制备非常低粘度的纤维素醚的方法和产品 相关申请的交叉引用
本申请要求在 2007 年 11 月 9 日提交的美国专利申请序列 60/986,686 的优先权， 该申请的全部内容都通过引用结合在此。
背景技术
本公开涉及用于形成非常低粘度的纤维素醚的方法以及由该方法产生的纤维素 醚产品。
纤维素醚通常被用作在片剂上的涂膜材料， 用作食品添加剂以及用于药物胶囊 中。低分子量的纤维素醚时常显示出发黄或褪色。已知随着纤维素醚的分子量降低， 褪色 的程度增加。
适宜的是开发一种粘度非常低并且具有外观敏感应用可接受的颜色的纤维素醚。 发明内容 本公开涉及用于制备具有很少或没有褪色的粘度非常低的纤维素醚的方法， 以及 该方法的产品。在一个实施方案中， 提供用于制备纤维素醚的方法。所述方法包括将纤维 素醚与氧化剂和酸接触以形成混合物。然后加热该混合物。随后将该混合物中和。所述方 法包括至少将第二氧化剂添加到混合物中并且形成粘度为 1.2cP 至 50cP 的纤维素醚， 该粘 度在 20℃测量。 在一个实施方案中， 所述方法形成了非常低粘度的纤维素醚， 该纤维素醚的 粘度为 1.2cP 至小于 2cP， 所述粘度是在 20℃对 2 重量％水溶液进行测量的。
可以将混合物在 70℃至 100℃的温度加热 1 至 20 小时。该混合物还可以在添加 第二氧化剂之后在相同的参数下被加热。
在一个实施方案中， 所述方法包括将混合物的含水量保持在 3 重量％至 6 重量％ 之间。
在一个实施方案中， 所述方法可以在无氧环境中进行。无氧环境可以通过将惰性 气体覆层应用至反应室来提供。
在一个实施方案中， 所述方法包括形成 APHA 值为 1 至 100 的纤维素醚。在另一个 实施方案中， 所述方法可以包括形成 APHA 值为 1 至 20 的纤维素醚。因此， 非常低粘度的纤 维素醚可以同时为非常浅颜色的纤维素醚。
提供另一种用于制备纤维素醚的方法。在一个实施方案中， 这种用于纤维素醚制 备的方法包括将纤维素醚与第一氧化剂接触以形成混合物。加热混合物。所述方法还包括 向混合物添加第二氧化剂， 并且形成 APHA 值为 1 至 20 的非常浅颜色的纤维素醚。这种方 法在不添加酸的情况下产生了非常浅颜色的纤维素醚。加热可以在添加第二氧化剂之前、 添加第二氧化剂之后进行， 以及在添加第二氧化剂之前和在添加第二氧化剂之后均进行。
在一个实施方案中， 所述方法包括将纤维素醚与酸接触。酸随同第一氧化剂一起 添加， 并且形成了粘度小于约 3cP 的纤维素醚， 所述粘度是在 20℃对 2 重量％水溶液测量 的。混合物可以在加热之后被中和。
在一个实施方案中， 提供用于涂布基材的方法。所述方法包括将非常低粘度的纤 维素醚的水溶液涂敷在基材上， 并且在该基材上形成包含非常低粘度的醚的涂层。水溶液 可以具有 1 至 100 的 APHA 值。在另一个实施方案中， 涂层可以涂敷在整个基材上以使涂层 包围整个基材。
在一个实施方案中， 水溶液包含至少 10 重量％的非常低粘度的纤维素醚。然后， 将这种高浓度的纤维素醚溶液喷涂到基材上以涂布所述基材。
在一个实施方案中， 提供一种组合物。所述组合物可以是涂料组合物。该组合物 包含纤维素醚。2 重量％的纤维素醚水溶液在 20℃的粘度为 1.2cP 至小于 2cP。2 重量％ 的纤维素醚水溶液还可以具有 1 至 100 的 APHA 值。在一个实施方案中， 纤维素醚是羟丙基 甲基纤维素。组合物可以是涂布溶液。涂布溶液可以包含至少 10 重量％的纤维素醚。
在一个实施方案中， 提供另一种组合物， 其可以是涂料组合物。 该组合物包含纤维 素醚。2 重量％的纤维素醚水溶液具有在 20℃低于 3cP 的粘度， 并且具有 1 至 100 的 APHA 值。
在一个实施方案中， 提供一种已涂布组合物。所述已涂布组合物包括基材和在所 述基材上的涂层。涂层包含非常低粘度的纤维素醚。在涂层中存在的纤维素醚具有 1.2cP 至小于 2cP 的粘度， 该粘度是在 20℃对 2 重量％水溶液测量的。涂层可以包围整个基材。
在另外的实施方案中， 涂层包含至少 10 重量％的非常低粘度的纤维素醚。所述涂 层可以是单层。所述涂层的存在量可以为基材的 1 重量％至 20 重量％。
在一个实施方案中， 涂层中存在的非常低粘度的纤维素醚是非常浅颜色的纤维素 醚。在一个实施方案中， 涂层可以是透明的、 澄清的、 不浑浊的和 / 或无颜色的。
本发明的一个优点是提供一种改进的用于制备非常低粘度的纤维素醚的方法。
本公开的一个优点是提供一种改进的用于制备非常浅颜色的纤维素醚的方法。
本公开的一个优点是提供改进的非常低粘度的纤维素醚。
本公开的一个优点是提供也是非常浅颜色的纤维素醚的非常低粘度的纤维素醚。 附图说明 图 1 是常规纤维素醚的颜色与粘度的曲线图。
发明详述
在本文中所述的任何数值范围， 包括从较低的值以一个单位增加至较高的值的所 有值， 条件是在任何较低的值和任何较高的值之间相隔至少两个单位。作为实例， 例如， 如 果指出组成的、 物理的或其它的性质如分子量、 熔体指数等为 100 至 1,000， 则意在在此说 明书中明确地列举所有的单个值如 100， 101， 102 等， 和子范围如 100 至 144， 155 至 170， 197 至 200 等。对于含有小于 1 或含有大于 1 的分数 ( 如 1.1， 1.5 等 ) 的范围， 在适宜时一个 单位被认为是 0.0001， 0.001， 0.01 或 0.1。对于含有小于 10 的个位数的范围 ( 如 1 至 5)， 一个单位典型地被认为是 0.1。 这些仅是具体想要的实例， 并且在列举的最小值和最大值之 间的数值的所有可能的组合被认为在此申请中明确地表述。如本文所述， 数值范围是对密 度、 组分的重量百分比、 tanδ、 分子量和其它性质进行描述的。
如本文所使用的术语″组合物” 包括包含组合物的材料的混合物， 以及由所述组 合物的材料形成的反应产物和分解产物。
如本文所使用的术语 “共混物” 或 “聚合物共混物” 是指两种以上的聚合物的组合 物。 这样的共混物可以是或可以不是易混合的。 这样的共混物可以是或可以不是相分离的。 这样的共混物可以含有、 或可以不含有如由透射电子显微镜测定的一个以上的域构造。
在一个实施方案中， 提供一种用于制备纤维素醚的方法。所述方法包括将纤维素 醚与第一氧化剂接触以形成混合物。将酸添加到混合物中。加热该混合物以将纤维素醚解 聚。随后中和该混合物。所述方法包括至少将第二氧化剂添加到混合物中。所述方法还 包括形成粘度为 1.2cP 至 50cP( 或它们之间的任意值或子范围 ) 的纤维素醚， 该粘度是在 20℃对 2 重量％水溶液测量的。
在一个实施方案中， 所述方法包括形成非常低粘度的纤维素醚。 如本文中使用的， “非常低粘度” (VLV) 的纤维素醚是具有使其 2 重量％水溶液在 20℃的粘度为 1.2 厘泊 (cP) 至小于 2cP( 或它们之间的任意值或子范围 ) 的分子量的纤维素醚。应当理解， 本文中所述 的粘度值是根据 ASTM D1347( 甲基纤维素 ) 和 / 或 ASTM D2363( 羟丙基甲基纤维素 ) 对 2 重量％的纤维素醚水溶液在 20℃测量的。
如本文所使用的， “纤维素醚” 是纤维素的醚 - 连接的部分或全部的衍生物。纤维 素醚由纤维素浆产生， 所述纤维素浆典型地由木材或棉花获得。纤维素浆通过以下方法被 转化成碱性纤维素 ： 使用碱性氢氧化物碱化纤维素浆， 之后使用一种或多种醚化试剂在干 燥、 气相或浆液方法中醚化该碱化的纤维素以形成高分子量纤维素醚。 然后， 通过用酸比如 盐酸将纤维素醚解聚， 以及任选地使用碱性化合物比如无水碳酸氢钠将解聚的纤维素醚中 和， 可以降低这些纤维素醚的分子量。备选地， 纤维素醚可以进一步通过酸催化降解、 氧化 降解、 采用高能量辐射的降解以及采用微生物或酶的降解而解聚。 纤维素醚可以是 “水溶性的” 纤维素醚或 “水不溶性的” 纤维素醚。″水溶性的″ 纤维素醚是在部分解聚之前在水中的溶解度满足如下条件的纤维素醚 ： 在 25℃和 1 个大气 压下在 100 克蒸馏水中的溶解度为至少 2 克。水溶性的纤维素醚的非限制性实例包括羧 基 -C1-C3- 烷基纤维素， 比如羧甲基纤维素 ； 羧基 -C1-C3- 烷基羟基 -C1-C3- 烷基纤维素， 比 如羧甲基羟乙基纤维素 ； C1-C3- 烷基纤维素， 比如甲基纤维素 ； C1-C3- 烷基羟基 -C1-3- 烷基 纤维素， 比如羟乙基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素 ； 羟基 -C1-3- 烷基 纤维素， 比如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素 ； 混合的羟基 -C1-C3- 烷基纤维素， 比如羟乙基 羟丙基纤维素、 混合的 C1-C3- 烷基纤维素， 比如甲基乙基纤维素、 或烷氧基羟乙基羟丙基纤 维素， 所述烷氧基是直链或支链的并且含有 2 至 8 个碳原子。
纤维素醚可以是水不溶性的纤维素醚。 ″水不溶性的″纤维素醚是在部分解聚之 前在水中的溶解度满足如下条件的纤维素醚 ： 在 25℃和 1 个大气压下在 100 克蒸馏水中的 溶解度小于 2 克， 或者小于 1 克。水不溶性的纤维素醚的非限制性的实例包括乙基纤维素、 丙基纤维素和丁基纤维素。
在一个实施方案中， 纤维素醚是甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙 基甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟丁基甲基纤维素、 乙基羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素 和羧甲基羟乙基纤维素。
在另外的实施方案中， 纤维素醚是羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 或甲基纤维素 (MC)。 HPMC 和 MC 可从密歇根州米德兰的陶氏化学公司 (The DowChemical Company， Midland， Michigan) 以 METHOCEL 商标获得。合适的 HPMC 和 MC 的非限制性实例描述于下表 1 中。
表1 METHOCELTM 产品甲氧基含 羟丙基含 量，％ 0 2％的水溶液的粘 度， cps 12-18 300-560 1125-2100 3000-5600METHOCEL 产品 METHOCELTM A15 Premium LV METHOCELTM A4C Premium METHOCELTM A 15C Premium METHOCELTM A4M PremiumTM化学品类型 甲基纤维素， USP 甲基纤维素， USP 甲基纤维素， USP 甲基纤维素， USP量，％ 27.5-31.5METHOCELTM E3 Premium LV METHOCELTM E5 Premium LV METHOCELTM E6 Premium LV METHOCELTM E15 Premium LV METHOCELTM E50 Premium LV METHOCELTM E4M Premium METHOCELTM E10M Premium CR METHOCELTM F50 Premium METHOCELTM F4M Premium羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2910 羟丙甲纤维素 2906 羟丙甲纤维素 290628-307-122.4-3.628-307-124-628-307-125-728-307-1212-1828-307-1240-6028-307-123000-560028-307-127500-14,00027-304-7.540-6027-304-7.53000-56007101855247 A CN 101855249说化学品类型明书甲氧基含 羟丙基含 量，％ 7-12 量，％ 19-24 度， cps 2.4-3.65/13 页2％的水溶液的粘METHOCEL 产品 METHOCELTM K3 Premium LV METHOCELTM K100 Premium LV METHOCELTM K4M Premium METHOCELTMK15M Premium METHOCELTMK100M Premium
TM羟丙甲纤维素 2208 羟丙甲纤维素 2208 羟丙甲纤维素 2208 羟丙甲纤维素 2208 羟丙甲纤维素 220819-247-1280-12019-247-123,000-5,60019-247-1211,250-21,00019-247-1280,000-120,000在一个实施方案中， 在混合物中使用的纤维素醚是高粘度的纤维素醚。 “高粘度” 纤维素醚是具有使其 2 重量％水溶液在 20℃的粘度大于 400cP， 或为 400cP 至 100,000cP 的分子量的纤维素醚。在另一个实施方案中， 初始纤维素醚可以是低粘度的纤维素醚。 “低 粘度” 纤维素醚是具有使其 2 重量％水溶液在 20℃的粘度为 2 厘泊 (cP) 至 400cP 的分子 量的纤维素醚。在另一个实施方案中， 初始纤维素醚的粘度大于所述纤维素醚在所述方法 完成之后的粘度。在一个实施方案中， 纤维素醚是不流动的粒状材料。纤维素醚被研磨和干燥。纤 维素醚的平均粒度可以为 20μm 至约 1000μm( 或它们之间的任意值或子范围 )。 初始纤维 素醚的水分含量为纤维素醚的 1 重量％至 10 重量％ ( 或它们之间的任意值或子范围 )， 或 1.5 重量％至 5 重量％或约 2 重量％。
将纤维素醚放置在反应器的室中。 该反应器可以被配置成对放置在其中的材料进 行搅动、 混合或搅拌。 合适反应器的非限制性实例包括烧瓶、 蛋形烧瓶、 翻转反应器、 带式混 合器、 Loedige 反应器和旋转蒸发器。任意的上述反应器都可以装备有适合于混合、 搅动和 / 或搅拌反应器内的内容物的设备。
氧化剂被添加到反应器内的纤维素醚中以形成混合物。 氧化剂可以是过氧化氢及 其盐， 其它过氧化物例如过氧硫酸钠、 臭氧、 过硼酸盐、 亚氯酸钠、 卤素、 卤素氧化物和其它 漂泊用的化合物。 在一个实施方案中， 氧化剂是过氧化氢。 氧化剂可以以溶液形式添加。 氧 化剂的浓度可以在溶液的 1％至 50 重量％或 30％至 40 重量％的范围内。氧化剂可以以纤 维素醚的约 0.01％至约 6 重量％ ( 或它们之间的任意值或子范围 )， 或 2％至约 4 重量％ 的量添加。在一个实施方案中， 添加氧化剂， 使得混合物的含水量被保持在纤维素醚的 1％ 至 10 重量％、 或 3％至 6 重量％之间。 在另一个实施方案中， 可以采用硼氢化钠代替氧化剂 ( 无水， 或采用相同的量， 并且形成作为氧化剂 )。
所述方法包括将酸添加到混合物中。 所述酸被添加到反应器中并且接触纤维素醚
以形成混合物。合适酸的非限制性实例包括任何氢卤酸 ( 氯化氢、 溴化氢、 碘化氢 )、 硫酸、 硝酸和磷酸。还可以使用前述酸的任意组合。基于纤维素醚的总重量， 酸的量为 0.05％至 1％， 或 0.1％至 0.5％。在一个实施方案中， 酸的 pKa 小于 5。
酸部分分解或另外使纤维素醚解聚。酸可以以任何形式比如液体、 蒸气或气体添 加到反应器内的混合物中。在一个实施方案中， 将酸以无水气体形式添加到混合物中。出 于以下的很多原因， 无水气体都是有利的 ： 1) 无水酸气体提供高的分散程度以及高的与纤 维素醚接触的程度 ； 2) 无水酸气体的引入防止了酸的局部浓缩， 从而避免了在反应器中形 成焦油 ； 3) 无水酸气体避免了向混合物中添加水 ； 以及 4) 没有添加另外的水的情况下， 避 免了在反应器中由纤维素醚产品对水的吸收以及水的浓缩问题。 无水酸气体可以被添加到 反应器的顶部空间或直接被添加到纤维素醚粉末内。 反应器的顶部空间可以用惰性气体吹 扫以消除反应室中的氧。
加热混合物以促进解聚反应。在一个实施方案中， 在加热过程中搅动混合物 ( 搅 拌、 摇动和 / 或翻转 )。将混合物加热至约 70℃至约 100℃的温度， 达约 1 小时至 20 小时 ( 或它们之间的任意值或子范围 ) 或 8 小时至 16 小时或多于 10 小时至 20 小时或约 16 小 时。
由于纤维素醚解聚， 因此纤维素醚表现出褪色。 换言之， 由于纤维素醚的分子量降 低， 因此纤维素醚的褪色增加。 不希望束缚于任何特定理论的情况下， 据认为随着解聚的进 行， 形成一个或多个聚合物端基。 聚合物端基的增加对应于这样的情形 ： 所形成的聚合物端 基的数量增长， 杂质封端的数量增加。这些残留杂质导致了褪色。假设在低粘度的纤维素 醚中存在的端基的数量较高， 则低粘度纤维素醚比高粘度的纤维素醚趋向于具有更多的褪 色。在纤维素醚接近粘度的较低端时， 纤维素醚的褪色的增加明显。例如， 图 1 示出了各种 METHOCEL( 甲基纤维素 )(E3、 E5、 E6、 E15、 E50 和 E4M) 产品的颜色和粘度之间的逆向关系。
已经发现， 纤维素醚的褪色可以通过如下而被最小化 ： 1) 在无氧环境中进行解聚 反应和 / 或 2) 将混合物在解聚过程中的含水量限定为在 1％至 10 重量％之间。在一个实 施方案中， 所述方法在无氧环境中进行。在解聚反应过程中和 / 或在整个制备方法过程中， 无氧环境可以通过在反应器室中应用惰性气体 ( 比如氮气或稀有气体 ) 覆盖层来提供。
将解聚反应 ( 单独或与惰性气体覆盖层组合 ) 过程中混合物的含水量保持在 1％ 至 10 重量％ ( 或它们之间的任意值或子范围 ) 减少了褪色。已经发现了下面这两种情况 都有助于纤维素醚褪色 ： (i) 具有太低含水量的混合物， 以及 (ii) 具有太高含水量的混合 物。令人惊奇地， 将混合物的含水量保持在 3 重量％至 6 重量％， 使得在解聚反应过程的褪 色的量达到最小化。
所述方法包括中和混合物。在一个实施方案中， 将中和剂添加到反应混合物中。 “中和剂” 是可以使混合物的低 pH( 典型地， 在酸添加之后为 pH1-5) 变为约 5.0 至约 8.0 的 pH 的化合物。 中和剂可以将来自解聚反应的任何残余酸中和。 中和剂还可以萃取存在于纤 维素醚中的酸。 合适中和剂的非限制性实例包括磷酸二氢钠、 磷酸氢钠、 磷酸钠、 碳酸钠、 碳 酸氢钠、 柠檬酸的碱金属盐、 琥珀酸的碱金属盐以及它们的组合。在一个实施方案中， 中和 剂是碳酸氢钠。
中和剂的添加确保了解聚反应被终止。在一个实施方案中， 中和剂是无水碱性粉 末。无水粉末是有利的， 因为它不向混合物中引入水或水分。例如， 中和剂可以是无水碳酸氢钠粉末。 在一个实施方案中， 中和剂可以具有水分含量， 以使得纤维素醚的水分含量保持 在 1％至 10 重量％之间， 或在 3％至 6 重量％之间。
中和剂是通过将其引入到本领域通常已知的反应器中而被添加到混合物中的。 用 于中和剂的合适的添加方法的非限制性实例包括液体注射、 气溶胶或蒸气的喷射、 粉末鼓 风 ( 即， 通过用压缩空气或强迫通风或其它机械压力对干粉末鼓风的方法 )。 中和剂将任何 存在于顶部空间的酸中和， 并且将存在于纤维素醚中的一些或大部分的酸汲取出。在一个 实施方案中， 中和发生时， 搅动混合物。
中和可以发生在宽范围的温度， 这取决于酸和中和剂的化学性质。中和剂可以在 解聚反应温度添加。 备选地， 混合物可以在向混合物中添加中和剂之前， 被冷却至低于解聚 反应温度的温度 ( 或等于或低于周围环境温度 )。
所述方法包括向混合物中添加第二氧化剂。 第一氧化剂和第二氧化剂可以相同或 不同。 第二氧化剂可以是本文中前面论述的任何氧化剂。 第二氧化剂以混合物的 0.01％至 6 重量％的量 ( 或它们之间的任意值或子范围 ) 添加， 或以混合物的 2％至 4 重量％的量添 加。添加第二氧化剂之后， 混合物可以被加热至 60℃至 110℃ ( 或它们之间的任意值或子 范围 ) 或 70℃至 100℃的温度， 达 1 分钟至 20 小时 ( 或它们之间的任意值或子范围 )， 或1 小时至 4 小时。这样形成了粘度为约 1.2cP 至小于 2cP 的非常低粘度 (VLV) 的纤维素醚。 在一个实施方案中， 添加第二氧化剂以使得混合物的含水量保持在 1％至 10 重量％之间， 或在 3％至 6 重量％之间。应当理解， 所述方法可以包括添加任何数量的其它氧化剂 ( 即， 3、 4、 5 或更多种的氧化剂 )。可以以类似于添加第二氧化剂的方式添加任何随后的氧化剂。 在 一 个 实 施 方 案 中， 所 述 方 法 包 括 形 成 美 国 公 共 卫 生 协 会 (AmericanPublic Health Association)(APHA) 色值为 1 至 100( 或它们中的任意值或子范围 )、 或 1 至 50、 或 1 至 30、 或 1 至 20 的纤维素醚。APHA 值根据 ASTMD-5386( 在环境温度的 2％浓度的水溶 液 ) 确定。如本文中使用的， “非常浅颜色的” (VLC) 纤维素醚是 APHA 值为 1 至 20( 或它们 之间的任意值或子范围 ) 的纤维素醚。
本方法有利地产生具有浅颜色的 VLV 纤维素醚。如前面论述的， 对于产生尤其是 用于外观敏感的应用， 比如片剂涂层具有可接受颜色的 VLV 纤维素醚是存在问题的。如图 1 所示， 当纤维素醚的粘度降至低于 10cP 时， 褪色显著增加。这样的褪色使得纤维素醚具 有约 3-5cP 以下的粘度， 这样的粘度不适合于外观敏感的应用。然而， 本方法克服了这个问 题， 并且形成了具有令人惊奇的高的颜色品质的 VLV 纤维素醚 - 即， APHA 值为 1 至 100 的 纤维素醚。在一个实施方案中， VLV 纤维素醚的 APHA 值可以为小于 100。在另一个实施方 案中， 本方法形成非常浅颜色的即 APHA 值为 1 至 20 的 VLV 纤维素醚。
在一个实施方案中， 这种方法可以产生组合物， 比如涂料组合物。 该组合物包含纤 维素醚。该纤维素醚的 2 重量％水溶液在 20℃的粘度为 1.2cP 至小于 2cP( 即， VLV 纤维素 醚 )。在一个实施方案中， 纤维素醚的 2 重量％溶液具有 1 至 100 的 APHA 值。在另一个实 施方案中， 这种 VLV 纤维素醚还可以是 APHA 值为 1-20 的 VLC 纤维素醚。在再一个实施方 案中， 纤维素醚是羟丙基甲基纤维素。涂料组合物可以用于形成立即释放涂层。立即释放 涂层的非限制性应用是用于口服给药片剂的涂层。
在一个实施方案中， 所述组合物是含有 VLV 纤维素醚的涂布溶液。 VLV 纤维素醚以 涂布溶液的至少 10 重量％， 或大于 20 重量％， 或至少 10％至 40 重量％ ( 或它们之间的任
意值或子范围 ) 的量存在。
前述方法可以包括本文公开的两个以上的实施方案。
在一个实施方案中， 提供用于制备纤维素醚的另一种方法。所述方法包括将纤维 素醚接触第一氧化剂以形成混合物。然后， 加热混合物。所述方法包括向混合物中添加第 二氧化剂以形成 APHA 值为 1 至 20 的非常浅颜色的纤维素醚。应当理解， 所述方法可以包 括添加任何数量的另外的氧化剂 ( 即， 3、 4、 5 或更多种的氧化剂 )。可以以类似于添加第二 氧化剂的方式添加任何随后的氧化剂。 本发明人惊奇地发现这种使用了多步骤添加氧化剂 的方法在不需要添加酸的情况下产生了具有令人惊奇的高的颜色品质 ( 即， 低褪色或没有 褪色 ) 的纤维素醚。本方法产生了 VLC 纤维素醚。该 VLC 纤维素醚是在不使用酸的情况下 制备的。
第一氧化剂和第二氧化剂可以相同或不同， 并且可以是本文中前面公开的任何氧 化剂。 第一和第二氧化剂的形式和量可以如本文中前面所公开的那样。 在一个实施方案中， 添加第一氧化剂和第二氧化剂， 以使得纤维素醚的含水量保持在 1％至 10 重量％， 或在 3％ 至 6 重量％之间。
混合物的加热可以在以下的时间点进行 ： (i) 在添加第二氧化剂之前 ( 即， 在添加 第一氧化剂之后 )， (ii) 在向混合物中添加第二氧化剂之后， 以及 (iii) 上述两种情况的任 意组合。加热可以在如本文中前面论述的任意温度和 / 或持续时间发生。 在一个实施方案中， 所述方法可以使用酸。 在这个实施方案中， 所述方法包括将纤 维素醚接触第一氧化剂和酸。酸 ( 以及酸的形式和量 ) 可以如本文中前面所公开。所述方 法还包括形成粘度为低于约 3cP( 当在 20℃， 对 2 重量％的水溶液进行测量时 ) 的纤维素 醚。在另一个实施方案中， 所述方法包括在加热之后中和混合物。因此， 所述方法包括形成 粘度低于 3cP 的 VLC 纤维素醚。
在一个实施方案中， 这种方法可以产生组合物， 比如涂料组合物。 该组合物包含纤 维素醚。纤维素醚的 2 重量％水溶液具有在 20℃低于 3cP 的粘度， 和 1 至 100( 或它们之间 的任意值或子范围 ) 的 APHA 值。在一个实施方案中， 含有纤维素醚的组合物的 2 重量％溶 液是 APHA 值为 1-20 的 VLC 纤维素醚溶液。在另一个实施方案中， 纤维素醚是羟丙基甲基 纤维素。
在一个实施方案中， 提供一种用于涂布基材的方法。所述方法包括将 VLV 纤维素 醚的水溶液涂敷在基材上以及在该基材上形成涂层。可以涂敷水溶液， 以涂布或以其它方 式覆盖所述基材的一个或多个表面。备选地， 可以涂敷水溶液以涂布整个基材。
如本文所使用的， “基材” 是能够用纤维素醚部分或全部覆盖的物体。合适基材的 非限制性实例包括口服摄入的片剂、 食品、 药品 ( 药物片剂和胶囊 )、 药剂、 药物、 种子、 动物 饲料、 颗粒、 珠粒、 粉末、 锭剂和肥料。 基材还可以是胶囊化的， 比如粒状材料， 所述粒状材料 是通过涂布而被胶囊化 ( 微观 - 或宏观 - 胶囊化 )。
将水溶液涂敷到基材上可以包括将水溶液喷射和 / 或雾化到基材上。涂敷还可以 包括将基材浸渍 ( 全部或部分 ) 在水溶液中。在一个实施方案中， 将水溶液喷射到基材上。
在一个实施方案中， VLV 纤维素醚的水溶液具有 1 至 100 的 APHA 值。在另一个实 施方案中， 水溶液可以是 APHA 值为 1 至 20 并且粘度低于 3cP 的 VLC 纤维素醚溶液。
在一个实施方案中， 水溶液包含至少 10 重量％或多于 20 重量％， 或在 10％至 40
重量％之间 ( 或它们之间的任意值或子范围 ) 的 VLV 纤维素醚。所述方法还包括将含有至 少 10 重量％ VLV 纤维素醚的水溶液喷射到基材上以涂布该基材。在另一个实施方案中， 所 述方法包括将涂敷单层的含有至少 10％纤维素醚的水溶液并且用该纤维素醚完全涂布基 材。
在一个实施方案中， 具有至少 10％ VLV 纤维素醚的水溶液具有的颜色可以类似于 和 / 或等于粘度为 3cP 至 6cP 的传统纤维素醚溶液。例如， 在给定粘度的含有多于 10 重 量％的 VLV 纤维素醚的水溶液的着色可以等于或低于相同 ( 或更低 ) 粘度的 Methocel E3、 E5 和 / 或 E6 溶液的着色 ( 即， APHA 值为 40-60)。换言之， 至少 10％浓度的 VLV 纤维素醚 溶液的褪色与具有更低纤维素醚浓度的常规纤维素醚涂布溶液 ( 即， 常规的 METHOCEL E3、 E5、 E6 涂布溶液 ) 的褪色相同或更少。因此， 本发明提供了具有以下各项的 VLV 纤维素醚 涂布溶液 ： (i) 更高的纤维素醚浓度， 以及 (ii) 等于 ( 或好于 ) 常规纤维素醚涂布溶液的 颜色品质。
喷涂含有至少 10 重量％纤维素醚的水溶液的能力由于若干原因是有利的。常规 膜涂布技术是耗时的， 因为典型的纤维素醚涂布溶液 ( 尤其是立即 - 释放的膜涂层 ) 不能 含有多于 10 重量％纤维素醚。这是因为高于 10 重量％纤维素醚的浓度防止了涂布溶液的 雾化。 此外， 大于 10％的常规纤维素醚浓度具有明显的褪色， 使得这样的溶液不适合于外观 敏感的应用。本发明纤维素醚的非常低粘度克服了这个问题。当喷射所述溶液时， 本发明 的 VLV 纤维素醚的高溶液浓度 ( 即， 大于 10 重量％纤维素醚的水溶液 ) 并不会遭遇雾化问 题。本发明的 VLV 纤维素醚使得能够使用常规涂敷器 ( 即， 雾化器和喷涂装置 ) 将具有高 浓度纤维素醚的涂布溶液涂敷到基材上， 而不会堵塞和 / 或对雾化没有障碍。而且， 本发明 的具有至少 10％纤维素醚的溶液具有可接受的浅颜色， 使得它适合于外观敏感应用。 喷涂含有多于 10 重量％纤维素醚的水溶液的能力的另一个优点是它提供了生产 效率。与限制为 10 重量％纤维素醚浓度的常规纤维素醚溶液相比， 喷涂高浓度纤维素醚溶 液按个装置喷涂计输送更多的纤维素醚。 (i) 在更短的时间周期和 (ii) 采用更少涂布溶液 的情况下， 涂敷更多纤维素醚的能力由于减少了涂布基材所需要的时间和材料而提供了生 产效率。
前述方法和 / 或组合物可以包括在本文中公开的两个以上的实施方案。
在一个实施方案中， 提供已涂布组合物。已涂布组合物包括基材和在该基材上的 涂层。涂层包含 VLV 纤维素醚 ( 粘度为 1.2cP 至小于 2cP)。VLV 纤维素醚可以具有 1-100 的 APHA 值。在涂层中的 VLV 纤维素醚还可以是 VLC 纤维素醚 (1-20APHA 值 )。在一个实 施方案中， 干涂层是基材的 1％ -20 重量％并且是透明的。在另一个实施方案中， 这种 1-20 重量％涂层是澄清的， 没有颜色 ( 即， APHA 值≤ 1)， 或另外是无颜色的， 和 / 或不浑浊的。
涂层可以位于基材的一部分上。在另一个实施方案中， 涂层包围整个基材并且将 该基材胶囊化。在一个实施方案中， 涂层沿着基材的所有表面 ( 面、 侧面、 边 ) 是均匀的。
在一个实施方案中， 涂层包含至少 10 重量％， 或大于 20 重量％， 或在 10％至 30 重 量％ ( 或它们之间的任意值或子范围 ) 的非常低粘度纤维素醚。涂层以基材的 1％至 20 重 量％ ( 或它们之间的任意值或子范围 ) 的量存在。在另一个实施方案中， 所述涂层是单层。
本文公开的 VLV/VLC 纤维素醚可用于制备产品、 食品应用、 药物试剂的赋形剂、 化妆品， 以及用于药物、 药剂、 饮食补剂、 糖果、 草药产品、 非处方药 (over-the-counter
pharmaceutical) 和药材的片剂涂层。所存在的 VLV/VLC 纤维素醚还可用于味道掩蔽以及 保香剂 (flavor fixative) 应用。
已涂布组合物可以包括本文所公开的两个以上的实施方案。
作为实例和非限制性的， 下面将给出本公开的实施例。 实施例 实施例 1
向蛋形烧瓶中添加 METHOCEL F4M(29.5 重量％的 MeO、 5.7 重量％的 HPO)， 通过注 射器添加无水 HCl， 并且将烧瓶浸渍在 86℃的水浴中， 同时使其旋转， 时间在下面表 2 中所 给出。下表 2 中描述了这个过程的参数。
表2
样品编号甲基纤 维素 F4M， g.30％过 氧化物 预处理 gHCl， g.Rxn 时 间， 小 时2％粘 度 (cP)APHA 颜色7 9
525 53025 251.1 1.26 142.7 2.262 103在样品上氮气覆盖层。在反应之后添加碳酸氢钠以中和所述酸。
将样品 7 转移到 Loedige 反应器中， 并且通过喷涂， 添加 10 克的 30％过氧化氢， 同 时混合 Methocel。在继续混合的同时将反应器夹套加热至 75℃。3 小时之后， 将产品从反 应器中移出并且进行测试。发现 APHA 颜色为 31.4。
将样品 9(492g) 转移到 Loedige 反应器中， 并且通过喷涂， 向其中添加 20 克 30％ 过氧化氢， 同时混合产物。5 分钟混合之后， 在继续混合的同时， 将反应器夹套加热至 75℃ 并保持 3 小时。添加另外的 10 克 30 ％过氧化氢， 并且在 75 ℃继续混合 1 小时。排放出 Methocel 并且测试粘度和颜色。粘度为 2.17cP(2％溶液 )。APHA 颜色为 21.2。
实施例 2
在下列条件下， 在中试规模的翻转反应器中制备中试装置批料 (batch)。
起始的 Methocel ： F4M(29.4 重量％ MeO、 6.5 重量％ HPO)
磅： 10
过氧化物处理 ： 91 克 30％过氧化氢
HCl ： 基于 Methocel 为 0.34 重量％
时间 ： 110 分钟
温度 ： 95℃
添加的碳酸氢钠 ： 40 克
产物 2％粘度 ： 1.66cp
产物 APHA 颜色 ： 488将这种产物分成 4 个样品， 然后通过向每一个置于分开的更小 Loedige 反应器中 的样品添加不同量的 30％过氧化氢进行测试。 这是通过在室温将过氧化物喷涂到产物上并 且混合 10 分钟而进行的。然后， 移出样品， 并且将一部分转移到蛋形烧瓶中。然后， 浸渍于 75℃水浴中的同时旋转， 历时 2 小时。然后， 对每一个样品测量 APHA 颜色。结果显示在表 3 中。
表3
样品编号30％过氧化氢的克数 /100 克 Methocel2％ 粘度 cP 1.66 1.66 1.66 1.66 1.66APHA 颜色原料 1 2 3 4
0 6 8 10.5 12.9488 143 91 23 15实施例 3
METHOCEL E4M(29.0 重量％ MeO、 8.5 重量％ HPO) 为原料。在 LV 反应步骤结束时， 用肉眼可观察到样品的颜色是黄色的。没有测量 APHA 颜色。所有 LV 反应使用 250 克 E4M 和 0.6 克氯化氢， 并且在浸渍于水浴中的旋转圆底烧瓶中进行。在所有试验过程中均使用 了氮气覆盖。后处理在旋转烧瓶中于 75℃进行了 3 小时。结果显示在下表 4 中。
表4
样品编号30％过 氧化物处 理， g/250 g E4M30％过 氧化物后 处理， g/250g E4M 10 10 10 10 10LV 反应温 度，℃LV 反应 时间 ( 小 时)2％粘 度， cP在后处理 之后的 APHA 颜 色16 17 18 19 215 5 5 5 575 75 75 87 8716 16 14 8 5.51.9 1.9 1.9 1.7 2.214 13 12 12 814101855247 A CN 101855249说30％过 氧化物处 理， g/250 g E4M 30％过 氧化物后 处理， g/250g E4M明书LV 反应 时间 ( 小 时) 2％粘 度， cP12/13 页样品编号LV 反应温 度，℃在后处理 之后的 APHA 颜 色22510875.51.81627
5108752.27实施例 4
向圆底烧瓶中添加 250 克的 METHOCEL E4M， 并且添加 0.6 克的无水氯化氢。将烧 瓶连接到旋转蒸发器 (rotovap) 上， 并且浸渍在 88℃的油浴中达 5 小时， 同时旋转和用氮气 吹扫。然后将碳酸氢钠添加到显著地褪色的粉末中并且混合。然后， 添加 10 克 30％过氧化 氢， 并且将烧瓶放置回到旋转蒸发器上， 并且在该油浴中浸渍多于 2 小时。将所得产物进行 测试， 并且发现具有 2.2cp 的溶液粘度和 7.3 的 APHA 溶液颜色。
实施例 5
在表 5 所示的条件下制备样品编号 53。样品编号 53 具有 2.2cP 的最终粘度和 33 的 APHA 值。然后， 向反应器中添加 250g 的样品编号 53。添加水以使水分含量达到 4.1％。 在反应开始之前， 添加 5 克 30％过氧化氢。在 75℃反应 16 小时， 添加碳酸氢钠以中和酸， 以及添加 10 克 30％过氧化氢。 将烧瓶返回到旋转蒸发器中， 并且在 75℃水浴中加热多于 4 小时。使用这种程序对样品编号 55 和样品编号 57 进行两次试验。合并样品编号 55 和样 品编号 57 以提供用于评价的样品。该合并的样品即样品编号 58 具有 1.9cP 的 2％粘度以 及 10 的 APHA 颜色。
为了美国专利的实践， 将本文中提及的任何专利、 专利申请或出版物的内容都通 过引用将它们的全部内容结合在此， 尤其是对于结构、 合成技术和本领域常识的内容。 应当 理解， 对于本文所述的目前优选的实施方案的各种改变和变型对于本领域的技术人员是显 然的。 这样的改变和变型可以在不偏离本公开的精神和范围并且在没有减少其想要的优点
的情况下进行。因此意欲这样的改变和变型由后附权利要求覆盖。