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法呢基蛋白转移酶抑制剂
    相关申请

    本专利申请是1995年6月6日提交的待审查申请序号08/470,690的部分继续申请，后者又是1995年3月29日提交的待审查申请序号08/412,829的部分继续申请。

    【发明背景】

    Ras蛋白(Ha-Ras，Ki4a-Ras，Ki4b-Ras和N-Ras)是联系细胞表面生长因子受体与启动细胞增殖的核信号的信号传递途径的组成部分。Ras作用的生物学研究和生物化学研究表明，Ras起的作用像G调节蛋白一样。在其失活状态下，Ras与GDP结合。当生长因子受体活化时，诱使Ras将GDP交换成GTP，并发生构象变化。Ras的GTP结合形式能传播生长刺激信号，直至该信号被Ras的固有GTP酶活性所终止，后者使该蛋白回到其失活的GDP结合形式(D.R.Lowy and D.M，Willumsen，Ann.Rev.Biochem.62：851-891(1993))。在很多人体癌症，包括结肠直肠癌、外分泌胰腺癌和骨髓白血病中，都发现了突变的Ras基因(Ha-ras，Ki4a-ras，Ki4b-ras和N-ras)。这些基因的蛋白产物失去了其GTP酶活性，并在本质上传播一种生长刺激信号。

    Ras必须定位到质膜上才具有正常功能和致癌功能。Ras膜定位涉及至少3种后翻译改性，且3种改性全部发生在Ras的C末端。这种RasC末端包含一种顺序图，称之为“CAAX”或“Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa”箱(Cys是半胱氨酸，Aaa是一种脂族氨基酸，Xaa是任何一种氨基酸)(Willumsen et al.，Nature 310：583-586(1984))。因具体顺序而异，这种图可用作法呢基蛋白转移酶或牻牛儿基-牻牛儿基蛋白转移酶等酶的信号顺序，这些酶催化CAAX图的半胱氨酸残基分别与C15或C20类异戊二烯发生烷基化。(S.Clarke.，Ann.Rev.Biochem.61：355-386(1992)；W.R.Schafer and J.Rine，Ann.Rev.Genetics 30：209-237(1992))。Ras蛋白是已知会发生后翻译法呢基化的若干种蛋白之一。其它法呢基化蛋白包括与Ras有关地GTP结合蛋白，例如Rho、真菌接合因子、核层(nuclear lamins)以及转导素(transducin)的γ-亚单元。James等人(J.Biol.Chem.269，14182(1994))已经确认一种缔合了过氧化物酶体的Pxf也是法呢基化的。James等人也已提出，除以上所列出的那些外，还存在具有未知结构与功能的法呢基化蛋白。

    法呢基化蛋白转移酶的抑制，已显示出能阻断Ras转化细胞在软琼脂中的生长和改变其转化表型的其它方面。也已证实，法呢基蛋白转移酶的某些抑制剂能选择性地阻断Ras肿瘤蛋白的细胞内加工(N.E.Kohlet al.，Science，260：1934-1937(1993)和G.L.James et al.，Science，260：1937-1942(1993))。最近，已经显示，法呢基蛋白转移酶的一种抑制剂阻断了裸鼠中ras依赖型肿瘤的生长(N.E.Kohl et al.，Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.，91：9141-9145(1994))和诱发了ras突变鼠中乳腺癌与唾液腺癌的消退(N.E.Kohl et al.，Nature Medicine，1：792-797(1995))。

    活体中法呢基蛋白转移酶的间接抑制已经用lovastatin(Merck &Co.，Rahway，NJ)和compactin(Hancock et al.，ibid；Casey et al.，ibid；Schafer et al.，Science 245：379(1989))加以证实。这些药物抑制HMG-CoA还原酶，即包括法呢基焦磷酸酯在内的聚类异戊二烯产生速度限制酶。法呢基蛋白转移酶利用法呢基焦磷酸酯使Ras CAAX箱的Cys巯基与法呢基基团发生共价改性(Reiss et al.，Cell，62：81-88(1990)；Schaber et al.，J.Biol.Chem.，265：14701-14704(1990)；Schafer et al.，Science，249：1133-1139(1990)；Manne et al.，Proc.Natl.Acad，Sci USA，87：7541-7545(1990))。通过抑制HMG-CoA还原酶而对法呢基焦磷酸酯生物合成的抑制，阻断了培养细胞中的Ras膜定位。然而，法呢基蛋白转移酶的直接抑制会是更专一的，且其副作用比异戊二烯生物合成的一般抑制剂所需剂量会发生的副作用少。

    法呢基蛋白转移酶(FPT酶)的抑制剂已被描述为两大类。第一类是法呢基二磷酸酯(FPP)的类似物，而第二类抑制剂是与该酶的蛋白质作用物(如Ras)有关的。已有人描述的肽衍生抑制剂一般是含有半胱氨酸、与作为蛋白质异戊二烯基化信号的CAAX图有关的分子。(Schaber et al.，ibid；Reiss et.al.，ibid；Reiss et al.，PNAS，88：732-736(1991))。这样的抑制剂可以抑制蛋白质异戊二烯基化，同时充当法呢基蛋白转移酶这种酶的替代作用物，也可以是纯粹竞争性的抑制剂(U.S.Patent 5,141,851，University of Texas；N.E.Kohl et al.，Science，260：1934-1937(1993)；Graham，et al.，J.Med.Chem.，37，725(1994))。一般来说，CAAX衍生物上巯基的删除已被证实会大幅度降低该化合物的抑制药效。然而，巯基潜在地限制了FPT酶抑制剂的治疗应用，这与药物动力学、药效动力学及毒性有关。因此，巯基的功能性置换是所希望的。

    最近已有人报告说，法呢基蛋白转移酶抑制剂是血管平滑肌细胞增殖的抑制剂，因此，可用于预防和治疗动脉硬化与糖尿病血管紊乱(JPH7-112930)。

    最近已有人公开，某些任选地含有哌啶片断的三环化合物是FPT酶的抑制剂(WO 95/10514，WO 95/10515和WO 95/10516)。也已有人公开了法呢基蛋白酶的含咪唑抑制剂(WO 95/09001和EP0 675 112A1)。

    因此，本发明的一个目的是开发没有巯基片断、且能抑制法呢基蛋白转移酶、从而抑制蛋白质的后翻译法呢基化的仿肽化合物。本发明的一个进一步目的是开发含有本发明化合物的化疗组合物和本发明化合物的生产方法。

    发明概要

    本发明包含能抑制法呢基蛋白转移酶的仿肽含哌嗪化合物。本发明化合物没有巯基片断，从而提供了如下独特优势：改善了在动物体内的药物动力学行为，防止巯基依赖型化学反应例如快速自动氧化和与内生硫醇生成二硫化物，和降低全身性毒性。本发明中进一步包含的是含有这些法呢基转移酶抑制剂的化疗组合物及其生产方法。

    本发明的化合物可用通式A、B和C为例来说明：

    发明详细说明

    本发明的化合物可用于抑制法呢基蛋白转移酶以及使致癌基因蛋白Ras法呢基化。在本发明的第一个具体实施方案中，法呢基蛋白转移酶的抑制剂可用下式A或其药物上可接受的盐来说明：

    式中：

    R1a和R1b独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-，

    c)未取代或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的芳基、杂环基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、和R11OC(O)NR10-；

    R2和R3独立地选自：H、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C2-C8链烯基、未取代或取代的C2-C8炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环、或其中，取代基是由下列基团中的1个或多个基团取代的：

    1)未取代或被下列基团取代的芳基或杂环：

      a)C1-C4烷基，

      b)(CH2)pOR6，

      c)(CH2)pNR6R7，

      d)卤素，

      e)CN，

    2)C3-C6环烷基，

    3)OR6，

    4)SR6a，S(O)R6a，SO2R6a，

    5)-NR6R7

    15)N3，或

    16)F；或

    R2和R3连在同一碳原子上合在一起形成-(CH2)u-，其中一个碳原子任选地由选自O、S(O)m、-NC(O)-和-N(COR10)-的基团代替；

    R4和R5独立地选自H和CH3；且R2、R3、R4和R5中任何2个任选地连在同一碳原子上；

    R6、R7和R7a独立地选自：H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰、杂芳基磺酰，这些基团可以是未取代的或是由下列基团取代的：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)芳基或杂环，

      c)卤素，

      d)HO，

      f)-SO2R11，或

      g)N(R10)2；或

    R6和R7可以连接在一个环中；

    R7和R7a可以连接在一个环中；

    R6a选自：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基，这些基团可以是未取代的或是用下列基团取代的：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)芳基或杂环，

      c)卤素，

      d)HO，

      f)-SO2R11，或

      g)N(R10)2；

    R8独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：芳基、氰基苯基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R10OC(O)NH-；

    R9选自：

    a)氢，

    b)C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-，R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-；

    R10独立地选自氢、C1-C6烷基、苄基和芳基；

    R11独立地选自C1-C6烷基和芳基；

    A1和A2独立地选自：一个键、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、O、-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-、或S(O)m；

    V选自：

    a)氢，

    b)杂环，

    c)芳基，

    d)C1-C20烷基，其中有0-4个碳原子被选自O、S和N的杂原子置换，和

    e)C2-C20链烯基。

    其条件是：如果A1是S(O)m，则V不是氢；如果A1是一个键，n是0，且A2是S(O)m，则V不是氢；

    W是杂环；

    X是-CH2-、-C(＝O)-、或-S(＝O)m-；

    Y是未取代的或取代的芳基，或未取代的或取代的杂环，其中取代的芳基或取代的杂环被1个或多个下列基团取代：

    1)未取代的或被下列基团取代的C1-C4烷基：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)NR6R7，

      c)C3-C6环烷基，

      d)芳基或杂环，

      e)HO，

      f)-S(O)mR6a，或

      g)-C(O)NR6R7，

    2)芳基或杂环，

    3)卤素，

    4)OR6，

    5)NR6R7

    6)CN，

    7)NO2，

    8)CF3，

    9)-S(O)mR6a，

    10)-C(O)NR6R7，或

    11)C3-C6环烷基；

    m是0、1或2；

    n是0、1、2、3或4；

    p是0、1、2、3或4；

    q是1或2；

    r是0-5，其条件是当V是氢时r是0；

    s是0或1；

    t是0或1；和

    u是4或5。

    在本发明的第二个具体实施方案中，法呢基蛋白转移酶的抑制剂可用下式B或其药物上可接受的盐来说明：

    式中：

    R1a和R1b独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN(R10)2N-C(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-，

    c)未取代或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的芳基、杂环基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、和R11OC(O)NR10-；

    R2和R3独立地选自：H、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C2-C8链烯基、未取代或取代的C2-C8炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环、或其中，取代基是由下列基团中的1个或多个基团取代的：

    1)未取代或被下列基团取代的芳基或杂环：

      a)C1-C4烷基，

      b)(CH2)pOR6，

      c)(CH2)pNR6R7，

      d)卤素，

      e)CN，

    2)C3-C6环烷基，

    3)OR6，

    4)SR6a，S(O)R6a，SO2R6a，

    5)-NR6R7，

    15)N3，或

    16)F；或

    R2和R3连在同一碳原子上合在一起形成-(CH2)u-，其中一个碳原子任选地由选自O、S(O)m、-NC(O)-和-N(COR10)-的基团代替；

    R4选自H和CH3；且R2、R3和R4中任何2个任选地连在同一碳原子上；

    R6、R7和R7a独立地选自：H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰、杂芳基磺酰，这些基团可以是未取代的或是由下列基团取代的：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)芳基或杂环，

      c)卤素，

      d)HO，

      f)-SO2R11，或

      g)N(R10)2；或

    R6和R7可以连接在一个环中；

    R7和R7a可以连接在一个环中；

    R6a选自：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基，这些基团可以是未取代的或是用下列基团取代的：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)芳基或杂环，

      c)卤素，

      d)HO，

      f)-SO2R11，或

      g)N(R10)2；

    R8独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：芳基、氰基苯基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R10OC(O)NH-；

    R9选自：

    a)氢，

    b)链烯基、炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-，R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-；

    R10独立地选自氢、C1-C6烷基、苄基和芳基；

    R11独立地选自C1-C6烷基和芳基；

    A1和A2独立地选自：一个键、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、O、-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-、或S(O)m；

    G是H2或O；

    V选自：

    a)氢，

    b)杂环，

    c)芳基，

    d)C1-C20烷基，其中有0-4个碳原子被选自O、S和N的杂原子置换，和

    e)C2-C20链烯基。

    其条件是：如果A1是S(O)m，则V不是氢；如果A1是一个键，n是0，且A2是S(O)m，则V不是氢；

    W是杂环；

    X是-CH2-、-C(＝O)-、或-S(＝O)m-；

    Z是未取代的或取代的芳基，杂芳基、芳基甲基、杂芳基甲基、芳基磺酰、杂芳基磺酰，其中取代的基团被1个或多个下列基团取代：

    1)未取代的或被下列基团取代的C1-C4烷基：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)NR6R7，

      c)C3-C6环烷基，

      d)芳基或杂环，

      e)HO，

      f)-S(O)mR6a，或

      g)-C(O)NR6R7，

    2)芳基或杂环，

    3)卤素，

    4)OR6，

    5)NR6R7

    6)CN，

    7)NO2，

    8)CF3，

    9)-S(O)mR6a，

    10)-C(O)NR6R7，或

    11)C3-C6环烷基；

    m是0、1或2；

    n是0、1、2、3或4；

    p是0、1、2、3或4；

    q是1或2；

    r是0-5，其条件是当V是氢时r是0；

    s是0或1；

    t是0或1；和

    u是4或5。

    在本发明的第三个具体实施方案中，法呢基蛋白转移酶的抑制剂可用下式C或其药物上可接受的盐来说明：

    式中：

    R1a和R1b独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、(R10)2N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-，

    c)未取代或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的芳基、杂环基、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(O)-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、和R11OC(O)NR10-；

    R2和R3独立地选自：H、未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C2-C8链烯基、未取代或取代的C2-C8炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环、或其中，取代基是由下列基团中的1个或多个基团取代的：

    1)未取代或被下列基团取代的芳基或杂环：

      a)C1-C4烷基，

      b)(CH2)pOR6，

      c)(CH2)pNR6R7，

      d)卤素，

      e)CN，

    2)C3-C6环烷基，

    3)OR6，

    4)SR6a，S(O)R6a，SO2R6a，

    5)-NR6R7

    15)N3，或

    16)F；或

    R2和R3连在同一碳原子上合在一起形成-(CH2)u-，其中一个碳原子任选地由选自O、S(O)m、-NC(O)-和-N(COR10)-的基团代替；

    R4选自H和CH3；且R2、R3和R4中任何2个任选地连在同一碳原子上；

    R6、R7和R7a独立地选自：H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基、芳酰基、杂芳酰基、芳基磺酰、杂芳基磺酰，这些基团可以是未取代的或是由下列基团取代的：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)芳基或杂环，

      c)卤素，

      d)HO，

      f)-SO2R11，或

      g)N(R10)2；或

    R6和R7可以连接在一个环中；

    R7和R7a可以连接在一个环中；

    R6a选自：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、杂环、芳基，这些基团可以是未取代的或是用下列基团取代的：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)芳基或杂环，

      c)卤素，

      d)HO，

      f)-SO2R11，或

      g)N(R10)2；

    R8独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：芳基、氰基苯基、杂环、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NH-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R10OC(O)NH-；

    R9选自：

    a)氢，

    b)C2-C6链烯基、C2-C6炔基、全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、NO2、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被下列基团取代的C1-C6烷基：全氟烷基、F、Cl、Br、R10O-，R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、(R10)2NC(O)-、R102N-C(NR10)-、CN、R10C(O)-、R10OC(O)-、N3、-N(R10)2、或R11OC(O)NR10-；

    R10独立地选自氢、C1-C6烷基、苄基和芳基；

    R11独立地选自C1-C6烷基和芳基；

    A1和A2独立地选自：一个键、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、O、-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)2-、或S(O)m；

    G是O；

    V选自：

    a)氢，

    b)杂环，

    c)芳基，

    d)C1-C20烷基，其中有0-4个碳原子被选自O、S和N的杂原子置换，和

    e)C2-C20链烯基。

    其条件是：如果A1是S(O)m，则V不是氢；如果A1是一个键，n是0，且A2是S(O)m，则V不是氢；

    W是杂环；

    X是-CH2-、-C(＝O)-、或-S(＝O)m-；

    Z是未取代的或取代的芳基，杂芳基、芳基甲基、杂芳基甲基、芳基磺酰、杂芳基磺酰，其中取代的基团被1个或多个下列基团取代：

    1)未取代的或被下列基团取代的C1-C4烷基：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)NR6R7，

      c)C3-C6环烷基，

      d)芳基或杂环，

      e)HO，

      f)-S(O)mR6a，或

      g)-C(O)NR6R7，

    2)芳基或杂环，

    3)卤素，

    4)OR6，

    5)NR6R7

    6)CN，

    7)NO2，

    8)CF3，

    9)-S(O)mR6a，

    10)-C(O)NR6R7，或

    11)C3-C6环烷基；

    m是0、1或2；

    n是0、1、2、3或4；

    p是0、1、2、3或4；

    q是1或2；

    r是0-5，其条件是当V是氢时r是0；

    s是1；

    t是0或1；和

    u是4或5。

    本发明化合物的一个优选方案可用下式化合物或其药物上可接受的盐来说明：

    式中：

    R1a独立地选自：氢或C1-C6烷基；

    R1b独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、环烷基、R10O-、-N(R10)2或C2-C6链烯基，

    c)未取代的或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的芳基、杂环、环烷基、链烯基、R10O-和-N(R10)2；

    R3、R4和R5独立地选自H和CH3；

    R2是H；或C1-C5烷基，可以是无支链的或有支链的，且可以是未取代的或被下列1个或多个基团取代的：

    1)芳基，

    2)杂环，

    3)OR6，

    4)SR6a、SO2R6a，或

    且R2、R3、R4和R5中任何2个可任选地连接到同一碳原子上；

    R6、R7和R7a独立地选自：H；C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环，可以是未取代的，或是被下列基团取代的：

    a)C1-C4烷氧基，

    b)卤素，或

    c)芳基或杂环；

    R6a选自：C1-C4烷基或C3-C6环烷基，可以是未取代的或是被下列基团取代的：

    a)C1-C4烷氧基，

    b)卤素，或

    c)芳基或杂环；

    R8独立地选自：

    a)氢，

    b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、F、Cl、R10O-、R10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)被C1-C6全氟烷基、R10O-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-取代的C1-C6烷基；

    R9选自：

    a)氢，

    b)C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基，F、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被C1-C6全氟烷基、F、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-取代的C1-C6烷基；

    R10独立地选自氢、C1-C6烷基、苄基或芳基；

    R11独立地选自C1-C6烷基和芳基；

    A1和A2独立地选自：一个键，-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)NR10-、O、-N(R10)-，或S(O)m；

    V选自：

    a)氢，

    b)选自下列的杂环基：吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡啶酮基、2-氧代吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和噻吩基，

    c)芳基，

    d)C1-C20烷基，其中有0-4个碳原子被选自O、S和N的杂原子置换，和

    e)C2-C20链烯基，

    但其条件是如果A1是S(O)m，则V不是氢，且如果A1是一个键，n是0，A2是S(O)m，则V也不是氢；

    W是选自下列的杂环基：吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡啶酮基、2-氧代哌啶基、吲哚基、喹啉基，或异喹啉基；

    X是-CH2或-C(＝O)-；

    Y是单环或双环芳基，或者单环或双环杂环，可以是未取代的或是被下列1个或多个基团取代的：

    a)C1-C4烷基，

    b)C1-C4烷氧基，

    c)卤素，或

    d)NR6R7；

    m是0、1或2；

    n是0、1、2、3或4；

    p是0、1、2、3或4；

    r是0-5，但当V是氢时r是0；

    s是0或1；以及

    t是0或1。

    在本发明的第二个优选方案中，法呢基蛋白转移酶的抑制剂可用下式B化合物或其药物上可接受的盐来说明：

    式中：

    R1a独立地选自：氢或C1-C6烷基；

    R1b独立地选自：

    a)氢，

    b)芳基、杂环、环烷基、R10O-、-N(R10)2或C2-C6链烯基，

    c)未取代的或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的芳基、杂环、环烷基、链烯基、R10O-和-N(R10)2；

    R3和R4独立地选自H和CH3；

    R2是H；；或C1-C5烷基，可以是无支链的或有支链的，且可以是未取代的或被下列1个或多个基团取代的：

    1)芳基，

    2)杂环，

    3)OR6，

    4)SR6a、SO2R6a，或

    且R2、R3、R4和R5中任何2个可任选地连接到同一碳原子上；

    R6、R7和R7a独立地选自：H；C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂环，可以是未取代的，或是被下列基团取代的：

    a)C1-C4烷氧基，

    b)卤素，或

    c)芳基或杂环；

    R6a选自：C1-C4烷基或C3-C6环烷基，可以是未取代的或是被下列基团取代的：

    a)C1-C4烷氧基，

    b)卤素，或

    c)芳基或杂环；

    R8独立地选自：

    a)氢，

    b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基、F、Cl、R10O-、R10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)被C1-C6全氟烷基、R10O-、R10C(O)NR10-、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-取代的C1-C6烷基；

    R9选自：

    a)氢，

    b)C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6全氟烷基，F、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、NO2、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-，和

    c)未取代的或被C1-C6全氟烷基、F、Cl、R10O-、R11S(O)m-、R10C(O)NR10-、CN、(R10)2N-C(NR10)-、R10C(O)-、R10OC(O)-、-N(R10)2，或R11OC(O)NR10-取代的C1-C6烷基；

    R10独立地选自氢、C1-C6烷基、苄基或芳基；

    R11独立地选自C1-C6烷基和芳基；

    A1和A2独立地选自：一个键，-CH＝CH-、-C≡C-、-C(O)-、-C(O)NR10-、O、-N(R10)-，或S(O)m；

    V选自：

    a)氢，

    b)选自下列的杂环基：吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡啶酮基、2-氧代吡啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和噻吩基，

    c)芳基，

    d)C1-C20烷基，其中有0-4个碳原子被选自O、S和N的杂原子置换，和

    e)C2-C20链烯基，

    但其条件是如果A1是S(O)m，则V不是氢，且如果A1是一个键，n是0，A2是S(O)m，则V也不是氢；

    G是H2或O；

    W是选自下列的杂环基：吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡啶酮基、2-氧代哌啶基、吲哚基、喹啉基，或异喹啉基；

    X是-CH2或-C(＝O)-；

    Z是单环或双环芳基，单环或双环杂芳基，单环或双环芳基甲基，单环或双环杂芳基甲基，单环或双环芳基磺酰，单环或双环杂芳基磺酰，可以是未取代的或是被下列1个或多个基团取代的：

    1)未取代的或被下列基团取代的C1-C4烷基：

      a)C1-C4烷氧基，

      b)NR6R7，

      c)C3-C6环烷基，

      d)芳基或杂环，

      e)HO，

      f)-S(O)mR6a，或

      g)-C(O)NR6R7，

    2)芳基或杂环，

    3)卤素，

    4)OR6，

    5)NR6R7

    6)CN，

    7)NO2，

    8)CF3，

    9)-S(O)mR6a，

    10)-C(O)NR6R7，或

    11)C3-C6环烷基；

    m是0、1或2；

    n是0、1、2、3或4；

    p是0、1、2、3或4；

    r是0-5，其条件是当V是氢时r是0；

    s是0或1；

    t是0或1；和

    u是4或5，

    但其条件是当G是H2，且W是咪唑基时，取代基(R8)r-V-A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n-不是H，且

    其条件是当X是-C(＝O)-，或-S(＝O)m-时，t是1，且取代基(R8)r-V-A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n-不是氢。

    本发明的优选化合物是如下化合物及其药物上可接受的盐：

    2(S)-丁基-1-(2，3-二氨基丙-1-基)-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(3-氨基-2-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-丁基-1-{5-[1-(2-萘基甲基)]-4，5-二氢咪唑}甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[5-(1-苄基咪唑)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-{5-[1-(4-硝基苄基)咪唑基]甲基}-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(3-乙酰氨基甲硫基-2(R)-氨基丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-丁基-1-[2-(1-咪唑基)乙基]磺酰-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(R)-丁基-1-咪唑基-4-甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-(3-吡啶基甲基)哌嗪

    1-2(S)-丁基-(2(R)-(4-硝基苄基)氨基-3-羟基丙基)-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-3-羟基十七基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-苄基-1-咪唑基-4-甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-3-(3-苄硫基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-3-[3-(4-硝基苄硫基)丙基]))-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-丁基-1-[(4-咪唑基)乙基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-丁基-1-[(4-咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)丁基-1-[(1-萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-丁基-1-[(1-萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)乙基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-3-羟基丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-4-羟基丁基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2-氨基-3-(2-苄氧基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2-氨基-3-(2-羟基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[3-(4-咪唑基)丙基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(1-萘基甲基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(2-萘基甲基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-甲氧基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氟苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氯苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[1-(4-溴苄基)咪唑-5-基甲基]-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[1-(4-溴苄基)咪唑-5-基甲基]-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(4-三氟甲基苄基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-甲基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(3-甲基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[1-(4-苯基苄基)咪唑-5-基甲基]-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(2-苯基乙基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪

    1-{[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酰基}-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-咪唑基甲基)-哌嗪-2-酮

    5(S)-正丁基-4-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-2-酮

    4-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基-5(S)-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮

    (S)-1-[3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮

    (S)-1-[3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基]-2-哌嗪酮

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[N-乙基-2-乙酰氨基]-2-哌嗪酮

    (±)-5-(2-丁炔基)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮

    1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮

    5(S)-丁基-4-[1-(4-氰基苄基-2-甲基)-5-咪唑基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪-2-酮

    4-[1-(2-(4-氰基苯基)-2-丙基)-5-咪唑基甲基]-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-2-酮

    5(S)-正丁基-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮

    4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5(S)-(2-氟乙基)-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮

    4-[3-(4-氰基苄基)吡啶-4-基]-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-2-酮

    4-[5-(4-氰基苄基)-1-咪唑基乙基]-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮。

    本发明化合物的具体实例是如下化合物及其药物上可接受的盐：

    1-{5-[1-(4-硝基苄基)咪唑基]甲基}-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[5-(1-苄基咪唑)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-3-(3-苄硫基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2(R)-氨基-3-[3-(4-硝基苄硫基)丙基])-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-5-酮

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氯苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-{[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酰基}-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(2，3-二甲基苯基)-2(S)-(2-甲氧基乙基)哌嗪-5-酮

    5(S)-正丁基-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基]-2-哌嗪酮

    1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮

    本发明的化合物可以有不对称中心，因而可以以外消旋体、外消旋混合物以及各种非对映异构体形式存在，因此所有可能的异构体，包括施光异构体都应包括在本发明的范围内。当任一变量(例如芳基、杂环、R1、R2等)在任一结构成分中出现1次以上(不包括1次)时，其各次出现的定义在每次出现中是独立的。此外，取代基/或变量的结合，只有当这种结合能产生稳定的化合物时才是允许的。

    本文中所用的“烷基”是指含有规定数目碳原子的支链和直链的饱和脂族烃基；“烷氧基”代表通过一个氧桥连接的含有指明碳原子数的烷基。本文所用的“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘。

    本文中所用的“芳基”是指每个环中至多为7元的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少有1个环是芳香族的。这类芳基的例子包括苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或苊基。

    本文中所用的术语“杂环”或“杂环的”代表稳定的5-7元单环杂环或稳定的8-11元双环杂环，可以是饱和的或不饱和的，且由数个碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子构成，包括任何双环基团，其中任何一个上述定义的杂环稠合到苯环上。该杂环的环可以连接到任何能导致形成一种稳定结构的杂原子或碳原子上。这为杂环的例子包括，但不限于，吖庚因、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、肉啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、和噻吩基。

    本文中所使用的“杂芳基”是指每个环中至多为7元的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少有1个环是芳香族和，且其中有1-4个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替。这类杂环芳基的例子包括，但不限于苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、肉啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、和噻吩基。

    在本文中的R2和R3的定义中所用的术语“取代的基团”是指取代的C1-8烷基、取代的C2-8链烯基、取代的C2-8炔基、取代的芳基或取代的杂环，取代基R2和R3就选自这些基团。

    在本文中的R6、R7和R7a的定义中取代的C1-8烷基、取代的C3-8链烯基、取代的芳酰基、取代的芳基、取代的杂芳酰基、取代的芳基磺酰、取代的杂芳基磺酰和取代的杂环包括含1-3个取代基的部分和连接到该化合物其余部分的连接位置。

    本文所用的术语“取代的芳基”意指包括被选自下列一组基团中的1个或2个基团取代的芳基，这组基团包括，但不限于F、Cl、Br、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN、(C1-C6烷基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、(C1-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)-、N3、(C1-C6烷基)OC(O)NH-和C1-C20烷基。

    当R2和R3结合在一起成为-(CH2)u-时，就形成环状部分。这样的环状部分包括，但不限于：

    此外，这样的环状部分可任选地包括1个或几个杂原子。这种含杂原子的环状部分和例子包括，但不限于：

    从取代基(例如从R2、R3、R4等)画到环系上的线说明所指出的键可以连接到任一个可取代的环碳原子上。

    较好的是，R1a和R1b独立地选自：氢、-N(R10)2、R10C(O)NR10-，或者未取代的或取代的C1-C6烷基，其中在取代的C1-C6烷基上的取代基选自未取代的或取代的苯基、-N(R10)2、R10O-和R10C(O)NR10-。

    较好是，R2选自：H和未取代的或取代的基团，该基团选自C1-8烷基、C2-8链烯基和C2-8炔基；

    其中所述取代的基团被下列1个或多个基团取代：1)未取代的或被下列基团取代的芳基或杂环；

    a)C1-C4烷基，

    b)(CH2)pOR6，

    c)(CH2)pNR6R7，

    d)卤素，2)C3-C6环烷基，3)OR64)SR6a，S(O)R6a，SO2R6a，

    15)N3，或

    16)F，

    较好是，R3选自：氢和C1-C6烷基。

    较好是，R4和R5是氢。

    较好是，R6、R7和R7a选自：氢、未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基以及未取代的或取代的环烷基。

    较好是，R6a是未取代的或取代的C1-C6烷基、未取代的或取代的芳基以及未取代的或取代的环烷基。

    较好是，R9是氢或甲基。最好R9是氢。

    较好是，R10选自H、C1-C6烷基和苄基。

    较好是，A1和A2独立地选自：1个键、-C(O)NR10-、-NR10C(O)-、O、-N(R10)-、-S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)2-。

    较好是，V选自氢、杂环和芳基。最好，V是苯基。

    较好是，Y选自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的呋喃基以及未取代的或取代的噻吩基。最好，Y是未取代的或取代的苯基。

    较好是，Z选自未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的萘基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的呋喃基以及未取代的或取代的噻吩基。最好，Z是未取代的或取代的苯基。

    较好是，W选自咪唑啉基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、噻唑基和吡啶基。最好，W选自咪唑基和吡啶基。

    较好是，n和r独立地是0、1或2。

    较好是，p是1、2或3。

    较好是，s是0。

    较好是，t是1。

    较好是，在式B的化合物中，当G是H2及W是咪唑基时，取代基(R8)r-V-A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n-不是H。

    较好是，在式B的化合物中，当X是-C(＝O)-或-S(＝O)m-时，t是1，且取代基(R8)r-V-A1(CR1a2)nA2(CR1a2)n-不是H。

    意图在于，一个分子内一个特定位置上任何取代基或变量(如R1a、R9、n等)的定义与它在该分子内其它位置上的定义无关。因此，-N(R10)2代表-NHH、-NHCH3、-NHC2H5等。要理解的是，本发明化合物上的取代基和取代方式可由具有本门技术一般技能的人员选择，以提供化学上稳定的且可容易地用技术上已知的技术以及以下提出的那些方法从容易得到的起始原料合成的化合物。

    本发明化合物的药物上可接受的盐，包括本发明化合物的常用无毒盐，可从诸如无毒无机酸或有机酸生成。例如，这样的常用无毒盐包括从盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸衍生的盐；和从乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酰、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异乙二磺酸、三氟乙酸等有机酸制备的盐。

    本发明化合物的药物上可接受的盐，可以用常用化学方法从含有碱基的本发明化合物合成。一般来说，这些盐要么是用离子交换色谱法，要么是通过使该游离碱与化学计算量或与过量所希望成盐无机酸或有机酸在一种适用溶剂或各种溶剂组合中反应来制备的。

    用来产生本发明化合物的反应，除文献上可能已知的或在实验程序中举例说明的酯水解、保护基团断裂等其它标准操作外，还可以采用方案1～22中所示的反应来制备。这些方案中所示的取代基R、Ra和Rb代表取代基R2、R3、R4和R5；然而，它们与环的连接点只是例示性的，而不意味着是限制的。

    这些反应可以按线性顺序用来提供本发明化合物，也可以用来合成一些片断，然后借助于这些方案中所述的烷基化反应按顺序连接起来。

    方案1～22概述

    所需要的中间体，在一些情况下大部分是商业上可得的，也可以按照文献方法制备。例如，在方案1中，概述了有2-烷基取代的哌嗪的合成，而这基本上是J.S.Kiely和S.R.Priebe在Organic Preparations andProceedings Int.，1990，22，761-768中所述的方法。商业上可得或可按照熟悉本门技术的人员已知的方法制备的、有Boc保护的氨基酸I，可以在一种溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中，用各种各样的脱水剂如DCC(二环己基碳化二亚胺)或EDC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐)，偶合到N-苄基氨基酸酯上。然后，产物II用酸，例如在氯仿或乙酸乙酯中用氯化氢，或在二氯甲烷中用三氟乙酸使之脱保护，并在弱碱性条件下环化，给出二酮哌嗪III。III用氢化铝锂在醚回流下还原，给出哌嗪IV，后者被保护而成为Boc衍生物V。这种N-苄基基团可以在标准加工条件下断裂，例如用帕尔装置以60psi氢气和10％炭载钯加氢24～48小时。产物VI可以用一种酰氯或在标准脱水条件下用一种羧酸处理，给出羧酰胺VII；如前所述那样的最终酸脱保护给出中间体VIII(方案2)。中间体VIII可以用各种各样的醛例如IX进行还原性烷基化。这些醛可以用诸如O.P.Goel，U.Krolls，M.Stier和S.Kesten在Organic Syntheses，1988.67，69-75中所述那样的标准程序从适当的氨基酸制备(方案3)。这种还原性烷基化可以在一种溶剂如二氯乙烷、甲醇或二甲基甲酰胺中，用各种各样的还原剂如三乙酰氧硼氢化钠或氰基硼氢化钠，在pH 5～7进行。产物X可以在二氯甲烷中使用三氟乙酸脱保护而给出最终化合物XI。最终化合物XI是以盐形式分离的，例如，成为一种三氟乙酸盐、盐酸盐或乙酸盐，及其它盐类。产物二胺XI可以进一步选择性保护以得到XII，后者随后可以用第二种醛进行还原性烷基化而得到XIII。保护基的脱除，和向环化产物如二氢咪唑XV的转化，可以按照文献方法进行。

    此外，有保护的哌嗪中间体VII还可以用其它醛例如1-三苯甲基-4-咪唑基甲醛或1-三苯甲基-4-咪唑基乙醛进行还原性烷基化，给出诸如XVI这样的产物(方案4)。可以使三苯甲基保护基从XVI上脱除以给出XVII，或者替而代之的是，XVI可以先用一种烷基卤处理，随后再使之脱保护以给出烷基化咪唑XVIII。另一种办法是，可以用标准技术使中间体VIII烷基化或磺化。咪唑乙酸XIX可以按标准步骤转化成乙酸盐XXI，而XXI可以先与一种烷基卤反应，然后用回流甲醇处理，以提供配向性烷基化的咪唑乙酸酯XXII。水解和在缩合试剂例如1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)的存在下与哌嗪VIII反应，导致烷基化的产物例如XXIV。

    如果哌嗪VIII是用一种也有一个受保护羟基的醛例如方案6中的XXV进行还原性烷基化的，则随后可以使这些保护基团脱除，从而使该羟基失去掩护(方案6、7)。这种醇可以在标准条件下氧化成例如一种醛，然后可以使之与各种各样的有机金属试剂例如格利雅试剂反应，以得到仲醇如XXIX。此外，完全脱保护的氨基醇XXX可以(在前面所述的条件下)用各种各样的醛进行还原性烷基化，以得到仲胺如XXXI(方案7)或叔胺。

    Boc保护的氨基醇XXVII也可以用来合成2-氮丙啶甲基哌嗪例如XXXII(方案8)。在一种溶剂例如二甲基甲酰胺中用1，1′-磺酰二咪唑和氢化钠处理XXVII，导致生成氮丙啶XXXII。这种氮丙啶在一种亲核试剂例如硫醇的存在下和在碱的存在下反应，产生开环产物XXXIII。

    此外，哌嗪VIII还可以与从氨基酸衍生的醛例如O-烷基化酪氨酸按照标准程序反应，得到诸如XXXIX这样的化合物。当R′是一个芳基时，XXXIX可以先加氢以使苯酚露出本来面目，再用酸使氨基脱保护以产生XL。另外，还可以脱除XXXIX中的胺保护基，产生诸如XLI这样的O-烷基化苯酚型胺类。

    因氨基酸I的名称而异，可以把各种侧链连接到该哌嗪上。例如，当I是Boc保护的天冬氨酸β-苄酯时，得到n＝1和R＝苄基的中间体二酮哌嗪XLII，如方案10中所示。随后的氢化铝锂还原，使该酯还原成醇XLIII，然后可以在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在碱性条件例如氢化钠下，与各种各样的烷基化剂例如烷基碘反应。然后，可以像方案3～9中所述的那样，使所得到醚XLIV继续推进到最终产物。

    N-芳基哌嗪可以像方案11中所述的那样制备。使一种芳基胺XLV在回流正丁醇中与二(氯乙基)胺·盐酸盐(XLVI)反应，给出化合物XLVII。然后，可以像方案3～9中所述的那样，将所得到的哌嗪XLVII继续推进到最终产物。

    哌嗪-5-酮可以如方案12中所示的那样制备。(如前面所述那样从I制备的)有Boc保护的氨基醛XLIX的还原性胺化，产生化合物L.然后，此化合物在Schotten-Baumann条件下与溴乙酰溴反应；在一种极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用一种碱如氢化钠进行闭环，给出LI。该氨基甲酸酯保护基团在酸性条件下，例如在二氯甲烷中用三氟乙酸或者在甲醇或乙酸乙酯中用氯化氢气体脱除，然后可以像方案3～9中所述的那样，将所得到的哌嗪推进到最终产物。

    异构体哌嗪-3-酮可以像方案13中所述的那样制备。从芳基羧酰胺LII和2-氨基甘氨醛二乙缩醛(LIII)生成的亚胺可以在各种条件下包括在二氯乙烷中用三乙酰氧基硼氢化钠还原，给出胺LIV。可以在标准条件下使氨基酸I偶合到胺LIV上，所得到的酰胺LV当在四氢呋喃中用含水酸处理时可以环化成不饱和的LVI。在标准条件下催化加氢给出所需要的中间体LVII，后者按照方案3～9中所述方法推进到最终产物。

    有其它方式取代的哌嗪的获得见方案14中所述。在用三氟乙酸脱保护之后，N-苄基哌嗪V可以用一种芳基羧酸酰化。所得到的N-苄基芳基羧酰胺LIX可以在一种催化剂的存在下加氢，给出哌嗪羧酰胺LX，然后可以按照方案3～9中所述方法将其推进到最终产物。

    反应方案15提供一个例示性实例，以说明取代基R2与R3组合形成-(CH2)u-的本发明化合物的合成。例如，1-氨基环己烷-1-羧酸LXI可以基本上按照方案1和2中所述的步骤转化成螺哌嗪LXVI。哌嗪中间体LXIX可以像以前那样脱保护，并按照方案3～9中所述的方法推进到最终产物。要理解的是，用来提供取代基Y即2-萘基和咪唑基烷基取代基的试剂，可以容易地更换成技术上众所周知和易于得到的其它试剂，以在该哌嗪上提供其它N-取代基。

    来自方案12的醛XLIX，也可以如方案16中所示那样用一种苯胺进行还原性烷基化。产物LXXI可以通过用氯乙酰氯进行酰化而转化成一种哌嗪酮，给出LXXII，随后进行碱诱导环化而成为LXXIII。脱保护，随后用一种有保护的咪唑甲醛进行还原性烷基化，导致LXXV，后者可以用一种芳基甲基卤进行烷基化，以给出咪唑鎓盐LXXVI。要么用一种低级烷醇如甲醇进行溶剂分解，要么在三氟乙酸存在下在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷处理而使保护基团最终脱除，给出最终产物LXXVII。

    方案17说明一种也可以有取代的高丝氨酸内酯LXXIX用来制备一种Boc保护的哌嗪酮LXXXII的情况。中间体LXXXII可以像在前面方案中所说明的那样进行脱保护和还原性烷基化或酰化。此外，中间体LXXXII的羟基部分也可以进行甲磺酰化和用一种亲核试剂如乙硫醇钠盐置换，以提供中间体LXXXIII。中间体LXXXII也可以氧化，以在中间体LXXXIV上提供羧酸，后者可以以酯或酰胺基团的形式利用。

    在天然氨基酸中没有发现的、有一个侧链的通式LXXXVI氨基酸，可以从容易制备的亚胺LXXXV出发，按照方案18中说明的反应制备。

    方案19～22说明可用于其变量W以吡啶基形式存在的本发明化合物合成的、有适当取代的醛的合成。制备以其它杂环基团为变量W的烷醇的类似合成战略，也是技术上众所周知的。方案1方案2方案3方案3(续)方案4方案5方案5(续)方案6方案6(续)方案7方案8方案9方案9(续)方案10方案11方案12方案12(续)方案13方案14方案15方案15(续)方案16方案16(续)方案17方案17(续)方案18反应方案19反应方案20反应方案21反应方案22

    本发明化合物可作为医药剂用于哺乳动物、尤其人类。这些化合物可以对患者给药，用于治疗癌症。可以用本发明化合物治疗的癌症类型实例包括但不限于结肠直肠癌、外分泌胰腺癌、骨髓白血病和神经病学肿瘤。这样的肿瘤可以起因于ras基因本身的突变、可调节Ras活性的蛋白质(即神经纤维蛋白(NF-1)、neu、scr、abl、lck、fyn)的突变，或其它机理。

    本发明化合物能抑制法呢基蛋白转移酶和致肿瘤基因蛋白Ras的法化。本发明化合物也可以抑制肿瘤血管发生，从而影响肿瘤生长(JRak et al.Cancer Research，55：4575-4580(1995))。本发明化合物的这样一些抗血管发生性能也可用于治疗与视网膜血管化有关的某些视觉缺失形式。

    本发明化合物也可用于抑制其它良性和恶性增殖性疾病，其中Ras蛋白由于其它基因中致肿瘤基因突变的结果而被畸变性活化(即，Ras基因本身没有因突变而活化成致肿瘤基因形式)，所述抑制是通过对需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的本发明化合物来实现的。例如，NF-1成分是一种良性增殖性失调。

    本发明化合物也可能可用于治疗某些病毒性感染，尤其用于治疗肝炎-δ和有关病毒(J.S.Glenn et al.Science，256：1331-1333(1992))。

    本发明化合物也可用于通过抑制新内膜形成来预防经皮穿刺冠状血管成形术后的再狭窄(C.Indolfi et al.Nature medicine，1：541-545(1995))。

    本发明化合物也可以用于治疗和预防多囊肾病(D.L.Schaffner etal.American Journal of Pathology，142：1051-1060(1993)和B.Cowley，Jr.et al.FASEB Journal，2：A3160(1988))。

    本发明化合物也可以用于治疗真菌感染。

    本发明化合物可以按照标准药物学实践或者单独，或者较好与药物上可接受的载体或稀释剂以及任选地已知助剂如明矾组合成医药组合物，对哺乳动物、较好人体给药。这些化合物可以经口地或非经肠地，包括经静脉内、经肌内、经腹膜内、经皮下、经直肠和局部给药途径给药。

    对于按照本发明的化疗化合物的经口用途来说，选用的化合物可以诸如以片剂或胶囊剂形式或者以水溶液剂或悬浮液剂等剂型给药。在经口用途的片剂的情况下，常用载体包括乳糖和玉米淀粉，而且通常添加润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊剂型的经口给药来说，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当经口用途需要水悬浮液剂时，将有效成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果希望，还可以添加某些增甜剂和/或矫味矫臭剂。对于经肌内、经腹膜内、经皮下和经静脉内的用途来说，通常制备有效成分的无菌溶液，而且这些溶液的pH应当适当进行调节和缓冲。对于经静脉内的用途，溶质的总浓度应当加以控制，以期赋予该制剂以等渗性。

    本发明的化合物也可以与其它众所周知的治疗剂一并给药，这些治疗剂是根据其对正在治疗的病症的特定有用性来选择的。例如，本发明化合物可用于与已知抗癌剂和细胞毒性剂组合。类似地，本发明化合物可用于与能有效治疗和预防下列疾病的药剂组合：NF-1，再狭窄、多囊肾病、肝炎-δ及有关病毒感染，和真菌感染。

    如果配制成固定剂量，则这样的组合产物采用以下所述剂量范围内的本发明化合物及其许可剂量范围内的其它药物上有效药剂。当组合配方不适用时，本发明的化合物还可以按一定顺序与已知药物上可接受的药剂一起使用。

    本发明也涵盖一种医药组合物，它可用于癌症治疗，包括某一治疗有效量的本发明化合物的给药、有或无药物上可接受的载体或稀释剂。本发明的适用组合物包括含有本发明化合物和药物上可接受载体如食盐水、pH水平为诸如7.4的水溶液剂。这些溶液可以用局部药团注射(local bolus injection)法引进到患者的血流中。

    当按照本发明的化合物对人体对象给药时，日剂量通常将由处方医生确定，该剂量一般因患者个体的年龄、体重和反应以及患者症状的严重性而异。

    在一种实例性应用中，对接受癌症治疗的哺乳动物给药某一适当数量的化合物。给药量为每天约0.1mg/kg体重～约60mg/kg体重，较好的是每天约0.5mg/kg体重～约40mg/kg体重。

    本发明化合物也可作为一种成分，用于迅速确定某一组合物中法呢基蛋白转移酶(FPT酶)的存在与数量的试验。例如，可以把待测试的组合物分成两份，使这两份与含有FPT酶的一种已知作用物(例如，在其胺末端有一个半胱氨酸的四肽)和法呢基焦磷酸酯的混合物接触，且这些混合物之一中含有本发明的一种化合物。该试验之后，将各混合物温育一段技术上众所周知的足够时间，使该FPT酶能让该作用物法呢基化，试验混合物的化学含量可以用众所周知的免疫学技术、放射化学技术或色谱技术确定。由于本发明化合物是FPT酶的选择性抑制剂，因而相对于含本发明化合物的试验中无变化作用物的存在而言，无本发明化合物的试验混合物中作用物数量的不存在或定量减少，就是待测试组合物中FPT酶的存在的指示。

    对于有本门技术一般技能的人员来说显而易见的是，以上所述的这样一种试验将可用于鉴别含有法呢基蛋白转移酶的组织样品和对该酶进行定量。因此，本发明的强抑制剂化合物可用于旨在确定样品中酶的数量的活性部位滴定试验。由若干份含有未知量法呢基蛋白转移酶的组织提取物、过量的FPT酶的已知作用物(例如，在其胺末端有一个半胱氨酸的四肽)和法呢基焦磷酸酯组成的一系列样品，在不同浓度的本发明化合物的存在下温育一段适当的时间。使该样品的酶活性抑制50％所需要的一种足够强抑制剂(即其Ki比试验容器中酶的浓度小得多的抑制剂)的浓度，大约等于该特定样品中该酶的浓度的一半。

    实例

    所提供的实例旨在有助于进一步理解本发明。采用的特定材料、物种和条件，其意图在于进一步说明本发明，而且在其合理范围内不是限制性的。HPLC法提纯是用40×100mm Waters PrepPa逆相HPLC柱(Delta-PakTM C18 15μm，100)完成的。梯度洗脱采用0.1％三氟乙酸水溶液(溶剂A)和0.1％三氟乙酸乙腈溶液(溶剂B)。氯化物盐类是借助于使三氟乙酸盐水溶液通过一根Biorad AG3×4离子交换树脂柱(100～200目，Cl-型)得到的。以下提到的实例1～23、27、48和49中每一个实例都利用HPLC法提纯。

                              实例1

    2(S-)-丁基-1-(2，3-二氨基丙-1-基)-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·三盐酸盐

    步骤A：1-苄基-3(S)-正丁基哌嗪-2，5-二酮

    标题化合物是按照John S.Kiely和Stephen R.Priebe在OrganicPreparations and Procedures Int.，22(6)，761-768(1990)中所述的程序制备的。据此，把二环己基碳化二亚胺(9.33g，45.2mmol)的二氯甲烷溶液(0.5M)添加到二氯甲烷(250ml)中。此溶液在氮气下冷却到0℃，添加Boc-L-正亮氨酸(10.5g，45.2mmol)。所得到的浆状物搅拌5分钟，然后添加N-苄基甘氨酸乙酯(8.72g，45.2mmol)。此反应在0℃搅拌2小时，然后在20℃搅拌过夜。将沉淀物过滤除去，让氯化氢气体通过二氯甲烷溶液鼓泡2～4小时，直至TLC显示该反应完成。真空脱除溶剂，残留物在乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(42ml)之间分配。有机相用饱和氯化钠洗涤、用硫酸镁干燥、过滤和蒸发。粗二酮哌嗪用己烷研制，给出白色粉末状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.40(5H，m)，6.22(1H，brs)，4.07(1H，dt，J＝3，6Hz)，3.87(1H，d，J＝17Hz)，3.80(1H，d，J＝17 Hz)，1.88(2H，m)，1.35(4H，m)，0.91(3H，t，J＝7Hz).

    步骤B：4-苄基-1-叔丁氧羰基-2(S)-正丁基哌嗪

    步骤A的产物(4.95g 0.019mol)溶解在THF(200ml)中，在氮气下边机械搅拌边冷却到0℃。缓缓添加氢化铝锂(2.60g，0.0685mol)。此反应回流18小时，冷却到0℃，并依次缓缓添加5ml H2O、5ml 10％氢氧化钠溶液和5ml H2O，使反应停止。反应物搅拌30分钟，过滤。真空脱除溶剂，粗产物用二氯甲烷收取，用硫酸镁干燥。将干燥剂过滤脱除，滤液用二聚碳酸二叔丁酯(4.35g，0.020mol)处理。在20℃2小时后，添加饱和碳酸氢钠。将两层分离，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤和蒸发，给出粗产物，再用硅胶柱色谱法以5％乙酸乙酯-己烷溶液洗脱提纯。得到泡沫状标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(5H，m)，3.90(1H，br s，)，3.73(1H，d，J＝13 Hz)，3.51(1H，d，J＝13Hz)，3.34(1H，d，J＝13Hz)，2.93(1H，m)，2.75(1H，d，J＝11Hz)，2.62(1H，d，J＝11Hz)，1.90(2H，m)，1.60(2H，m)，1.38(9H，s)，1.26(2H，m)，1.04(2H，m)，0.84 (3H，t，J＝7Hz).

    步骤C：1-叔丁氧羰基-2(S)-正丁基哌嗪

    步骤B的产物(3.75g，11.3mmol)溶解在帕尔瓶内的甲醇(75ml)中，该容器用氩气吹扫。向其中添加10％炭载钯(0.80g)，反应物在60psi氢气压力下加氢24小时。通过硅藻土(Celite)过滤除去催化剂，滤液真空蒸发，给出油状标题化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ4.08(1H，br s)，3.90(1H，d，J＝12Hz)，2.5-3.8(6H，m)，1.80(1H，m)，1.60(1H，m)，1.46(9H，s)，1.30(4H，m)，0.90(3H，t，J＝7Hz).

    步骤D：1-叔丁氧羰基-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    向干燥、脱气的二甲基甲酰胺(7ml)中添加1-叔丁氧羰基-2(S)-正丁基哌嗪(0.325g，1.34mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBT)(0.203g，1.34mmol)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(EDC·HCl)(0.254g，1.34mmol)。反应物的pH用三乙胺调节至7，反应搅拌2小时。减压蒸出二甲基甲酰胺(DMF)，残留物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用2％硫酸氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。得到稠油状标题化合物。

    步骤E：2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·盐酸盐

    步骤D的产物溶解在乙酸乙酯中，在氮气下冷却到-40℃，溶液用HCl(g)饱和。使溶液在30分钟内回升到0℃，然后用氮气吹扫。减压脱除溶剂。产物用乙酸乙酯蒸发3次。得到白色固体状标题化合物。

    步骤F：2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙酸

    二氨基丙酸·一盐酸盐(2.86g，0.0204mol)悬浮在含有三乙胺(5.97ml，0.0204mol)的1∶1水-二噁烷(100ml)中。添加BOC-ON(11.0g，0.0448mol)，同时另加三乙胺以使pH调节至9.5。反应物在氮气下于20℃搅拌过夜。清澈的溶液用水稀释，用二乙醚(5×100ml)萃取。水溶液用冷的5％盐酸水溶液调节至pH1，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。所得到的泡沫体(5.46g)用乙酸乙酯结晶，给出白色固体状标题化合物。

    步骤G：N-甲氧基-N-甲基-2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺

    二甲基甲酰胺(25ml)中的2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙酸(1.80g、5.92mmol)，与N-甲氧基-N-甲基胺·盐酸盐(0.635g，6.51mmol)、EDC·HCl(1.24g，6.51mmol)、N-羟基苯并三唑(0.80g，5.92mmol)和三乙胺(0.825ml，5.92mmol)一起搅拌过夜。减压脱除二甲基甲酰胺，残留物在乙酸乙酯与水之间分配。有机相用10％盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱色谱法以己烷中的30％乙酸乙酯洗脱提纯。得到泡沫状标题化合物。

    1HNMR(CDCl3，300MHz)d 5.51(1H，br d)，4.87(1H，brs)，4.72(1H，br s)，3.77(3H，s)，3.50(1H，m)，3.40(1H，dt，J＝12，6Hz)，3.20(3H，s)，1.44(9H，s)，1.42(9H，s).

    步骤H：2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙醛

    氢化铝锂(0.384g，10.14mmol )悬浮在二乙醚(20ml)中，在氮气下冷却到-45℃。以使反应温度能保持在-35℃以下的速度添加1∶1乙醚-四氢呋喃(60ml)中的N-甲氧基-N-甲基-2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺(2.07g，5.96mmol)。使反应回升到5℃，然后又冷却到-45℃，用硫酸氢钾(3.08g，22.6mmol)水(20ml)溶液使反应终止。反应物在20℃搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤。有机相用10％柠檬酸和饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。得到泡沫状标题化合物。NMR(CDCl3，300Mhz)d9.61(1H，s)，5.60(1H，br s)，4.88(1H，br s)，4.24(1H，br d，J＝6Hz)，3.68(1H，m)，3.50(1H，m)，1.40(9H，s)，1.39(9H，s).

    步骤I：1-[2.3-二(叔丁氧羰基氨基)丙-1-基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    3(S)-丁基-1-(1-萘甲酰基)哌嗪(1.83g，6.20mmol)(步骤E的产物的游离碱)、乙酸(0.17ml，2.9mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液，用三乙胺调节到pH 5.5。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.87g，8.79mmol)和粉碎分子筛(1g)，该反应在氮气下冷却到0℃。滴加2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙醛(1.69g，5.86mmol)的二氯乙烷(10ml)溶液，反应物在20℃搅拌过夜。反应物冷却到0℃，用饱和碳酸氢钠使反应终止，搅拌1小时。将2层分离，有机层用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，以己烷中40～50％乙酸乙酯洗脱，分离出泡沫状标题化合物(Rf 0.30，己烷中50％乙酸乙酯)。

    步骤J：1-(2，3-二氨基丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·盐酸盐

    向1-[2，3-二(叔丁氧羰基氨基)丙-1-基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(2.13g，3.75mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中添加三氟乙酸(25ml)。在20℃ 25分钟后，将溶剂蒸出，残留物在氯仿与20％氢氧化钠水溶液之间分配。有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。得到标题化合物的游离碱，呈黄色胶状(1.72g)。一份这种材料(52mg)通过使用一根100mm Waters PrepPak逆相柱(DeltaPakTM C-18，50mM，100)的制备型HPLC提纯，纯产物用梯度淋洗法分离，使用的是100％[0.1％三氟乙酸水溶液](溶剂A)到50％溶剂A与50％[0.1％三氟乙酸-乙腈溶液](溶剂B)。合并纯级分和蒸出溶剂，将粗产物溶解在水中，通过一根离子交换柱(Biorad AG3×4离子交换树脂，氯化物型)。冷冻干燥后，得到白色固体状标题化合物。分析计算值C22H32N40·4.45HCl：

        C，49.78；H，6.92；N，10.56。实测值：C，49.75；H，6.72；N，10.36。

                         实例2

    1-(3-氨基-2-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·三盐酸盐

    步骤A：1-[2-氨基-3-(叔丁氧羰基氨基)丙-1-基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    向4-(2，3-二氨基丙-1-基)-2(S)-丁基-1-(1-萘甲酰基)哌嗪(0.476g，1.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.282g，1.29mmol)。反应物在20℃共搅拌2小时，然后终止反应，用水萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，先用5％甲醇氯仿溶液、然后用5％(9∶1甲醇-氢氧化铵)氯仿溶液洗脱，分离出标题化合物作为主要作物FAB ms(m+1)469。

    步骤B：1-[3-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    标题化合物是按照实例1步骤D中所述程序制备的，所不同的是使用1-[2-氨基-3-(叔丁氧羰基)氨基丙-1-基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.287g，0.613mmol)、萘-2-甲醛(0.95g，0.613mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.194g，0.919mmol)，在二氯甲烷(15ml)中在pH6进行。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用5％甲醇氯仿溶液(Rf 0.30)洗脱，分离出泡沫标题化合物。FAB ms(m+1)609。

    步骤C：1-(3-氨基-2-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·三盐酸盐

    1-[3-叔丁氧羰基氨基-2-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.313g，0.514mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(5ml)脱保护，并按照实例1步骤E中所述的程序转化成游离碱(255mg)。40mg通过制备型HPLC的提纯，采用以溶剂A和B(来自实例1；95％→5％溶剂A)进行的梯度淋洗。如以上所述的离子交换和冷冻干燥，给出白色固体状标题化合物。FAB ms(m+1)509。分析：计算值C33H40N4O·0.05H2O·4.45HCl：

          C，59.00；H，6.68；N，8.34。实测值：  C，59.00；H，6.51；N，8.44。

                        实例3

    2(S)-丁基-1-{5-[1-(2-萘基甲基)]-4，5-二氢咪唑}甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    1-(3-氨基-2-(2-萘基甲基氨基)丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.105g，0.207mmol)、叔丁基异氰酸酯(1.5ml)和氰化银(0.023g，0.207mmol)在氮气下于封管中在90℃加热过夜。减压脱除挥发物，残留物用硅胶柱色谱法提纯，以5-10％甲醇氯仿溶液洗脱，给出游离碱(73mg)。此游离碱用实例1中所述的制备型HPLC提纯，用溶剂A和B(来自实例1；95％→5％溶剂A)进行梯度淋洗。冷冻干燥给出白色固体状标题化合物。FAB ms(m+1)519。分析：计算值C34H38N4O·0.85H2O·3.75TFA：

        C，51.84；H，4.55；N，5.83。实测值：C，51.83；H，4.56；N，6.32。

                         实例4

    1-[5-(1-苄基咪唑)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二盐酸盐

    在氮气下于20℃，向2(S)-丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑)]甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(63mg，0.103mmol)的乙腈(0.5ml)溶液中添加苄基溴(0.012ml，0.103mmol)。反应物搅拌过夜，真空浓缩，用含有三乙基甲硅烷(0.100ml)的二氯甲烷(2ml)收集。添加三氟乙酸，反应物在20℃搅拌1小时。蒸出溶剂，残留物用HPLC(95％→5％溶剂A)提纯。纯级分合并，像实例1步骤E中所述那样转化成HCl盐。冷却干燥后，分离出白色固体状标题化合物。FAB ms(m+1)467。分析：计算值C30H34N4O·0.05H2O·3.70HCl：

        C，59.81；H，6.32；N，9.30。实测值：C，59.78；H，6.33；N，9.30。

                       实例5

    1-{5-[1-(4-硝基苄基)]咪唑基甲基}-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    标题化合物是按照实例4中所述的程序制备的，所不同的是使用对硝基苄基溴(0.043g，0.199mmol)和2(S)-丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑)]甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(123mg，0.199mmol)的乙腈(2ml)溶液。粗产物在二氯乙烷(4ml)中用三乙基甲硅烷(0 127ml，0.80mmol)和三氟乙酸(2ml)处理。制备型HPLC(95～5％溶剂A)提供白色固体状标题化合物。FAB ms(m+1)512。分析：计算值C30H33N5O3·2CF2CO2H·0.03H2O：

          C，41.42；H，3.98；N，10.18。实测值：  C，41.43；H，3.96；N，10.51。

                      实例6

    1-(3-乙酰氨基甲硫基-2(R)-氨基丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    1-(3-乙酰氨基甲硫基-2(R)-氨基丙-1-基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二盐酸盐和N-羟甲基乙酰胺(0.010g，0.105mmol)(按M Bodansky，A.Bodansky，“The Practice ofPeptide Synthesis”，Sprmger-Verlag，1984，p.82中所述方法制备)在三氟乙酸中溶解0.5小时。真空脱除溶剂，残留物用制备型HPLC(85～60％溶剂A)提纯。冷冻干燥后，分离出固体状标题化合物。FAB ms(m+1)457。分析：计算值C25H36N4O2S·2CF2CO2H·1.9H2O：

          C，44.38；H，5.12；N，6.64。实测值：  C，44.35；H，5.11；N，6.97。

                        实例7

    2(S)-丁基-1-[2-(1-咪唑基)乙基]磺酰基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    步骤A：2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-乙烯基磺酰基哌嗪

    向3(S)-丁基-1-(1-萘甲酰基)哌嗪(0.095g，0.285mmol)和二异丙基乙胺(0.119ml，0.685mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中添加氯乙基磺酰氯(0.038ml，0.314mmol)。反应物在氮气下搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠终止反应，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后，分离出标题化合物。

    步骤B：2(S)-丁基-1-[2-(1-咪唑基)乙基]磺酰基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    向悬浮于二甲基甲酰胺(2ml)中的氢化钠(60％油基分散液，0.024g，0.598mmol)添加咪唑(0.043g，0.627mmol)。在氮气下将反应物冷却到0℃，添加2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-乙烯基磺酰基哌嗪(0.011g，0.29mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液。反应物在20℃搅拌过夜。真空脱除二甲基甲酰胺，残留物溶解在乙酸乙酯中。此溶液用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水萃取，用硫酸镁干燥。粗产物先用硅胶柱色谱法以8％甲醇氯仿溶液洗脱、然后用制备型HPLC(80～40％溶剂A)提纯。将三氟乙酸盐溶解在水中，并在饱和碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分配。有机相用饱和食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。得到泡沫状标题化合物。FAB ms(m+1)455。分析：计算值C25H36N4O2S·0.8H2O：

          C，61.46；H，6.79；N，11.95。实测值：  C，61.44；H，6.97；N，10.72。

                             实例8

      2(R)-丁基-1-咪唑基-4-甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    步骤A：2(R)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪

    在粉碎分子筛的存在下，在二氯乙烷(7ml)中，使3(R)-丁基-1-(1-萘甲酰基)哌嗪(0.202g，0.607mmol)(按照实例1中对(S)对映体所述的方法制备)与1-三苯甲基咪唑-4-甲醛(0.226g，0.667mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.321g，1.52mmol)反应。pH用三乙胺/乙酸调节到5～6。反应物搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠终止反应。有机层用饱和食盐水洗涤、用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，先用30％乙酸己烷溶液、然后用5％甲醇氯仿洗脱，得到标题化合物。

    步骤B：2(R)-丁基-1-咪唑基-4-甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    向2(R)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪(0.381g，0.616mmol)的二氯甲烷溶液中添加三乙基甲硅烷(1.0ml，11.80mmol)，随后添加三氟乙酸(8ml)。1小时后，将溶剂蒸发，残留物在水和己烷之间分配。将水相直接注射到制备型HPLC柱上(100～40％溶剂A)，冷冻干燥后分离出标题化合物。FAB ms(m+1)377。分析：计算值C25H36N4O2·2.35CF3CO2H·0.32H2O：

          C，48.93；H，4.52；N，7.98。实测值：  C，48.93；H，4.55；N，8.26。

                          实例9

    2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-(3-吡啶基甲基)哌嗪二盐酸盐

    像实例8步骤A中所述那样，在粉碎分子筛的存在下，在二氯乙烷(7ml)中于pH5～6，使3(S)-丁基-1-(1-萘甲酰基)哌嗪·盐酸盐(0.200g，0.601mmol)与吡啶-3-甲醛(0.062ml，0.661mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.321g，1.52mmol)反应。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用30％丙酮己烷溶液洗脱，随后用制备型HPLC(80～75％溶剂A)提纯。在离子交换之后，分离出标题化合物。FAB ms(m+1)388。分析：计算值C25H29N3O·2.3HCl·0.95H2O：

            C，61.49；H，6.85；N，8.60。实测值：C，61.49；H，7.01；N，8.76。

                          实例10

    1-2(S)-丁基-(2(R)-(4-硝基苄基)氨基-3-羟基丙基)-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二盐酸盐

    按照实例8步骤A中所述程序，有4-硝基苯甲醛(0.493g，0.327mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.173g，0.817mmol)，在二氯乙烷中，使1-(2(R)-氨基-3-羟基丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)哌嗪(120mg，0.326mmol)转化成标题化合物。粗产物用制备型HPLC(100～75％溶剂A)提纯，在离子交换成HCl盐和冷冻干燥后，得到标题化合物。FAB ms(m+1)505。分析：计算值C25H29N3O·3.6HCl·0.10H2O：

          C，54.69；H，6.30；N，8.80。实测值：  C，54.66；H，5.85；N，8.31。

                         实例11

    1-(2(R)-氨基-3-羟基十七烷基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    步骤A：1-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲酰乙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    草酰氯(1.36ml，14.9mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液在氮气下冷却到-65℃，添加二甲基亚砜(2.30ml，32.4mol)的二氯甲烷(7ml)溶液，反应物搅拌2分钟。在-10℃向此溶液中添加1-(2(R)-氨基-3-羟基丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(3.19g6.79mmol)溶液，反应物在此温度搅拌1 5分钟。将反应物冷却到-55℃，添加三乙胺(4.76ml，34mmol)。反应物搅拌5分钟，然后回升到室温。添加额外的二氯甲烷，反应物用水萃取。有机相用2％硫酸氢钾、水、稀碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥后，得到标题化合物。

    步骤B：1-(2(R)-氨基-3-羟基十七烷基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    在一个火焰干燥的三颈烧瓶中，在氮气下，使1-(2(R)-叔丁氧羰基氨基-2-甲酰乙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.25g，0.53mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液冷却到0℃。用注射器添加氯化十七烷基镁溶液(1.01ml 1M乙醚溶液，1.01mmol)，让反应物回升到室温。反应物用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，然后乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后，粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用25％乙酸乙酯己烷溶液、然后用5％甲醇氯仿溶液洗脱。纯化后的产物溶解在二氯甲烷(7ml)中，用三氟乙酸(3.5ml)处理。45分钟后，真空脱除溶剂，残留物用制备型HPLC(95～40％溶剂A)提纯。分离两种异构体。冷冻干燥后，分离出标题化合物非对映体A(保留时间8.405分钟，15分钟内的梯度为100～50％溶剂A)，FAB ms(m+1)566，分析：计算值C36H59N3O2·2.35CF3CO2H·0.35H2O。C，58.19；H，7.44；N，5.00。实测值：C，58.21；H，7.46；N，5.36。冷冻干燥后，也分离出标题化合物非对映体B(保留时间9.269分钟，15分钟内的梯度为100～50％溶剂A)，FABms(m+1)566，分析：计算值C36H59N3O2·2.35CF3CO2H·0.05H2O。C，58.56；H，7.42；N，5.03。实测值：C，58.53；H，7.41；N，5.17。

                                实例12

    2(S)-苄基-1-咪唑基-4-甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    步骤A：1，3(S)-二苄基哌嗪-2，5-二酮

    标题化合物是按照实例1步骤A中所述程序制备的，所不同的是使用Boc-L-苯基丙氨酸(12.8g，48.2mmol)、N-苄基甘氨酸乙酯(9.32g，48.2mmol)和二环己基碳化二亚胺(96.5ml 0.5M二氯甲烷溶液，48.2mmol)。粗二酮哌嗪与己烷一起研制，给出白色粉末状标题化合物。1HNMR(300 MHz，CD3OD)δ7.0-7.4(10H，m)，4.61(1H，d，J＝16Hz)，4.37(1H，t，J＝5Hz)，4.24(1H，d，J＝16Hz)，3.42(1H，d，J＝18Hz)，3.28(1H，dd，J＝4，16Hz)，2.96(1H，dd，J＝6，16Hz)，2.55(1H，d，J＝18Hz).

    步骤B：1-叔丁氧羰基-2(S)，4(S)-二苄基哌嗪

    此标题化合物是按照实例1步骤B中所述程序制备的，所不同的是使用1，3(S)-二苄基哌嗪-2，5-二酮(5.01g，17.1mmol)和氢化铝锂(2.33g，61.4mmol)，随后添加二聚碳酸二叔丁酯(4.02g，18.4mmol)。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用7.5％乙酸乙酯-己烷溶液洗脱。得到白色固体状标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.2-7.4(5H，m)，7.0-7.2(5H，m)，4.15(1H，m)，3.90(1H，d，J＝15Hz)，3.60(1H，d，J＝15Hz)，3.15(1H，m)，2.95(3H，m)，2.7(1H，d，J＝13Hz)，2.02(1H，dt，J＝6，13Hz)，1.95(1H，br d)，1.35(9H，s).

    步骤C：2(S)-苄基-1-叔丁氧羰基哌嗪

    此标题化合物是按照实例1步骤C中所述程序制备的，所不同的是使用1-叔丁氧羰基-2(S)，4-二苄基哌嗪(4.78g，11.3mmol)和10％炭载钯(1.04g)。得到油状标题化合物。

    1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25(5H，m)，4.35(1H，m)，4.00(1H，d，J＝12 Hz)，2.7-3.3(7H，m)，1.25(9H，s).

    步骤D：2(S)-苄基-1-叔丁氧羰基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    此标题化合物是按照实例1步骤A所述程序制备的，所不同的是使用2(S)-苄基-1-叔丁氧羰基哌嗪(0.292g，1.06mmol)、2，3-二甲基苯甲酸(0.159g，1.06mmol)、HOBT(0.157g，1.02mmol)、EDC·HCl(0.213g，1.11mmol)和能将pH调至7的三乙胺。得到稠油状标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.15(2H，m)，6.06(1H，m)，4.42(1H，m)，3.6-4.2(2H，m)，2.7-3.24(4H，m)，2.24(3H，s)，2.03-2.20(3H，4s)，1.10-1.6(15H，m)，0.72-1.00(3H，m)。

    步骤E：2(S)-苄基-4-(1-萘甲酰基)-1-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪

    如实例8步骤A中所述，在粉碎分子筛的存在下，在二氯乙烷(7ml)中，使3(S)-苄基-1-(1-萘甲酰基)哌嗪(0.173g，0.472mmol)与1-三苯甲基咪唑-4-甲醛(0.160g，0.472mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.300g，1.42mmol)反应。得到油状标题化合物。

    步骤F：2(S)-苄基-1-咪唑基-4-甲基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪·二(三氟乙酸)盐

    将三乙基甲硅烷(0.300ml，1.89mmo)添加到2(S)-苄基-4-(1-萘甲酰基)-1-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪(0.310g，0.472mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，随后添加三氟乙酸(5ml)。1小时后将溶剂蒸出，残留物在水与己烷之间分配。水相直接注射到制备型HPLC柱上(85～45％溶剂A)，冷冻干燥后分离出标题化合物。FAB ms (m+1)411。分析：计算值C26H26N4O2·2.75CF3CO2H·0.05H2O：

          C，52.11；H，4.14；N，7.72。实测值：  C，52.10；H，4.03；N，8.16。

                       实例13

    1-(2(R)-氨基-3-(3-苄硫基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤A：1-[(1-吖丙啶基)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    将1-(2(R)-丁氧羰基氨基-3-羟丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(1.67g，3.56mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)在氮气中冷却至0℃。加入氢化钠(0.427g，10.6mmol，60％油分散液)，接着再加入1，1′-磺酰二咪唑(0.704g，3.56mol)。将反应物温热至20℃，保持1小时，再冷却至0℃，然后用水终止反应。真空蒸镏DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和盐水洗涤后用硫酸镁干燥。粗产物进行硅胶柱色谱提纯，依次用70％乙酸乙酯的己烷混合液和5％甲醇的氯仿混合液洗脱。得到主产物标题化合物，FAB  ms(m+1)352。也分离出较少量的1-[(1-丁氧羰基吖丙啶基)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪。

    步骤B：1-(2(R)-氨基-3-(3-苄硫基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    1-[(1-吖丙啶基)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.05g，0.142mmol)在苄硫醇(0.100ml，0.852mmol)和三乙胺(0.200ml)的甲醇(4ml)溶液中回流18小时。粗产物先进行用3％甲醇的氯仿混合液洗脱的硅胶柱色谱提纯，然后用制备HPLC(85％-10％溶剂A)提纯。经冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)476。分析：计算值：C29H37N3OS·2.6CF3CO2H·0.3H2O：

              C，52.83；H，521；N，5.40实测值：C，52.78；H，5.17；N，5.66。

                            实例14

    1-(2(R)-氨基-3-[3-(4-硝基苄硫基)丙基]))-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    1-[(1-丁氧羰基吖丙啶基)甲基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.050g，0.111mmol)的甲醇(4ml)溶液在乙酸对硝基苄硫酯(0.070g，0.333mmol)和三乙胺(0.200ml)的混合物中回流2小时。粗产物进行硅胶柱色谱提纯，用3％甲醇的氯仿溶液洗脱。纯化后的产物用33％三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理20分钟。溶剂蒸发后的产物用制备HPLC(85％-10％溶剂A)精制。经冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)529。分析：计算值：C29H36N4O3·2CF3CO2H·0.08H2O：

              C，51.94；H，5.23；N，7.34。实测值：      C，51.87；H，5.06；N，7.47。

                        实例15

    2(S)-丁基-1-[(4-咪唑基)乙基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二盐酸盐

    步骤A：N-甲基-N-甲氧基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酰胺

    往4-咪唑乙酸(1.04g，6.40mmol)的三苯甲基溴(2.48g，7.68mmol)的DMF(40ml)溶液中加入三乙胺(4.46ml，32mmol)，在室温下将该悬浮液搅拌18小时。此后，该混合物用3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBT)(1.31g，8mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.56g，16mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(1.53g，8mmol)处理，在室温下搅拌24小时。然后加入碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)和水(50ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液(100ml)和盐水(50ml)洗涤，溶剂真空蒸发。将残留物悬浮于乙醚(20ml)中，白色固体过滤后得到白色固体标题化合物。1NMR(CD3OD，300MHz)δ7.37(10H，m)，7.16(6H，m)，6.84(1H，s)，3.73(2H，s)，3.68(3H，s)and 3.18(3H，s)ppm.步骤B：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙醛

    往步骤A的产物(300mg，0.73mmol)在新蒸馏的用干冰/丙酮冷却到-40℃的THF(15ml)中的溶液中加入氢化铝锂(33.2mg，0.874mmol)。让所形成的悬浮液温热至+5℃，然后在0℃保持30分钟。此后，反应混合物重新冷却至-40℃，依次用水(33μl)、1.0NNaOH(33μl)和水(100μl)终止反应。将所得悬浮液搅拌30分钟、过滤、真空脱除溶剂。残留物溶解在二氯甲烷(5ml)中，依次用10％柠檬酸水溶液(5ml)和水(5ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，溶剂经真空蒸发后得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ9.79(1H，t，J＝3Hz)，7.44(1H，s)，7.4-7.1(15H，m)，6.76(1H，s)and 3.63(2H，d，J＝3Hz)ppm.步骤C：2(S)-丁基-1-[(4-咪唑基)乙基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    往步骤B的产物(89mg，0.263mmol)和3(S)-丁基-1-苯甲酰基哌嗪盐酸盐(62.6mg，0.188mmol)的1，2-二氯乙烷(4ml)溶液中加入3A分子筛(400mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.94mmol)。该混合物在室温下搅拌4天。然后将该混合物通过烧结玻璃过滤。滤液用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(25ml)洗涤。溶剂真空蒸发，残留物通过闪色谱提纯，用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到三苯甲基保护的油状标题化合物。将该油溶于二氯甲烷(2ml)和三氟乙酸(1ml)中，然后用三乙基硅烷(2滴)处理，得到一种无色溶液。该溶液在室温下搅拌3小时，然后真空蒸发溶剂。将生成的残留物溶于水(20ml)中，用己烷(20ml)洗涤。水层经冷冻干燥后得到该标题化合物。1HNMR(CD3OD，300 MHz)δ8.83(1H，s)，8.08-7.75(3H.m)，7.67-7.49(4H，m)，7.45(1H，s)，4.5-3.8(2H，m)，3.65-2.95(9H，m)，2.0-1.3(4H，m)和2.2-0.2(5H，m)ppm.分析：计算值C24H30N4O 3.45TFA 0.75H2O

          C，46.54；H，4.42；N，7.03。实测值：  C，46.54；H，4.41；N，7.35。FAB HRMS精确质量计算值：C23H31N4O 391.249787(MH+)，实测值391.249028。

                            实例16

    2(S)-丁基-1-[(4-咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    往步骤C的产物(102mg，0.30mmol)和3(S)-丁基-1-萘甲酰基哌嗪盐酸盐(62.6mg，0.188mmol)的1，2-二氯乙烷(5ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.94mmol)和三乙胺至pH＝5.5，然后在室温下搅拌18小时。此后，将混合物过滤。滤液经真空浓缩后溶于乙酸乙酯(25ml)中，依次用饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。溶剂真空蒸发，残留物通过闪色谱提纯，用3-8％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到三苯甲基保护的标题化合物。将该油溶于二氯甲烷(4ml)和三氟乙酸(2ml)中，然后用三乙基硅烷处理直至消失为止，得到一种无色溶液。在室温下继续搅拌10分钟，真空蒸发掉溶剂。生成的白色固体部分溶于水(7ml)，过滤、滤液用Nova Prep 5000型  制备HPLC装置和Waters PrepPak色谱柱(47×300mm，C18，15μm，100埃)进行制备HPLC提纯，用5-95％乙腈/水(0.1％TFA)以100ml/分钟的速度洗脱(色谱法A)，冻干后得到标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，400 MHz，150℃)δ8.53(1H，s)，7.94(2H，m)，7.79(1H，m)，7.53(3H，m)，7.41(1H，m)，7.40(1H，s)，4.12(1H，d，J＝4.8Hz)，3.95(1H，d，J＝4.8Hz)，3.70(1H，s)，3.63(1H，s)，3.48(1H，s)，3.40(1H，s)，3.01(1H，s)，2.82(1H，s)，2.74(1H，s)，1.70(1H，m)，1.49(1H，m).1.18(2H，s)，1.08(2H，s)and 0.77(3H，t，J＝5.5Hz)ppm.分析：计算值C23H29N4O2 2TFA 0.70H2O

          C，52.55；H，5.13；N，9.08。实测值：  C，52.54；H，5.11；N，9.35。FAB  MS质量计算值C23H30N4O 377(MH+)，实测值377。

                     实例17

    2(S)-丁基-1-[(1-萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二盐酸盐

    步骤A：1H-咪唑-4-乙酸甲酯盐酸盐的制备

    往1H-咪唑-4-乙酸盐酸盐(4.00g，24.6mmol)的甲醇(100ml)溶液中鼓入氯化氢气体直至饱和为止。让该溶液在室温下静置18小时，真空蒸发溶剂后得到呈白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.85(1H，s)，7.45(1H，s)，3.89(2H，s)和3.75(3H，s)ppm。

    步骤B：1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基乙酸甲酯的制备

    往步骤A的产物(7.48g，42.4mmol)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中加入三乙胺(17.7ml，127mmol)和三苯甲基溴(16.4g，50.8mmol)，然后搅拌72小时。此后，反应混合物依次用饱和NaHCO3水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤。将有机层真空蒸发，残留物用闪色谱法提纯(30-100％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到白色固体标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(1H，s)，7.31(9H，m)，7.22(6H，m)，6.76(1H，s)，3.68(3H，s)和3.60(2H，s)ppm。

    步骤C：2-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-乙酸甲酯的制备

    往步骤B的产物(4.36g，11.4mmol)的乙腈(70ml)溶液中加入2-溴甲基萘，加热至55℃保持4小时。此后，将反应混合物冷却至室温，过滤收集所生成的白色沉淀。滤液浓缩至30ml，加热至55℃，保持18小时。此后，将反应混合物冷却至室温。过滤收集所生成的白色沉淀。滤液浓缩至10ml体积，加热至55℃，保持1小时。此后，再将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(25ml)稀释。过滤收集生成的沉淀物，与前2次的沉淀物一起合并在甲醇(100ml)中，加热回流30分钟。此后，在真空下脱除溶剂，所得残留物在二氯甲烷(200ml)和碳酸氢钠(100ml)之间分配。有机层在真空下蒸发至干，残留物用闪色谱提纯(0-6％甲醇/二氯甲烷梯度)，得到灰白色固体标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(2H，m)，7.75(1H，m)，7.70(1H，s)，7.49(3H，m)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，5.32(2H，s)，3.57(3H，s)和3.49(2H，s)ppm.

    步骤D：2-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基]乙酸盐酸盐的制备

    2-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-乙酸甲酯溶解于2.5N盐酸(50ml)中，加热至55℃，保持3小时。此后，溶液在真空下浓缩至干，得到白色固体标题化合物。1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ8.92(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.88(2H，m)，7.83(1H，s)，7.54(3H，m)，7.43(1H，d，J＝14Hz)，5.60(2H，s)和3.82(2H，s)ppm.

    步骤E：2(S)-丁基-1-[(1-萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)乙酰基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二盐酸盐的制备

    往步骤D的产物(100mg，0.330mmol)、3(S)-丁基-1-萘甲酰基哌嗪盐酸盐(100mg，0.300mmol)和3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBT)(54mg，0.33mmol)的DMF(2ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(63mg，0.33mmol)和三乙胺(161μl，1.1mmol)，将所形成的悬浮液搅拌18小时。此后，加入饱和NaHCO3水溶液(7ml)，过滤所生成的沉淀。将固体物重新溶解在二氯甲烷中，用水(25ml)和盐水(20ml)洗涤。真空蒸发脱除溶剂，残留物用制备HPLC(色谱法A)提纯，经冷冻干燥后得到标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ8.98(1H，m)，8.03-7.27(15H，m)，5.69-5.50(2H，m)，4.79-4.34(2H，m)，4.15-2.50(7H，m)，1.8-0.2(9H，m)ppm.分析：计算值C35H35N4O2HCl0.65H2O：

        C，67.30，H，6.16；N，8.97。实测值：C，67.25，H，6.16；N，9.15。FAB HRMS精确质量计算值：C35H36N4O2  545.291652(MH+)，实测值：545.292050。

                         实例18

    2(S)-丁基-1-[(1-萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)乙基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤A：N-甲基-N-甲氧基-2-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)]乙酰胺的制备

    往2-[1-(萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基]乙酸盐酸盐(0.819mg，2.70mmol)的DMF(15ml)溶液中依次加入N，O-二甲基羟基氨盐酸盐(293mg，3.0mmol)、3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBT)(489mg，3.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(575mg，3.0mmol)和三乙胺(1.67ml，12.0mmol)。该混合物在室温下搅拌18小时。然后加入饱和NaHCO3水溶液(30ml)和水(30ml)，混合物用二氯甲烷萃取(2×50ml)。合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，真空蒸发脱除溶剂。残留物通过闪色谱提纯，用2-4％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到油状标题化合物。1HNMR(CDCl3，400 MHz)δ7.80(2H，m)，7.74(1H，m)，7.56(1H，s)，7.47(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(1H，s)，5.37(2H，s)，3.58(2H，s)，3.51(3H，s)和3.12(3H，s)ppm.

    步骤B：2-[1-(萘-2-基甲基)(1H-咪唑-5-基)]乙醛的制备

    通过套管往氢化铝锂(40.8mg，1.07mmol)在用干冰/丙酮浴冷却至-45℃的四氢呋喃(5ml)中的悬浮液中加入步骤A的产物(243mg，0 895mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，其加入速度应能维持温度＜-35℃。添加完毕后，让该溶液温热至+5℃，然后重新冷却至-35℃。往该溶液中加入硫酸氢钾(272mg)的水(1ml)溶液。混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过硅藻土过滤。硅藻土层垫用乙酸乙酯(25ml)洗涤。合并的滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和水(10ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤和蒸发后得到清沏油状的标题化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ9.50(1H，t，2Hz)，7.85-7.70(3H，m)，7.64(1H，s)，7.53-7.40(3H，m)，7.16(1H，d，J＝12Hz)，7.06(1H，s)，5.20(2H，s)和3.53(2H，m)ppm.

    步骤C：2(S)-丁基-1-[(1-萘-2-基甲基)-1H-咪唑-5-基)乙基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐的制备

    往步骤B的产物(58.4mg，0.232mmol)和3(S)-丁基-1-萘甲酰基哌嗪盐酸盐(96.5mg，0.279mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)和DMF(5ml)中的溶液中加入3分子筛(250mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(236.5mg，1.12mmol)。该混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤。滤液用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤及真空蒸发。残留物先用闪色谱法(2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，后用制备HPLC(色谱法A)提纯，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ9.04(1H，s)，8.17-7.30(15H，m)，5.65(2H，s)，4.6-2.2(11H，m)和1.6-0.2(9H，m)ppm.FAB HRMS精确质量计算值：C35H39N4O531.312387(MH+)，实测值531.313011。

                         实施例19

    1-(2(R)-氨基-3-羟基丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤A：N-Boc-O-苄基丝氨酸-(N′-甲氧基)甲酰胺

    在氩气保护下将N-Boc-O-苄基丝氨酸(Bachem公司；5.0g，16.9mmol)和HOBT(2.29g，16.9mmol)溶解于无水DMF(100ml)中。往该溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.98g，20.3mmol)，然后在0℃，加入EDC盐酸盐(3.56g，18.6mmol)。加入4-甲基吗啉使pH至～7(4.5ml)，将该混合物在室温下搅拌3小时。该溶液用EtOAc稀释，然后倒入到0.5N HCl中。用EtOAc萃取(2次)后，有机层依次用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)及真空蒸发，得到浅黄色油。经柱色谱(硅胶；己烷/EtOAc 2∶1)提纯得到标题化合物油，Rf(硅胶；己烷/EtOAc 1∶1)＝0.45的油。

    步骤B：N-Boc-O-苄基丝氨酸醛

    将步骤A得到的酰胺(5.7g，16.9mmol)的无水乙醚(20ml)溶液滴加到LAH(0.705g，18.5mmol)在乙醚(80ml)中的-50℃悬浮液中。滴加完毕后，该溶液在0℃搅拌45分钟，然后冷却回到-50℃，再慢慢加入KHSO4溶液(4g在11ml水中)。然后在室温下将该混合物搅拌1小时，通过硅藻土过滤，依次用10％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发，得到一种油，可照原样用在下一步骤中Rf(硅胶；己烷/EtOAc 2∶1)＝0.58。

    步骤C：1-(2(R)-N-Boc-氨基-3-苄氧基丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    用Et3N将得自实例1步骤E的哌嗪盐酸盐(1.7g，574mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液的pH调节至6，然后依次加入新研磨和活化的4分子筛和三乙酰氧基硼氢化钠(4.85g，22.9mmol)。在0℃用20分钟的时间滴加溶解在20ml CH2Cl2中的得自步骤B的醛(2.08g，747mmol)，然后在室温下将该混合物搅拌16小时。此后，该混合物通过硅藻土过滤、用EtOAc稀释、依次用H2O、KHSO4溶液、NaHCO3溶液及盐水洗涤。干燥(MgSO4)后的溶液经真空蒸发后得到一种浅黄色油，再经过柱色谱法(硅胶；己烷/EtOAc 1∶1)提纯得到泡沫状标题化合物，Rf(硅胶；己烷/EtOAc 2∶1)＝0.15。

    步骤D：1-(2(R)-N-Boc-氨基-3-羟基丙基)-2(S)-丁基-4-( 1-萘甲酰基)-哌嗪

    将步骤C的苄基醚(700mg，1.25mmol)溶于20ml含有150μl乙酸的MeOH中，然后加入20％ Pd(OH)2/炭(500mg)，将该混合物在50psi(磅/平方英寸)压力下加氢16小时。通过硅藻土过滤后，脱除溶剂，残留物通过硅胶柱色谱提纯(EtOAc/己烷1∶1，然后5％ MeOH/EtOAc)，得到油状标题化合物。

    步骤E：1-(2(R)-氨基-3-羟基丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤D的N-Boc胺(140mg)的EtOAc(10ml)溶液用HCl(气体)处理直至饱和。5分钟后，用氩气清洗该溶液，脱除溶剂后得到一种固体，将其进一步用制备HPLC提纯(C-18柱；H2O/CH3CN含0.1％ TGA；梯度)。将该水溶冰冻，冻干后得到一种吸水性粉末状标题化合物。FAB质谱m/z＝370(M+1)。分析计算值C22H32N3O2·2.35TFA：

         C，50.31；H，5.27；N，6.59实测值： C，50.28；H，549；N，6.70

                       实例20

    1-(2(R)-氨基-4-羟基丁基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二盐酸盐

    按照实例19步骤A-E的程序，但用N-Boc-O-苄基高丝氨酸(Bachem)作为起始原料，得到二盐酸盐形式的标题化合物。FAB质谱m/z＝384(M+1)。分析：计算值C23H33N3O2·1.5HCl：

        C，54.04；H，7.20；N，8.22实测值：C，53.95；H，7.23；N，8.50。

                           实例21

    1-(2-氨基-3-(2-苄氯基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤A：D，L-N-Boc-原-酪氨酸甲酯

    用2个步骤((Boc)2O/K2CO3的THF/H2O溶液，然后用重氮甲烷的EtOAc溶液)从D，L-原酪氨酸(Sigma公司)制得晶状固体标题化合物。

    步骤B：3-(2-羟基苯基)-2-(N-Boc-氨基)丙醇

    往步骤A的酯(1.34g，4.54mmol)在0℃的THF(20ml)中的溶液中分批加入LAH(400mg，10.5mmol)。在室温下经4小时后，依次逐滴加入0.4ml H2O、0.4ml 1N NaOH和1.2ml H2O。将该浆状物搅拌1小时，通过硅藻土过滤，用THF淋洗，脱除溶剂后残留物经色谱提纯(硅胶；己烷/EtOAc 1∶1)，得到固体形式的标题化合物。Rf(硅胶；己烷/EtOAc 1∶1)＝0.45。

    步骤C：3-(2-苄氢基苯基)-2-(N-Boc-氨基)丙醇

    将步骤B的醇(280mg，1.05mmol)、苄基溴(150μl，1.26mmol)和Cs2CO3(513mg，1.57mmol)在DMF(10ml)中的混合物在室温下及氩气保护下搅拌16小时。然后将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取2次，先用水然后用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)及蒸发后得到一种油。该油经色谱提纯(硅胶；己烷/EtOAc 2∶1)后得到油状标题化合物。Rf(硅胶；己烷/EtOAc 2∶1)＝0.36。

    步骤D：3-(2-苄氧基苯基)-2-(N-Boc-氨基)丙醇

    在室温和氩气保护下往步骤C的醇(280mg，0.78mmol)在3mlDMSO、3ml CH2Cl2和0.55ml Et3N中的溶液中加入吡啶SO3配合物(500mg，3.14mmol)，然后将该混合物搅拌1小时。将该溶液倒入到饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取2次，先后用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后在真空下浓缩。由此得到的油状标题化合物 可照原样用于下一步骤中。Rf(硅胶；己烷/EtOAc 4∶1)＝0.41。

    步骤E：1-(2-N-Boc-氨基-3-(2-苄氧基苯基)丙基2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    采用实例19步骤C所述方法使步骤D的醛和实例1步骤E的哌嗪盐酸盐通过还原性烷基化而偶联。经色谱提纯(硅胶；己烷/EtOAc 3∶2)得到标题化合物，其形式为1∶1的非对映体混合物。Rf(硅胶；己烷/EtOAc＝0.51和0.45。

    步骤F：1-(2-氨基-3-(2-苄氧基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤E的N-Boc胺(70mg)的EtOAc(15ml)溶液用HCl(气体)处理直至饱和。15分钟后，用氩气清洗该溶液，然后脱除溶剂得到一种固体。用制备HPLC提纯(C-18柱，H2O/CH3CN，含0.1％ TFA；梯度洗脱)，经冷冻干燥后得到粉末状标题化合物。FAB质谱，m/z＝536(M+1)。分析计算值C35H41N3O2·2.2TFA·0.35H2O：

         C，59.68；H，5.58；N，5.30实测值： C，59.70；H，5.60；N，5.56。

                         实例22

    1-(2-氨基-3-(2-羟基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐，非对映体A

    步骤A：1-(2-N-Boc-氨基-3-(2-羟基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪

    1-(2-N-Boc-氨基-3-(2-苄氧基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(得自实例19，步骤E；290mg，0.5mmol)、乙酸(60μl，1.0mmol)和20％ Pd(OH)2/炭(100mg)在MeOH(20ml)中的混合物在67psi压力下加氢5小时。溶液通过硅藻土过滤，脱除溶剂后得到一种油，该油在硅胶薄层色谱上显示出明显分开的2个色谱斑。柱色谱(硅胶；己烷：EtOAc 1∶1)给出：

    a)标题化合物的非对映体A，Rf(硅胶；己烷/EtOAc 1∶1)＝0.49。

    b)标题化合物的非对映体B，Rf(硅胶；己烷/EtOAc 1∶1)＝0.35。

    步骤B：1-(2-氨基-3-(2-羟基苯基)丙基)-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐，非对映体A

    得自步骤A的N-Boc胺，即非对映体A，用HCl(气体)在EtOAc中脱保护。脱除溶剂后进行制备HPLC(C-18柱；H2O/CH3CN，含0.1％ TFA；梯度)提纯，得到(冻干后)粉末状标题化合物。FAB质谱，m/z＝446(M+1)分析计算值C28H35N3O2·2TFA：

          C，57.05；H，5.54；N，6.24实测值：  C，57.08；H，5.64；N，6.32。

                       实例23

    1-[3-(4-咪唑基)丙基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    步骤A：3-(4-咪唑基)丙酸乙酯

    采用标准化学方法，以2步骤(用HCl在乙醇中酯化，然后用10％Pd-C在乙醇中进行加氢)从尿利酸(Aldrich公司)制得该标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，t)，2.65(2H，t)，2.94(2H，t)，4.15(2H，q)，6.81(1H，S)，7.56(1H，s).

    步骤B：3-(4-咪唑基)丙醇

    在30分钟内往得自步骤A的酯(120g，71.4mmol)在0℃的无水THF(230ml)中的溶液中分批加入LAH(2.99g，78.6mmol)。混合物在室温下搅拌2h，然后冷却回到0℃，逐滴加入水(4.2ml)(小心！)。接着滴加10.6ml 1N NaOH，所得浆状物在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤后用EtOAc洗涤，脱除溶剂后得到清沏油状标题化合物(8.16g)。

    1H NMR(CD3OD)：δ1.84(2H，pentet)，2.68(2H，t)，3.58(2H，t)，6.88(1H，s)，7.80(1H，s).

    步骤C：3-(4-N-Boc-咪唑基)丙醇

    得自步骤B的咪唑(166mg，1.32mmol)、(Boc)2O(302mg，1.38mmol)和K2CO3(190mg，1.38mmol)在THF(10ml)中搅拌2小时。过滤后真空脱除溶剂，得到所期望的油状化合物。Rf(硅胶；5％ MeOH/CHCl3)＝0.17。该油可照原样用于下一步骤中。

    步骤D：1-[3-(4-咪唑基)丙基]-2(S)-丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    将得自步骤C的醇(～1.32mmol)溶解在4ml DMSO、4ml CH2Cl2和0.92ml Et3N中，然后分批加入吡啶SO3配合物(600mg，5.28mmol)。3小时后，将混合物倒入到EtOAc中，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，经干燥蒸发后得到相应的醛，无需进一步提纯就可使用。

    按照实例19步骤C所述程序，通过还原性烷基化使该醛与得自实例1步骤E的哌嗪偶联，再经柱色谱提纯(硅胶；5％ Me0H/CHCl3)得到产物，将该产物溶于10ml用HCl(气体)饱和的EtOAc中。脱除溶剂，残留物用制备HPLC(C-18；H2O/CH3CN，含0.1％ TFA；梯度)提纯。冰冻的水溶液经冷冻干燥后给出一种吸湿性粉末状标题化合物。FAB质谱，m/z＝405(M+1)分析：计算值C25H32N4O·2.35TFA 0.4H2O：

        C，52.48；H，5.21；N，8.24实测值：C，52.45；H，5.22；N，8.27。

                          实例24

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(1-萘基甲基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和1-溴甲基萘(0.046g，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-75％乙腈/0.1％ TFA；70％-25％的0.1％TFA水溶液，进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)517。分析：计算值C34H36N4O·0.05H2O·2.0TFA：

          C，60.55；H，5.22；N，7.43。实测值：  C，60.48；H，5.12；N，7.42。

                          实例25

    2(S)-正丁基-4-( 1-萘甲酰基)-1-[1-(2-萘基甲基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和2-溴甲基萘(0.046g，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-75％乙腈/0.1％ TFA；70％-25％的0.1％ TFA水溶液，进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)517。分析：计算值C34H36N4O·1.7H2O·2.0TFA：

          C，58.87；H，5.38；N，7.23实测值：  C，58.90；H，4.93；N，7.13。

                       实例26

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-氰基苄基溴(0.041g，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用25％-65％乙腈/0.1％ TFA；75％-35％的0.1％TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)492。分析：计算值C31H33N5O·0.35H2O·2.0TFA：

          C，57.91；H，4.96；N，9.65实测值：  C，57.93；H，4.91；N，9.55。

                         实例27

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-甲氧基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-甲氧基苄基氯(0.041ml，0.21mmol)，并在反应混合物中添加碘化钾(100mg)，制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用25％-65％乙腈/0.1％TFA；75％-35％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)497。分析：计算值C31H36N4O2·1.7H2O·2.0TFA：

          C，53.40；H，5.30；N，7.12实测值：C，53.37；H，4.78；N，7.00。

                          实例28

    2(S)-正丁基-1-[1-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-溴-2-甲基-2-丁烯(0.024ml，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用5％-95％乙腈/0.1％ TFA；95％-5％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)445。分析：计算值C28H36N4O·1.8H2O·2.0 TFA：

          C，54.51；H，5.95；N，7.95实测值：  C，54.54；H，5.39；N，7.73。

                           实例29

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氟苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-氟苄基溴(0.026ml，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用25％-65％乙腈/0.1％ TFA；75％-35％的0.1％TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)485。分析：计算值C30H33FN4O·3.0H2O·2.0TFA：

        C，53.26；H，5.39；N，7.31实测值：C，53.21；H，4.56；N，7.08。

                       实例30

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-氯苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-氯苄基氯(0.034mg，0.21ml)，并在反应混合物中添加碘化钠(100mg)。制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用25％-65％乙腈/0.1％ TFA；75％-35％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)501。分析：计算值C30H33ClN4O·4.8H2O·2.0TFA：

         C，50.07；H，5.51；N，6.87实测值： C，50.10；H，4.25，N，6.48。

                       实例31

    1-[1-(4-溴苄基)咪唑-5-基甲基]-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-溴苄基溴(0.053mg，0.21ml)，并在反应混合物中添加碘化钠(100mg)。制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-65％乙腈/0.1％ TFA；70％-35％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)及冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)545。分析：计算值C30H33BrN4O·1.7H2O·2.0TFA：

         C，50.78；H，4.81；N，6.97实测值： C，50.81；H，4.39；N，6.88。

                            实例32

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(4-三氟甲基苄基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-三氟甲基苄基溴(0.053mg，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-65％乙腈/0.1％ TFA；70％-35％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)和冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)535。分析：计算值C30H33BrN4O·2.0TFA：

         C，55.12，H，4.63；N，7.35实测值： C，57.46；H，4.98；N，7.84。

                        实例33

    2(S)-正丁基-1-[1-(4-甲基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-甲基苄基溴(0.029ml，0.21mmol)，但在反应混合物中添加碘化钠(100mg)，制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-65％乙腈/0.1％ TFA；70％-35％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)和冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)481。分析：计算值C31H36N4O·2.6H2O·2.0TFA：

          C，55.64；H，5.76；N，7.42实测值：  C，55.61；H，5.09；N，7.43。

                             实例34

    2(S)-正丁基-1-[1-(3-甲基苄基)咪唑-5-基甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和3-甲基苄基溴(0.029mg，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用25％-65％乙腈/0.1％ TFA；75％-35％的0.1％TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)和冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)481。分析：计算值C31H36N4O·2.0TFA：

         C，67.26；H，6.92；N，10.12实测值： C，69.60；H，6.98；N，10.51。

                            实例35

    1-[1-(4-苯基苄基)咪唑-5-基甲基]-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-苯基苄基溴(0.029mg，0.21mmol)制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-65％乙腈/0.1％ TFA；70％-35％的0.1％TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)和冷冻干燥后得到标题化合物。FAB  ms(m+1)543。分析：计算值C36H38N4O·4.95H2O·2.0TFA：

        C，55.87；H，5.85；N，6.52。实测值：C，55.55；H，4.58；N，6.23。

                          实例36

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(2-苯基乙基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和2-苯基乙基溴(0.029ml，0.21mmol)，但添加碘化钠(120mg)，并回流12小时，制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用30％-65％乙腈/0.1％ TFA；70％-35％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)和冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)481。分析：计算值C36H38N4O·4.20H2O·2.0TFA：

         C，53.60；H，5.96；N，7.14.实测值： C，53.54；H，4.86；N，6.86。

                        实例37

    2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-1-[1-(4-三氟甲氧基)咪唑-5-基甲基]-哌嗪二(三氟乙酸)盐

    按照实例4所述程序，从2(S)-正丁基-1-[5-(3-三苯甲基咪唑基)甲基]-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪(0.124g，0.200mmol)和4-三氟甲氧基溴(0.032ml，0.21mmol)，但添加碘化钠(120mg)，并回流12小时，制得了标题化合物。经逆相制备HPLC提纯(用35％-70％乙腈/0.1％ TFA；65％-30％的0.1％ TFA水溶液进行梯度洗脱50分钟)和冷冻干燥后得到标题化合物。FAB ms(m+1)551。分析：计算值C31H33F3N4O2·4.00H2O·2.0TFA：

        C，49.42；H，5.09；N，6.59.实测值：C，48.95；H，4.06；N，6.26。

                           实例38

    1-{[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酰基}-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪三氟乙酸盐的制备

    步骤A：1H-咪唑-4-乙酸甲酯盐酸盐的制备

    1H-咪唑-4-乙酸盐酸盐(4.00g，24.6mmol)的甲醇(100ml)溶液用氯化氢气体饱和。所形成的溶液在室温下静置18小时。溶剂经真空蒸发后得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ8.85(1H，s)，7.45(1H，s)，3.89(2H，s)和3.75(3H，s)ppm.

    步骤B：1-(三苯甲基)-1H-咪唑-4-基乙酸甲酯的制备

    往得自步骤A的产物(24.85g，0.141mmol)的DMF(115ml)溶液中加入三乙胺(57.2ml，0.412mmol)和三苯甲基溴(55.3g，0.171mol)，将所得悬浮液搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(EtOAc)(1升)和水(350ml)将反应混合物稀释。有机相用饱和NaHCO3水溶液(350ml)洗涤、干燥(Na2SO4)，并进行真空蒸发。残留物用闪色谱提纯(SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷；梯度洗脱)，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ7.35(1H，s)，7.31(9H，m)，7.22(6H，m)，6.76(1H，s)，3.68(3H，s)和3.60(2H，s)ppm.

    步骤C：[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酸甲酯的制备

    往得自步骤B的产物(8.00g，20.9mmol)的乙腈(70ml)溶液中加入溴对甲苯腈(4.10g，20.92mmol)，然后在55℃加热3小时。然后使反应混合物冷却到室温，过滤收集所生成的咪唑鎓盐(白色沉淀)。滤液在55℃加热18小时。反应混合物冷却到室温，并进行真空蒸发。往残留物中加入EtOAc(70ml)，过滤收集所形成的白色沉淀物。将沉淀出来的咪唑鎓盐合并，悬浮于甲醇(100ml)中，加热回流30分钟。然后，在真空下脱除溶剂。所得残留物悬浮于EtOAc(75ml)中，过滤分离出固体物，并进行洗涤(EtOAc)。该固体物用饱和NaHCO3水溶液(300ml)和CH2Cl2(300ml)处理，在室温下搅拌2小时。分出有机层、干燥(MgSO4)、真空蒸发，得到白色固体标题化合物。1HNMR(CDCl3，400 MHz)δ7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.04(1H，s)，5.24(2H，s)，3.62(3H，s)和3.45(2H，s)ppm.

    步骤D：[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酸的制备

    [1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酸甲酯(4.44g，17.4mmol)的THF(100ml)溶液和1M氢氧化锂(17.4ml，17.4mmol)在室温下搅拌18小时。加入1M HCl(17.4ml)，真空蒸发脱除THF。将该水溶液冻干得到含有氯化锂的白色固体标题化合物。1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ8.22(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，s)，5.43(2H，s)和3.49(2H，s)ppm.

    步骤E：1-{[1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基]乙酰基}-2(S)-正丁基-4-(1-萘甲酰基)-哌嗪三氟乙酸盐的制备

    往得自步骤D的酸(100mg，0.35mmol)、实例＿步骤＿的胺的盐酸盐(117mg，0.35mmol)、HOOBT(58mg，0.35mmol)的三乙胺(0.123ml，0.88mmol)的DMF(2ml)溶液中加入EDC(75mg，0.38mmol)。在搅拌下在室温下反应16小时，用EtOAc稀释，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并进行真空蒸发。残留物用制备HPLC提纯(C-18；95∶5-5∶95的水/CH3CN，含0.1％三氟乙酸；梯度洗脱)。收集的级分经冷冻干燥后得到白色固体标题化合物。1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ9.00-8.90(1H，m)，8.05-7.94(2H，m)，7.94-7.40(10H，m)，5.60-5.40(2H，m)，5.00-2.80(9H，m)，1.90-1.15(4H，m)和1.05-0.40(5H，m)ppm.分析：计算值：C32H33N5O2 1.40TFA；0.55 H2O：

         C，60.65；H，5.19；N，10.16.实测值： C，60.66；H，5.17；N，10.06。

                               实例39

    5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-咪唑基甲基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐

    步骤A：N-甲氧基-N-甲基-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)-己酰胺

    将2(S)-(叔丁氧羰基氨基)己酸(24.6g，0.106mol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(15.5g，0.15mol)、EDC盐酸盐(22.3g，0.117mol)和HOBT(14.3g，0.106mol)在无水、脱气的DMF(300ml)中在20℃在氮气保护下进行搅拌。加入N-甲基吗啉使pH＝7。在搅拌下反应一夜，在高真空下蒸出DMF，残留物在乙酸乙酯和2％硫酸氢钾之间分配。有机相依次用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。在真空下脱除溶剂后得到标题化合物。

    步骤B：2(S)-(叔丁氧羰基氨基)己醛

    在氮气保护下将机械搅拌着的氢化铝锂(5.00g，0.131mol)的乙醚(250ml)悬浮液冷却到-45℃。加入得自步骤A的产物(28.3g，0.103mol)的乙醚(125ml)溶液，同时维持温度低于-35℃。添加完毕后，将反应(混合物)温热至5℃，然后再冷却至-45℃。慢慢加入硫酸氢钾(27.3g，0.200mol)水溶液，维持温度低于-5℃，中止后，反应(混合物)在室温下搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，将乙醚蒸发，残余物在乙酸乙酯和2％硫酸氢钾之间分配。经用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥及脱除溶剂后，得到标题化合物。

    步骤C：N-(2，3-二甲基苯基)-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)-己胺

    在氮气保护下，将2，3-二甲基苯胺(8.32ml，68.3mmol)溶于二氯乙烷中。加入乙酸使pH＝5，加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.2g，80.8mmol)和粉碎的分子筛(4g)。在20℃，逐滴慢慢加入得自步骤B的产物(13.3g，62.1mmol)的二氯乙烷(80ml)溶液。反应(混合物)搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液中止反应。除去水层，有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用己烷结晶后得到标题化合物。

    步骤D：4-叔丁氧羰基-5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-2-酮

    得自步骤C的产物(8.50g，26.5mmol)的乙酸乙酯(250ml)溶液与饱和碳酸氢钠(150ml)一起在0℃猛烈搅拌。加入氯乙酰氯(2.33ml，29.1mmol)，反应(混合物)在0℃搅拌1小时。将两相分离，乙酸乙酯相用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在氮气保护下粗产物溶于DMF(300ml)中，并将其冷却至0℃。分批加入氢化钠(1.79g，60％油分散液，44.9mmol)以维持适中的氢气放出速度。30分钟后，再加入额外的氢化钠(0.8g)。将反应(混合物)再搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵终止反应。真空蒸出DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物在硅胶柱上进行色谱提纯，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

    步骤E：5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪-2-酮

    得自步骤D的产物(0.570g，1.58mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液在氮气保护下冷却至-15℃。鼓泡通入HCl气体15分钟，将该反应溶液温热至0℃，保持2小时。在真空下脱除溶剂，将所得固体物溶于二氯乙烷(20ml)中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.502g，2.37mmol)和1-三苯甲基-4-咪唑基甲醛(0.534g，1.58mmol)。反应(混合物)在20℃搅拌过夜，然后倒入到饱和碳酸氢钠溶液中。有机相用饱和盐水洗涤后用硫酸镁干燥。用4％甲醇/二氯甲烷作洗脱液进行硅胶柱色谱提纯，得到标题化合物。

    步骤F：5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-(4-咪唑基甲基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐

    往得自步骤E的产物(0.233g，0.40mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三乙基硅烷(0.254ml)的三氟乙酸(2ml)，反应(混合物)在20℃搅拌2小时。在真空下脱除挥发物，让残留物在己烷和水-甲醇两相之间分配。将水相注入制备HPLC柱中，用15％-60％乙腈/0.1％TFA；85％-40％的0.1％ TFA水溶液进行混合梯度洗脱50分钟，从而得到提纯。经冷冻干燥后分离出标题化合物。FAB ms(m+1)341。分析：计算值C20H28N4O·2.0TFA：

          C，50.80；H，5.15；N，9.87.实测值：  C，51.31；H，5.41；N，10.11。

                             实例40

    5(S)-正丁基-4-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐

    在20℃将4-氰基苄基溴(0.043g，0.22mmol)加入到得自实例39步骤E的5(S)-正丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪-2-酮(0.120g，0.21mmol)的乙腈(10ml)溶液中。48小时后，真空脱除溶剂，粗产物溶于二氯甲烷(6ml)中。加入三乙基硅烷(0.13ml)和三氟乙酸(2ml)，反应(混合物)在20℃搅拌2小时。真空脱除挥发物，残留物在己烷和水-甲醇两相之间分配。水相注入到逆相制备HPLC柱中，用30％-60％乙腈/0.1％TFA；70％-40％的0.1％ TFA水溶液进行混合梯度洗脱50分钟，从而得到提纯。经冷冻干燥后从水-乙腈溶液中分离出标题化合物。FAB ms(m+1)456。分析：计算值C28H33N5O·0.7H2O·2.0TFA：

         C，55.28；H，5.13；N，10.07.实测值： C，55.27；H，5.20；N，10.41。

                            实例41

    4-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)-5(S)-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐

    步骤A：N-甲氧基-N-甲基-4-苄氧基-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)丁酰胺

    按照实例39，步骤A所述程序，使用EDC·HCl(0.680g，3.55mmol)、HOBT(0.436g，3.23mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.473g，4.85mmol)将4-苄氧基-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(1.00g，3.23mmol)在DMF(50ml)中在pH 7条件下转化成标题化合物。经过后处理后得到呈透明胶形式的标题化合物。

    步骤B：4-(1-苄氧基乙基)-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)丁醛

    按照实例39，步骤B所述程序，用氢化铝锂将步骤A产物还原，便制得该标题化合物。

    步骤C：N-(2，3-二甲基苯基)-4-(2-苄氧基乙基)-2-(S)-(叔丁氧羰基氨基)丁胺

    按照实例39，步骤B所述程序，用2，3-二甲基苯胺(0.505ml，4.14mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g，5.65mmol)的粉碎的分子筛(1g)在二氯乙烷(20ml)中在pH 5的条件下从步骤C的产物制备了该标题化合物。该标题产物是经过硅胶柱色谱提纯，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱后得到的。

    步骤D：5(S)-(2-苄氧基乙基)-4-叔丁氧羰基-1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-2-酮

    该标题化合物是按照实例39，步骤D所述程序，用氯乙酰氯(0.21ml，2.57mmol)在60ml 1∶1的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠中从步骤C的产物制备的，接着让粗产物与氢化钠(0.373g，60％油分散液，9.32mmol)在DMF(30ml)中进行反应。经过后处理后，粗产物进行硅胶柱色谱提纯，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

    步骤E：4-叔丁氧羰基-1-(2，3-二甲基苯基)-5(S)-(2-羟基乙基)哌嗪-2-酮

    将步骤D的产物溶于甲醇(40ml)中，加入10％ Pd/C(0.160g)。在60 psi的氢压下及摇动下反应一夜。过滤除去催化剂，溶剂蒸发后得到标题化合物。

    步骤F：4-叔丁氧羰基-1-(2，3-二甲基苯基)-5(S)-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮

    将步骤E的产物(0.241g，0.688mmol)溶于含有甲基碘(0.21ml，3.44mmol)的DMF(10ml)中，在氮气保护下将该溶液搅拌，使其冷却到0℃。加入氢化钠(0.070g，60％油分散液，1.72mmol)，在搅拌下反应1小时。用水终止反应，真空脱除DMF。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

    步骤G：1-(2，3-二甲基苯基)-5(S)-(2-甲氧基乙基)-4-[4-(1-三苯甲基咪唑基)甲基]哌嗪-2-酮

    按照实例39，步骤E所述程序将步骤F的产物转化成标题化合物，所不同的是使用30％三氟乙酸在二氯甲烷(10ml)中开始脱保护1小时。真空脱除挥发物，残留物溶于二氯乙烷中。加入三乙胺，使pH＝5。加入三乙酰基硼氢化钠(0.100g，0.468mmol)和1-三苯甲基-4-咪唑基甲醛(0.1164g，0.343mmol)。反应(混合物)在20℃搅拌过夜，然后倒入到饱和碳酸氢钠溶液中。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用5％甲醇/氯仿作洗脱液进行柱色谱提纯，得到标题化合物。

    步骤H：4-[1-(4-氰基苄基)咪唑-5-基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)-5(S)-(2-甲氧基乙基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐

    按照实例40所述程序，用4-氰基苄基溴(0.061g，0.312mmol)在乙腈(10ml)中使步骤G的产物(0.182g，0.312mmol)转化成标题化合物，接着让该粗咪唑鎓盐与三乙基硅烷(0.13ml)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(6ml)中反应。用逆相制备HpLC进行提纯，用0％-70％乙腈/0.1％ TFA；100％-30％的0.1％ TFA水溶液进行60分钟混合梯度洗脱。经冷冻干燥后从水中分离出标题化合物。FAB  ms(m+1)458。分析：计算值C27H31N5O2·0.35H2O·2.0TFA：

          C，53.81；H，4.91；N，10.21.实测值：  C，53.83；H，4.95；N，10.29。

                          实例42

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    步骤A：1-三苯甲基-4-(羟甲基)-咪唑的制备

    在室温下往4-(羟甲基)咪唑盐酸盐(35.0g，260mmol)的无水DMF(250ml)溶液中加入三乙胺(90.6ml，650mmol)。从该溶液中沉淀出一种白色固体。逐滴加入氯三苯甲烷(76.1g，273mmol)的DMF(500ml)溶液。将反应混合物搅拌20小时，然后倒在冰上、过滤、用冰水洗涤。所形成的产物用冷二噁烷调成浆状物，过滤，真空干燥，得到白色固体形式的标题化合物，其纯度足以能在下一步骤中使用。

    步骤B：1-三苯甲基-4-(乙酰氧基甲基)-咪唑的制备

    步骤A的醇(260mmol，上面制备的)悬浮于500ml吡啶中。逐滴加入乙酸酐(74ml，780mmol)，在搅拌下反应48小时，在这过程中物料变得均匀。该溶液倒入到2升EtOAc中，依次用水(3×1升)、5％ HCl水溶液(2×1升)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并进行真空浓缩，得到粗产物。分离出白色粉末形式的乙酸盐，其纯度足以能在下一步反应中使用。

    步骤C：1-(4-氰基苄基)-5-(乙酰氧基甲基)-咪唑氢溴酸盐的制备

    步骤B的产物(85.8g，225mmol)和α-溴-对甲苯甲腈(50.1g，232mmol)在500ml EtOAc中的溶液在60℃搅拌20小时，在这过程中形成一种浅黄色沉淀。将反应(混合物)冷却到室温，过滤后得到溴化咪唑鎓盐固体。滤液在真空下浓缩至200ml体积，重新在60℃加热2小时，冷却至室温，并再次过滤。滤液在真空下浓缩至100ml体积，再重新在60℃加热2小时，冷却至室温，在真空下浓缩，得到一种浅黄色固体。将所有这些固体物质合并，溶解于500ml甲醇中，然后温热至60℃。2小时后，溶液重新在真空下浓缩，得到一种白色固体，用己烷研制，除去可溶性物质。在真空下脱除残余溶剂，得到白色固体形式的标题产品氢溴酸盐，无需进一步提纯就可用在下一步骤中。

    步骤D：1-(4-氰基苄基)-5-(羟甲基)-咪唑的制备

    在0℃往步骤C的乙酸酯(50.4g，150mmol)在1.5升3∶1 THF/水中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(18.9g，450mmol)。1小时后，将反应混合物在真空下浓缩，用EtOAc(3升)稀释，依次用水、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。溶液经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到一种浅黄色松散固体形式的粗产物，其纯度足以能用在下一步骤中，因此无需进一步提纯。

    步骤E：1-(4-氰基苄基)-5-咪唑甲醛的制备

    在室温下往步骤D的醇(21.5g，101mmol)的DMSO(500ml)溶液中先加入三乙胺(56ml，402mmol)，然后加入SO3-吡啶配合物(40.5g，254mmol)。45分钟后，将反应混合物倒入到2.5升EtOAc中，用水(4×1升)和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到呈白色粉末形式的醛，其纯度足以能用在随后的步骤(步骤L)中，因此无需进一步提纯。

    步骤F：(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-N-甲氧基-N-甲-4-(甲硫基)丁酰胺的制备

    在氮气保护下在20℃将L-N-Boc-甲硫氨酸(30.0g，0.120mol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14.1g，0.144mol)、DEC盐酸盐(27.7g，0.144mol)和HOBT(19.5g，0.144mol)在无水DMF(300ml)中一起搅拌。再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.3g，23mmol)，使pH为7-8。在搅拌下反应过夜，在高真空下将DMF蒸馏至原体积的一半，残留物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。有机相依次用饱和碳酸氢钠、水、10％柠檬酸和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空脱除溶剂后得到标题化合物。

    步骤G：(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(甲硫基)丁醛的制备

    在室温下将氢化铝锂(5.02g，0.132mol)的乙醚(500ml)悬浮液搅拌1小时。在氮气保护下将该溶液冷却至-50℃，用30分钟时间加入步骤F产物(39.8g，约0.120mol)的乙醚(200ml)溶液，并维持温度低于-40℃。加完后，将反应(混合物)温热至5℃，然后再冷却到-45℃。薄层色谱分析揭示反应不完全。重新将溶液温热至5℃，搅拌30分钟，然后冷却至-50℃。慢慢加入硫酸氢钾(72g，0.529mol)的水(200ml)溶液，并维持温度低于-20℃。将混合物温热至5℃、通过硅藻土过滤及真空浓缩后得到标题的醛。

    步骤H：(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-N-(3-氯苯基)-4-(甲硫基)丁胺的制备

    在氮气保护下，往3-氯苯胺(10.3ml，97.4mmol)、步骤G的产物(23.9g，97.4mmol)和乙酸(27.8ml，487mmol)在二氯乙烷(250ml)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.3g，195mmol)。在搅拌下反应过夜，然后用饱和碳酸氢钠溶液终止反应。溶液用CHCl3稀释，有机相依次用水、10％柠檬酸和盐水洗涤。溶液用硫酸钠干燥，经真空浓缩后得到粗产物，将其进行硅胶柱色谱提纯，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

    步骤I：(S)-4-(叔丁氢羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(甲硫基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    将步骤H的产物(22.0g，63.8mmol)的乙酸乙酯(150ml)溶液与饱和碳酸氢钠(150ml)一起在0℃猛烈搅拌。逐滴加入氯乙酰氯(5.6ml，70.2mmol)，反应混合物在0℃搅拌2小时。将两相分离，乙酸乙酯相用10％柠檬酸和饱和盐水洗涤后用硫酸钠干燥。经真空浓缩后所得粗产物(27.6g)溶于DMF(300ml)中，然后在氩气保护下冷却至0℃。加入碳酸铯(63.9g，196mmol)，在搅拌下反应2天，让其温热至室温。加入另一部分碳酸铯(10g，30mmol)，在搅拌下反应16小时。真空蒸馏出DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用饱和盐水洗涤后用硫酸钠干燥。粗产物进行硅胶柱色谱提纯，用20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

    步骤J：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(甲磺酰基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    将步骤I的产物(14.2g，37mmol)的甲醇(300ml)溶液冷却到0℃，用20分钟时间加入一过氧邻苯二甲酸镁(54.9g，111mmol)的甲醇(210ml)溶液。撤除冰浴，让溶液升温至室温。45分钟后，将反应混合物真空浓缩至原体积的一半，然后加入2N Na2S2O3溶液，使反应终止。将溶液倒入到EtOAc和饱和NaHCO3溶液中，有机相用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物砜。将其进行硅胶柱色谱提纯，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。

    步骤K：(S)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(甲磺酰基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    在0℃将无水HCl气体鼓泡通入步骤J的Boc-保护的哌嗪酮(1.39g，3,33mmol)的EtOAc(30ml)溶液中。将所得饱和溶液搅拌35分钟，经真空浓缩后得到白色粉末状的盐酸盐。将该物质悬浮于EtOAc中，用稀NaHCO3溶液处理。水相用EtOAc萃取，合并的有机混合物用盐水洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。所得到的胺从甲苯中重新浓缩，得到适用于下一步骤的标题物质。

    步骤L：(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    往步骤K的胺(898mg，2.83mmol)和步骤E的咪唑甲醛(897mg，4.25mmol)在15ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.21g，57.mmol)。在搅拌下反应23小时，然后在0℃用饱和NaHCO3溶液终止反应。将溶液倒入到CHCl3中，水层用CHCl3反萃取。合并的有机物用盐水洗涤后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。所得产物用硅胶柱色谱(95∶5∶0.5-90∶10∶0的EtOAc∶MeOH∶NH4Cl)提纯，得到的产物调入EtOAc/甲醇中，然后用2.1当量1M  HCl/乙醚溶液处理。经真空浓缩后分离出白色粉末状的产物二盐酸盐。

                  实例43

    (S)-1-(3-氯苯基-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    步骤A：(S)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸内酯的制备

    往(S)-高丝氨酸内酯盐酸盐(11.0g，79.9mmol)和焦碳酸二叔丁酯(19.2g，88.0mmol)在160ml 0℃的二氯甲烷中的溶液中用3分钟的时间加入二异丙基乙基胺(13.9ml，79.9mmol)。让该溶液温热至至温。3小时后，加入另一部分焦碳酸二叔丁酯(1.75g，8.0mmol)和二异丙基乙基胺(0.70ml，4.0mmol)，混合物再搅拌2.5小时。溶液依次用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。所得物质用硅胶柱色谱(50％ EtOAc/己烷)提纯，得到纯的标题化合物。

    步骤B：(S)-N-(叔丁氧羰基)高丝氨酸乳醇的制备

    往步骤A的内酯(7.0g，35mmol)在175ml -78℃的THF中的溶液中逐滴加入氢化二异丁基铝(72.0ml，在THF中1M，72mmol)，同时维持反应温度低于-72℃。3小时后，加入另一部分氢化二异丁基铝(10.0ml，10mmol)，1小时后再加入另一部分(20.0ml，20mmol)。再经过1小时后，用-78℃的EtOAc，接着用饱和酒石酸钠钾溶液终止反应，然后升温至室温。将溶液倒入到EtOAc中，用盐水洗涤后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。所得物料用硅胶柱色谱(50％ EtOAc/己烷)，得到标题乳醇。

    步骤C：(S)-3-(叔丁氧羰基)-N-(3-氯苯基)-4-羟基-1-丁胺的制备

    往步骤B的乳醇(4.49g，22.2mmol)和3-氯苯胺(2.58ml，24.4mmol)在50ml室温下的二氯甲烷中的溶液中加入乙酸(1.27ml，22.2mmol)。10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.59g，31.1mmol)，将该溶液搅拌1.5小时。用饱和NaHCO3水溶液终止反应，用CH2Cl2稀释，分离出两相。有机物经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到一种固体，用硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)将其提纯后得到标题所述的胺。

    步骤D：(S)-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟丁基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺的制备

    步骤C的苯胺衍生物(5.29g，16.9mmol)溶于60ml EtOAc和60ml饱和NaHCO3溶液中，然后冷却至0℃。在猛烈搅拌下，滴加氯乙酰氯(1.48ml，18.5mmol)。2小时后，用水和EtOAc稀释反应混合物，有机层用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题的氯乙酰胺，无需进一步提纯就可使用。

    步骤E：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-(2-羟乙基)哌嗪-2-酮的制备

    往步骤D的氯乙酰胺(6.32g，16.1mmol)80ml 0℃的DMF溶液中加入碳酸铯(15.8g，48.3mmol)。将该溶液搅拌直至薄层色谱分析表明起始物料消耗完毕(约5小时)为止。将溶液倒入到EtOAc中，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物，用硅胶柱色谱法(90∶1∶0-95∶5∶0.15的CHCl3∶MeOH∶NH4OH)提纯得到含有少量DMF杂质的产品。

    步骤F：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    往步骤E的醇(3.58g，10.1mmol)的50ml 0℃二氯甲烷溶液中加入二异丙基乙基胺(3.5ml，20.2mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.936ml，12.1mmol)。将该溶液搅拌45分钟，然后用10％柠檬酸终止反应。将该溶液用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物，无需进一步提纯就可用在下一步骤中。

    步骤G：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(乙硫基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    往步骤F的甲磺酰基化物(3.6g，8.3mmol)的100ml 0℃的DMF溶液中加入乙硫醇钠(1.4g，16.6mmol)。2小时后，将反应混合物倒入到EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物，无需进一步提纯就可用在下一步骤中。

    步骤H：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(乙磺酰基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    往步骤G的产物(3.12g，7.82mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入一过氧邻苯二甲酸镁(11.6g，23.5mmol)在50ml室温下的甲醇中的溶液。45分钟后，加入2N Na2S2O3溶液，使反应终止。将反应混合物倒入到EtOAc和饱和NaHCO3溶液中，有机层用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物砜。将其进行硅胶柱色谱提纯，用2％甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物。

    步骤I：(S)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(乙磺酰基)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    将无水HCl气体鼓泡通入步骤H的Boc保护的哌嗪酮(1.75g，4.06mmol)的20ml 0℃EtOAc溶液中。将所形成的饱和溶液搅拌30分钟，经真空浓缩后得到白色粉末状的标题化合物盐酸盐。将该物质悬浮于EtOAc中，然后用稀NaHCO3水溶液处理。水相用EtOAc萃取，合并的有机混合物用盐水洗涤后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。所得到的标题所述的胺重新从甲苯中浓缩。得到适用于下一步骤的标题化合物。

    步骤J：(S)-1-(3-氯苯基-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)乙基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    往步骤I的胺(480mg，1.45mmol)、实例42步骤E的咪唑甲醛(460mg，2.2mmol)和乙酸(0.415ml，7.25mmol)的10ml 1，2-二氯乙烷溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(615mg，2.9mmol)。在搅拌下反应18小时，然后在0℃用饱和NaHCO3溶液终止反应。将溶液倒入到CH2Cl2中，有机相用盐水洗涤后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。所得产物用硅胶柱色谱法(2-5％ MeOH：CHCl3)提纯，得到预期产物和较少的极性硼配合物。将后一种化合物溶解在二氯甲烷(1ml)和苯(5ml)中，用正丙胺(1ml)处理18小时，然后在真空下浓缩。残留物用硅胶柱色谱法(2-5％ MeOH：CHCl3)提纯，与前一批产物合并，将其溶于EtOAc/甲醇中，用2.1当量1M HCl/乙醚溶液处理。经真空浓缩后分离出白色粉末状的产物盐酸盐。

                         实例44

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    步骤A：(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-N-(3-氯苯基)-3-[(三苯甲基)硫代]-1-丙胺的制备

    往3-氯苯胺(0.709ml，6.70mmol)的30ml室温下的二氯甲烷溶液中加入1.2g粉碎的4分子筛。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.35g，16.7mmol)，接着滴加N-甲基吗啉，使pH达到6.5。加入L-S-三苯甲基-N-Boc-半胱氨醛(3.15g，7.04mmol)(按照S.L.Graham等人：药物化学杂志(1994)第37卷，725-732页中所述方法制备)，将该溶液搅拌48小时。用饱和NaHCO3水溶液终止反应，用EtOAc稀释，将2相分离。有机物用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到一种油，再用硅胶柱色谱法(15％ EtOAc/己烷)将其提纯，得到标题的胺。

    步骤B：(S)-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-3-((三苯甲基)硫代)丙基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺的制备

    将步骤A的苯胺衍生物(2.77g，4.95mmol)溶于73ml EtOAc和73ml饱和NaHCO3溶液中，然后冷却至0℃。在猛烈搅拌下滴加氯乙酰氯(0.533ml，6.69mmol)。3小时后，用水和EtOAc将反应混合物稀释，有机层用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物，标题的氯乙酰胺，无需进一步提纯就可使用。

    步骤C：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[S-(三苯甲基)硫甲基]哌嗪-2-酮的制备

    往步骤B的氯乙酰胺(3.29g粗产物，理论上4.95mmol)的53ml0℃DMF溶液中加入碳酸铯(4.84g，14.85mmol)。将该溶液搅拌48小时，让其温热至室温。将溶液倒入到EtOAc中，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到油状粗产物。用硅胶柱色谱法(20％ EtOAc/己烷)将其提纯，得到白色固体产物。

    步骤D：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-(硫甲基)哌嗪-2-酮的制备

    将步骤C的哌嗪酮(625mg，1.04mmol)在脱气的EtOAc(38ml)和乙醇(12ml)中的溶液温热至30℃。加入AgNO3(177mg，1.04mmol)和吡啶(0.084ml，1.04mmol)的8ml乙醇溶液，然后将其加热至回流。45分钟后，将反应混合物在真空下浓缩，然后重新溶解在26ml脱气EtOAc中。将H2S气体鼓泡通入该溶液2.5分钟，4分钟后加入活性炭。将该物质通过硅藻土过滤，用脱气的EtOAc淋洗，真空浓缩，然后再从脱气的CH2Cl2中浓缩，得到的粗产物无需进一步提纯就可使用。

    步骤E：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[(乙硫基)甲基]哌嗪-2-酮的制备

    将步骤D的硫醇(约1.04mmol)的3ml THF溶液经过套管加入到NaH(51.4mg，在矿物油中的60％悬浮液，1.28mmol)的2ml 0℃THF悬浮液中。10分钟后，加入碘甲烷(0.079ml，0.988mmol)，将该溶液搅拌1.5小时。反应混合物倒入到EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物。用硅胶柱色谱法(1％ MeOH/CH2Cl2)提纯，得到标题产物。

    步骤F：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[(乙磺酰基)甲基]哌嗪-2-酮的制备

    往步骤E的硫醚(217mg，0.563mmol)的3ml 0℃ MeOH溶液中加入一过氧邻苯二甲酸镁(835mg，1.69mmol)的2ml MeOH溶液。在搅拌下反应过夜，让其温热至室温。将溶液冷却至0℃，加入4ml 2NNa2S2O3溶液使反应终止，然后在真空下浓缩。残留物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，有机相用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到白色蜡状固体粗产物砜。

    步骤G：(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    往步骤F的Boc-保护的哌嗪酮(224mg，0.538mmol)的5ml0℃二氯甲烷溶液中加入2.5ml三氟乙酸(TFA)。45分钟后，将反应混合物在真空下浓缩，然后用苯进行共沸蒸馏以除去过量的TFA。残留物溶于4ml 1，2-二氯乙烷中，然后冷却至0℃。往该溶液中加入4粉末状分子筛(340mg)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(285mg，1.34mmol)和几滴三乙胺，使pH＝6。加入得自实例42，步骤E的咪唑甲醛(125mg，0.592mmol)，在搅拌下在0℃进行反应。2天后，将反应混合物倒入到EtOAc中，用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。将粗产物溶于甲醇中，注入到制备HPLC柱中，用15％-50％乙腈/0.1 TFA；85％-50％的0.1％ TFA水溶液进行60分钟的混合梯度洗脱，从而将其提纯。经真空浓缩后，所得产物在二氯甲烷和NaHCO3水溶液之间分配，水相用CH2Cl2萃取。有机溶液用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩至干后得到产品游离碱，将其溶于CH2Cl2中，用2.1当量1M HCl/乙醚溶液处理。经真空浓缩后分离出白色粉末状的产物二盐酸盐。

                            实例45

    (S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[N-乙基-2-乙酰氨基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    步骤A：(S)-4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-5-[2-(氧代)乙基]哌嗪-2-酮的制备

    往草酰氯(0.608ml，6.97mmol)的-78℃二氯甲烷溶液中用2-3分钟加入DMSO(0.990ml，13.9mmol)。在搅拌下反应10分钟，然后用5分钟时间加入实例43步骤E的醇(2.06g，5.81mmol)的10ml二氯甲烷溶液，并保持反应温度低于-70℃。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入三乙胺(2.43ml)，反应混合物在-78℃搅拌5分钟，然后让其温热至室温。45分钟后，将溶液倒入到二氯甲烷中，依次用饱和NH4Cl溶液、10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，该溶液经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题的醛。

    步骤B：(S)-4-(叔丁氧羰基)-5-(羧甲基)-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮的制备

    往步骤A的醛(1.52g，4.31mmol)在2-甲基-2-丙醇(50ml)和2-甲基-2-丁烯(10ml)中的室温溶液中加入亚氯酸钠(585mg，5.17mmol)和磷酸二氢钠(595mg，4.31mmol)在10ml水中的溶液。反应混合物变成黄色然后在45分钟内慢慢褪色，成为浅桃红色。将溶液倒入到EtOAc中，用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，水层用2.75M KHSO4溶液酸化至pH3，用EtOAc萃取若干次。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题的羧酸。

    步骤C：(S)-4-(叔丁氧羰基)-5-[N-乙基-2-乙酰氨基]-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮的制备

    步骤B的产物(200mg，0.56mmol)、乙胺盐酸盐(114mg，1.4mmol)、EDC盐酸盐(140mg，0.73mmol)和HOBT水合物(113mg，0.84mmol)在氮气保护下在0℃的无水DMF(3ml)中一起搅拌。1小时后，溶液温热至室温，搅拌过夜。真空脱除DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相依次用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空脱除溶剂后得到标题化合物。

    步骤D：(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-( 4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[N-乙基-2-乙酰氨基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    用类似于实例42，步骤K和L中所述的方法，从步骤C的产物(184mg，0.47mmol)制得了标题产物。该产物以白色固体形式分离出来。

                             实例46

    (±)-5-(2-丁炔基)-1-( 3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    步骤A：1-(甲磺酰基)-2-丁炔的制备

    往2-丁炔醇(10.0ml，134mmol)的200ml 0℃二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(23.4g，134mmol)，接着滴加二异丙基乙基胺(30ml，174mmol)。1.5小时后，将该溶液倒入到0.5N KHSO4溶液中，有机层用盐水洗涤。溶液经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题产物。

    步骤B：(±)-2-[(苯甲基)亚氨基]-4-己炔酸乙酯的制备

    往甘氨酸乙酯盐酸盐(10.11g，72.4mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入苯甲醛(7.36ml，72.4mmol)、三乙胺(20.0ml，143mmol)和硫酸镁(6g)。将该溶液在室温下搅拌16小时，通过玻璃料过滤，然后在真空下浓缩。残留物在乙醚和水之间分配，有机层用盐水洗涤。溶液经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到一种浅黄色油。取该油之一部分(9.90g，51.8mmol)溶于200ml THF中，在氮气氛下冷却至-78℃。逐滴加入叔丁醇钾的THF溶液(51.8ml，1M，51.8mmol)，得到一种亮红色溶液。20分钟后，通过套管滴入得自步骤A的甲磺酰基化物(8.05g，54.4mmol)的20ml THF溶液，让该溶液温热至室温。2小时后，将反应混合物倒入EtOAc中，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题产物。

    步骤C：(±)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-己炔酸乙酯的制备

    步骤B产物(约51.8mmol)的溶液在室温下在5％HCl水溶液(100ml)中搅拌。12小时后，在真空下将该溶液浓缩给出一种桔黄色油。将该产物溶于50ml THF中，然后在室温下加入饱和NaHCO3溶液(50ml)，接着加入焦碳酸二叔丁酯(11.3g，51.8mmol)。6小时后，将反应混合物倒入EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题化合物。

    步骤D：(±)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-己炔酸的制备

    在0℃往步骤C产物(约51.8mmol)在THF(100ml)和水(20ml)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(6.5g，155mmol)。将该溶液在0℃搅拌1小时，然后温热至室温。48小时后，将该溶液在真空下浓缩。含水混合物用EtOAc萃取，在0℃用10％ HCl水溶液酸化，然后用3份二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取物经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到一种桔黄色油状标题产物。

    步骤E：(±)-2-(叔丁氧羰基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-4-己炔酰胺的制备

    步骤D的产物(10.58g，46.6mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(9.09g，93.2mmol)、HOBT水合物(9.44g，69.9mmol)和三乙胺(13.0ml，93.2mmol)在氮气保护下在0℃的无水DMF(150ml)中一起搅拌。加入EDC盐酸盐(11.5g，60.0mmol)，在搅拌下反应3小时。溶液在2∶1乙酸乙酯/己烷和水之间分配，依次用水、10％ HCl水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空脱除溶剂后得到桔黄色油状标题化合物。

    步骤F：(±)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-己炔醛的制备

    氢化铝锂(1.56g，41.1mmol)的乙醚(150ml)悬浮液在室温下搅拌30分钟。在氮气氛下将该溶液冷却至-55℃，用15分钟时间加入步骤E产物(11.10g，41.1mmol)的乙醚(150ml)溶液，并维持温度低于-50℃。加完后，将反应混合物温热至5℃，然后冷却至-40℃。慢慢加入硫酸氢钾(21.8g)的25ml水溶液，保持温度低于-35℃。混合物温热至室温，搅拌1小时通过硅藻土过滤及真空浓缩后得到标题的醛。

    步骤G：(±)-2-(叔丁氧羰基氨基)-N-(3-氯苯基)-4-丁炔胺

    往在氮气氛下的3  氯苯胺(4.33ml，40.9mmol)、步骤F的产物(约41mmol)和粉碎的4分子筛(10g)在二氯乙烷(100ml)中的0℃溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.9g，61.5mmol)。在搅拌下反应1小时，然后温热至室温。3小时后将溶液倒入到EtOAc中，依次用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。该溶液经硫酸钠干燥及真空浓缩后得到粗产物。

    步骤H：(±)-N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-4-己炔基]-2-氯-N-(3-氯苯基)乙酰胺的制备

    步骤G产物(1.68g，5.22mmol)和三乙胺(1.2ml，8.61mmol)的15ml CH2Cl2溶液冷却到0℃。滴入氯乙酰氯(0.457ml，5.74mmol)，在搅拌下在0℃进行反应。30分钟后，滴入另一部分氯乙酰氯(0.20ml)和三乙胺(0.5ml)。30分钟后，将反应混合物倒入到EtOAc中，用10％ HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。溶液经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到一种棕色油。用硅胶柱色谱法(20-35％ EtOAc/己烷)将其提纯后得到标题产物。

    步骤I：(±)-4-(叔丁氧羰基)-5-(2-丁炔基)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪酮的制备

    往步骤H的产物(1.68g，4.23mmol)的15ml 0℃无水DMF溶液中加入Cs2CO3(3.08g，9.48mmol)。将该溶液搅拌30分钟，然后让其温热至室温。14小时后，将反应混合物倒入到50％ EtOAc/己烷中，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到粗产物。用硅胶柱色谱法(20-40％EtOAc/己烷)将其提纯后得到标题产物。

    步骤J：(±)-5-(2-丁炔基)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    往得自步骤I的Boc保护的哌嗪酮(1.03g，2.85mmol)的7ml0℃二氯甲烷溶液中加入4ml三氟乙酸(TFA)。4小时后，将反应混合物温热至室温，并再搅拌6小时。将溶液进行真空浓缩、用苯进行共沸蒸馏以脱除过量的TFA。将一部分残留物溶于6ml 1，2-二氯乙烷中，并冷却至0℃。往该溶液中加入4粉碎的分子筛(600mg)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(214mg，1.02mmol)。加入得自实例42步骤E的咪唑甲醛(186mg，0.881mmol)，在搅拌下在0℃进行反应、24小时后，将反应混合物倒入到EtOAc中，用稀NaHCO3水溶液和盐水洗涤后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。用硅胶柱色谱法(2-5％MeOH∶CH2Cl2)提纯后得到一种白色泡沫体，将其溶CH2Cl2中，用2.1当量1M HCl/乙醚溶液处理。经真空浓缩后分离出白色粉末状的产物二盐酸盐。

                        实例47

    1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)咪唑基甲基]-2-哌嗪酮二盐酸盐

    步骤A：N-(3-氯苯基)乙二胺盐酸盐的制备

    往3-氯苯胺(30.0ml，284mmol)的500ml 0℃二氯甲烷溶液中逐滴加入4N HCl在1，4-二噁烷(80ml，320mmol HCl)中的溶液。将该溶液温热至室温，然后在真空下浓缩至干得到白色粉末。将这种粉末与2-噁唑烷酮(24.6g，282mmol)一起在氮气氛下在160℃加热10小时，在此过程中固体物熔化，并观察到有气体放出。反应混合物冷却后，形成浅棕色固体粗产物二胺盐酸盐。

    步骤B：N-(叔丁氧羰基)-N′-(3-氯苯基)乙二胺的制备

    将步骤A的胺盐酸盐(约282mmol，上面制备的粗原料)溶于500mlTHT和500ml饱和NaHCO3水溶液中，冷却到0℃，然后加入焦碳酸二叔丁酯(61.6g，282mmol)。30小时后，将反应混合物倒入到EtOAc中，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到棕色油状标题氨基甲酸酯，无需进一步提纯就可用在下一步骤中。

    步骤C：N-[2-(叔丁氢氨基甲酰基)乙基]-N-(3-氯苯基)-2-氯乙酰胺的制备

    步骤B产物(77g，约282mmol)和三乙胺(67ml，480mmol)的500ml CH2Cl2溶液冷却至0℃。滴入氯乙酰氯(25.5ml，320mmol)，保持0℃，在搅拌下进行反应。3小时后，滴入另一部分氯乙酰氯(3.0ml)。30分钟后，将反应混合物倒入到EtOAc(2升)中，依次用水、饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液的盐水洗涤。溶液经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到棕色油状的标题氯乙酰胺，无需进一步提纯就可用在下一步骤中。

    步骤D：4-(叔丁氧羰基)-1-(3-氯苯基)-2-哌嗪酮的制备

    往得自步骤C的氯乙酰胺(约282mmol)的700ml无水DMF溶液中加入K2CO3(88g，0.64mmol)，将该溶液置于70-75℃的油浴中加热20小时，然后冷却到室温，在真空下浓缩，除去约500ml DMF。剩下的物料倾入33％ EtOAc/己烷中，用水和盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到棕色油状产物。用硅胶柱色谱法(25-50％EtOAc/己烷)将其提纯，得到纯产物，以及含有少量极性杂质的产物样品(HPLC分析纯度约65％)。

    步骤E：1-(3-氯苯基)-2-哌嗪酮的制备

    将无水HCl气体鼓泡通入得自步骤D的Boc保护的哌嗪酮(17.19g，55.4mmol)在-78℃的500ml EtOAc中的溶液中，所形成的饱和溶液温热至0℃，搅拌12小时。往反应混合物中鼓泡通入氮气以驱除过量的HCl，然后将该混合物温热至室温。溶液经真空浓缩后得到白色粉末状的盐酸盐。将其溶于300ml CH2Cl2中，并用稀o水溶液处理。水相用CH2Cl2(8×300ml)萃取，直至薄层色谱分析显示完全萃取为止。合并的有机混合物经干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩后得到标题的浅棕色油状的游离胺。

    步骤F：1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮二盐酸盐的制备

    往步骤E的胺(55.4mmol，上面制备的)的200ml 0℃ 1，2-二氯乙烷溶液加入4粉状分子筛(10g)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(17.7g，83.3mmol)。加入得自实例42，步骤E的咪唑甲醛(11.9g，56.4mmol)在搅拌下在0℃进行反应。26小时后，将反应混合物倾入EtOAc中，用稀NaHCO3水溶液洗涤，水层用EtOAc反萃取。合并的有机物用盐水洗涤后进行干燥(Na2SO4)、过滤及真空浓缩。将所得产物溶于500ml 5∶1的苯/CH2Cl2中，然后加入丙胺(20ml)。将混合物搅拌12小时，经真空浓缩后得到一种浅黄色泡沫。用硅胶柱色谱法(2-7％ MeOH/CH2Cl2)将其提纯，将所得到的白色泡沫溶于CH2Cl2中，用2.1当量1M HCl/乙醚溶液处理。经真空浓缩后分离出白色粉末状的产物二盐酸盐。

                         实例48

    5(S)-丁基-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪-2-酮二盐酸盐

    步骤A：4-溴-2-甲基咪唑-5-甲醛

    按照S.P.Watson：合成通讯，22，2971-2977(1992)中所述方法制备4-溴-5-羟甲基-2-甲基咪唑。4-溴-5-羟甲基-2-甲基咪唑(4.18g，21.9mmol)的溶液与二氧化锰(16.1g)一起在1∶1的二氯甲烷/二噁烷(200ml)中回流16小时。冷却后的反应混合物通过硅藻土过滤，经浓缩后得到浅黄色固体标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.57(1H，s)，2.52(3H，s)。

    步骤B：4-溴-1-(4-氰基苄基)-2-甲基咪唑-5-甲醛

    将4-氰基苄基溴(1.05g，5.39mmol)加入到4-溴-2-甲基咪唑-5-甲醛(1.02g，5.39mmol)的二甲基乙酰胺中(15ml)溶液中。将该溶液冷却到-10℃，加入粉末状碳酸钾(0.745g，5.39mmol)。在搅拌下在-10℃反应2小时，再在20℃反应4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。经溶剂蒸发后得到一种白色固体。

    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.68(1H，s)，7.64(2H，d，J＝7Hz)，7.15(2H，d，J＝7Hz)，5.59(2H，s)，2.40(3H，s)。

    步骤C：1-(4-氰基苄基)-2-甲基咪唑-5-甲醛

    4-溴-1-(4-氰基苄基)-2-甲基咪唑-5-甲醛(1.33g，4.37mmol)和咪唑(0.600g，8.74mmol)在1∶1乙酸乙酯/乙醇(150ml)中的溶液在1 atm氢压下与10％钯/炭(0.020g)催化剂一起搅拌。2小时后，反应混合物通过硅藻土过滤，经浓缩后得到白色固体标题化合物。

    1H NMR(DMSO-d6 400MHz)δ9.62(1H，s)，7.90(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，5.64(2H，s)，2.33(3H，s)。

    步骤D：5(S)-丁基-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-1-(2，3-二甲基苯基)-哌嗪-2-酮二盐酸盐

    将三乙酰氧基硼氢化钠(0.265g，1.25mmol)加入到1-(4-氰基苄基)-2-咪唑-5-甲醛(0.190g，0.843mmol)、5(S)-丁基-1-三乙酰氧基硼氢化钠哌嗪-2-酮盐酸盐(0.250g，0.843mmol)、N-甲基吗啉(0.093mml，0.843mmol)在二氯乙烷(10ml)中的溶液中，按照实例39，步骤E所述方法进行。标题化合物用制备HPLC提纯，用70-45％溶剂A进行梯度洗脱。分离出游离碱，并将其转化成二盐酸盐。得到白色固体形式的标题化合物。FAB ms：470(m+1)。分析：计算值C29H35N5O·2HCl·1.45H2O：

         C，61.25；H，7.07；N，12.32实测值： C，61.56；H，6.99；N，11.32。

                            实例49

    4-[1-(2-(4-氰基苯基)-2-丙基)-5-咪唑甲基]-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-2-酮二盐酸盐

    步骤A：4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-三苯甲基咪唑

    将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.83g，18.76mmol)加入到4-羟甲基-1-三苯甲基咪唑(5.80g，17.05mmol)在含有咪唑(3.48g，51.1mmol)的DMF(200ml)中的悬浮液中。15分钟后，得到无色透明溶液，将其在室温下搅拌。反应完全后，在真空下脱除DMF，残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用有机相依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。得到透明胶状的标题化合物。

    步骤B：5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-(4-氰基苄基)咪唑

    将4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-1-三苯甲基咪唑(4.66g，10.26mmol)和1-溴甲基-4-氰基苯(2.01g，10.26mmol)的乙腈(50ml)溶液回流4小时。将反应混合物冷却，在真空下脱除乙腈，将残留物溶于甲醇(30ml)中，将该溶液回流2小时，然后冷却，蒸发出甲醇。残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。粗产物进行硅胶柱色谱提纯，用3％甲醇/氯仿洗脱。得到白色固体形式的标题化合物。

    步骤C：5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-[2-(4-氰基苯基)-2-丙基]咪唑

    将5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-(4-氰基苄基)咪唑(1.005g，3.07mmol)的THF(25ml)溶液在氮气氛下冷却至-78℃。加入六甲基二硅叠氮化锂(4.61ml，1M THF溶液)，在搅拌下在-78℃反应1小时，然后在30分钟内温热至-60℃。将反应混合物冷却至-78℃。加入甲基碘(0.287ml，4.61mmol)，在-78℃再继续搅拌2小时，然后在2小时内温热至0℃。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，加入六甲基二硅叠氮化锂(4.61ml，1M THF溶液)。1小时后，加入甲基碘(0.287ml，4.61mmol)，让反应混合物温热至室温过夜。用水终止反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗涤。粗产物进行硅胶柱色谱提纯，用6∶4的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。得到金色油状标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.78(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，s)，4.00(2H，s)，1.99(6H，s)，0.79(9H，s)，-0.74(6H，s)。

    步骤D：1-[2-(4-氰基苯基)-2-丙基)]-5-羟甲基咪唑

    将氟化四-N-丁铵(2.99ml，1M THF溶液)加入到5-叔丁氧二甲基甲硅烷氧基甲基-1-[2-(4-氰基苯基)-2-丙基]咪唑(0.750g，2.72mmol)的THF(10ml)溶液中。在室温下经过2小时后，将反应混合物倾入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机相用饱和盐水萃取，用硫酸镁干燥。粗产物进行硅胶柱色谱提纯，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到半固体状的标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，s)，4.01(2H，s)，2.57(1H，br s)，2.01(6H，s)。

    步骤E：1-[2-(4-氰基苯基)-2-丙基]咪唑-5-甲醛

    将1-[2-(4-氰基苯基)-2-丙基)]-5-羟甲基咪唑(0.450g，1.87mmol)的二噁烷(20ml)溶液与二氧化锰(1.62g，18.7mmol)一起回流5小时。将反应混合物冷却、通过硅藻土过滤、并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯，分离出半固体状的标题化合物。

    1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.37(1H，s)，8.11(1H，s)，7.92(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，2.01(6H，s)。

    步骤F：4-[1-(2-(4-氰基苯基)-2-丙基)-5-咪唑甲基]-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-2-酮二盐酸盐

    该标题化合物是按照实例39，步骤E所述程序制备的，所不同的是使用了1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(0.297g，0.84mmol)、1-[2-(4-氰基苯基)-2-丙基]咪唑-5-甲醛(0.200g，0.84mmol)、N-甲基吗啉(0.092ml，0.84mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.267g，1.26mmol)。粗产物用制备HPLC提纯，用80-58％溶剂A梯度洗脱。将纯级分合并，并转化成盐酸盐，得到标题化合物。FAB ms：540(M+1)。分析：计算值C27H30ClN5O3S·2HCl·3H2O：

          C，48.62；H，5.74；N，10.50实测值：  C，48.62；H，5.73；N，9.89。

                      实例50

    5(S)-正丁基-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮二盐酸盐

    步骤A：N-(2-甲基苯基)-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)-己胺

    该标题化合物是按照实例39，步骤C所述程序制备的，所不同的是使用了邻甲苯胺(0.32ml，3.00mmol)、2(S)-(叔丁氧羰基氨基)己醛(0.538，2.50mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.795g，3.75mmol)，在二氯乙烷(10ml)进行。粗产品用柱色谱法提纯，得到标题化合物。

    步骤B：4-叔丁氧羰基-5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮

    该标题化合物基本上按照实例39、步骤D所述程序制备，所不同的是使用了N-(2-甲基苯基)-2(S)-(叔丁氧羰基氨基)己胺(0.506g，1.65mmol)、氯乙酰氯(0.158ml，1.98mmol)，在0℃的乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠中进行。将由此得到的粗产物溶于DMF(15ml)中，在氮气氛下冷却至0℃，用碳酸铯(1.61g，4.95mmol)处理。在搅拌下在0℃反应2小时，然后在室温下反应2小时。用饱和氯化铵终止反应，用乙酸乙酯萃取。萃取物经干燥蒸发后得到标题化合物。

    步骤C：5(S)-正丁基-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮二盐酸盐

    步骤B的产物(0.534g，1.50mmol)用三氟乙酸(4ml)在二氯甲烷(10ml)中脱保护。该标题化合物是按照实例39，步骤E所述程序制备的，所不同的是使用了5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐、1-(4-氰基苄基咪唑)-5-甲醛(0.317g，1.50mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.477g，2.25mmol)，在二氯乙烷(15ml)中进行。将粗产物注入制备HPLC柱，用乙腈/0.1％TFA和0.1％ TFA水溶液进行混合梯度洗脱提纯。将各纯级分合并，转化成盐酸盐，得到白色固体形式的标题化合物。FAB ms：(m+1)442。分析：计算值C27H31N5O·2.5HCl·2.05H2O：

         C，56.95；H，6.66；N，12.30实测值： C，56.93；H，5.75；N，11.55。

                          实例51

    4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5(S)-(2-氟乙基)-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮二盐酸盐

    步骤A：4-叔丁氧羰基-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-氟乙基)-哌嗪-2-酮

    4-叔丁氧羰基-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰氧基乙基)-哌嗪-2-酮(0.433g，1.00mmol)和氟化叔丁铵(3.0ml，1MTHF溶液)在室温下在乙腈(5ml)中搅拌72小时。用饱和碳酸氢钠终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物干燥、浓缩，及用柱色谱法提纯，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一种稠油状标题化合物。

    步骤B：4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5(S)-(2-氟乙基)-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮二盐酸盐

    4-叔丁氧羰基-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-氟乙基)-哌嗪-2-酮(0.191g，0.54mmol)用三氟乙酸(4ml)在二氯甲烷(10ml)中脱保护。该标题化合物按实例39，步骤E所述程序制备，所不同的是使用1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-氟乙基)哌嗪-2-酮二(三氟乙酸)盐、1-(4-氰基苄基咪唑)-5-甲醛(0.114g，0.54mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.172g，2.25mmol)，在二氯乙烷(5ml)中进行。将粗产物注入制备HPLC柱，用乙腈/0.1％ TFA和0.1％ TFA水溶液进行混合梯度洗脱提纯。将各纯级分合并，转化成盐酸盐，得到白色固体形式的标题化合物。FAB ms：(m+1)452。分析：计算值C24H23ClFN5O·2HCl·1.7H2O：

         C，51.90；H，5.15；N，12.61实测值： C，52.22；H，5.10；N，12.22。

                        实例52

    4-[3-(4-氰基苄基)吡啶-4-基]-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮

    步骤A：3-(4-氰基苄基)吡啶-4-羧酸甲酯

    用大约3分钟的时间将4-氰基苄基溴(625mg，3.27mmol)的无水THF(4ml)溶液慢慢地加入到0℃的在氩气氛下的活性Zn(粉尘；250mg)的THF(2ml)悬浮液中。

    撤除冰浴，在室温下将浆状物再搅拌30分钟。然后加入3-溴吡啶-4-羧酸甲酯(540mg，2.5mmol)，接着加入二氯二(三苯膦)镍(II)(50mg)。所生成的红棕色混合物在约40-45℃搅拌3小时。将混合物冷却，让其在EtOAc(100ml)和5％柠檬酸水溶液(50ml)之间分配。有机层用H2O(2×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥。溶剂蒸发后残留物用硅胶柱色谱法提纯，用35％ EtOAc/己烷洗脱，给出420mg透明的胶状物。FAB ms(M+1)253。

    步骤B：3-(4-氰基苄基)-4-(羟甲基)吡啶

    该标题化合物是通过步骤A的酯(415mg)在室温下在甲醇(5ml)中用硼氢化钠(300mg)还原而制得的。搅拌4小时后，将溶液蒸发，产物用硅胶柱色谱法提纯，用2％甲醇/氯仿洗脱，给出标题化合物。FAB ms(M+1)225。

    步骤C：3-(4-氰基苄基)-4-吡啶醛

    该标题化合物是通过步骤B的醇(240mg，1.07mmol)在回流的二噁烷中用活性二氧化锰(1.0g)氧化而制得的。过滤及溶剂蒸发后得到标题化合物，熔点80-83℃。

    步骤D：4-[3-(4-氰基苄基)吡啶-4-基]-1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮

    该化合物基本上按照实例39，步骤E所述同样的方法制备，所不同的是，用等量的步骤C产物(参见上文)代替咪唑甲醛，用等量的1-(3-氯苯基)-5(S)-(2-甲磺酰基乙基)-哌嗪-2-酮代替哌嗪酮，由此制得标题化合物。FAB ms 523。分析：计算值C27H27ClN4O3S·0.15CHCl3：

         C，60.28；H，5.06；N，10.36实测值： C，60.37；H，5.03；N，10.64。

                       实例53

    4-[5-(4-氰基苄基)1-咪唑基甲基]-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮

    步骤A：1-三苯甲基-4-(4-氰基苄基)-咪唑

    往活性锌粉(3.57g，54.98mmol)的THF(50ml)悬浮液中加入二溴乙烷(0.315ml，3.60mmol)，在搅拌下在氩气氛中在20℃进行反应。将该悬浮液冷却至0℃，用10分钟时间逐滴加入α-溴-对甲苯基腈(9.33g，47.6mmol)的THF(100ml)溶液。然后在搅拌下在20℃反应6小时，一次性加入氯化二(三苯膦)镍(II)(2.4g，3.64mmol)和5-碘三苯甲基咪唑(15.95g，36.6mmol)。所得混合物在20℃搅拌16小时，然后加入饱和NH4Cl溶液(100ml)，使反应终止，将混合物搅拌2小时。加入饱和NaHCO3溶液，使pH＝8，所得溶液用EtOAc萃取(2×250ml)，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。残留物进行色谱提纯(SiO2，0-20％ EtOAc/CH2Cl2)得到白色固体形式的标题化合物。1H NMRδCDCl3(7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.38(1H，s)，7.36-7.29(11H，m)，7.15-7.09(6H，m)，6.58(1H，s)，和3.93(2H，s)ppm.

    步骤B：1-甲基乙酰基-5-(4-氰基苄基)-咪唑

    往1-三苯甲基-4-(4-氰基苄基)-咪唑(3.01g，6.91mmol)和乙腈(50ml)溶液中加入溴乙酸甲酯(0.687ml，7.26mmol)，混合物在55℃加热16小时，然后真空蒸发溶剂。固体物用EtOAc研制，过滤收集，溶于甲醇(60ml)中。该悬浮液在回流下加热20分钟，然后冷却、蒸发至干。残留物用EtOAc研制，过滤得到白色固体形式的标题化合物。1H NMRδCDCl3(7.61(2H，d，J＝7.9Hz)，7.53(1H，s)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，6.89(1H，s)，4.47(2H，s)，3.98(2H，s)和3.66(3H，s)ppm.

    步骤C：1-羟乙基-5-(4-氰基苄基)-咪唑

    用硼氢化钠(80.7mg，2.1mmol)处理1-甲基乙酰基-5-(4-氰基苄基)-咪唑(0.113g，0.472mmol)的0℃甲醇(2ml)溶液。1小时后，加入饱和NH4Cl溶液(2ml)，使反应终止。加入饱和NaHCO3，混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，用MgSO4干燥及真空蒸发。用色谱法(SiO2，10％ MeOH/CH2Cl2)分离出白色固体形式的标题化合物。

             1H NMRδCDCl3(7.61(2H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，s)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，6.83(1H，s)，4.05(2H.s)，3.87(2H，t，J＝5.1Hz)和3.74(2H，t，J＝5.1Hz)ppm.

    步骤D：2-(5-(4-氰基苄基)-咪唑基)乙基甲磺酸酯

    用Hunigs碱(0.489ml，2.81mmol)和甲磺酰氯(0.219ml，2.81mmol)处理1-羟乙基-5-(4-氰基苄基)-咪唑(0.532g，2.34mmol)的0℃二氯甲烷(70ml)溶液。2小时后，加入饱和NaHCO3溶液(50ml)，使反应终止，混合物用二氯甲烷(50ml)萃取，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂。得到的标题化合物无需进一步提纯就可使用。

              1H NMRδCDCl3(7.62(2H，d，J＝7.9Hz)，7.54(1H，s)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，6.87(1H，s)，4.25(2H，t)，4.10-4.00(4H，m)，3.74(2H，t，J＝5.1Hz)和2.90(3H，s)ppm.

    步骤E：4-[5-(4-氰基苄基)-1-咪唑基甲基]-1-(3-氯苯基)哌嗪-2-酮

    将2-(5-(4-氰基苄基)-咪唑基)乙基甲磺酸酯(24mg，0.079mmol)的DMF(0.2ml)溶液加入到3-(氯苯基)哌嗪-2-酮(17.7mg，0.084mmol)、碘化钠(50mg，0.336mmol)和Hunigs碱(0.0146ml，0.084mmol)中。混合物在55℃搅拌12小时，然后真空蒸发掉溶剂。残留物用制备薄层色谱提纯，用10％饱和氨/乙腈洗脱，得到标题化合物。1H NMRδCDCl3(7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.35-7.20(7H，m)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，s)，4.03(2H，s)，，3.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.4Hz)，3.27(2H，s)，2.68(2H，t，J＝5.4Hz)和2.57(2H，t，J＝6.5Hz)ppm.

                        实例54

    ras法呢基转移酶的体外抑制

    法呢基蛋白转移酶试验。部分纯化的牛FPT酶和Ras肽(Ras-CVLS，Ras-CVIM和Ras-CAIL)是分别按照(Schaber et al.，J.Biol.Chem.265：14701-14704(1990)，Pompliano，et al.，Biochemistry 31：3800(1992)和Gibbs et al.，PNAS U.S.A.86：6630-6634(1989))所述方法制备的。牛FPT酶在31℃在含有下列成分的100μl体积中试验60分钟：100mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N-(2-乙烷磺酸)(HEPES)，pH 7.4，5mM MgCl2，5mM二硫苏糖醇(DTT)，100mM [3H]-法呢基二磷酸酯([3H]-FPP；740 CBq/mmol，新英格兰核公司)，650 nM  Ras-CVLS和10μg/ml FPT酶。反应用FPT酶引发，用1ml 1.0M  HCl乙醇溶液终止。利用一台Tom Tec Mach II细胞收集器将沉淀物收集在过滤器滤料上，用100％乙醇洗涤，干燥，用一台LKBβ-平板计数器计数。试验对于两种作用物、FPT酶和时间而言是线性的；反应期间利用了不到10％的[3H]-FPP。纯化的化合物溶解在100％二甲基亚砜(DMSO)中，并稀释20倍再进行试验。试验化合物存在下的放射性并入量与试验化合物不存在下的并入量比较，用来衡量百分抑制率。

    人体FPT酶是按照Omer等人，Biochemistry 32：5167-5176(1993)所述方法制备的。人体FPT酶活性的试验同以上所述，所不同的是向反应混合物中添加0.1％(重量/体积)聚乙二醇20,000、10μMZnCl2和100nM Ras-CVIM。反应进行30分钟，用100μl 30％(体积/体积)三氯乙酸(TCA)乙醇溶液终止，并按以上对牛酶所述的那样进行处理。

    以上各实例中所述和以下各表中所列的本发明化合物，均用以上所述试验来测试其对人体FPT酶的抑制活性，并发现其IC50为≤50μM。

                             实例55

    活体中ras法呢基化试验

    本试验中使用的细胞系，是从表达了病毒Ha-ras p21的Rat1或NIH3T3细胞衍生的一种v-ras细胞系。试验基本上按照DeClue，J.E.等人在Cancer Research 51：712-717(1991)中所述方法进行。10cm培养皿上达到50～75％合生率的细胞用试验化合物处理(溶剂甲醇或二甲基亚砜的最终浓度是0.1％)。在37℃ 4小时后，在补加了10％常规DMEM、2％胎牛血清和400mCi[35S]甲硫氨酸(1000Ci/mmol)的3ml无甲硫氨酸DMEM中对这些细胞进行标记。又过20小时之后，把细胞溶解在1ml溶胞缓冲剂(1％ NP40/20mM HEPES，pH 7.5/5mMMgCl2/1mM DTT/10mg/ml aprolinen/2mg/ml亮肽素(leupeptin)/2mg/ml抗痛素/0.5mM PMSF)中，溶胞液以100,000xg离心45分钟使之澄清。若干份含有等量酸可沉淀计数的溶胞液用IP缓冲剂(无DTT的溶胞缓冲剂)调到1ml，用ras专性单克隆抗体Y13-259进行免疫沉淀(Furth，M.E.等人，J.Virol.43：294-304(1982))。在4℃的2小时抗体培育之后，添加200ml涂有免抗大鼠IgG的蛋白A-琼脂糖的25％悬浮液，保持45分钟。免疫沉淀物用IP缓冲剂(20nM HEPES，pH 7.5/1mM EDTA/1％ Triton X-100 0.5％脱氧胆酸盐/0.1％/SDS/0.1MNaCl)洗涤4次，在SDS-PAGE样品缓冲剂中煮沸，加到13％丙烯酰胺凝胶上。当染料前沿达到底部时，使该凝胶固定、在灯光下热处理、干燥和射线自显影。比较法呢基化和非法呢基化的ras蛋白对应带的强度，确定法呢基转移对蛋白的抑制百分率。

                              实例56

    活体中生长抑制试验

    为了确定FPT酶抑制的生物学后果，试验了本发明化合物对用v-ras、v-raf或v-mos致癌基因转变的Rat1细胞的无锚地依赖型生长的影响。在此分析中也可以包括由v-Raf和v-Mos转变的细胞，以评估本发明化合物对Ras诱发细胞转变的专一性。

    用v-ras、v-raf或v-mos转变的Rat1细胞以每板(直径35mm)1×104细胞的密度接种于底层琼脂糖(0.6％)以上培养基A(补加了10％胎牛血清的Dulbecco改性伊格尔培养基)的0.3％顶层琼脂糖中。两层都含有0.1％甲醇或适当浓度的本发明化合物(以试验中所用最终浓度的1000倍溶于甲醇中)。这些细胞每周以含有0.1％甲醇或该浓度的本发明化合物的0.5ml培养基A喂养两次。培养物接种后16天拍摄显微照片，进行比较。

                             实例57

    表1～18显示按照实例1～53中所述程序制备的、本发明的其它化合物。这些化合物意在成为说明性的，而无意成为限制性的。在表2中，含氨基的碳原子的立体化学是如所指出的(R或S)，或者若不知道，就将这两种分离的立体异构体指定为“A”或“B”。

                    表1

                        化学式R      FAB ms(m+1)

                        分析(计算值，实测值)

                                 表2

                  FAB胺                                质谱立构    X           Y             (M+1)    分析(计算值，实测值)A       n-Bu   2-O(CH2)13CH3   642.5    C42H63N3O2·2.55HCl

                                           C，68.46；H，8.97；N，5.70.

                                           C，68.40；H，8.70；N，5.61.B       n-Bu   2-O(CH2)13CH3   642.6    C42H63N3O2·2.65HCl

                                           C，68.63；H，8.99；N，5.72.

                                           C，68.66；H，8.90；N，5.70.A       n-Bu   2-O(CH2)11CH3   614.4    C40H59N3O2·2.8HCl

                                           C，67.09；H，8.70；N，5.87.

                                           C，67.03；H，8.66；N，5.76.B       n-Bu   2-O(CH2)11CH3   614.4    C40H59N3O2·2.85HCl·0.05H2O

                                           C，66.84；H，8.69；N，5.85.

                                           C，67.20；H，8.70；N，5.45.

                              FAB胺                           质谱立构   X           Y         (M+1)       分析(计算值，实测值)A     n-Bu   2-O(CH2)9CH3 586.5       C38H55N3O2·3HCl·0.25hexane

                                         C，66.18；H，8.65；N，5.86.

                                         C，66.14；H，8.44；N，5.50.B     n-Bu   2-O(CH2)9CH3 586.5       C38H55N3O2·3HCl·0.15hexane

                                         C，65.97；H，8.55；N，5.93.

                                         C，66.04；H，8.41；N，5.57.A     n-Bu   2-O(CH2)7CH3 558         C36H51N3O2·2.15HCl·0.65H2

                                         C，66.73；H，8.47；N，6.49.

                                         C，66.74；H，8.46；N，6.52.B     n-Bu   2-O(CH2)7CH3 558         C36H51N3O2·2.15HCl·0.65H2O

                                         C，66.82；H，8.42；N，6.49.

                                         C，66.85；H，8.43；N，6.52.A     n-Bu   2-O(CH2)3Ph   564         C37H45N3O2·2HCl·1.05H2O

                                         C，67.78；H，7.55；N，6.41.

                                         C，67.78；H，7.52；N，6.26.B     n-Bu   2-O(CH2)3Ph   564         C37H45N3O2·2HC·1.05H2O

                                         C，67.78；H，7.55；N，6.41.

                                         C，67.78；H，7.44；N，6.33.A     n-Bu   3-OCH2Ph       536         C35H41N3O2·3.55HCl

                                         C，63.19；H，6.75；N，6.32.

                                         C，63.12；H，6.61；N，6.47.B     n-Bu   3-OCH2Ph       536         C35H41N3O2·3.55HCl·0.4H2O

                                         C，62.52；H，6.80；N，6.25.

                                         C，62.14；H，6.69；N，6.65.

                           FAB胺                               质谱立构      X           Y          (M+1)        分析(计算值，实测值)A        n-Bu    3-O(CH2)13CH3 642         C42H63N3O2·2.4HCl

                                              C，69.15；H，9.04；N，5.76.

                                              C，69.08；H，9.08；N，5.73.B        n-Bu    3-O(CH2)13CH3 642.5       C42H63N3O2·2.35HCl·0.25H2O

                                              C，69.15；H，9.04；N，5.76.

                                              C，69.08；H，9.08；N，5.73.R        n-Bu    4-O(CH2)13CH3 642         C42H63N3O2·2.2HCl·1H2O

                                              C，68.14；H，9.15；N，5.68.

                                              C，68.13；H，9.03；N，5.68.S        n-Bu    4-O(CH2)13CH3 642         C42H63N3O2·2.8HCl

                                              C，67.79；H，8.91；N，5.65.

                                              C，67.77；H，9.80；N，5.64.S        n-Bu    4-OCH2Ph        536         C35H41N3O2·2.15HCl·1H2O

                                              C，66.49；H，7.20；N，6.65.

                                              C，66.48；H，7.15；N，6.62.R/S      H       2-O(CH2)13CH3 586         C38H55N3O2·1.5HCl·0.3H2O

                                              C，66.88；H，8.58；N，6.16.

                                              C，66.82；H，8.64；N，6.15.

                              表3

             FAB

             质谱Y            (M+1)            分析(计算值，实测值)3-SO2Me      506             C27H31N5O3S·3.0HCl·0.10H2O

                              C，52.61；H，5.59；N，11.36.

                              C，52.63；H，5.41；N，10.72.3-OCF3       512.23          C27H28N5O2F3·2.30HCl·0.50H2O

                              C，53.66；H，5.22；N，11.59.

                              C，53.73；H，5.23；N，10.86.

                            表4

                       FAB

                       质谱  X              Y     (M+1)         分析(计算值，实测值)CH2OCH2Ph     CF3    574          C32H30N5O2F3·1.40HCl·0.30H2O

                                     C，61.02；H，5.12；N，11.12.

                                     C，61.01；H，5.10；N，10.78.CH2SO2Et      CF3    560          C27H28N5O3F3S

                                     ·3.20HCl·0.10H2O

                                     C，47.86；H，4.67；N，10.34.

                                     C，47.89；H，4.49；N，9.92.CH2SO2Ph      CF3    608          C31H28N5O3F3S·2.10HCl

                                     C，54.42；H，4.43；N，10.24.

                                     C，54.43；H，4.42；N，9.98.CH2SO2Me      Cl      512          C25H26N5O3ClS

                                     ·2.0HCl·0.25CHCl3·0.25H2O

                                     C，48.97；H，4.68；N，11.31.

                                     C，48.95；H，4.64；N，11.51.

                        表4(续)

                     FAB

                     质谱X            Y      (M+1)        分析(计算值，实测值)CH2SO2Et   Cl      526         C26H28N5O3C1S·2HCl·0.25CHCl3

                                 C，5O.14；H，4.85；N，11.14.

                                 C，50.20；H，4.91；N，10.93.CONHMe       CF3    511         C26H25N6O2F3·1.90HCl·1.70H2O

                                 C，51.20；H，5.01；N，13.78.

                                 C，51.17；H，4.99；N，13.36.CONHEt       CF3    525         C27H27N6O2F3·1.60HCl·0.10H2O

                                 C，55.54；H，4.97；N，14.39.

                                 C，55.57；H，4.87；N，15.28.CH2SO2Ph   Cl      574         C30H28N5O3ClS·2HCl·0.30H2O

                                 C，55.23；H，4.73；N，10.73.

                                 C，55.25；H，4.57；N，10.61.

                               表4(续)

                        FAB

                        质谱X         Y             (M+1)            分析(计算值，实测值)CONHMe    Cl             477             C25H25N6O2Cl·2HCl

                                         ·0.105CHCl3·0.85H2O

                                         C，52.24；H，5.03；N，14.56.

                                         C，52.21；H，5.07；N，14.98.CONHEt    Cl             491             C26H27N6O2Cl·2HCl·0.25CHCl3

                                         C，53.10；H，4.97；N，14.15

                                         C，53.32；H，5.21；N，13.77.CONHc-Pr  Cl             503             C27H27N6O2Cl·2HCl·0.40CHCl3

                                         C，52.77；H，4.75；N，13.47.

                                         C，53.01；H，4.99；N，13.32.CONHc-Pr  CF3           537             C28H27N6O2F3

                                         ·2.45HCl·0.55dioxane

                                         C，53.81；H，5.06；N，12.47.

                                         C，53.76；H，5.09；N，12.44.

                              表4(续)

                        FAB

                       质谱X          Y           (M+1)               分析(计算值，实测值)NHCOMe    Cl            477                C25H25N6O2Cl

                                           ·2HCl·0.60CHCl3·2.0H2O

                                            C，46.76；H，4.84；N，12.78.

                                            C，46.79；H，4.46；N，12.37.CONMe2   CF3          525                 C27H27N6O2F3·2.0HCl·0.10H2O

                                            C，54.12；H，4.91；N，14.02.

                                            C，54.10；H，4.96；N，13.79.SO2Et    Cl            512                 C25H26N5O3ClS·2.0HCl·0.10H2O

                                            C，51.18；H，4.84；N，11.94.

                                            C，51.24；H，5.19；N，11.10.CH2SMe   Cl            480                 C25H26N5OClS

                                            ·0.15CHCl3·0.05H2O

                                            C，52.83；H，4.98；N，12.25.

                                            C，52.82；H，5.36；N，11.85.

                            表4(续)

                        FAB

                       质谱X                Y     (M+1)          分析(计算值，实测值)(±)C≡CMe       Cl     458           C26H24N5OCl·2.0HCl·1.00H2O

                                      C，56.89；H，5.14；N，12.76.

                                      C，56.99；H，5.20；N，12.42.

                                    表5

                         FAB

                         质谱X          Y            (M+1)          分析(计算值，实测值)CH2CH2   H             386           C23H23N5O·1.40HCl·0.40H2O

                                       C，62.29；H，5.73；N，15.79.

                                       C，26.26；H，5.71；N，15.43.CH2CO     H             400           C23H21N5O2·2.6HCl·1.70H2O

                                       C，52.71；H，5.19；N，13.36.

                                       C，52.82；H，5.21；N，13.04.CH2       H             372           C22H21N5O·2.0HCl·2.60H2O

                                       C，53.80；H，5.79；N，14.26.

                                       C，52.86；H，5.98；N，13.92CH2       3-Cl          406           C22H20N5OCl·2.50HCl·0.90H2O

                                       C，51.48；H，4.77；N，13.65.

                                       C，51.55；H，4.75；N，13.34

                       表5(续)

                        FAB

                        质谱X            Y          (M+1)        分析(计算值，实测值)NHSO2       H                       C21H20N6O3S·1.0HCl·2.60H2O

                                     C，48.53；H，5.08；N，16.17

                                     C，48.60；H，5.19；N，15.80.CH2CH2CO  3-Cl        448          C24H22N5O2Cl·1.0HCl·1.10H2O

                                     C，57.17；H，5.04；N，13.89.

                                     C，57.22；H，4.94；N，13.47.CH2        2，3-Cl2   440          C22H19N5OCl2·2.0HCl·0.60H2O

                                     C，50.42；H，4.27；N，13.36.

                                     C，50.51；H，4.56；N，12.18.CH2        2-Br        450          C22H20N5OBr·2.0HCl·0.30H2O

                                     C，49.98；H，4.31；N，13.25.

                                     C，49.94；H，4.47；N，12.53.

                               表5(续)

                        FAB

                       质谱X           Y          (M+1)        分析(计算值，实测值)CH2        3-CF3      440         C23H20N5OF3·1.70HCl·0.40H2O

                                    C，54.40；H，4.47；N，13.79.

                                    C，54.45；H，4.49；N，13.82.CH2        4-Cl                    C22H20N5OCl·1.50HCl·0.80H2O

                                    C，55.71；H，4.91；N，14.77.

                                    C，55.81；H，4.94；N，14.11.CH2CO      3-Cl                    C23H20N5O2Cl·1.40HCl·1.10H2O

                                    C，54.73；H，4.71；N，13.87.

                                    C，54.80；H，4.73；N，13.46.CH2        3-F                     C22H20N5OF·2HCl

                                    ·0.35CHCl3·0.95H2O

                                    C，51.50；H，4.69；N，13.44.

                                    C，51.56；H，4.73；N，13.30.

                                表5(续)

                        FAB

                        质谱X         Y             (M+1)          分析(计算值，实测值)CH2      3-Br                         C22H20N5OBr·1.40HCl·1.30H2O

                                       C，50.35；H，4.61；N，13.34.

                                       C，50.36；H，4.63；N，12.84.

                              表6

                               FAB

                               质谱X           Y        Z         (M+1)       分析(计算值，实测值)4-CN       CH2   5-CH2CH2CO 554        C27H28N5O4ClS·1.30HCl·1.20H2O

                                          C，52.05；H，5.13；N，11.24.

                                          C，52.09；H，5.15；N，10.95.3-CN       CH2   5-CH2       512        C25H26N5O3ClS·

                                          2.0HCl·0.10CHCl3·0.6OH2O

                                          C，49.61；H，4.86；N，11.52.

                                          C，49.63；H，5.01；N，11.14.2-CN       CH2   5-CH2       512        C25H26N5O3ClS·2HCl·0.35H2O

                                          C，50.79；H，4.89；N.11.84.

                                          C，50.82；H，5.29；N，11.90.4-CN       CH2   4-CH2CH2CO 554        C27H28N5O4ClS

                                          ·2.0HCl·0.50CHCl3·0.60H2O

                                          C，47.36；H，4.58；N，10.04.

                                          C，47.35；H，4.60；N，9.66.

                             表6(续)

                              FAB

                              质谱X       Y        Z            (M+1)       分析(计算值，实测值)4-CN    (CH2)2 4-CH2CH2CO             C28H30N5O4ClS

                                          ·1.0HCl·0.40CHCl3·0.95H2O

                                          C，50.96；H，5.01；N，10.46.

                                          C，50.91；H，5.02；N，10.13.

                            表7

                        FAB

                        质谱X        Y              (M+1)           分析(计算值，实测值)4-Me     CH2CH2SO2Me  526            C26H28N5O3ClS

                                        ·2HCl·0.35CHCl3·0.85H2O

                                        C，48.24；H，4.92；N，10.67.

                                        C，48.25；H，4.93；N，10.36.4-Me     H               420            C23H22N5OCl·2.0HCl·0.90H2O

                                        C，54.27；H，5.11；N，13.76.

                                        C，54.21；H，5.37；N，12.97.2-Me     H               420            C23H22N5OCl·3.20HCl·0.10H2O

                                        C，51.31；H，4.76；N，13.01.

                                        C，51.30；H，4.74；N，12.87.

                           表8

                               化学式Y             FAB ms    分析           计算值

              (m+1)                    实测值3-CF3         496      C27H28F3N5O·2HCl·1.55H2C

                        C，54.36；H，5.59；N，11.74

                        C，54.40；H，5.29；N，11.263-CH3         442      C27H31N5O·2HCl

                        C，63.01；H，6.47；N，13.61

                        C，63.45；H，6.71；N，13.532，3-(CH2)4  482      C30H35N5O·5.2HCl·0.1H2C

                        C，53.66；H，6.06；N，10.43

                        C，53.62；H，5.30；N，9.353-OCH3        458      C27H31N5O2·2HCl

                        C，61.13；H，6.27；N，13.20

                        C，62.43；H，6.53；N，13.24

                                   表8(续)

                                 化学式Y          FAB ms         分析         计算值

           (m+1)                       实测值3-Cl        463           C26H28ClN5O·2HCl·0.75H2C

                          C，56.94；H，5.79；N，12.77

                          C，56.92；H，5.59；N，12.302-CH3，3-Cl  477         C27H30ClN5O2·2HCl·3.1H2O

                          C，53.62；H，6.37；N，11.58

                          C，53.44；H，5.37；N，10.76H           428           C26H29N5O·3.9HCl·2H2O

                          C，51.63；H，6.51；N，11.58

                          C，51.59；H，5.10；N，10.35

                        表8(续)

                             化学式Y          FAB ms      分析        计算值

           (m+1)                   实测值3-F         446        C26H28FN5O·2HCl·2.55H2C

                       C，55.87；H，6.22；N，12.53

                       C，55.83；H，5.84；N，11.71

                             表9

                                化学式

                     FAB msR                    (m+1)                   计算值

                                分析

                                        实测值CH2CH2OCH2CF3    566      C27H25F6N5O2·2HCl·0.67H2O

                               C，49.85；H，4.39；N，10.77

                               C，49.86；H，4.26；N，10.33 524      C28H28F3N5O2·2HCl

                               C，56.38；H，5.07；N，11.74

                               C，56.21；H，5.27；N，11.46CH2CH2N3          509      C25H23F3N8O2·2HCl·2.35H2O

                               C，48.14；H，4.80；N，17.96

                               C，48.79；H，4.38；N，16.99CH2CH2NHCOCH3    525       C27H27F3N6O2·2HCl·0.7H2O

                               C，53.16；H，5.02；N，13.78

                               C，53.30；H，5.07；N，13.39CH2CH2NHCOC2H5   539      C28H29F3N6O2·2HCl·3.66H2O

                               C，52.43；H，5.39；N，13.10

                               C，52.44；H，5.20；N，12.48

                              表9(续)

                                       化学式R                          FAB ms

                                       分析          计算值

                           (m+1)

                                               实测值CH2CH2SO2CH(CH3)2    574        C28H30F3N5O3S·2HCl·1.35H2O

                                       C，50.13；H，5.21；N，10.44

                                       C，50.10；H，4.88；N，10.08CH2CH2SCH(CH3)2       542        C28H30F3N5OS·2HCl·0.75H2O

                                       C，53.55；H，5.38；N，11.51

                                       C，53.57；H，5.33；N，11.04CH2CH2S(O)CH(CH3)2    558        C28H30F3N5O2S·2HCl·0.7H2O

                                       C，52.29；H，5.23；N，10.89

                                       C，52.27；H，5.08；N，10.35

                             表10

                                化学式R                                        FAB ms

                                                        分析         实测值

                                          (m+1)                      计算值           462         C26H31N5O3·2CF2CO2H·2.8H2C

                                                       C，48.69；H，5.26；N，9.46

                                                       C，48.70；H，4.42；N，9.12           470         C29H35N5O·2HCl·0.3CH2Cl2

                                                       0.6C6H14

                                                       C，63.76；H，7.48；N，11.30

                                                       C，64.77；H，7.07；N，11.26                431          C27H34N4O·2HCl

                                                       C，64.41；H，7.21；N，11.13

                                                       C，66.35；H，7.28；N，11.25

                                          445          C28H36N4O·2HCl·1.3H2O

                                                       C，62.17；H，7.56；N，10.36

                                                       C，62.15；H，7.09；N，9.83           470         C29H35N5O·2HCl·3.05H2O

                                                       C，58.30；H，7.27；N，11.72

                                                       C，58.30；H，6.28；N，10.90          548，550    C29H34BrN5O·2HCl·0.1H2O

                                                       C，55.89；H，5.85；N，11.24

                                                       C，55.91；H，5.96；N，10.73

                       表11

                                 化学式

                                           FAB ms

                                                          分析      计算值

    R                               Y       (m+1)                   实测值     Cl       511         C26H27ClN4O3S

                                                        ·2HCl·2.85H2O

                                                        C，49.16；H，5.51；N，8.82

                                                        C，49.17；H，4.74；N，8.87     F        496          C25H26FN5O3S

                                                        ·2HCl·1.65H2O

                                                         C，50.20；H，5.27；N，11.71

                                                         C，50.19；H，4.90；N，11.44     Cl       527           C26H28ClN5O3S

                                                         ·2HCl·0.55H2O

                                                          C，51.29；H，5.15；N，11.50

                                                          C，51.32；H，5.39；N，11.31    Cl       530          C26H32ClN5O3S

                                                          ·3HCl·0.6HCl

                                                           C，48.02；H，5.61；N，10.77

                                                           C，48.30；H，5.91；N，9.78

                      表12

                                化学式

                                              FAB ms                    计算值

    R                                         (m+1)       分析          实测值             545        C26H30ClN5O4S

                                                         ·2HCl·0.75H2O

                                                          C，49.53；H，5.36；N，11.11

                                                          C，49.56；H，5.58；N，10.65                   552        C28H29ClN5O3S

                                                         ·2HCl

                                                          C，53.90；H，5.01；N，11.22

                                                          C，54.06；H，5.78；N，10.67                                  396          C17H20ClN4O3S

                                                          ·2HCl·0.7H2O

                                                           C，42.41；H，4.90；N，11.64

                                                           C，42.98；H，5.49；N，11.06              544           C26H30ClN5O4S

                                                           ·2HCl·0.75H2O

                                                           C，49.51；H，5.36；N，11.11

                                                           C，49.74；H，5.66；N，10.11

                           表12(续)

                             FABms

                                           分析         计算值

    R                         (m+1)                       实测值                524           C27H27ClN4O3S·0.55CHCl3

                                             C，58.67；H，4.92；N，10.03

                                             C，58.71；H，4.94；N，9.95           523           C28H28ClN3O3S·0.1CHCl

                                             ·0.2CH3OH

                                              C，62.89；H，5.39；N，7.78

                                              C，62.87；H，5.37；N，7.84

                            表13

                                         化学式

    R                                       FAB ms

                                                         分析          计算值

                                           (m+1)                       实测值

                                            563            C30H31ClN4O3S

                                                           ·2HCl·1.8H2O

                                                           C，53.90；H，5.52；N，8.38

                                                           C，53.90；H，5.38；N，7.82         540            C27H30ClN5O3S

                                                           ·2HCl·1.35H2O

                                                            C，50.88；H，5.49；N，10.99

                                                            C，51.37；H，5.51；N，10.20               512            C25H26ClN5O3S·

                                                           2HCl·0.3H2O

                                                           C，50.86；H，4.88；N，11.86

                                                           C，51.06；H，5.33；N，10.87                              415             C28H27ClN4O3S

                                                           ·3HCl·4H2O

                                                            C，36.25；H，6.42；N，9.39

                                                            C，38.12；H，5.91；N，7.41            580               C25H30ClN5O5S2

                                                            ·2HCl·0.85H2O

                                                             C，44.93；H，5.08；N，10.48

                                                             C，44.96；H，5.08；N，9.96

                   表14

                                           化学式

                                          FAB ms                      计算值R1                           R2         (m+1)       分析

                                                                      实测值             H           355         C19H19ClN4O

                                                      ·2HCl·0.5H2O

                                                       C，52.25；H，5.08；N，12.83

                                                       C，52.31；H，5.14；N，12.23      CH2CH2F     452         C24H23ClFN5O

                                                       ·2HCl·1.70H2O

                                                        C，51.90；H，5.15；N，12.61

                                                        C，52.22；H，5.10；N，12.22                                     C24H22ClN5O2·1HCl

                              H             448       ·0.30CHCl3·0.85H2O

                                                       C，54.50；H，4.71；N，13.08

                                                       C，54.51；H，4.69；N，12.87

                         表15

                                      化学式R                     Y                FABms          分析            计算值

                                       (m+1)                          实测值   2，3-(CH2)4   426           C26H27N5O

                                                       ·2HCl·0.15H2O

                                                        C，62.31；H，5.89；N，13.97

                                                        C，62.38；H，6.18；N，13.27   2-CH3，3-Cl    420           C23H22ClN5O

                                                       ·2HCl·1.0H2O

                                                        C，54.08；H，5.13；N，13.71

                                                        C，54.57；H，5.77；N，12.92   3-Cl            420           C22H18ClN5O2

                                                      ·2HCl·0.5H2O

                                                       C，56.78；H，4.33；N，15.05

                                                       C，56.79；H，4.69；N，13.47

                         表16

                                     化学式

                                            FAB ms  R                                         (m+1)          分析               计算值

                                                                              实测值          506            C32H35N5O·3.2CF3CO2H

                                                          ·2.65H2O

                                                           C，54.14；H，5.75；N，9.15

                                                           C，54.15；H，5.74；N，9.18              484            C29H33N5O2·4HCl·3H2O

                                                           C，51.03；H，6.35；N，10.26

                                                           C，51.02；H，5.66；N，9.67             506            C32H35N5O·2HCl·1.7H2C

                                                           C，63.09；H，6.68；N，10.26

                                                           C，51.02；H，5.66；N，9.67

                           表17

                                   化学式

                            FAB msR

                              (m+1)           分析            计算值

                                                              实测值            347            C21H22N4O·0.2CHCl3

                                             ·0.4CH3OH

                                             C，67.71；H，6.26；N，14.62

                                             C，67.71；H，6.26；N，14.53            358            C23H23N3O·0.55CHCl3

                                              C，66.85；H，5.61；N，9.93

                                              C，66.87；H，5.70；N，10.03

                            表18

               FAB mass

                 质谱

                (M+1)                                                            分析(计算值，实测值)                                  C29H33N5O2·1.0HCl·

                                                                                        0.25CHCl3·0.70H2O

                                                                                        C，62.45；H，6.39；N，12.45.

                                                                                        C，62.45；H，6.46；N，12.37.                          406                     C22H20N5OCl·2.60HCl

                                                                                        C，53.97；H，4.78；N，14.30

                                                                                        C，53.97；H，5.21；N，13.10.             526                   C26H28N5O3ClS·2.0HCl·1.20H2O

                                                                                        C，50.32；H，5.26；N，11.28

                                                                                        C，50.31；H，5.31；N，10.72.

              表18(续)FAB质谱(M+1)        分析(计算值，实测值)            420          C23H22N5OCl·2.0HCl·2.10H2O

                           C，52.06；H，5.36；N，13.20

                           C，51.99；H，5.36；N，12.57.