合物搅拌30分钟后加入三乙基胺(3.24mL，23.4mmol)并将混合物在1小时内缓慢升温至0℃。将混合物浓缩，向所形成的固体中加入饱和NaHCO
3和EtOAc，分层，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩得到粗品醛，其不经纯化即可用于下一步骤。
向搅拌中的以上制备的醛(991mg，4.69mmol)的30mL MeOH溶液中加入3-氟-4-吗啉-4-基苯胺(920mg，4.69mmol)、AcOH(0.38mL，6.56mmol)和NaCNBH
3(295mg，4.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物减压浓缩，向所形成的物质中加入饱和NaHCO
3，然后用CH
2C1
2萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱用50％EtOAc/己烷纯化。收集含有产物的级分，浓缩得到1.3g所需的胺。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ6.74-6.81(m，1H)，6.30-6.42(m，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.61(brs，1H)，3.59(d，J＝10.8Hz，1H)，3.51(d，J＝10.8Hz，1H)，3.32(t，J＝9.5Hz，2H)，2.93(brs，6H)，1.40(s，11H)，0.87-0.92(m，1H)；MS(M+1)392.2。
制备例3 6-{[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯 向搅拌中的以上制备的6-[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-甲基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(500mg，1.28mmol)的10mL DCE溶液中于室温下加入DIEA(0.33mL，1.92mmol)和2-噻吩羰基氯(0.21mL，1.92mmol)。2小时后加入饱和NaHCO
3并将混合物用CH
2Cl
2萃取。将合并的萃取液用无水MgSO
4干燥，过滤并减压浓缩。向所得到的粗产物中加入50％EtOAc/己烷，然后滤出白色固体。将剩余的滤液减压浓缩得到640mg所需的产物。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.26-7.28(m，1H)，6.83-7.15(m，4H)，6.76-6.78(m，1H)，3.79-3.85(m，5H)，3.54-3.59(m，1H)，3.44(d，J＝11.0Hz，1H)，3.39(d，J＝11.0Hz，1H)，3.21-3.26(m，2H)，3.08-3.10(m，4H)，1.36-1.38(m，11H)，0.81-0.86(m，1H)；MS(M+1)。
制备例4 噻吩-2-甲酸(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐 向搅拌中的以上制备的6-{[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]甲基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(640mg，1.28mmol)的6mLCH
2Cl
2溶液中于室温下加入6mL TFA。将反应液在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩，向其中加入甲苯，然后再次浓缩得到854mg所需的产物。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ9.06(brs，1H)，8.62(brs，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，6.94-7.11(m，2H)，6.88-6.92(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，3.89-3.91(m，4H)，3.72(d，J＝7.05Hz，2H)，3.39-3.46(m，4H)，3.16-3.18(m，4H)，1.77(brs，2H)，1.35-1.37(m，1H)；MS(M+1)402.1。
实施例1 噻吩-2-甲酸(3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺 向搅拌中的以上制备的噻吩-2-甲酸(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺三氟乙酸盐(100mg，0.16mmol)的4mLCH
2Cl
2溶液中于室温下加入苯甲醛(0.02mL，0.24mmol)和NaHB(OAc)
3(50mg，0.24mmol)。将反应液在室温下搅拌2小时。通过加入饱和NaHCO
3终止反应，分层，将水层用CH
2Cl
2萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱用75％EtOAc/己烷纯化。收集含有产物的级分，浓缩得到32mg所需产物。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.17-7.29(m，6H)，6.94-6.98(m，4H)，6.78-6.80(m，1H)，3.86-3.88(m，4H)，3.65(d，J＝7.47Hz，2H)，3.52(brs，2H)，3.09-3.12(m，4H)，2.86-2.88(m，2H)，2.26-2.28(m，2H)，1.63(brs，1H)，1.47(brs，1H)，1.21-1.25(m，1H)；MS(M+1)492.2。
通过还原烷基化制备式VIII化合物的一般方法 向搅拌中的1.0当量式(VII)化合物的二氯甲烷溶液(0.2M)中于室温下加入适当取代的醛试剂(2.0当量)、乙酸(2.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌最长达24小时。然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液终止混合物的反应，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱纯化以40-95％的收率得到所需的叔胺。
利用实施例1的上述方法，用适当的式(VII)的起始胺和适当的醛试剂作为原料制得下列化合物。此外，下面列出的化合物的可药用盐的制备如下。向搅拌中的通式(VIII)化合物(按照以上实施例1所述的方法制得，1.0当量)在适宜溶剂诸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室温下一次性加入适当的酸诸如盐酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(2-3当量)。将形成的混合物在室温下搅拌最长达18小时，在此期间内形成沉淀物。将固体过滤，减压干燥得到所需的盐。
噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺 400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.27-7.29(m，1H)，7.07-7.13(m，4H)，6.90-6.98(m，2H)，6.84-6.89(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，3.86-3.88(m，4H)，3.65(d，J＝7.47Hz，2H)，3.50(brs，2H)，3.09-3.11(m，4H)，2.86-2.89(m，2H)，2.59(q，2H)，2.28-2.29(m，2H)，1.47(brs，1H)，1.17-1.27(m，5H)；MS(M+1)520.2。
化合物ID IUPAC命名
1 噻吩-2-甲酸(3-环己基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
2 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲基-苄基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
3 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲氧基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
4 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(2-羟基-二氢化茚-2- 基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
5 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(1-羟基-环己基甲 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
6 噻吩-2-甲酸[3-(4-丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
7 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-吡啶-3-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
8 噻吩-2-甲酸[3-(4-氯-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
9 噻吩-2-甲酸[3-(4-氟-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
10 噻吩-2-甲酸[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
11 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(2-对甲苯基-乙基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
12 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-噻吩-2-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
13 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-喹啉-2-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
14 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-硝基-苄基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
15 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-甲基-苄基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
16 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3，4，5-三甲氧基-苄 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
17 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-吡啶-2-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
18 噻吩-2-甲酸[3-(3，4-二氯-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
19 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-甲氧基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
20 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(5-羟基甲基-呋喃-2- 基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
21 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(1H-吲哚-3-基甲 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
22 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-吡啶-4-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
23 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(2-甲基-苄基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
24 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-苯氧基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
25 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-萘-1-基甲基-3-氮杂- 二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
26 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-苯乙基-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
27 噻吩-2-甲酸(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
28 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-萘-2-基甲基-3-氮杂- 二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
29 噻吩-2-甲酸[3-(2，2-二苯基-乙基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
30 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-喹啉-4-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
31 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-喹啉-3-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
32 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-三氟甲氧基-苄 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
33 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-甲基-苯并[b]噻吩 -2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
34 噻吩-2-甲酸(3-苯并呋喃-2-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
35 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-喹喔啉-6-基甲基-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
36 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苄 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
37 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-{3-[4-(2-羟基-乙氧基)- 苄基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺
38 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲磺酰基-苄基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
39 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基 甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
40 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-呋喃-3-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
41 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-噻吩-3-基甲基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
42 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲氧基-苄 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
43 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁氧基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
44 噻吩-2-甲酸[3-(4-溴-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
45 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-异丙基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
46 噻吩-2-甲酸(3-联苯-4-基甲基-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
47 噻吩-2-甲酸[3-(4-氰基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
48 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-羟基-苄基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
49 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
50 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙氧基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
51 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲硫基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
52 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-苯氧基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
53 4-(6-{[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-3-基甲基)-苯甲酸甲酯
54 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
55 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-异丁基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
56 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙酰基氨基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
57 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-咪唑-1-基-苄基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
58 噻吩-2-甲酸[3-(4-苄氧基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
59 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-吡啶-2-基-苄基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
60 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-吗啉-4-基-苄基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
61 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-嘧啶-5-基-苄基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
62 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
63 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-丙氧基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
64 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-苯基-丙基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
65 噻吩-2-甲酸[3-(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
66 噻吩-2-甲酸[3-(3-乙氧基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
67 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-丙氧基-苄基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
68 噻吩-2-甲酸[3-(4-烯丙基氧基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
69 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-己基-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
70 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(4-吗啉-4-基-苄基)-酰胺
71 噻吩-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
72 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(4-哌啶-1-基-苯基)-酰胺
73 噻吩-2-甲酸(4-二乙基氨基-苯基)-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
74 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-[4-(4-乙基-2，6-二氧代-哌啶-4-基)-苯基]-酰胺
75 噻吩-2-甲酸(4-苄基-苯基)-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
76 噻吩-2-甲酸[3-(5-苄基-吡啶-2-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
77 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(6-对甲苯氧基-吡啶 -3-基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
78 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-环己基甲基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
79 噻吩-2-甲酸{3-[2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苄基]-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
80 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
81 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-{4-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-苯基}-酰胺
82 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺
83 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺
84 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺
实施例2 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺 向搅拌中的噻吩-2-甲酸(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-.基-苯基)-酰胺(50mg，0.13mmol)的3mL无水CH
2Cl
2溶液中加入DIEA(0.065mL，0.37mmol)，然后加入4-乙基苯甲酰氯(0.02mL，0.14mmol)。将反应液在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO
3终止反应，然后用CH
2Cl
2萃取。将合并的萃取液用无水MgSO
4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱用75％EtOAc/己烷纯化。收集含有产物的级分，浓缩得到50mg澄清的无色油。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.25-7.28(m，3H)，7.14-7.16(m，2H)，6.82-6.92(m，4H)，6.76-6.78(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，3.84-3.91(m，5H)，3.48-3.54(m，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.08-3.11(m，4H)，2.60(q，2H)，1.45(s，2H)，1.16-1.19(m，3H)，0.82-0.85(m，1H)；MS(M+1)534.2。
用于式(VIII)化合物的酰氯制备的一般方法，其中R100＝C＝O 向搅拌中的1.0当量式(VII)化合物的二氯甲烷溶液(0.2M)中于室温下加入DIEA(2.8当量)，然后加入式(IX)的酰氯试剂(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌最长达24小时。然后通过加入饱和碳酸氢钠溶液终止混合物的反应并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱纯化以35-95％的收率得到所需的叔胺。
利用实施例2的上述方法，用适当的式(VII)的起始胺和适当的式(IX)的酰氯试剂作为原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可药用盐的制备如下。向搅拌中的通式(VIII)化合物(按照以上实施例2所述的方法制得，1.0当量)在适宜溶剂诸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室温下一次性加入适当的酸诸如盐酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将形成的混合物在室温下搅拌最长达18小时，在此期间内形成沉淀物。将固体过滤，减压干燥得到所需的盐。
化合物ID LUPAC命名
85 噻吩-2-甲酸{3-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基]-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
86 噻吩-2-甲酸{3-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基]-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
87 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[4-(四氢-吡喃-4-基)-苯基]-酰胺
88 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺
化合物ID LUPAC命名
89 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]-酰胺
90 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
91 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺
化合物ID LUPAC命名
92 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-酰胺
93 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(6-硫代吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
94 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺
95 5-氟-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
96 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
97 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
98 N-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-4-甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
99 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
100 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
101 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺
102 呋喃-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
103 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
104 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂- 二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
105 吡啶-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
106 苯并呋喃-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
107 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
108 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(4-吗啉-4-基-环己基)-酰胺
109 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(4-吗啉-4-基-环己基)-酰胺
110 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-酰胺
111 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
112 噻吩-2-甲酸[3-(5-丁基-吡啶-2-羰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
113 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-环己烷羰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
114 噻吩-2-甲酸{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
115 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
116 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
117 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺
化合物ID LUPAC命名
118 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
119 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-[3-(四氢-吡喃-4-基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-酰 胺
120 N-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-6-吗啉-4-基-N-噻吩-2-基甲基-烟酰胺
实施例3 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺 向搅拌中的噻吩-2-甲酸(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺(60mg，0.15mmol)的3mL DCE溶液中加入DIEA(0.026mL，0.45mmol)、DMAP(催化量)和4-叔丁基苯磺酰氯(0.10mL，0.45mmol)。将形成的混合物在80℃下加热1.5小时，冷却至室温，然后用饱和NaHCO
3终止反应。分层，将水层用CH
2Cl
2萃取，将合并的有机层干燥并浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱用40％EtOAc/己烷纯化。收集含有产物的级分，浓缩得到70mg白色泡沫。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.62-7.66(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.29-7.31(m，1H)，6.79-6.95(m，5H)，3.87-3.89(m，4H)，3.68(d，J＝7.47Hz，2H)，3.46(d，J＝9.13Hz，2H)，3.13-3.15(m，4H)，2.94-2.96(m，2H)，1.64(s，2H)，1.31(s，9H)，1.12-1.14(m，1H)；MS(M+1)598.2。
用于式(VIII)化合物的磺酰氯制备的一般方法，其中R100＝SO2 向搅拌中的1.0当量式(VII)化合物的DCE溶液(0.2M)中于室温下加入DIEA(3.0当量)，然后加入式(IX)的磺酰氯试剂(3.0当量)。将反应混合物在80℃下加热最多18小时。然后将混合物冷却至室温，通过加入饱和碳酸氢钠溶液终止反应并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥并减压浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱纯化以55-95％的收率得到所需的叔胺。
利用实施例3的上述方法，用适当的式(VII)的起始胺和适当的式(IX)的磺酰氯试剂作为原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可药用盐的制备如下。向搅拌中的通式(VIII)化合物(按照以上实施例3所述的方法制得，1.0当量)在适宜溶剂诸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室温下一次性加入适当的酸诸如盐酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将形成的混合物在室温下搅拌最长达18小时，在此期间内形成沉淀物。将固体过滤，减压干燥得到所需的盐。
化合物ID IUPAC命名
121 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(3-三氟甲基-苯基 甲磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
122 噻吩-2-甲酸{3-[3-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
123 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲氧基-苯 磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
124 噻吩-2-甲酸[3-(4-氰基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
125 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-{3-[4-(吡啶-2-基氧基)- 苯磺酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺
126 噻吩-2-甲酸[3-(4-丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
127 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-{3-[4-(吡啶-3-基氧基)- 苯磺酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺
128 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(甲苯-4-磺酰基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
129 噻吩-2-甲酸{3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
130 噻吩-2-甲酸[3-(4′-氟-联苯-4-磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
131 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(1-甲基-1H-咪唑-4- 磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
132 噻吩-2-甲酸[3-(4-溴-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
133 噻吩-2-甲酸[3-(4-溴-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
134 噻吩-2-甲酸[3-(2-乙酰基氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
135 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-酰胺
136 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲基-噻吩-2-磺 酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
137 噻吩-2-甲酸[3-(4-氯-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
138 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
139 噻吩-2-甲酸[3-(4-氟-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
140 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺
141 噻吩-2-甲酸[3-(苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
142 噻吩-2-甲酸[3-(联苯-3-磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
143 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基]- 酰胺
144 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(3-苯基甲磺酰基-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基)-酰胺
145 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
146 噻吩-2-甲酸[3-(4-氯-苯基甲磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
147 5-氟-噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
148 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基]-酰胺
149 4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂 -二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
150 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
151 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(喹啉-8-磺酰基)-3- 氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
152 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-丙基-苯磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
153 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-甲氧基-苯磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
154 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(2-甲氧基-4-甲基- 苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
化合物ID IUPAC命名
155 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苯磺 酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
156 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(异喹啉-5-磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
157 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-异丙基-苯磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
158 噻吩-2-甲酸[3-(5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
159 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
160 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(2-氧代-2H-色烯-6- 磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
161 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-氟-苯基甲磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
162 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-硝基-苯磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
163 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苯基 甲磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
164 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)- 苯磺酰基]-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基}-酰胺
165 4-(6-{[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲 基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-磺酰基)-苯甲酸
166 噻吩-2-甲酸[3-(联苯-4-磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
167 噻吩-2-甲酸[3-(4-丁氧基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID IUPAC命名
168 噻吩-2-甲酸[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
169 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙酰基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
170 环丙烷甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
171 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-戊基-苯磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
172 环戊烷甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
173 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(4-苯氧基-苯磺酰 基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
174 环丁烷甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
175 3-[4-(6-{[(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-(噻吩-2-羰基)-氨基]-甲 基}-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-磺酰基)-苯基]-丙酸甲酯
176 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙酰基氨基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
177 N-[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-4-甲基-N-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
178 噻吩-2-甲酸{3-[4-(1，1-二甲基-丙基)-苯磺酰基]-3-氮杂-二 环[3.1.0]己-6-基甲基}-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
179 噻吩-2-甲酸(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-[3-(萘-2-磺酰基)-3-氮 杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
180 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯磺酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺
制备例5 [3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-甲醇 向搅拌中的(3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基)-甲醇(18.4g，123mmol)的450mL MeOH溶液中于室温下加入4-乙基苯甲醛(18.5mL，135mmol)和NaCNBH
3(8.5g，135mmol)。搅拌3小时后，将反应混合物减压浓缩，向其中加入水，用1M NaOH处理，然后用CH
2Cl
2稀释。分层，将水层用CH
2Cl
2萃取，将合并的有机层干燥并减压浓缩。将粗产物溶于CH
2Cl
2，用1M HCl处理并浓缩。向该物质中加入水并用Et
2O萃取，将水层用NH
4OH碱化，用CH
2Cl
2萃取。将合并的萃取液干燥，过滤，减压浓缩得到22.4g所需的胺。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.14-7.16(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，3.54(s，2H)，3.38-3.40(m，2H)，2.95(d，J＝8.7Hz，2H)，2.59(q，2H)，2.33(d，J＝8.7Hz，2H)，1.55-1.59(m，1H)，1.42(brs，1H)，1.25-1.26(m，2H)，1.18-1.23(m，3H)；MS(M+1)232.2。
制备例6 [3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-胺 向搅拌中的草酰氯(0.45mL，5.19mmol)的25mL无水CH
2Cl
2溶液中于-78℃下滴加DMSO(0.79mL，11.2mmol)。10分钟后加入[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基]-甲醇(1.0g，4.32mmol)的10mL无水CH
2Cl
2溶液。将混合物搅拌30分钟后加入三乙基胺(3.01mL，21.6mmol)并将混合物在1小时内缓慢升温至0℃。将混合物浓缩，向所得到的固体中加入饱和NaHCO
3和EtOAc，分层，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，过滤，浓缩得到粗品醛，其不经纯化即可用于下一步骤。
向搅拌中的粗品醛(1.32g，5.75mmol)的40mL MeOH溶液中加入3-氟-4-吗啉-4-基苯胺(1.1g，5.75mmol)、AcOH(0.46mL，8.05mmol)和NaCNBH
3(361mg，5.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将混合物减压浓缩，向所形成的产物中加入饱和NaHCO
3并用CH
2Cl
2萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥，过滤并减压浓缩。将得到的粗产物通过快速色谱纯化，用10-25％异丙醇/己烷梯度洗脱。收集含有产物的级分，浓缩得到1.55g所需的胺。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.18-7.20(m，2H)，7.12-7.14(m，2H)，6.80-6.84(m，1H)，6.29-6.35(m，2H)，3.84-3.86(m，4H)，3.62(brs，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.00(d，J＝8.70Hz，2H)，2.95-2.97(m，4H)，2.85(d，J＝7.05Hz，2H)，2.63(q，2H)，2.38(d，J＝8.40Hz，2H)，1.59(s，1H)，1.26-1.30(m，2H)，1.23(t，3H)；MS(M+1)410.2。
下列化合物用上述制备例6方法制得。
(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-胺400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.13-7.23(m，4H)，6.27-6.38(m，2H)，6.20-6.22(m，1H)，3.58(s，2H)，3.01(d，J＝8.70Hz，2H)，2.82(d，J＝7.05Hz，2H)，2.62(q，2H)，2.39(d，J＝8.70Hz，2H)，1.53-1.57(m，1H)，1.29(s，2H)，1.23(t，3H)；MS(M+1)405.0。
实施例4 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
向搅拌中的以上制备的[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-胺(50mg，0.12mmol)的2mL DCE溶液中于室温下加入DIEA(0.03mL，0.18mmol)和2-苯并噻吩羰基氯(0.02mL，0.18mmol)。1小时后加入饱和NaHCO
3并将混合物用CH
2Cl
2萃取。将合并的萃取液用无水MgSO
4干燥，过滤并减压浓缩。向得到的粗产物中加入50％EtOAc/己烷，然后滤出白色固体。将剩余的滤液减压浓缩得到58mg所需产物。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.60-7.68(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，7.08-7.18(m，5H)，6.99-7.02(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，3.82-3.88(m，4H)，3.68(d，J＝7.47Hz，2H)，3.50(brs，2H)，3.10-3.12(m，4H)，2.88(brd，J＝7.47Hz，2H)，2.49(q，2H)，2.28，(brs，2H)，1.49(brs，1H)，1.22-1.24(m，2H)，1.19(t，3H)；MS(M+1)570.2。
利用实施例4的上述方法，用适当的式(X)的起始胺和适当的式(XI)的酰氯试剂作为原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可药用盐的制备如下。向搅拌中的通式(VII)化合物(按照以上实施例4所述的方法制得，1.0当量)在适宜溶剂诸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室温下一次性加入适当的酸诸如盐酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将形成的混合物在室温下搅拌最长达18小时，在此期间内形成沉淀物。将固体过滤，减压干燥得到所需的盐。
噻吩-2-甲酸(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺 400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.54(t，1H)，7.31-7.32(m，1H)，7.04-7.12(m，5H)，6.93-6.95(m，1H)，6.80-6.84(m，2H)，3.67(d，J＝7.47Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.85(d，J＝8.71Hz，2H)，2.59(q，2H)，2.25(d，J＝8.31Hz，2H)，1.46(brs，1H)，1.18-1.24(m，5H)；MS(M+1)513.0，514.8。
化合物ID LUPAC命名
181 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-异烟酰胺
182 苯并呋喃-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
183 呋喃-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
184 N-{1-[[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酰基]-乙基}-苯甲酰胺
化合物ID LUPAC命名
185 3-溴-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
186 3-甲基-呋喃-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
187 5-甲基-异噁唑-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
188 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
189 3-甲基-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
190 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
191 2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
192 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
193 5-甲基-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
194 5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂- 二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
195 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺
196 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
197 1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
198 3-乙氧基-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
199 异噁唑-5-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基 甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
200 1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
201 呋喃-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
202 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺
203 苯并[b]噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
204 4-氰基-N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺
205 4-乙基-N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺
206 3-氯-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
207 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-甲硫基-烟酰胺
208 1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
209 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-2，4-二 氟-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺
210 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-烟酰胺
化合物ID LUPAC命名
211 3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
212 1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
化合物ID LUPAC命名
213 2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己 -6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
214 4-溴-N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-N-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-苯甲酰胺
215 5-氧代-吡咯烷-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0] 己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
216 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰胺
217 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺
218 1-乙酰基-吡咯烷-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环 [3.1.0]己-6-基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
219 噻吩-3-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
220 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-吡啶-3-基-乙酰胺
221 5-溴-噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6- 基甲基]-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺
222 N-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-N-(3- 氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-邻甲苯基-乙酰胺
实施例5 噻吩-2-甲酸[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-酰胺 向搅拌中的以上制备的(4-溴-3-氟-苯基)-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-胺(100mg，0.20mmol)的3mL无水甲苯溶液中于室温下加入N-甲基哌嗪(0.03mL，0.23mmol)、BINAP(9.1mg，0.015mmol)、NaOtBu(26mg，0.27mmol)和乙酸钯(II)(2.2mg，0.009mmol)。将混合物抽真空并用N
2净化。将反应混合物在100℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO
3终止反应并用CH
2Cl
2萃取。将合并的有机层干燥并减压浓缩。将粗产物通过快速色谱用5％MeOH/CH
2Cl
2纯化得到所需的白色泡沫状产物(24mg)。400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.27-7.29(m，1H)，7.08-7.15(m，4H)，6.89-6.98(m，3H)，6.77-6.84(m，2H)，3.64(d，J＝7.05Hz，2H)，3.53(s，2H)，3.15-3.17(m，4H)，2.90(brs，2H)，2.57-2.62(m，6H)，2.29-2.40(m，5H)，1.39(brs，1H)，1.27(brs，2H)，1.19(t，3H)；MS(M+1)533.2。
利用实施例5的上述方法，用适当的式(XV)的起始溴化物和相应的胺(R
16R
17NH)作为原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可药用盐的制备如下。向搅拌中的通式(XVI)化合物(按照以上实施例5所述的方法制得，1.0当量)在适宜溶剂诸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室温下一次性加入适当的酸诸如盐酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将形成的混合物在室温下搅拌最长达18小时，在此期间内形成沉淀物。将固体过滤，减压干燥得到所需的盐。
噻吩-2-甲酸[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺 400MHz
1H NMR(CDCl
3)δ7.27-7.29(m，1H)，6.95-7.09(m，4H)，6.88-6.91(m，2H)，6.85-6.87(m，2H)，6.78-6.80(m，1H)，3.77-3.80(m，2H)，3.62-3.66(m，4H)，3.50(brs，2H)，3.06-3.12(m，4H)，2.82-2.88(m，2H)，2.59(q，2H)，2.29(brs，2H)，2.13(s，3H)，1.44-1.47(m，1H)，1.17-1.25(m，5H)；MS(M+1)561.2。
化合物ID LUPAC命名
223 噻吩-2-甲酸[4-(4-乙酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-3-氟-苯 基]-[3-(4-乙基-苄基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
实施例6 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺 将搅拌中的以上制备的噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺(50mg，0.10mmol)的1mL无水哌啶溶液在150℃下加热18小时。将混合物冷却至室温，用水终止反应，然后用Et
2O萃取。将合并的有机层用无水MgSO
4干燥，减压浓缩得到所需的化合物(40mg，73％)。
利用实施例6的上述方法，用适当的式(XVII)的起始溴代或氯代化合物和相应的胺(R
16R
17NH)作为原料制得下列化合物。
此外，下面列出的化合物的可药用盐的制备如下。向搅拌中的通式(XVI)化合物(按照以上实施例6所述的方法制得，1.0当量)在适宜溶剂诸如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇中的溶液(0.1M)中于室温下一次性加入适当的酸诸如盐酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0当量)。将形成的混合物在室温下搅拌最长达18小时，在此期间内形成沉淀物。将固体过滤，减压干燥得到所需的盐。
化合物ID IUPAC命名
224 噻吩-2-甲酸[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-[3-(4-叔丁基-苯 甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲基]-酰胺
225 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基)-酰胺
226 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-[6-(5-甲基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-吡啶-3-基]-酰胺
227 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺
228 噻吩-2-甲酸[3-(4-叔丁基-苯甲酰基)-3-氮杂-二环[3.1.0]己-6-基甲 基]-{6-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-酰胺
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