新的二芳基亚甲基呋喃衍生物、其制备方法及治疗用途 本发明涉及新的产品，即通式(Ⅰ)的二芳基亚甲基呋喃衍生物。
花生酸的生体转化路径之一是环加氧酶路径，该路径能将花生酸转化为PGG2，再转化为PGH2。对环加氧酶进行克隆和定序的近期研究表明在若干生物特别是人体内存在两种异构酶，COX-1和COX-2。前者是表达于多数组织中的组成酶，而后者在少数组织如脑中表达，炎性反应期间在大多数组织中会由一些物质诱发该酶，这些诱发物特别是炎性反应中产生的细胞因子和介质。每种酶起不同的作用而对COX-1或COX-2的抑制的结果是不同的。COX-1的抑制会导致参与体内平衡的前列腺素的降低，这会产生副作用。COX-2的抑制会导致炎症状态下前列腺素的生成量降低。因此，选择性抑制COX-2可能会得到耐受性好的抗炎作用。
本发明的化合物能达到这种选择性抑制作用。于是所述化合物具有非常有价值的药学特性，这恰恰是因为它们具有抗炎和止痛作用，而同时耐受性又极好，特别是对胃来讲。它们可特别用于治疗炎症和疼痛。
它们值得一提的用途例如有治疗关节炎，特别是类风湿性关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、骨关节炎和青少年关节炎，治疗自身免疫性疾病和红斑狼疮。还可用它们治疗支气管哮喘、痛经、腱炎、滑囊炎和皮肤病如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。也可用它们治疗胃肠炎症、Crohn疾病、胃炎和溃疡性结肠炎；预防癌症，特别是结肠的腺癌；预防神经变性疾病，特别是早老性痴呆；预防休克和癫痫；以及预防早产。
它们地止痛活性也使其可用于任何疼痛症状，特别是治疗肌痛、关节痛或神经痛、牙痛、带状疱疹和偏头痛，治疗类风湿性病和癌症引起的疼痛，同时它们也可作为感染和发热的辅助治疗。
本发明还涉及所述产物的制备方法及其在医疗中的应用。
一些文献描述了某些具有环加氧酶-2选择性抑制活性的衍生物。这些化合物例如被描述于以下专利申请中：
WO 95 00501A(Merck Frosst Canada Inc.)
WO 94 15932A(G.D.Searle and Co.)
WO 96 08482A(Merckand Co.Inc.)
一般来说，描述于上述申请的、作为选择性环加氧酶-2抑制剂的大多数化合物为被两个芳环取代的5元杂环衍生物，这两个芳环直接连接于杂环上，并且连接在与该杂环相邻的两个碳原子上。
本申请人惊奇地发现其中两个芳环连接于同一碳原子上(这两个芳环并非直接地而是通过双键连接于杂环上)的衍生物具有显著的选择性环加氧酶-2抑制活性。
这些二芳基亚甲基呋喃衍生物的特征是它们具有通式(Ⅰ)结构： 其中： 式(Ⅰ)
环A和环B独立地为：苯基，萘基，由含1至4个杂原子的5至6元杂环衍生的基团，由含3至7个碳原子的饱和烃环衍生的基团；
X1、X2、Y1或Y2中至少一个取代基必需代表：-S(O)n-R基团，其中n是整数0、1或2而R是含1至6个碳原子的低级烷基或含1至6个碳原子的卤代低级烷基，或-SO2NH2基团，且位于对位；
其它独立地为：氢原子，卤原子，含1至6个碳原子的低级烷基，三氟甲基，或含1至6个碳原子的低级O-烷基，
或者
X1和X2或Y1和Y2为亚甲二氧基；
而R1、R2、R3和R4独立地是：氢原子，卤原子，含1至6个碳原子的低级烷基，含1至6个碳原子的卤代低级烷基，选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳基；
或者
R1R2或R3R4是氧原子，
或R1,R2或R3,R4与其连接的碳原子一起形成含3至7个碳原子的饱和烃环。
在说明书和权利要求书中，低级烷基为含1至6个碳原子的直链或支链烃链。低级烷基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。
卤代低级烷基为含1至6个碳原子，其1至7个氢原子被1至7个卤原子取代的烷基。卤代低级烷基例如是三氟甲基、2,2,2-三氟乙基，五氟乙基，2,2-二氟-3,3,3-三氟丙基，七氟丙基或氯甲基或溴甲基。
卤素为氯、溴、碘或氟原子。
含3至7个碳原子的饱和烃环为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或环庚烷。
由杂环衍生的基团指在环上含1至4个氮、氧或硫杂原子的任何芳环。
在这些环中，吡啶、呋喃、噻吩，以及吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噁唑、噁二唑、噻唑和噻二唑是特别优选的。
式(Ⅰ)的上述衍生物可以具有不对称中心并/或可存在顺式或反式衍生物形式。本发明包括外消旋体、其顺式和反式化合物的混合物，但也包括旋光产物，单一的顺式及反式衍生物。这些纯化产物可以通过本领域技术人员已知的方法，特别是色谱分离，对于旋光异构体来说特别是手性柱色谱分离来获取。某些情况下，该分离也可通过简单的重结晶进行。该分离可以是针对终产物或合成中间体，在后种情况下，其余合成过程涉及中间体分子的立体化学。
有利地，本发明衍生物是如下定义的上式(Ⅰ)的衍生物，其中：
环A和B独立地是：苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，环己基；
取代基X1、X2、Y1或Y2中至少一个必需是SCH3,SO2CH3或SO2NH2基团，
其它独立地是：氢原子，卤原子，含1至6个碳原子的低级烷基，三氟甲基，或含1至6个碳原子的低级O-烷基；
R1R2是氧原子；而
R3,R4独立地为氢原子或含1至6个碳原子的低级烷基。
在本发明的范围内，有利地使用至少下列条件之一得以满足的式(Ⅰ)化合物：环B是苯基，X1是4-SO2CH3基团或4-SO2NH2基团，X2是氢原子，环A是苯基或吡啶基，Y1是氟原子、氯原子或甲基，Y2是氢原子，氟原子或氯原子，R1R2是氧原子，R3是氢原子，及R4是氢原子。
本发明特别优选的化合物是下式的衍生物：(E)-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮 (Z)-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮 (Z)-3-[1-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮 (Z)-3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮 (Z)-4-[1-(4-氯苯基)-(2-氧二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺 (Z)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-(2-氧二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺 按照本发明，式(Ⅰ)的化合物可按照以下方法合成：式(Ⅱ)的酰氯： 其中A、Y1和Y2定义如上，与苯硫基甲烷进行Friedel-Crafts反应得到式(Ⅲ)的酮：
式(Ⅲ)其中A、Y1和Y2定义如上。该酮也可通过可被取代的溴代芳基镁衍生物与对甲基硫代苄腈发生Grignard反应而获得。
用氧化剂如间氯过苯甲酸、高硼酸钠或过氧化氢在催化量钼盐存在下处理此酮可得到式(Ⅳ)的衍生物：
式(Ⅳ)
其中A、Y1和Y2的定义如上。
通过改良的Reformatsky反应，在用于引发反应的镁和少量甲基碘存在下用式(Ⅴ)的溴代丁内酯：
式(Ⅴ)
其中R3和R4定义如上，处理此式(Ⅳ)的衍生物得到式(Ⅵ)的衍生物： 式(Ⅵ)
其中A、Y1、Y2、R3和R4定义如上。
最后，通过在甲苯中加热，例如在对甲苯磺酸存在下，或通过在三氟乙酸中用三氟乙酸酐处理将式(Ⅵ)衍生物脱水可得到式(Ⅰ)化合物：
式(Ⅰ)
其中B是苯环，X1是4-SO2CH3基团，X2是氢原子，R1R2是氧原子而A、Y1、Y2、R3和R4的定义如上。
一种制备方法的变化形式包括按照与改良的Reformatsky反应相同的方法，在用于诱发反应的镁和甲基碘存在下，用式(Ⅴ)的衍生物处理或式(Ⅴ’)的内酯处理式(Ⅲ)的产物： 式(Ⅴ’)
其中R3和R4定义如上，该反应在N,N-二乙氨基溴化镁的存在下进行，N,N-二乙氨基溴化镁是通过N,N-二乙胺与乙基溴化镁反应制备的，见K.Sisido,H.Nozaki,O.Kurihara,J.Am.Chem.Soc.,74,6254(1952)。这样得到式(Ⅰ)的脱水化合物或式(Ⅵ’)的化合物： 式(Ⅵ’)
其中A、Y1、Y2、R3和R4定义如上。
式(Ⅵ’)的化合物通过用三氟乙酸酐和三氟乙酸处理而被脱水，得到下式(Ⅰ)的化合物： 式(Ⅰ)
其中B是苯环，X1是4-SCH3基团，X2是氢原子，R1R2是一个氧原子而A、Y1、Y2、R3和R4定义如上。
将按照此变化形式得到的化合物用间氯过苯甲酸或其它氧化剂如NaBO3·4H2O处理，依氧化剂的用量会得到式(Ⅰ)的化合物： 式(Ⅰ)
其中B是苯环，当使用1当量的氧化剂时X1是4-SCH3基团而当使用2当量氧化剂时X1是4-SO2CH3,X2是氢原子，R1R2是一个氧原子而A、Y1、Y2、R3和R4定义如上。
某些式(Ⅰ)化合物的另一种制备方式为例如通过Stobbe反应在叔丁醇中在叔丁醇钠或钾存在下用琥珀酸乙酯处理式(Ⅲ)的酮，得到式(Ⅶ)的化合物： 式(Ⅶ)
其中A、Y1和Y2定义如上。
例如用硼氢化钙或处在乙醚中的二乙基二氢铝酸钠将酯基选择性还原，硼氢化钙可由硼氢化钾和氯化钙在乙醇中就地制备，在所获得的羟基酸内酯化后得到式(Ⅷ)的化合物：
其中A、Y1和Y2定义如上。
式(Ⅷ)的衍生物可按照上述方法氧化，依氧化剂的用量将SCH3基团转变为SOCH3或SO2CH3基团，得到式(Ⅰ)的化合物： 式(Ⅰ)
其中B是苯环，X1是4-SOCH3或4-SO2CH3,X2、R1和R2是氢原子，R3R4是一个氧原子而A、Y1、Y2定义如上。
例如可用氢化锂铝在四氢呋喃中将式(Ⅶ)的衍生物还原得到式(Ⅸ)的二醇： 式(Ⅸ)
其中A、Y1和Y2定义如上。
用硫酸，或用Dean-Stark装置通过在对甲苯磺酸存在下在甲苯中回流将这些二醇脱水，得到式(Ⅰ)的化合物： 式(Ⅰ)
其中A、Y1和Y2定义如上，B是苯环，X1是4-SCH3而X2、R1、R2、R3和R4是氢原子。
用氧化剂按照上述方法处理这些衍生物，得到相应的衍生物，其中X1依氧化剂的用量而定是4-SOCH3或4-SO2CH3。
还可以用其它制备方法制备式Ⅰ的化合物。
例如，在叔丁醇中在叔丁醇钠或钾存在下，式(Ⅳ)的酮化合物与琥珀酸乙酯进行Stobbe反应得到式(Ⅹ)的化合物：
其中A、Y1和Y2定义如上。式(Ⅹ)
例如通过与硼烷或硼烷/二甲硫复合物在四氢呋喃或乙醚中反应选择性还原酸官能团，得到式(Ⅺ)的醇-酯： 式(Ⅺ)
其中A、Y1和Y2定义如上。
式(Ⅺ)的醇-酯，或在回流的乙醇中用氢氧化钠将酯官能团水解得到的相应的醇-酸，在芳香溶剂如甲苯中，例如在对甲苯磺酸存在下经过加热，环合得到式(Ⅰ)的化合物：式(Ⅰ)
其中A、Y1和Y2定义如上，B是苯环，X1是4-SO2CH3基团，X2、R3和R4为氢而R1R2是一个氧原子。
按照下列反应方案可类似地制备式(Ⅻ)的化合物，其中A、Y1和Y2定义如上。在该方案中Ph是苯基，而当A是苯环时Z是MgBr基团，当A是吡啶环时Z是Li
一种变化形式是，该反应是在二甲基甲酰胺中在氢化钠或碳酸钠存在下通过苄基硫醇PhCH2SH与氟代二芳基酮相互作用制备用于上述反应方案的二芳基酮(B)：
按照与式(Ⅹ)化合物相同的方法处理式(Ⅻ)化合物得到式(Ⅰ)的化合物： 式(Ⅰ)
其中B是苯环，X1是4-SO2HNt-Bu基团，X2、R3和R4是氢原子，R1R2是一个氧原子而A、Y1和Y2定义如上。
通过用强酸如浓硫酸、三氟乙酸处理这些衍生物或在对甲苯磺酸存在下在甲苯中加热，会得到式(Ⅰ)的化合物，其中B是苯环，X1是4-SO2NH2,X2、R3和R4是氢原子，R1R2为一个氧原子而A、Y1和Y2定义如上。
定义如上的式(Ⅰ)化合物为环加氧酶-2的抑制剂并具有非常好的抗炎和止痛活性，同时具有优异的耐受性，特别是胃耐受性。
这些性质使其可用于临床治疗，于是本发明进一步涉及作为药物的上式(Ⅰ)定义的产物。
因此，本发明也包括药物组合物，其特征是该组合物含有药物学有效量的至少一种定义如上的式(Ⅰ)化合物，该化合物视具体情况而定掺混在药用赋形剂、辅剂或载体中。
这些组合物可通过颊、直肠、非肠道、透皮、眼、鼻或耳给药。
这些组合物可以是固体或液体，并可存在于人用药常用的药物剂型中，如普通或包衣片剂、明胶胶囊、颗粒剂、栓剂、注射剂、透皮给药系统，眼药，气雾剂和喷雾剂、以及耳用滴剂。它们可通过常规方法制备。由药学有效量的至少一种定义如上的式(Ⅰ)化合物组成的活性物质可与药物组合物中常用的赋形剂掺混，例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、可可油、半合成甘油酯、水或非水载体、动物脂肪或植物油脂、甘醇、多种湿润剂、分散剂或乳化剂、硅胶、某些聚合物或共聚物、防腐剂、矫味剂及着色剂、
本发明也包括具有抗炎及止痛活性的药物组合物，它们可特别用来对炎症和疼痛进行有益的治疗，所述组合物的特征在于在药用赋形剂、辅剂或载体中含有药学有效量的至少一种式(Ⅰ)的化合物。在另一实施方式中，制备了具有抗炎和止痛活性的药物组合物，该组合物可特别用来对多种炎症和疼痛进行有益的治疗。
在一个具体实施方式中，将组合物制成每剂量含1mg至100mg的明胶胶囊或片剂，或每剂量含0.1mg至500mg的注射剂。这些组合物也可以是栓剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、气雾剂、透皮制剂或硬膏剂。
本发明也包括哺乳动物的治疗方法，其特征是给所述哺乳动物使用治疗有效量的至少一个定义如上的式(Ⅰ)化合物。在该治疗方法的一个变化形式中，式(Ⅰ)化合物本身或与药用赋形剂一起制成每剂量含1mg至1000mg活性物质的口服用明胶胶囊或片剂，或每剂量含0.1mg至500mg活性物质的注射剂，或栓剂、膏剂、霜剂、凝胶剂或气雾剂。
该方法为炎症和疼痛提供了特别有益的治疗。
在人和动物的治疗中，式(Ⅰ)化合物可以单独或与生理可接受的赋形剂以任何形式结合使用，特别是口服明胶胶囊或片剂，或者非肠道给药的注射液形式。也可涉及其它给药形式如栓剂、膏剂、霜剂、凝胶剂或气雾剂。
在说明书的结尾部分给出的药学试验清楚表明，本发明化合物可用于人类上述病症的治疗中，以每剂量含1mg至1000mg活性物质的明胶胶囊或片剂形式口服，或以每剂量含0.1mg至500mg活性物质的形式非肠道给药，对平均体重60至70kg的成人，每天可一次或分多次给药。
在动物治疗中，每日剂量可在0.1mg至100mg每kg体重。
从下列非限制性的描述实施例中可更清楚地看出本发明的其它特征和优点。实施例1:4-氟-4’-甲基二苯甲硫酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H
在温度为0至5℃，将86.4g三氯化铝分批加入70g(0.564mol)苯硫基甲烷和90.2g(0.654mol)4-氟苯甲酰氯的500ml二氯甲烷溶液中。加毕，将此混合物的温度升至室温，然后回流2小时。冷却后，将反应混合物倒入冰/稀盐酸混合物中并倾析有机相，然后用硫酸镁干燥并真空蒸发得到残余物，用异丙醚将残余物结晶得到118g 4-氟-4’-甲基二苯甲硫酮，熔点为88℃。实施例2:4-氟-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H
在0至5℃，将87g 70％3-氯过苯甲酸分批加入25g(0.1015mol)实施例1制备的4-氟-4’-甲基二苯甲硫酮的350ml二氯甲烷溶液中。随后，将此混合物在0℃搅拌30分钟，然后将温度升至室温并搅拌2小时30分钟。滤出所得沉淀，用稀氢氧化钠溶液洗涤，然后溶解于二氯甲烷中。所得有机相用硫酸镁干燥并真空蒸发得到油状物，用异丙醚结晶得到24.6g 4-氟-4’-甲磺酰基二苯酮，熔点136℃。实施例3:3-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-(4-甲磺酰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅵ):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H,R3=R4=H
用无水四氢呋喃将镁屑(3.5g)浸没，并加入几滴碘代甲烷。反应一开始，就滴加24.6g 4-氟-4’-甲磺酰基二苯酮和8.1ml α-溴-γ-丁内酯在250ml无水四氢呋喃中的混合物以保持轻微的回流。加毕，将反应混合物冷却，然后将其倒入冰和10％稀硫酸的混合物中。用四氢呋喃萃取有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发后，将此残余物在硅胶上用9/1二氯甲烷/丙酮混合物洗脱进行色谱分离得到7g 3-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-(4-甲磺酰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮，为无定型米色粉末，将其直接用于下步反应。实施例4:(E)-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-F,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
将若干mg的4-甲苯磺酸加入实施例3制备的7g 3-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-(4-甲磺酰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮的100ml甲苯溶液中并在Dean-Stark装置中将此混合物回流10小时。然后真空蒸掉溶剂至干并将此残余物用9/1二氯甲烷/丙酮混合物洗脱进行色谱分离得到油状物，将其用叔丁基甲基醚作为洗脱剂进行色谱分离得到2.9g(E)-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点187-9℃。回收1.5g(Z)-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮第一批洗脱产物结晶，熔点为157-158℃。实施例5:4-氯-4’-甲基二苯甲硫酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点134℃。实施例6:3-[1-(4-氯苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅵ):A=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H,R3=R4=H
将几滴碘代甲烷加入用无水四氢呋喃浸没的5.9g镁屑中。反应一开始，就滴加17g 4-氯-4’-甲硫基二苯酮和12.6mlα-溴-γ-丁内酯在300ml无水四氢呋喃中的混合物以保持轻微的回流。加毕，将混合物在室温下搅拌1小时30分钟，然后用冰浴冷却。随后加入饱和氯化铵溶液并搅拌此混合物，然后倾析。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发得到油状残余物，在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行色谱分离得到8.5g 3-[1-(4-氯苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮，为油状物，将其以粗品形式直接用于下步反应。实施例7:3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-Cl,Y2=X1=H,X2=4-SCH3,R1R2=O,R3=R4=H
将5.2g三氟乙酸酐和3.8ml三氟乙酸加入8.6g实施例6制备的3-[1-(4-氯苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮的100ml二氯甲烷溶液中。室温下将此混合物搅拌4小时，然后用水稀释并倾析。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发，得到7.5g 3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮油状物，将在直接用于下步反应。实施例8:(Z)-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-Cl,Y2=X1=H,X2=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
将11g三水过硼酸钠加入9.5g实施例7制备的3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮的120ml乙酸溶液中。将此混合物在40-50℃加热5小时，然后冷却。滤出所得结晶，用水洗涤，然后在硅胶上以二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)洗脱进行色谱分离得到4.1g(Z)-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(第一批洗脱产物)，为结晶，熔点197-199℃。
分离第二批洗脱产物得到2.5g(E)-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点211-212℃。实施例9:3-氟-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为76℃。实施例10:3-氟-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=H
按照实施例2的方法制备。
结晶熔点106℃。实施例11:3-乙氧羰基-4-(3-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=H
将35.5g(0.1275mol)实施例10制备的3-氟-4’-甲磺酰基二苯酮分批加入15.7g(0.140mol)叔丁醇钾的100ml叔丁醇溶液中。搅拌此混合物并快速滴加32ml(0.191mol)琥珀酸乙酯。随后，将此混合物回流30分钟并冷却，加入水和1N盐酸将pH调为1，然后用叔丁基甲基醚萃取此混合物。用2％氢氧化钠溶液处理有机相并将此混合物倾析。用1N盐酸酸化水相，然后用叔丁基甲基醚萃取。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发，得到39.2g 3-乙氧羰基-4-(3-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸，为稠的油状物，将其直接用于下步反应。实施例12:3-(3-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=H
将15.5ml(0.155mol)硼烷/二甲硫复合物滴加至31.5g(0.0775mol)实施例11制备的3-乙氧羰基-4-(3-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸的90ml无水四氢呋喃溶液中。室温将此混合物搅拌8小时并滴加23.5ml甲醇。将此混合物真空蒸发至干并用乙酸乙酯回收残余物，然后用7.6g碳酸钾水溶液处理。将有机相倾析，然后用硫酸镁干燥并真空蒸发至干，得到29.3g 3-(3-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯，为粘稠油状物，将其直接用于下步反应。实施例13:(Z)-3-[1-(3-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-F,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
将3.3g氢氧化钠溶解于10ml水中，将其加入29.3g实施例12制备的3-(3-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯的50ml乙醇溶液中，并将此混合物回流2小时。蒸发至干后，用水回收此残余物，用1N盐酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发，得到油状残余物。将此油状残余物溶于150ml甲苯，加入10mg对甲苯磺酸。回流该混合物，用Dean stark装置去除形成的水。冷却后，水洗该混合物，用MgSO4干燥该有机相，真空蒸发，残余物在硅胶上用叔丁基甲基醚洗脱进行色谱分离得到4g(Z)-3-[1-(3-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(第二批洗脱产物)，该结晶熔点为153-154℃。实施例14:3,4-二氯-4’-甲基二苯甲硫酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-Cl
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为100℃。实施例15:3,4-二氯-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-Cl
按照实施例2的方法制备。
结晶熔点为158℃。实施例16:3-乙氧羰基-4-(3,4-二氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-Cl
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例17:3-(3,4-二氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-Cl
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例18:(Z)-3-[1-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-Cl,X2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例13的方法制备。在二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)中进行色谱分离。第一批洗脱产物。
结晶熔点195-197℃。
色谱分离第二批洗脱产物得到异构体(E)-3-[1-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点163-164℃。实施例19:3-氯-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为70℃。实施例20:3-氯-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H
按照实施例2的方法制备。
结晶熔点为140℃。实施例21:3-乙氧羰基-4-(3-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例22:3-(3-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例23:(Z)-3-[1-(3-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例13的方法制备。在二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)中进行色谱分离。第一批洗脱产物。
结晶熔点147-149℃。
色谱分离第二批洗脱产物得到化合物(E)-3-[1-(3-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点170-172℃。实施例24:4-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为84℃。实施例25:4-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=Y2=H
按照实施例2的方法制备。
结晶熔点为150℃。实施例26:3-乙氧羰基-4-苯基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例27:3-苯基-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例28:(E)-3-[1-苯基-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=Y2=H,X2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例13的方法制备。
用二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)洗脱在硅胶上进行色谱分离。第一批洗脱产物。
结晶熔点135-137℃。
分离第二批洗脱产物得到异构体(Z)-3-[1-苯基-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点206-208℃。实施例29:5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅵ’):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H,R3=R4=CH3将7.5ml溴代乙烷滴加到2.4g镁屑的无水乙醚悬浮液中。加毕，将此混合物冷却至0℃并滴加10.5ml N,N-二乙胺。将此反应混合物室温搅拌1小时，然后回流15分钟，用冰和氯化钠浴冷却。滴加12.3g实施例1制备的4-氟-4’-甲硫基二苯酮和5.7g 4,4-二甲基丁内酯的50ml无水四氢呋喃溶液，将温度保持在0至5℃。然后将此混合物回流2小时，冷却并用100ml 10％的硫酸溶液处理。用乙醚萃取后，用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发得到4.8g 5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点为185℃。实施例30:5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-F,Y2=X2=H,X1=4-SCH3,R1R2=O,R3=R4=CH3(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，X1=4-F,Y2=X2=H,Y1=4-SCH3,R1R2=O,R3=R4=CH3
按照实施例4的方法，由实施例29的衍生物制备。
在异丙醚/戊烷混合物中通过分级结晶将这两种异构体分离：(E)-5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮，熔点为98℃。(Z)-5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮，熔点为160℃。实施例31:(E)-5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-F,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=CH3
将1.9g三水过硼酸钠加入到2g实施例30制备的(E)-5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮的15ml乙酸溶液中。将此混合物在45℃加热3小时并热过滤出形成的结晶，在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(9/1)作洗脱剂进行色谱分离得到1-2g(E)-5,5-二甲基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点为175℃。实施例32:5-乙基-3-[1-(4-氟苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅵ’):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H,R3=C2H5,R4=H
按照实施例29的方法通过γ-己内酯制备。
结晶熔点150℃。实施例33:5-乙基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-F,X2=Y2=H,X1=4-SCH3,R1R2=O,R3=C2H5,R4=H(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，X1=4-F,X2=Y2=H,Y1=4-SCH3,R1R2=O,R3=C2H5,R4=H
按照实施例4的方法，由实施例32的衍生物制备。(E)和(Z)异构体的混合物直接用于下步反应。实施例34:(E)-5-乙基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-F,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=C2H5,R4=H
按照实施例31的方法制备。将异构体(E)-5-乙基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)洗脱进行色谱分离得到结晶，熔点为134-136℃(第一批洗脱产物)。
用色谱分离第二批洗脱产物得到(Z)-5-乙基-3-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点为176-177℃。实施例35:5-甲基-3-[1-(3-氯苯基)-1-羟基-1-(4-甲硫基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅵ’):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H,R3=CH3,R4=H
按照实施例6的方法通过3-氯-4’-甲硫基二苯酮和α-溴-γ-戊内酯制备。
无定型粉末直接用于下步反应。实施例36:5-甲基-3-[1-(3-氯苯基)-1-(4-甲硫基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,X2=Y2=H,X1=4-SCH3,R1R2=O,R3=CH3,R4=H(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，X1=3-Cl,X2=Y2=H,Y1=4-SCH3,R1R2=O,R3=CH3,R4=H
按照实施例4的方法，由实施例35的衍生物制备。两种异构体的混合物以油状物的形式直接用于下步反应。实施例37:(Z)-5-甲基-3-[1-(3-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=CH3,R4=H
按照实施例31的方法制备。将异构体(Z)-5-甲基-3-[1-(3-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)洗脱进行色谱分离得到无定型物质(第一批洗脱产物)。
将第二批洗脱产物分离得到异构体(E)-5-甲基-3-[1-(3-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-酮结晶，熔点为164-165℃。实施例38:2-氯-5-(4-甲硫基苯甲酰基)吡啶式(Ⅲ):A=3-吡啶基，Y1=6-Cl,Y2=H按照实施例1的方法制备。结晶熔点145℃。实施例39:2-氯-5-(4-甲磺酰基苯甲酰基)吡啶式(Ⅳ):A=3-吡啶基，Y1=6-Cl,Y2=H
将34.6g实施例38制备的2-氯-5-(4-甲硫基苯甲酰基)吡啶和42g三水过硼酸钠的250ml乙酸溶液在45℃加热4小时。热过滤出形成的结晶，用水洗涤并干燥得到32.6g 2-氯-5-(4-甲磺酰基苯甲酰基)吡啶结晶，熔点为170℃。实施例40:4-(6-氯吡啶-3-基)-3-乙氧羰基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=3-吡啶基，Y1=6-Cl,Y2=H
按照实施例11的方法由实施例39的衍生物制备。
无定型固体直接用于下步反应。实施例41:3-(6-氯吡啶-3-基)-2-(2-羟乙基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅺ):A=3-吡啶基，Y1=6-Cl,Y2=H
按照实施例12的方法由实施例40的衍生物制备。
无定型固体直接用于下步反应。实施例42:(Z)-3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=3-吡啶基，B=苯基，Y1=6-Cl,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例13的方法由实施例41的衍生物制备。
用二氯甲烷/丙酮混合物(5/1)洗脱进行色谱分离然后用丙酮/乙醚混合物结晶得到(Z)异构体，该结晶熔点为172-174℃。
在将两种异构体混合物的粗品色谱分离前用丙酮结晶得到异构体(E)-3-[1-(6-氯吡啶-3-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮纯结晶，熔点为198-199℃。实施例43:3-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H
按照实施例11的方法，由实施例2制备的4-氟-4’-甲磺酰基二苯酮制备。
油状物直接用于下步反应。实施倒44:4-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅰ):A=B=苯基，X1=4-SO2CH3,X2=Y2=H,Y1=4-F,R1R2=H,R3R4=O
将13.6g无水氯化钙粉加入到实施例43制备的3-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸的500ml乙醇溶液中。将此混合物室温搅拌并在冰浴冷却的同时滴加存在于由1.5g氢氧化钾，10ml水和10ml乙醇组成的混合物中的7.5g硼氢化钠溶液。室温放置4小时后，将此反应混合物冷却至0℃并滴加6N盐酸溶液。用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发，用异丙醚结晶此残余物。所得结晶用甲醇重结晶得到5g为两种异构体(E)和(Z)的混合物(50/50)形式的4-[1-(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮，其熔点为160-164℃。实施例45:3-甲基-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-CH3,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点46-47℃。实施例46:3-甲基-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-CH3,Y2=H
按照实施例2的方法制备。
结晶熔点为150℃。实施例47:3-乙氧羰基-4-(3-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-CH3,Y2=H
按照实施例11的方法由实施例46的衍生物制备。
油状物直接用于下步反应。实施例48:3-(3-甲基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-CH3,Y2=H
按照实施例12的方法由实施例47的衍生物制备。
油状物直接用于下步反应。实施例49:(Z)-3-[1-(3-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-CH3,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例13的方法由实施例48的衍生物制备。
用二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)洗脱在硅胶上进行色谱分离。第一批洗脱产物为结晶，熔点166℃。实施例50:3,4-二氟-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-F
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点96℃。实施例51:3,4-二氟-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=3-F
按照实施例2的方法由实施例50的衍生物制备。
结晶熔点为120℃。实施例52:3-乙氧羰基-4-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-F
按照实施例11的方法由实施例51的衍生物制备。
油状物直接用于下步反应。实施例53:3-(3,4-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-F
按照实施例12的方法由实施例52的衍生物制备。
油状物直接用于下步反应。实施例54:(Z)-3-[1-(3,4-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-F,Y2=4-F,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例13的方法由实施例53的衍生物制备。
用二氯甲烷/丙酮混合物(99/1)洗脱在硅胶上进行色谱分离。第一批洗脱产物为结晶，熔点148℃。实施例55:4-苄硫基苄腈
将37.2g苄基硫醇、36.3g 4-氟苄腈和42g碳酸钾在700ml 2-丁酮中的混合物回流7小时。真空蒸发溶剂并用水和石油醚回收残余物。滤出形成的结晶并用水和石油醚洗涤得到46g 4-苄硫基苄腈结晶，熔点为85℃。实施例56:4-苄硫基-4’-氟二苯酮
将44ml 4-溴-1-氟苯的300ml无水乙醚溶液滴加至9.6g镁屑的20ml无水乙醚悬浮液中。加毕，将此混合物室温搅拌几分钟并向其中滴加46g实施例55制备的4-苄硫基苄腈的400ml无水四氢呋喃溶液。蒸除乙醚并将此混合物回流3小时，然后用冰冷却。滴加6N盐酸溶液(400ml)并将此混合物回流6小时。加入水和二氯甲烷后，将有机相倾析，用硫酸镁干燥并随后真空蒸发。用异丙醚将此残余物结晶得到48g 4-苄硫基-4’-氟二苯酮结晶，熔点为96℃。实施例57:4-叔丁基氨基磺酰基-4’-氟二苯酮
向已冷却至0℃的、43g实施例56制备的4-苄硫基-4’-氟二苯酮的300ml乙酸溶液中，通入氯气至饱和点(36g)。随后，将此混合物室温搅拌2小时，然后倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空蒸发得到47g油状物，将此油状物溶解于100ml 1,2-二氯乙烷中。将此溶液滴加到50ml叔丁基胺在300ml 1,2-二氯乙烷的溶液中。在80℃将此混合物加热1小时、冷却并用水洗涤，然后用稀盐酸洗涤。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发。用乙醚将此残余物结晶得到25g 4-叔丁基氨基磺酰基-4’-氟二苯酮结晶，熔点为160℃。实施例58:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=4-F,Y2=H
按照实施例11的方法由实施例57的衍生物用2当量的叔丁醇钾制备。
无定型粉末直接用于下步反应。实施例59:3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法由实施例58的衍生物制备。
用乙醚回收所得油状物并干燥所得结晶得到纯异构体(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯结晶，熔点为152℃。真空蒸发滤液得到油状残余物，为异构体(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯，将其直接用于下步反应。实施例60:(E)-4-[(4-氟苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-F,Y2=X2=H,X1=4-SO2NH2,R1R2=O,R3=R4=H
将实施例59制备的(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯(10g)溶解于20ml乙醇中，加入2g氢氧化钠的10ml水溶液。将此混合物回流2小时。蒸发至干后，用水回收此残余物，用1N盐酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后真空蒸发。将此残余物分批加入500ml浓硫酸中。室温下将此混合物搅拌15分钟，然后将其倒入冰水中并滤出形成的结晶，用乙醚洗涤并用100ml温丙酮回收。向所得溶液中加入50ml乙醚并滤出形成的结晶，干燥后得到6g(E)-4-[(4-氟苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺结晶，熔点202℃。实施例61:(Z)-4-[(4-氟苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，X1=4-F,X2=Y2=H,Y1=4-SO2NH2,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例60的方法由实施例59制备的(Z)异构体制备。
结晶熔点222℃。实施例62:4-氯-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H
按照实施例39的方法由实施例5的衍生物制备。
结晶熔点176℃。实施例63:(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H
向20g实施例62制备的4-氯-4’-甲磺酰基二苯酮的100ml叔丁醇悬浮液中，室温下一次性加入7.2g叔丁醇钠。将此悬浮液在40℃加热并在10分钟内加入16.9ml琥珀酸乙酯的20ml叔丁醇溶液。将温度在55℃保持30分钟，然后降至35-40℃；加入140ml冷水并将此混合物搅拌30分钟。将此溶液过滤并用水洗涤结晶。用75ml甲苯洗涤水醇相两次，然后用浓盐酸酸化。滤出结晶，用水洗涤并真空干燥得到20.2g(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基)-3-丁烯酸，HPLC纯度：81.6％含12.1％(E)异构体。用丙-2-醇重结晶得到14g(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基)-3-丁烯酸，HPLC纯度：96.1％含0.7％(E)异构体，该产物为结晶，熔点183℃。实施例64:(Z)-3-(4-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅺ):A=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H
向350g实施例63制备的(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸的1.51四氢呋喃溶液中，在充分搅拌的条件下，滴加120ml硼烷/二甲硫复合物。加毕，室温下将此溶液搅拌2.5小时。用100ml甲醇和100ml水将过量的硼烷水解。真空蒸发溶剂后，将此残余物用水结晶，过滤并用水洗涤得到(Z)-3-(4-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯，为湿结晶，将其直接用于下步反应。将这些结晶干燥并在丙-2-醇中将其重结晶得到(Z)-3-(4-氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯结晶，HPLC纯度98.3％，其熔点为128℃。实施例65:(Z)-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]-二氢呋喃-2-酮式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-Cl,X2=Y2=H,X1=4-SO2CH3,R1R2=O,R3=R4=H
将实施例64制备的湿产物在1.5l甲苯中在1g对甲苯磺酸存在下加热回流。用Dean Stark装置除去水和乙醇，然后蒸除约1l甲苯。回到室温后，滤出形成的结晶并用少量丁-2-酮洗涤，然后干燥得到261.5g(Z)-3-[1-(4-氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]-二氢呋喃-2-酮结晶，熔点188-190℃。实施例66:3,5-二氯-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点108℃。实施例67:3,5-二氯-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为200℃。实施例68:(Z)-3-乙氧羰基-4-(3,5-二氯苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸(Z)异构体：式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl
按照实施例11的方法制备。
结晶熔点180℃。实施例69:(Z)-3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯(Z)异构体：式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例70:(Z)-3-[1-(3,5-二氯苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。
结晶熔点114℃。实施例71:2,4-二氟-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=2-F,Y2=4-F
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点98℃。实施例72:2,4-二氟-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=2-F,Y2=4-F
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为160℃。实施例73:3-乙氧羰基-4-(2,4-二氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=2-F,Y2=4-F
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例74:3-(2,4-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=2-F,Y2=4-F
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例75:(Z)-3-[1-(2,4-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=2-F,Y2=4-F,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点140℃。实施例76:3,5-二氟-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=5-F
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点90℃。实施例77:3,5-二氟-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=5-F
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为152℃。实施例78:3-乙氧羰基-4-(3,5-二氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=5-F
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例79:3-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=5-F
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例80:(Z)-3-[1-(3,5-二氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-F,Y2=5-F,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点162℃。实施例81:4-甲基-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=4-CH3,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点96℃。实施例82:4-甲基-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=4-CH3,Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为180℃。实施例83:3-乙氧羰基-4-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=4-CH3,Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例84:3-(4-甲基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=4-CH3,Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例85:(Z)-3-[1-(4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-CH3,Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点222℃。实施例86:3-溴-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-Br,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点90℃。实施例87:3-溴-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-Br,Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为170℃。实施例88:3-乙氧羰基-4-(3-溴苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-Br,Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例89:3-(3-溴苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-Br,Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例90:(Z)-3-[1-(3-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Br,Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点162℃。实施例91:3-氯-4-氟-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点116℃。实施例92:3-氯-4-氟-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为146℃。实施例93:3-乙氧羰基-4-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例94:3-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例95:(Z)-3-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点123℃。实施例96:4-溴-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=4-Br,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点148℃。实施例97:4-溴-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=4-Br,Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为188℃。实施例98:3-乙氧羰基-4-(4-溴苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=4-Br,Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例99:3-(4-溴苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=4-Br,Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例100:(Z)-3-[1-(4-溴苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-Br,Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点204℃。实施例101:2-(4-甲硫基苯甲酰基)呋喃式(Ⅲ):A=2-呋喃基，Y1=Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点86℃。实施例102:2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)呋喃式(Ⅳ):A=2-呋喃基，Y1=Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为112℃。实施例103:3-乙氧羰基-4-(呋喃-2-基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=2-呋喃基，Y1=Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例104:3-(呋喃-2-基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅺ):A=2-呋喃基，Y1=Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例105:(Z)-3-[1-(呋喃-2-基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体:式(Ⅰ):A=2-呋喃基，B=苯基，Y1=Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点170℃。实施例106:(4-甲硫基苯甲酰基)环己烷式(Ⅲ):A=环己基，Y1=Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点110℃。实施例107:(4-甲磺酰基苯甲酰基)环己烷式(Ⅳ):A=环己基，Y1=Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为116℃。实施例108:3-乙氧羰基-4-环己基-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=环己基，Y1=Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例109:3-环己基-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=环己基，Y1=Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例110:(Z)-3-[1-环己基-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=环己基，B=苯基，Y1=Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。
结晶熔点148℃。实施例111:3-氟-4-甲基-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3
向6.4g镁屑的5ml无水乙醚悬浮液中滴加50g 4-溴-2-氟甲苯的150ml无水乙醚溶液。加毕，将此混合物搅拌30分钟，然后加入4-甲硫基苄腈的200ml无水四氢呋喃溶液。蒸除乙醚并将此混合物加热回流4小时。冷却至室温，滴加300ml 6N盐酸。然后将此混合物加热回流6小时，随后将其冷却至室温并用异丙醚萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干。其残余物用乙醚结晶得到25g 3-氟-4-甲基-4’-甲硫基二苯酮结晶，熔点为94℃。实施例112:3-氟-4-甲基-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为170℃。实施例113:(Z)-3-乙氧羰基-4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3
按照实施例11的方法制备，用1当量在5体积乙酸乙酯中的D-(+)-α-甲基苄胺纯化处理(E)和(Z)异构体的混合物粗品。滤出形成的(E)异构体盐结晶，并用稀盐酸酸化滤液，分离并真空蒸发得到油状物(Z)异构体，其中含有少于5％的(E)异构体。实施例114:(Z)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅺ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例115:(Z)-3-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(Z)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。
结晶熔点为169-170℃。实施例116:4-三氟甲基-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=4-CF3,Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点139℃。实施例117:4-三氟甲基-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=4-CF3,Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为138℃。实施例118:3-乙氧羰基-4-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=4-CF3,Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例119:3-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅸ):A=苯基，Y1=4-CF3,Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例120:(E)-3-[1-(4-三氟甲基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(E)异构体：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-CF3,Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮(10/0.3)混合物洗脱进行色谱分离。
结晶熔点188-189℃。实施例121:4-苄硫基-4’-氯二苯酮
按照实施例56的方法，由4-溴氯苯和实施例55制备的4-苄硫基苄腈制备。
结晶熔点为134℃。实施例122:4-叔丁基氨基磺酰基-4’-氯二苯酮
按照实施例57的方法制备。
结晶熔点为163℃。实施例123:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(4-氯苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H
按照实施例58的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例124:(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。用乙醚回收所得油状物并滤出形成的结晶(E异构体)。真空浓缩滤液并用石油醚回收此残余物，结晶后得到(Z)异构体结晶，熔点为120℃。实施例125:(Z)-4-[(4-氯苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=4-Cl,Y2=H,X1=4-SO2NH2,X=H,R1R2=O,R3=R4=H
将实施例124制备的10g(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯的80ml三氟乙酸溶液加热回流15小时。真空蒸发溶剂后，用二氯甲烷回收此残余物。用水洗涤有机相并用硫酸镁干燥，真空蒸发得到油状物，将其在丙酮/异丙醚的混合物中结晶得到3.9g(Z)-4-[(4-氯苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺结晶，熔点为187-189℃。实施例126:4-苄硫基-3’-氟-4’-甲基二苯酮
按照实施例56的方法，由4-溴-2-氟甲苯制备。
结晶熔点为122℃。实施例127:4-叔丁基氨基磺酰基-3’-氟-4’-甲基二苯酮
按照实施例57的方法制备。
结晶熔点为132℃。实施例128:(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3
按照实施例58的方法制备，用叔丁基甲基醚回收所得油状物并滤出形成的结晶得到(E)异构体，熔点为96℃。真空浓缩滤液得到(Z)异构体，为油状物，将其直接用于下步反应实施例129:(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法，由实施例128的酸的(Z)异构体制备。
油状物直接用于下步反应。实施例130:(Z)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-F,Y2=4-CH3,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例125的方法制备。
结晶熔点为170-172℃。实施例131:4-苄硫基-4’-氟-3’-甲基二苯酮
按照实施例56的方法，由5-溴-2-氟甲苯制备。
结晶熔点为123℃。实施例132:4-叔丁基氨基磺酰基-4’-氟-3’-甲基二苯酮
按照实施例57的方法制备。
结晶熔点为108℃。实施例133:(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-CH3,Y2=4-F
按照实施例58的方法制备，用叔丁基甲基醚回收所得油状物并滤出形成的结晶得到(E)异构体。真空浓缩滤液得到(Z)异构体，为油状物，将其直接用于下步反应实施例134:(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
结晶熔点128℃。实施例135:(Z)-4-[(4-氟-3-甲基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-CH3,Y2=4-F,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例125的方法制备。
结晶熔点为228-229℃。实施例136:(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-3-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法，由实施例128的酸的(E)异构体制备。
油状物直接用于下步反应。实施例137:(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-3-丙烯酸
将实施例136制备的16g(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-3-丙烯酸乙酯的、含3g氢氧化钠和5ml水的50ml乙醇溶液，加热回流2小时。真空浓缩此混合物，用水回收，用乙醚洗涤并用稀盐酸酸化，再用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相，然后真空蒸发至干得到残余物，将其在异丙醚中结晶得到7.6g(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-3-丙烯酸结晶，熔点为160℃。实施例138:(E)-2-[1-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)亚甲基]-1,4-丁二醇
向实施例137制备的7.8g(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-3-丙烯酸的50ml无水四氢呋喃溶液中，滴加5ml硼烷/二甲硫复合物。室温下将此混合物搅拌6小时，然后滴加10ml甲醇。真空浓缩此混合物，用碳酸钾的水溶液回收并用乙醚萃取。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发得到6.3g(E)-2-[1-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)亚甲基]-1,4-丁二醇结晶，熔点为106℃。实施例139:(E)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-(四氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，X1=3-F,X2=4-CH3,Y1=4-SO2NH2,Y2=H,R1=R2=R3=R4=H
将6.3g实施例138制备的(E)-2-[1-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-(3-氟-4-甲基苯基)亚甲基]-1,4-丁二醇的75ml三氟乙酸溶液加热回流10小时。真空浓缩溶剂并用氢氧化钠的稀溶液回收此残余物，用二氯甲烷洗涤，然后用稀盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。合并有机相并用硫酸镁干燥，再真空蒸发。用叔丁基甲基醚将残余物结晶得到4g(E)-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-(四氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺结晶，熔点为174-176℃。实施例140:4-苄硫基-3’-氯-4，-氟二苯酮
按照实施例56的方法，由4-溴-2-氯氟苯制备。
结晶熔点为102℃。实施例141:4-叔丁基氨基磺酰基-3’-氯-4’-氟二苯酮
按照实施例57的方法制备。
结晶熔点为108℃。实施例142:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F
按照实施例58的方法制备。
油状物直接用于下步反应实施例143:(Z)-4-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-F,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
向实施例142制备的3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-丁烯酸的150ml四氢呋喃溶液中，滴加7ml硼烷/二甲硫复合物。室温下将此混合物搅拌6小时，然后滴加30ml乙醇。加入碳酸钾水溶液后，用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并真空蒸发。用含3g氢氧化钠的10ml水溶液的30ml乙醇溶液回收此残余物(13.8g)，并将此混合物在70℃加热3小时。真空蒸发溶剂并用水回收此残余物。用乙醚洗涤水相，用盐酸酸化并用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥并真空蒸发。用乙醚回收此残余物并滤出所得结晶得到3g(E)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-3-丙烯酸(熔点为180℃)。真空浓缩滤液并用60ml三氟乙酸回收此残余物。将此混合物加热回流17小时，然后真空浓缩。用稀氢氧化钠水溶液回收此残余物并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相并真空蒸发得到2g(Z)-4-[(3-氯-4-氟苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺结晶，熔点244-246℃。实施例144:4-苄硫基-3’-氟-4’-甲氧基二苯酮
按照实施例56的方法，由4-溴-2-氟苯甲醚制备。
结晶熔点为125℃。实施例145:4-叔丁基氨基磺酰基-3’-氟-4’-甲氧基二苯酮
按照实施例57的方法制备。
结晶熔点为136℃。实施例146:(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-F,Y2=4-OMe
按照实施例58的方法制备，用叔丁基甲基醚回收所得油状物得到(Z)异构体，为无定型结晶，直接用于下步反应。实施例147:(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例148:(Z)-4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-F,Y2=4-OMe,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例125的方法制备。
结晶熔点为149-150℃。实施例149:3-(4-氟苯甲酰基)吡啶
向140g烟酰氯盐酸盐的500ml冷却至0℃的氟代苯悬浮液中，分批加入280g氯化铝。将此混合物回流6小时，冷却，然后倒入冰水中。加入氢氧化钠使pH=8后，用二氯甲烷萃取此混合物。用硫酸镁干燥有机相，然后真空蒸发。用戊烷/异丙醚的混合物将此残余物结晶得到108.5g3-(4-氟苯甲酰基)吡啶结晶，熔点为91℃。实施例150:3-(4-苄硫基苯甲酰基)吡啶
向43g苄基硫醇的500ml N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入14g 60％的氢化钠。室温下将此混合物搅拌20分钟并加入70g实施例149制备的3-(4-氟苯甲酰基)吡啶。将此混合物在80℃加热8小时，真空浓缩，然后用水回收此残余物。滤出形成的结晶，溶解于二氯甲烷中并用硫酸镁干燥此溶液，真空蒸发。用戊烷/异丙醚的混合物将此残余物结晶得到81g3-(4-苄硫基苯甲酰基)吡啶结晶，熔点为102℃。实施例151:3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯甲酰基)吡啶
按照实施例57制备。
结晶熔点为179℃。实施例152:(Z)-3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=3-吡啶基，Y1=Y2=H
按照实施例58的方法制备，用热乙酸乙酯回收所得油状物，滤出形成的结晶((E)异构体，熔点209℃)。蒸发滤液并用戊烷回收残余物使其结晶得到(Z)异构体，该结晶熔点为195℃。实施例153:(Z)-3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-吡啶基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
无定型结晶直接用于下步反应。实施例154:(Z)-[(3-吡啶基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=3-吡啶基，B=苯基，X1=4-SO2NH2,X2=H,Y1=Y2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例125的方法制备。
结晶熔点为219-220℃。实施例155:3-氯-4-甲氧基-4’-甲硫基二苯酮式(Ⅲ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-OMe
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为100℃。实施例156:3-氯-4-甲氧基-4’-甲磺酰基二苯酮式(Ⅳ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-OMe
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为164℃。实施例157:(Z)-3-乙氧羰基-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-OMe
按照实施例11的方法制备，用乙醚回收所得油状物并滤出形成的结晶得到(Z)异构体，该结晶熔点为179℃。实施例158:(Z)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅺ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-OMe
按照实施例12的方法制备。
结晶熔点为102℃。实施例159:(Z)-3-[1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-OMe,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。
结晶熔点为177℃。实施例160:2-(4-甲硫基苯甲酰基)噻吩式(Ⅲ):A=2-噻吩基，Y1=Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为60℃。实施例161:2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)噻吩式(Ⅳ):A=2-噻吩基，Y1=Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为140℃。实施例162:(E)-3-乙氧羰基-4-(4-甲磺酰基苯基)-4-(2-噻吩基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=2-噻吩基，Y1=Y2=H
按照实施例11的方法制备。
结晶熔点为120℃。实施例163:(E)-3-(4-甲磺酰基苯基)-3-(2-噻吩基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
式(Ⅺ):A=2-噻吩基，Y1=Y2=H
按照实施例12的方法制备。
结晶熔点为116℃。实施例164:(E)-3-[1-(4-甲磺酰基苯基)-1-(2-噻吩基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅰ):A=2-噻吩基，B=苯基，Y1=Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。
结晶熔点为246℃。实施例165:4-(2-萘甲酰基)甲硫基苯式(Ⅲ):A=2-萘基，Y1=Y2=H
按照实施例1的方法制备。
结晶熔点为98℃。实施例166:4-(2-萘甲酰基)甲磺酰基苯式(Ⅳ):A=2-萘基，Y1=Y2=H
按照实施例39的方法制备。
结晶熔点为150℃。实施例167:3-乙氧羰基-4-(2-萘基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅹ):A=2-萘基，Y1=Y2=H
按照实施例11的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例168:3-(2-萘基)-3-(4-甲磺酰基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯式(Ⅺ):A=2-萘基，Y1=Y2=H
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例169:(Z)-3-[1-(2-萘基)-1-(4-甲磺酰基苯基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮式(Ⅰ):A=2-萘基，B=苯基，Y1=Y2=H,X1=4-SO2CH3,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备，以二氯甲烷/丙酮混合物(10/0.3)洗脱进行色谱分离。
结晶熔点为244℃。实施例170:3,5-二氯-4’-氟二苯酮
将50g 3,5-二氯苯甲酰氯和150ml氟代苯的混合物冷却至0℃，并分批加入65g三氯化铝。然后将此混合物室温下搅拌2小时并回流4小时。冷却后，将此混合物倒入冰/稀盐酸的混合物中并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥有机相并蒸发至干得到59g 3,5-二氯-4’-氟二苯酮结晶，熔点为65℃。实施例171:3,5-二氯-4’-苄硫基二苯酮
按照实施例150的方法，由实施例170合成的3,5-二氯-4’-氟二苯酮制备。
结晶熔点为80℃。实施例172:4-叔丁基氨基磺酰基-3’,5’-二氯二苯酮
按照实施例57的方法，由实施例171合成的3,5-二氯-4’-苄硫基二苯酮制备。
结晶熔点为144℃。实施例173:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3,5-二氯苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl
按照实施例58的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例174:3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3,5-二氯苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例175:(Z)-4-[(3,5-二氯苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺异构体(Z)：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=5-Cl,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。将所得结晶在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(9/1)进行色谱分离并在乙酸中重结晶后得到(Z)-4-[(3,5-二氯苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺结晶，熔点为217℃。实施例176:3-氯-4’-氟二苯酮
按照实施例170的方法制备。
结晶熔点为76℃。实施例177:3-氯-4’-苄硫基二苯酮
按照实施例150的方法，由实施例176合成的3-氯-4’-氟二苯酮制备。
结晶熔点为90℃。实施例178:4-叔丁基氨基磺酰基-3’-氯二苯酮
按照实施例57的方法，由实施例177合成的3-氯-4’-苄硫基二苯酮制备。
结晶熔点为128℃。实施例179:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-氯苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H
按照实施例58的方法制备。
橙色油状物直接用于下步反应。实施例180:3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氯苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例181:(Z)-4-[(3-氯苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺异构体(Z)：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=H,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。将所得结晶在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(10/1)进行色谱分离。
结晶熔点为178℃。实施例182:4-氟-3’-甲基二苯酮
按照实施例170的方法制备。
结晶熔点为50℃。实施例183:4-苄硫基-3’-甲基二苯酮
按照实施例150的方法，由实施例182合成的4-氟-3’-甲基二苯酮制备。
结晶熔点为98℃。实施例184:4-叔丁基氨基磺酰基-3’-甲基二苯酮
按照实施例57的方法，由实施例183合成的4-苄硫基-3’-甲基二苯酮制备。
结晶熔点为116℃。实施例185:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-甲基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-CH3,Y2=H
按照实施例58的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例186:3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-甲基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例187:(Z)-4-[(3-甲基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺异构体(Z)：式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-CH3,Y2=H,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。将所得油状物在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(10/1)洗脱进行色谱分离，得到(Z)-4-[(3-甲基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺，该结晶熔点为166℃。实施例188:3-氯-4-甲氧基-4’-苄硫基二苯酮
按照实施例56的方法，由2-氯-4-溴代苯甲醚制备。
熔点为115℃。实施例189:4-叔丁基氨基磺酰基-3’-氯-4’-甲氧基二苯酮
按照实施例57的方法，由3-氯-4-甲氧基-4’-苄硫基二苯酮制备。
结晶熔点为120℃。实施例190:3-乙氧羰基-4-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-丁烯酸式(Ⅻ):A=苯基，Y1=3-Cl,Y2=OMe
按照实施例58的方法制备。
油状物直接用于后续反应。实施例191:3-(4-叔丁基氨基磺酰基苯基)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(2-羟乙基)-2-丙烯酸乙酯
按照实施例12的方法制备。
油状物直接用于下步反应。实施例192:(Z)-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺和(E)-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺式(Ⅰ):A=B=苯基，Y1=3-Cl,Y2=4-OMe,X1=4-SO2NH2,X2=H,R1R2=O,R3=R4=H
按照实施例65的方法制备。将所得油状物在硅胶上用二氯甲烷/丙酮混合物(10/1)洗脱进行色谱分离，得到(Z)-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺和(E)-4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)-(2-氧-二氢呋喃-3-亚基)甲基]苯磺酰胺的混合物，为无定型结晶。
药理学
通过角叉胶水肿方法评价实施例化合物的抗炎活性，通过高岭土关节炎方法评价其止痛活性。方法抗炎活性：
通过角叉胶水肿试验用大鼠评价抗炎活性。口服过量水(2.5ml/100g)2小时30分钟后，以2.5ml/100g的比例口服产物(每剂量n=6只动物)；口服产物1小时后，通过足底皮下注射2％角叉胶水溶液引起水肿。结果表示为ID50，即引起50％水肿体积降低的剂量(mg/kg)，是用每个被试产物获得的最大水肿体积通过线性回归计算的。止痛活性：
通过高岭土关节炎试验用大鼠评价止痛活性。关节内使用10％高岭土水混悬液30分钟后，以1ml/100g的比例口服产物(每剂量n=10只动物)。结果表示为DE50，即与对照组比较引起50％最大降低的剂量(mg/kg)，是通过线性回归计算的。
实施例 抗炎活性 ID50(mg/kg) 止痛活性 DE50(mg/kg)4(E异构体) 1.8 7.68(E异构体) ＞30 -8和65(Z异构体) 3.7 2.113(Z异构体) 3.9 14.118(Z异构体) ＞30 6.123(Z异构体) 9.3 7.228(E异构体) 10.1 26.131(E异构体) 3.1 14.234(E异构体) - 38.849(Z异构体) ＞30 ＞3054(Z异构体) ＞30 10.860(E异构体) 1.7 20.970(Z异构体) 5.5 21.575(Z异构体) 4.6 -80(Z异构体) 4.8 5.885(E异构体) ＞30 ＞3090(Z异构体) 17.2 -95(Z异构体) 1.6 5.8100(Z异构体) 3.6 -125(Z异构体) 1.8 8.5130(Z异构体) 2.0 2.4135(Z异构体) 3.3 6.1143(Z异构体) 0.7 6.4抑制COX-1和COX-2酶活性
将试验分子在25℃与2U COX-1(由公羊精囊纯化得到的酶)或1UCOX-2(由母羊胎盘纯化得到的酶)预培养10分钟。将花生酸(对COX-1用6μM，对COX-2用4μM)加入反应基质中并在25℃培养5分钟。结束培养时，通过加入1N盐酸停止酶反应并通过EIA确定产生的PGE2数量。
该结果以IC50表示，即与将COX-1及COX-2的最大酶活性抑制50％对应的浓度(nM)(n=1至4)。 实施例COX-2抑制 IC50(nM)COX-1抑制 IC50(nM) 选择性COX-1/COX-2比率 4(E) 674±46(n=3) ＞300,000 ＞4458 or 65(Z) 182±25 (n=4) 171875±22193 (n=4) 944 13(Z) 610 ＞100,000 ＞164 18(Z) 132±32(n=2) 73200 555 23(E) 627 ＞100,000 ＞159 28(E) 18354 ＞10,000 ＞0.5 31(E) 780 ＞100,000 ＞128 34(E) 694 ＞100,000 ＞144 49(Z) 418 ＞100,000 ＞239 54(Z) 710 ＞100,000 ＞141 60(E)296±107(n=2) 81000 274 70(Z) 225 ＞100,000 ＞444 80(Z) 518 ＞100,000 ＞193 85(E) 350 ＞100,000 ＞286 90(Z) 458 ＞100,000 ＞218 95(Z) 205±35 (n=2) 309500±27500 (n=2) 1510 100(Z) 166 62000 373 125(Z) 60 2525±1312 (n=2) 42 130(Z) 131±19(n=2) 45730 349 135(Z) 245±76(n=2) 19700 80 143(Z) 73 12700 174耐受性胃耐受性：
用重110至150g的CD种Charles River大鼠研究胃耐受性。大鼠流质饮食24小时后，以1ml/100g的比例口服产物或只服用载体(每剂量n=6只动物)。给药6小时后，将动物处死并摘除胃，沿胃大弯切开。肉眼观察每个胃上的出血点和沟的数目能确定溃疡指数(0：无病变，1:1至2处病变，2:3至4处病变，3:5至8处病变，4:9至16处病变，5：病变17处以上)并评估产生50％溃疡的剂量(UD50=引起4至5处病变的剂量，单位mg/kg)。 实施例 UD50(置信界限) mg/kg 4(E异构体) ＞1000 8或65(Z异构体) ＞1000 125(Z异构体) ＞1000 消炎痛 8.3(5.8-11.8)
毒性
进行的首要毒性研究表明，口服吸收剂量升高至300mg/kg后，对于大鼠，实施例的产物不引起有害作用。