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千层塔控释片及其制造方法
    【技术领域】

    本发明属于医药技术领域，具体涉及一种千层塔控释片及其制造方法。

    背景技术

    千层塔提取物是从我国中草药石杉科植物千层塔(Huperzia serrata(Thunb.)Trev等植物中提取的中草药制剂，主要含有石杉碱甲、石杉碱乙、黄酮等药物成分，而其中石杉碱甲是一种高效，高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，对真性乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，作用时间长，具有促进记忆再现，增强记忆保持的作用，1970年我国药物工作者开始研究石杉科植物对胆碱酯酶的抑制作用，1986年唐希灿等首次报到石杉碱甲有提高大鼠学习记忆的功效，1995年国内首先开发石杉碱甲片剂，应用于治疗老年痴呆，良性记忆障碍等病症，石杉碱乙也有类似石杉碱甲的药理作用。临床评价表明与同类药物相比，石杉碱甲具有起效快，易透过血脑屏障，作用时间长，可方便口服应用等优点。目前市场销售主要有石杉碱甲片剂、胶囊剂、针剂。由于石杉碱甲不溶于水，有引湿性，主药剂量极少，传统方法制备的石杉碱甲片和胶囊时使用气流粉碎法或等量递加法制备，并且片剂和胶囊剂的崩解时限时间相对长，溶出度和溶出速率相对低，由于普通石杉碱甲片剂需每天三次定时服药，病人服用不方便，依从性差。

    目前市场上现有药品和保健食品类制剂，还没有含石杉碱甲、石杉碱乙等成份的纯中草药的制剂，特别是控释片剂，这种高效、长效、生物利用度高的中草药制剂。开发千层塔控释片对当前进入老年社会的医药市场来说，有很大的促进作用，也体现了本发明的新颖性和实用性。

    。本发明是通过应用溶剂分散及固态分散技术制成千层塔控释片，改正和克服类似石杉碱甲片剂、胶囊剂制造方法的一些缺陷，本发明的千层塔控释片具有体积小，可口服并通过粘附在消化道粘膜上均匀、稳定的释放，达到减少服药次数和长效的作用，给老年病人提供了很大方便。应用本发明制备的千层塔控释片具有高效、长效、及生物利用度高的特点，由于服药次数减少，也提高了用药的依从性。

    【发明内容】

    本发明通过应用溶剂分散法及固态分散技术制成千层塔控释片，具有均匀释放，溶出度和溶出速率稳定，质量稳定特点。由于千层塔控释片剂体积小，携带和服用方便，可口服，老年病人只需每天一次服用，比较方便，依从性好，并且该片剂生物利用度高。相对与普通片剂、胶囊剂，本发明的控释片剂辅料用量少，生产条件和生产设备简单，减少污染，降低劳动强度，降低生产成本，显示本发明特点。

    本发明所选用的辅料既有符合药用要求的药用辅料，也有天然食用辅料，通过大量试验总结，得出结果，该药物组分组成包括：千层塔提取物、适量辅料，其中辅料包括填充性辅料和具有增塑性辅料，填充性辅料有卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P及卡波普74G，聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、十六醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、增塑性辅料有明胶，桃胶，阿拉伯胶，玉米淀粉、糊精、海藻酸，氨基葡萄糖。

    本发明优选基质辅料为卡波普934P、卡波普971P、卡波普974P及卡波普74G中的一种或多种聚丙烯酸交联聚合物，羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素钠(HPC-Na)、微晶纤维素与乳糖、甲基纤维素的重量之比为0.2∶1--0.5∶1。木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.3--1∶0.5，或山梨醇与淀粉的重量之比为1∶0.2--1∶0.5。

    本发明的药物组合物中千层塔提取物与辅料的重量之比为1∶20-1∶800。

    优选的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1∶60--1∶700。

    最佳的本发明药物组合物中药物与辅料之比为1∶80--1∶600。

    本发明的控释片中药物的含量以石杉碱甲计算，为0.03～1％(重量比)，或50～1000μg/片。

    本发明药物组合物的辅料和药物的用量之比均是药剂学及药典允许范围内，通过计量投料，使每片千层塔控释片的石杉碱甲含量达到药典规定的要求(50μg-800μg/丸)。本发明所制备的控释片具有制备简便、质量稳定，高效、长效、临床给药方便，可口服的特点。

    本发明基于溶剂溶解法及固态分散技术，将1重量份千层塔提取物与20至100重量份溶剂经溶解成均匀溶液，加入适量表面活性剂，并按以下：

    A.通过分散喷加的相分散方法加入到60至800重量份的基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法在制粒机中制粒，干燥，混合，压片，包衣，干燥，制成千层塔控释片。

    B.将1重量份千层塔提取物与20至100重量份溶剂经溶解成均匀溶液，加入适量表面活性剂，搅拌均匀，加入已经熔融搅拌均匀的基质中，搅拌均匀，冷却，粉碎，制成千层塔固体分散物，添加适量的辅料，按湿法制粒法在制粒机中制粒，干燥，混合，压片，包衣，干燥，制成千层塔控释片。

    具体实施方法：

    1.实例1

    处方

    千层塔提取物    2g

    卡波普934P      18g

    羟丙甲基纤维素  15g

    甲基纤维素      30g

    乳糖            75g

    硬酯酸镁              1.5g

    聚山梨酯80            0.3g

    50厘泊羟丙甲基纤维素  5～8g

    乙醇                  50ml

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的卡波普934P、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乳糖等组成的基质中，充分搅拌至均匀，以含羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌18目制粒，60-80℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    二，实例2

    处方：

    千层塔提取物         2g

    卡波普971P           18g

    羟丙甲基纤维素       15g

    甲基纤维素           80g

    磷酸氢钙             30g

    聚乙烯吡咯烷酮       5g

    聚山梨酯80           0.3g

    乙醇                 30ml

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的卡波普971P、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素，磷酸氢钙中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    三，实例3，

    处方

    千层塔提取物            2g

    聚乙二醇4000            20g

    羟丙甲基纤维素          18g

    甲基纤维素              30g

    乳糖                    90g

    聚山梨酯80              0.3g

    乙醇                    30ml

    硬酯酸镁                1.5g

    50厘泊羟丙甲基纤维素    5～8g

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已混合均匀的卡波普934P、卡波普974P、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乳糖、组成的基质中，充分搅拌至均匀，以含羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌18目制粒，60-80℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    四，实例4

    处方：

    千层塔提取物            2g

    聚乙二醇4000            20g

    硬脂酸聚烃氧(40)酯      5g

    卡波普974P              18g

    羟丙甲基纤维素          15g

    甲基纤维素              10g

    乳糖                    70g

    硬酯酸镁                1.5g

    聚山梨酯80              0.3g

    50厘泊羟丙甲基纤维素    5～8g

    乙醇                    50ml

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已80℃下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烃氧{40}酯组成的基质中，充分搅拌至均匀，冷却，成为千层塔固体分散物，粉碎并加入已混合均匀的卡波普934P、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乳糖、组成的基质中，充分搅拌至均匀，以含羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌18目制粒，60℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    五，实例5，

    处方

    千层塔提取物             4g

    卡波普934P               18g

    羟丙甲基纤维素           15g

    微晶纤维素               30g

    乳糖                     75g

    硬酯酸镁                 1.5g

    聚山梨酯80               0.3g

    50厘泊羟丙甲基纤维素     5-8g

    乙醇                     50ml

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，加入已混合均匀的卡波普934P、羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、组成的基质中，充分搅拌至均匀，以含羟丙甲基纤维的乙醇溶液适量搅拌18目制粒，60℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    六，实例6，

    处方：

    千层塔提取物        4g

    卡波普974P          18g

    羟丙基纤维素        24g

    乳糖               80g

    聚乙烯吡咯烷酮     5g

    聚山梨酯80         0.3g

    乙醇               30ml

    硬脂酸镁           1.5g

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，喷加入已混合均匀的卡波普974P、卡波普934P、羟丙基纤维素、乳糖，磷酸氢钙中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    七，实例7

    处方：

    千层塔提取物      4g

    卡波普974P        18g

    卡波普934P        12g

    羟丙基纤维素      24g

    乳糖              80g

    磷酸氢钙          20g

    聚乙烯吡咯烷酮    5g

    聚山梨酯80        0.3g

    乙醇              30ml

    硬脂酸镁          1.5g

    制成1000片

    制法：将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物地分散乙醇液，喷加入已混合均匀的卡波普974P、卡波普934P、羟丙基纤维素、乳糖，磷酸氢钙中，充分搅拌至均匀，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制粒，60℃下干燥，整粒，加硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

    八，实例八：

    处方：千层塔提取物     2g

    硬脂酸                 55g

    十六醇                 60g

    聚乙烯吡咯烷酮(pvp)    10g

    微晶纤维素             6g

    微粉硅胶               1g

    乳糖                   10g

    滑石粉                 5g

    硬脂酸镁               0.3g

    共制1000片

    【制法】①将千层塔提取物溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为千层塔提取物的分散乙醇液，再将聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇溶液中，加微粉硅胶混匀，加硬脂酸与十六醇，水浴加热到60℃，使熔融。将微晶纤维素、乳糖、滑石粉的均匀混合物加入上述熔化的系统中，搅拌1小时；②将上述粘稠的混合物摊于盘中，室温放置20分钟，待成团块时，用16目筛制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，压片。本药片12小时释放77％。开始1小时释放24％，以后释放接近零级。

    九，实例8：

    处方：千层塔提取物    4g

    十六烷醇              65g

    羟丙基甲基纤维素      43g

    丙烯酸树脂            40g

    十二烷基硫酸钠        适量

    硬脂酸镁              适量

    制法：将药物和辅料充分混合后用2％羟丙基甲基纤维素水溶液制软材，过18目筛制粒，于40℃干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀后压片。