4，5－二取代－2－（1－取代－1H－吡咯－2－基）－噻唑衍生物.pdf

本发明涉及通式(I)表示的噻唑衍生物，其中，R1为－SCH3，－SO2CH3，－OCH3；R2为－H或－F，－OCH3；R3为－H，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；R4为C1－C5烷基，－CH2COOR5，R5为H，C1－C5烷基。及在治疗炎症及由血小板导致的疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎等疾病中的应用。

1、  由下述通式(I)表示的噻唑衍生物：

其中，R₁为-SCH₃，-SO₂CH₃，-OCH₃；R₂为-H或-F，-OCH₃；R₃为-H，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；R₄为C₁-C₅烷基，-CH₂COOR₅，R₅为H，C₁-C₅烷基。

2、  按照权利要求1的化合物，R₁为-SCH₃，-SO₂CH₃，-OCH₃，其中，当R₂为H，R₃为对甲氧基苯时，R₁不等于-OCH₃。

3、  按照权利要求1的化合物，R₂为-H，-F，-OCH₃，当R₁为OCH₃，R₃为对甲氧基苯时，R₂不等于H。

4、  按照权利要求1的化合物，R₃为-H，C₁-C₅烷基，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；当R₂为-H，R₁为OCH₃时，，R₃不等于对甲氧基苯。

5、  按照权利要求1的化合物，R₄为C₁-C₅烷基，-CH₂COOR₅，-CH₂CH₂X，X为I，Br，Cl，-N(C₂H₅)₂，吗啉等。

6、  按照权利要求1的化合物，R₅为H，C₁-C₅烷基。

7、  按照权利要求1的化合物在治疗炎症及由血小板导致的疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎等疾病中的应用。

4，5-二取代-2-(1-取代-1H-吡咯-2-基)-噻唑衍生物
技术领域：
本发明涉及一种新的噻唑衍生物。
背景技术：
美国专利US4659726(1987)公开了4，5-双(4-甲氧基苯基)-2-(吡咯-2-基)噻唑衍生物的制备方法和抗血小板聚集活性。该类化合物主要用于治疗脑血栓、动脉粥样硬化等心脑血管系统疾病。该专利中涉及的化合物中噻唑4，5-位取代基为对称的4-甲氧基苯基，未提及其他基团。
技术内容：
本发明提供了下述式(I)表示的噻唑衍生物：

其中，R₁为-SCH₃，-SO₂CH₃，-OCH₃；R₂为-H或-F，-OCH₃；R₃为-H，环戊烷，环己烷，对甲氧基苯；R₄为C₁-C₅烷基，-CH₂COOR₅，RX₅为H，C₁-C₅烷基。
2-(吡咯-2-基)-4，5-二取代噻唑衍生物的制备可按下列反应式所示方法制备。

其中，R₂，R₃，R₄与上述定义相同。R为CH₃，Y为Br，Cl，I等。烷基化反应的碱催化剂可能是金属钠、钾、或低级脂肪醇钠、叔丁醇钾等。反应溶剂可能是四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷等。如果烷基化采用相转移催化反应，相转移催化剂可能为四丁基溴化铵、三乙胺基苄基氯化铵、聚乙二醇等，反应溶剂可能为苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等。反应所用的碱催化剂为50~60％氢氧化钠、氢氧化钾或固体氢氧化钠、氢氧化钾。反应温度控制在0℃至回流，反应进行5分钟至24小时。氧化反应所用的氧化剂可能为单过硫酸氢钾(Oxone)、间氯过氧苯甲酸等。氧化反应所用的溶剂可能是二甲基甲酰胺、甲醇、或二氯甲烷-甲醇混合液等。反应时间为5分钟至24小时，反应温度可是为0℃至100℃。
反应所用的原料化合物II是通过以下合成方法制备的。

环合反应的溶剂可能是无水乙腈、无水乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺等。反应温度可能是0℃至回流，反应时间可能是10分钟至24小时。
本发明所列化合物具有很强的抗血小板聚集活性和较强的抗炎活性，可用于治疗由血小板聚集引起的心脑血管疾病。这些化合物用于治疗以上疾病时一般为口服方式用药。用于口服时，制成的制剂可能是片剂、粉剂、颗粒剂、硬脐胶囊、软胶囊、口服液等。制剂所用地辅料有乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑面粉、硬脂酸镁等。制剂用常规方法制备。
含化合物(I)的治疗剂量随病种、年龄、体重而变化，但一般为每天1-100mg，口服一次或二次或三次。
具体实施方式：
实施例1：
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
a)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-噻唑氢溴酸盐
61.0g(0.174mole)α-溴代-1-甲硫苯基-2-甲氧基苯乙酮，22.0g(0.174)吡咯-2-硫酰胺，1000ml无水乙腈依次加入反应瓶中，回流反应1.5小时，在减压下蒸出部分溶剂，放置冰箱过夜。析出黄色结晶，过滤得64.7g。收率：78.0％，mp 165.7-166.7℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.48(3H，s，CH₃S-)，3.82(3H，s，CH₃O-)，6.27(1H，s，H-pyrrole)，6.67(1H，s，H-pyrrole)，6.88(1H，s，H-pyrrole)，7.17(2H，d，H-Ar)，7.28(2H，d，H-Ar)，7.47(2H，d，H-Ar)，9.44(1H，s，HN＜)
b){2-[4-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
400ml二氯甲烷，51.5g(0.112mole)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-噻唑氢溴酸盐，3.8g(0.0112mole)四丁基溴化铵，依次加到反应瓶中，在水浴冷却下加20.0g氢氧化钾，强搅拌下升温至30-33℃，滴加8.31g(0.112mole)α-溴代乙酸乙酯，在此温度下反应15分钟，反应液移至分液漏斗中，分出有机层。有机层用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷，残留物用乙酸乙酯-乙醇重结晶得34.2g，收率：65.7％，mp108.0-109.1℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.16(CH₃，t，CH₃-)，2.48(3H，s，CH₃S-)，3.83(1H，s，CH₃O-)，4.15(2H，s，CH₂-)，5.23(2H，s，CH₂-)，6.24(1H，s，H-pyrrole)，6.76(2H，d，H-pyrrole)，6.86-7.45(8H，d，d，d，d，H-Ar)
c){2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯
30.0g(64.7mmole){2-[4-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯，200ml二甲基甲酰胺，40.0g(65.0mmole)单过硫酸氢钾(Oxone)，在室温下搅拌1.5小时，薄层检测无原料。在减压下回收溶剂。用50ml三氯甲烷提取，碳酸钠水溶液洗，水洗至中性，无水硫酸镁干燥蒸出溶剂，用乙酸乙酯-无水乙醇重结晶得18.5g，收率：57.7％。mp 151.0-151.9℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17(3H，t，CH₃-)，3.06(3H，s，CH₃SO₂-)，3.85(3H，s，CH₃O-)，4.15(2H，q，CH₂-)，5.24(2H，s，-CH₂-)，6.26-6.79(3H，s，s，s，H-pyrrole)，689-7.83(8H，d，d，d，d，H-Ar)
实施例2、
5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(2-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
a)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
7.52g(0.02mole)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1H-吡咯-2-基)-噻唑(由实施例1a制得)，2.18g(0.02mole)溴乙烷，1.3g(0.002mole)四丁基溴化铵，7.0g(0.12mole)氢氧化钾，50mL二甲基甲酰胺依次加到反应瓶中，在室温反应至薄层显示反应完全。将反应物过滤，滤液蒸除溶剂，用热石油醚提取二次，提取液在-10℃放置析出片状结晶。过滤析出的结晶得5.5g，收率：67.6％，mp 95.1-96.4℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H，t，CH₃-)，2.48(3H，s，CH₃S-)，3.83(3H，s，CH₃O-)，4.53(2H，q，-CH₂-)，6.17-6.82(3H，s，s，s，H-pyrrole)，6.86-7.52(8H，d，d，d，d，H-Ar)
b)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
2.0g(4.9mmole)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡咯-2-基)-噻唑，200ml二甲基甲酰胺，3.0g(4.9mmole)单过硫酸氢钾(Oxone)，在室温下搅拌1.5小时，薄层检测无原料。在减压下回收溶剂。用50ml三氯甲烷提取，碳酸钠水溶液洗，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，用乙酸乙酯-无水乙醇混合溶剂重结晶。得结晶，mp177.6-178.4℃
¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.49(3H，t，CH₃-)，3.07(3H，s，CH₃SO₂-)，3.85(3H，s，CH₃-)，4.55(2H，q，-CH₂-)，6.18-6.84(3H，s，s，s，H-pyrrole)，6.88-7.85(8H，d，d，d，d，H-Ar)
实施例3：
5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(2-戊基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
a)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-2-(2-戊基-1H-吡咯-2-基)-噻唑，按实施例2a的制备方法制备。收率：36.6％，mp71.0-71.5℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.87(3H，t，CH₃-)，1.34(4H，m，-(CH₂)₂)，1.87(2H，m，-CH₂-)，2.49(3H，s，CH₃S-)，3.84(3H，s，CH₃O-)，4.47(2H，t，-CH₂-)，6.15-6.79(3H，s，s，s，H-pyrrole)，7.14-7.51(8H，dd dd，H-Ar)
b)5-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲烷磺酰基苯基)-2-(2-戊基-1H-吡咯-2-基)-噻唑
按实施例2b的制备方法制备。收率：50.5％，mp96.1-97.1℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.87(3H，t，CH₃-)，1.34(4H，m，-(CH₂)₂)，1.87(2H，m，-CH₂-)，3.07(3H，s，CH₃S-)，3.85(3H，s，CH₃O-)，4.47(2H，t，-CH₂-)，6.17-6.82(3H，s，s，s，H-pyrrole)，6.89-7.84(8H，d，d，d，d，H-Ar)
实施例4：
{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸
a){2-[4-(4-甲硫基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸
取{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯11.0g(23.7mmole)，氢氧化钠0.95g(23.7mmole)，200mL无水乙醇，回流10min，冷却，回收部分乙醇，加400mL水，1N HCl调pH＝3，过滤析出的固体，干燥，得7.7g，收率：74.4％，mp 205.6-206.6℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.46(3H，s，CH₃S-)，3.78(1H，s，CH₃O-)，5.20(2H，s，CH₂-)，6.15，7.03(1H，s，s，H-pyrrole)，6.71(2H，d，H-pyrrole)，6.96-7.45(8H，d，d，d，d，H-Ar)，12.90(1H，s，-COOH)
b){2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸
按实施例2b的制备方法制备。收率：55.6％，＞mp230℃。
¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.24(3H，s，CH₃SO₂-)，3.79(1H，s，CH₃O-)，5.2(2H，s，CH₂-)，6.16，7.07(1H，s，s，H-pyrrole)，6.78(2H，d，H-pyrrole)，7.00-7.45(8H，d，d，d，d，H-Ar)，12.90(1H，s，-COOH)
生物实施例1
在被认为是可用于评价环氧化酶抑制剂的药效学有用的多种动物实验模型中，证实了口服{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯具有明显的抗血小板聚集，抗血栓及抗炎等作用，在本实验中以相当于1mg/kg的剂量对禁食大鼠一次给药。为了进行比较，对一组大鼠口服同剂量的阿斯匹林，然后监测血浆中血小板的最大聚集率，其中血浆是各动物个体在给药后3小时采集的。
参照徐叔云等人(《药理实验方法学》，1121-1126)描述的方法，以ADP为诱导剂用血小板测定仪检测了血浆中血小板的最大聚集率。参照Koichi等人(Jpn.J.pharmacol.，1995，68：201-206)描述的方法，以豚鼠动静脉短路建立体外血栓模型，测定血栓形成的重量及电刺激颈动脉为体内血栓模型观察体内血栓形成时间。此外，还观察了本品对二甲苯引起的小鼠耳肿胀及对角叉菜胶引起的大鼠足肿胀的作用。结果表明，{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯口服给药对ADP引起的血浆中血小板聚集有明显的抑制作用，对两种血栓模型均有不同程度的抑制血栓形成的作用。此外，本品在小鼠和大鼠的水肿模型中均有明显的抗炎作用。这意味着本品的抗血栓及抑制ADP导致的血小板聚集是相同的，由此表明，本品的抗血小板聚集活性不仅是抑制环氧化酶的活性，而且它还易于分散在血小板中，其明显的抗血小板作用主要体现在抗血栓的活性上。以上实验结果说明，本品可作为预防和治疗血栓性疾病的药物。
制剂实施例1：
每片含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的片剂是按以下配方制备的。将以下组份均匀混合，用常规方法压成每片重170mg的片剂。