硫取代的芳基甲基亚磺酰衍生物
发明领域
本发明涉及化学组合物、用于制备其的方法及该组合物的用途。具体而言，本发明涉及式(A)的化合物的组合物：
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以及它们在治疗疾病中的用途，包括治疗睡眠、促进和/或改善清醒(wakefulness)、优选在过度睡眠的患者中改善清醒，所述过度睡眠与昏睡病、睡眠性呼吸暂停、优选阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸减弱和倒班工作障碍相关；治疗帕金森病；阿尔茨海默病；脑缺血；中风；进食障碍；注意力缺陷障碍(“ADD”)、注意力不集中的过度反应症(“ADHD”)；抑郁症；精神分裂症；疲劳，优选与癌或神经疾病(例如，多发性硬化症和慢性疲劳综合征)相关的疲劳；刺激食欲增加体重和改善认知功能紊乱。
发明背景
在此公开的化合物涉及莫达非尼的生物学和化学类似物。莫达非尼(C15H15NO2S，也称为2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺或2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺，一种具有促进清醒活性的合成的乙酰胺衍生物)已经描述于法国专利No.7805510和美国专利No.4,177,290(“′290专利”)中。美国食品和药物管理局已经核准其用于治疗与昏睡病相关的过度的白天睡眠。用于制备莫达非尼及数种衍生物的方法已经描述于′290专利中。莫达非尼的左旋异构体以及其它的莫达非尼衍生物描述于美国专利No.4,927,855中，并据报道可用于治疗睡眠过度、抑郁症、阿尔茨海默病以及对痴呆症状以及记忆丧失(特别是在老年人中)具有功效。
作为在治疗帕金森病中(美国专利No.5,180,745)；在保护脑组织免于缺血中(美国专利No.5,391,576)；在治疗大小便失禁中(美国专利No.5,401,776)；在治疗睡眠呼吸暂停和源于中枢神经的病症中(美国专利No.5,612,379)有用的药剂莫达非尼也已得以描述。而且，莫达非尼可用于在人或动物中治疗进食障碍，或用于促进增加体重或刺激食欲(美国专利No.6,455,588)，或用于治疗注意力不集中的过度反应症(美国专利No.6,346,548)，或用于疲劳，特别是与多发性硬化症相关的疲劳(美国专利No.6,488,164)。美国专利No.4,066,686描述了多种二苯甲基亚磺酰胺衍生物，其可用于治疗中枢神经系统障碍的疗法。
数个已发表的专利申请案描述了莫达非尼的衍生物形式以及莫达非尼的衍生物在治疗多种疾病中的用途。例如，PCT出版物WO 99/25329描述了莫达非尼的多种经取代的苯基类似物，其可用于治疗药物引起的睡眠，特别是与施用吗啡给癌患者相关的睡眠。美国专利No.5,719,168和PCT出版物No.95/01171描述了可用于改变摄食行为的莫达非尼衍生物。PCT出版物No.02/10125描述了数种莫达非尼的衍生物以及莫达非尼的多种多晶型。
其它描述莫达非尼衍生物的出版物包括美国专利No.6,492,396和PCT出版物No.WO 02/10125。
Terauchi，H等描述了可用作ATP酶抑制剂的烟酰胺衍生物(Terauchi，H等，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。特别是，描述了数种N-烷基取代的2-(二苯甲基亚磺酰基)烟酰胺。
美国专利No.4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰基氨基苯氧基丁酸衍生物。特别是公开了莫达非尼的硫化衍生物，所述的衍生物含有苯基和在硫和羰基之间的经取代的苯基连接物以及在末端酰胺位置的经取代的芳基。
已经公开了其它的莫达非尼衍生物，在所述的衍生物中末端苯基受连接基团的约束。例如，在美国专利No.5,563,169中，报道了某些在末端酰胺位置具有经取代的芳基的咕吨基和硫代呫吨基衍生物。
其它的咕吨基和硫代咕吨基衍生物公开于Annis，I；Barany，G.Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(会议日期是1997)343-344，1999(preparation of a xanthenyl derivative of Ellman′s Reagent，useful as a reagent in peptide synthesis)；Han，Y.；Barany，G.J.Org.Chem.，1997，62，3841-3848(preparation of S-xanthenylprotected cysteine derivatives，useful as a reagent in peptidesynthesis)以及El-Sakka，I.A.等Arch.Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135(thiaxanthenol derivatives of thioglycolic acid)中。
因而，需要具有有利特性的新的化合物。已经发现，一类化合物(在此称为经取代的硫代乙酰胺化合物)可用于治疗或预防在此公开的多种疾病或障碍。
发明概述
本发明的一方面针对式(A)的多种新的化合物：
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以及其立体异构体形式、立体异构体形式的混合物或它们的可药用盐形式，其中组成成员如下文定义。
本发明的另一目标是提供包含本发明化合物的药物组合物，其中药物组合物含有一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其可药用盐或酯的形式。
本发明的另一目标是提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗睡眠、促进和/或改善清醒、优选在具有过度睡眠的患者中改善清醒，所述的过度睡眠与昏睡病、睡眠性呼吸暂停、优选阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸减弱和倒班工作障碍相关；治疗帕金森病；阿尔茨海默病；脑缺血；中风；进食障碍；注意力缺陷障碍(“ADD”)、注意力不集中的过度反应症(“ADHD”)；抑郁症；精神分裂症；疲劳，优选与癌或神经疾病(例如，多发性硬化症和慢性疲劳综合征)相关的疲劳；刺激食欲增加体重和改善认知功能紊乱。
这些以及其它目标、式(A)化合物的特性和优势将在本专利公开内容的以下详述中公开。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明提供了式(A)的新的化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们的可药用盐形式：
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其中：
Ar独立地选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基
其中：
C6-C10芳基和杂芳基用1-3个基团任选取代，所述的基团选自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；
Y是C1-C6亚烷基；或
(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；
其中所述的亚烷基用1-3个R20基任选取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元杂亚芳基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基；其中所述的亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基和杂环亚烷基用1-3个R20基任选取代；
R1选自H、C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；
其中所述的芳基用1-3个R20基任选取代；
R2和R3每个独立的选自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R10和R10A每个独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3个R20基任选取代；
R11每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基，优选C3-C7烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3个R20基任选取代；
R12和R13每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
其中所述的烷基和芳基以及杂环用1-3个R20基任选取代；
R14每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3个R20基任选取代；
R20每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3个OH任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24和S(O)yR22；
R21每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；
R23和R24每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25每次出现时独立地是羧基的羟基被除去后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
以下化合物除外，所述的化合物中：
Y是用1-3个C1-C6亚烷基和/或NR23R24和/或NR21CO2R22取代的C2亚烷基；
以及
R1是C(＝O)NR12R13；
或
Y是用1-3个C1-C6烷基取代的C2亚烷基；以及
R1是用1-3个R20基团任选取代的苯基；
或
Y是CH2-Z-(CH2)n，其中n＝0或1，以及Z是经任选取代的环丙基或环丁基；以及
R1是H或用1-3个R20基团任选取代的苯基；
或
Y是CH2；以及
R1是用1-3个R20基团任选取代的苯基；
或
Ar是用1-3个选自CF3、NR21C(＝O)R22、NO2或CO2H的基团任选取代的5-10元杂芳基或苯基；和/或
X是S(O)y；以及
Y＝CH2或CH2CH2；和
R1是H。
以下化合物也除外：
N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-2-[[4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]硫]-乙酰胺；
四氢-2-[[{4-(苯硫基)苯基]甲基}硫]乙酰基]-2H-1，2-_嗪；
以及
2-氯-1-[3-[(甲磺酰基)甲基]-4-硝基苯氧基]-4-(三氟甲基)-苯。
在第二个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们的可药用盐形式：
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其中：
Ar独立地选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基
其中：
C6-C10芳基和杂芳基用1-3个基团任选取代，所述的基团选自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21＝CR21、C≡C；
Y是C1-C6亚烷基；
(C1-C4亚烷基)m-Z1-(C1-C4亚烷基)n；
C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；
其中所述的亚烷基用1-3个R20基任选取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元杂亚芳基、
C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基；其中所述的亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基和杂环亚烷基用1-3个R20基团任选取代；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
R1选自H、C6-C10芳基、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；
其中所述的芳基用1-3个R20基任选取代；
R2和R3每个独立的选自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R10和R10A每个独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基和芳基用1-3个R20基任选取代；
R11每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述的烷基和芳基用1-3个R20基任选取代；
R12和R13每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R12和R13与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
其中所述的烷基和芳基以及杂环用1-3个R20基任选取代；
R14每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3个R20基任选取代；
R20每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、用1-3个OH任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；
R23和R24每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25每次出现时独立地是羧基的羟基被除去后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2。
在另外的优选的本发明实施方案中，提供了式(Ia)的化合物及立体异构形式、立体异构形式的混合物或它们的可药用盐形式：
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其中：
Ar独立地选自C6-C10芳基和5-10元杂芳基
其中：
C6-C10芳基和杂芳基用1-3个基团任选取代，所述的基团选自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6烷基、苯基、芳基烷基和C(＝O)R22；
X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2；
Y是C1-C6亚烷基；
C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n；或
C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；
其中所述的亚烷基用1-3个R20基任选取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元杂亚芳基、
C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
R1选自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13；
R2和R3每个独立地选自H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22；
R10和R10A每个独立地选自H、C1-C6烷基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述的烷基用1-3个R20基任选取代；
R11每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；其中所述的烷基用1-3个R20基任选取代；
R12和R13每次出现时各自独立地选自H和C1-C6烷基，或者R12和R13与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
其中所述的烷基和芳基以及杂环用1-3个R20基任选取代；
R14每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和芳基烷基；其中所述的烷基、芳基和芳基烷基用1-3个R20基任选取代；
R20每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、苯基、苄基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；
R23和R24每次出现时各自独立地选自H和C1-C6烷基，或者R23和R24与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环；
R25每次出现时独立地是羧基的羟基被除去后的氨基酸残基；
n是0或1；
y是0、1或2。
本发明的另外方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)化合物，其中Y是C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基，其中所述的亚烷基用1-3个C1-C6烷基任选取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C或苯基；Z2是O、NR10A或S(O)y；R1选自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13。在其它方面，Y是C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基。在另外的方面，Y是C1-C6亚烷基。在更进一步的方面，R1是C(＝O)NR12R13。
在本发明的某些方面，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar是苯基。其它方面包括其中Ar是萘基(napthyl)的化合物。其它方面包括其中Ar是噻吩基的化合物。其它方面包括其中Ar是呋喃基的化合物。
在本发明的另外的方面中，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar具有前述实施方案的任何值以及q是1。
在本发明的其它方面，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(＝O)N(R21)、S(O)2NR22。
在本发明的其它方面，包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(＝O)N(R21)、S(O)2NR22以及q是1。
本发明的其它方面包括了式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar和X和q具有前述实施方案的任何值，以及Y是C1-C6亚烷基，特别是那些其中Y是CH2或CH2CH2的化合物，以及最优选其中Y是CH2的那些化合物。
本发明的另外方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、X和q具有前述实施方案的任何值，以及Y是(C1-C4亚烷基)m-Z1-(C1-C4亚烷基)n，，其中Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元杂亚芳基、C3-C6环亚烷基或3-6元杂环亚烷基。其它方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z1的那些化合物。其它方面包括其中Y是Z1-C1-C4亚烷基的那些化合物。另外的方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基的化合物。
本发明的进一步的方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、X、Y和q具有前述实施方案的任何值，并且Z1是CR21＝CR21或C≡C。其它方面包括其中Z1是C6-C10亚芳基或C3-C6环亚烷基的化合物，特别是其中Z1是苯基的那些化合物。其它方面包括其中Z1是5-10元杂亚芳基或3-6元杂环亚烷基的化合物。
本发明的进一步的方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、X和q具有前述实施方案的任何值，以及Y是(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n(其中Z2是O、NR10A或S(O)y)。其它方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z2的那些化合物(其中R1不能是H)。其它的方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基的那些化合物。另外的方面包括Y的任意上述实施方案，其中Z2是O。另外的方面包括Y的任意上述实施方案，其中Z2是NR10A。
本发明的另外的方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、Y、Z1和Z2以及q具有前述实施方案的任何值，并且R1可以是选自下面12个列举的段落的任何值。
1.H.
2.NR12R13.
3.NR21C(＝O)R14.
4.C(＝O)R14.
5.CO2R11.
6.OC(＝O)R11.
7.C(＝O)NR12R13.
8.C(＝NR11)NR12R13.
9.OC(＝O)NR12R13.
10.NR21S(O)2R11.
11.NR21C(＝O)NR12R13.
12.NR21S(O)2NR12R13.
本发明的另外的其它方面包括式(A)以及式(I)和(Ia)的化合物，其中Ar、Y、Z1和Z2以及q具有前述实施方案的任何值，并且R1可以是选自前面12个列举的段落的任何值的组合。前面12个列举的段落可以组合来进一步定义本发明化合物的另外优选的实施方案。例如，一个这种组合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13。
另一这种组合包括NR12R13，其中R12和R13每个独立地选自H和C1-C6烷基；NR21C(＝O)R14；C(＝O)NR12R13；C(＝NR11)NR12R13；和NR21C(＝O)NR12R13。
第三种这类组合包括C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11和NR21S(O)2NR12R13。
第四个这种组合包括NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13。
第五个这种组合包括NR21C(＝O)R14和C(＝O)NR12R13。
在本发明的更进一步方面，包括了式(Ib)的化合物：
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其中Ar、X和Y具有前述实施方案的任意值。
本发明的另外方面包括式(A)以及式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Ar、X、Y、Z1、Z2、R1以及q具有前述实施方案的任何值，并且R12和R13每个独立地选自H和C1-C6烷基。
本发明的其它方面包括式(A)以及式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Ar、Y、Z1、Z2、R1以及q具前述实施方案的任何值，并且R12和R13与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环，特别是其中杂环是杂环烷基的那些化合物，并且更特别是其中杂环是吡咯烷或哌啶的那些化合物。在某些方面，杂环用一个R20取代。在其它方面，杂环未经取代。
本发明的其它方面包括式(A)以及式(I)、(Ia)和(Ib)的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基和/或R1选自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13和NR21S(O)2NR12R13。
根据优选的实施方案，Ar是C6-C10芳基，更优选地是苯基或萘基。
根据另一优选的实施方案，Ar是5-10元杂芳基，特别是5或6元杂芳基，例如噻吩基或呋喃基。
Ar用1-3个基团任选取代，所述的基团优选选自卤素原子(F、Cl、Br、I)、OR22或苯基。
在那个情况下，以下Ar取代基是特别优选的。
优选地，卤素原子是Cl和F。
优选地，OR22是O(C1-C6)烷基，例如O-甲基、O-乙基、O-异丙基。
根据优选的实施方案，X是O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(＝O)N(R21)、NR21C(＝O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2。
优选地，X是O、S(O)y、NH、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH2、C(＝O)NH、NHC(＝O)、S(O)2NH、NHS(O)2，更优选地是O、S、SO、NH、OCH2、CH2NH、C(＝O)NH、S(O)2NH。
根据优选的实施方案，Y是(C1-C6)亚烷基，优选未经取代的(C1-C6)亚烷基并且更优选CH2。
根据优选的实施方案，R1选自H、CO2R11、C(＝O)NR12R13，以及更优选的是C(＝O)NR12R13。
优选地，R12和R13每次出现时各自独立地选自H和C1-C6烷基，或者R12和R13与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环。
根据优选的实施方案，R12和R13与它们连接的氮原子一起形成3-7元杂环，更优选5-6元杂环。
优选地，杂环是环烷基，其中一个或多个环原子(更优选一个或两个)用-N-代替。
优选地，杂环选自吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
杂环可以用1-3个R20基团取代，所述的基团优选独立地选自用1-3个OH任选取代的C1-C6烷基、C(＝O)R22、CO2R22、C(＝O)NR23R24。
代表C(＝O)R22基团的R20的实例特别是其中R22代表C1-C6烷基的基团，例如R22代表乙酰基(C(＝O)CH3)或乙基羰基(C(＝O)CH2CH3)。
代表CO2R22基团的R20的实例特别是其中R22是H或C1-C6烷基的CO2R22，例如R22代表叔丁氧基羰基(Boc)(CO2(tBu))。
代表用1-3个羟基任选取代的C1-C6烷基的R20的实例特别是羟乙基。
根据另一优选的实施方案，R12和R13每次出现时各自独立地选自H或C1-C6烷基。
代表C1-C6烷基的R12、R13的实例特别是用1-3个R20基团(特别是OH或CN)任选取代的甲基、乙基、叔丁基。
C(＝O)NR12R13(其中R12和R13独立地选自H或C1-C6烷基)的实例特别是C(＝O)NH2或C(＝O)NMe2、C(＝O)NH(CH2)2OH、C(＝O)NHCMe3。
在本发明优选的实施方案中，提供了式(A)和式(I)化合物：
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其中Ar、X、R2以及R3、q、Y-R1在下面表1中定义。
在表1中，术语“位置”指与-CH2-S(O)q-Y-R1相比在中心苯环上的Ar-X侧链的位置。
而且，Ar基团上和中心的核心苯基上的取代基的位置是按如下编号：
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表1：
Ex. n° Ar X 位置* R2 R3 q Y-R1
13 3，4-DiClPh O para H H 0 CH2CO-N-哌嗪基 -N-Boc
14 3，4-DiClPh O para H H 0 CH2CO-N-哌嗪基
19 3，4-DiClPh O para H H 1 CH2CO-N-哌嗪基
16 4-ClPh S para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
23 4-ClPh S para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
24 4-ClPh SO para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
29 Ph O para H H 1 CH2CONHCHMe2
Ph O meta H H 0 CH2CO-N-吡咯烷基
31 Ph O meta H H 1 CH2CO-N-吡咯烷基
Ph O meta H H 0 CH2CONH2
32 Ph O meta H H 1 CH2CONH2
Ph O meta H H 0 CH2CONMe2
33 Ph O meta H H 1 CH2CONMe2
Ph O meta H H 0 CH2CONHCHMe2
34 Ph O meta H H 1 CH2CONHCHMe2
Ph O meta H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
35 Ph O meta H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
4-OCH3Ph O para H H 0 CH2CONH2
36 4-OCH3Ph O para H H 1 CH2CONH2
4-OCH3Ph O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
37 4-OCH3Ph O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
4-OCH3Ph O para H H 0 CH2CO-N-哌嗪基
38 4-OCH3Ph O para H H 1 CH2CO-N-哌嗪基
3，4-DiClPh O para H H 0 CH2CONH2
39 3，4-DiClPh O para H H 1 CH2CONH2
11 3，4-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
22 3，4-DiClPh O para H H 1CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
27 3，4-DiClPh O para H H 2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
30 3，4-DiClPh O para H H 1CH2COOH
15 3，4-DiClPh O ortho H H 0CH2CONH2
20 3，4-DiClPh O ortho H H 1CH2CONH2
3，4-DiClPh O ortho H H 0CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
40 3，4-DiClPh O ortho H H 1CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
3，4-DiClPh O para H H 0CH2CO-1-(4-甲酰胺)-哌嗪基
41 3，4-DiClPh O para H H 1CH2CO-1-(4-甲酰胺)-哌嗪基
4-OCH3Ph O ortho H H 0CH2CONH2
42 4-OCH3Ph O ortho H H 1CH2CONH2
2-ClPh O para H H 0CH2CONH2
43 2-ClPh O para H H 1CH2CONH2
4-OHPh O ortho H H 0CH2CONH2
44 4-OHPh O ortho H H 1CH2CONH2
2-ClPh O ortho H H 0CH2CONH2
45 2-ClPh O ortho H H 1CH2CONH2
2-ClPh O para H H 0CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
46 2-ClPh O para H H 1CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
2-ClPh O para H H 0CH2CO-N-哌嗪基
47 2-ClPh O para H H 1CH2CO-N-哌嗪基
4-FPh O para H H 0CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
48 4-FPh O para H H 1CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
95 4-FPh O para H H 2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
96 4-FPh O para H H 1CH2COOH
4-FPh O ortho H H 0CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
49 4-FPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
4-FPh O para H H 0 CH2CONH2
50 4-FPh O para H H 1 CH2CONH2
4-FPh O ortho H H 0 CH2CONH2
51 4-FPh O ortho H H 1 CH2CONH2
2-萘基 O ortho H H 0 CH2CONH2
52 2-萘基 O ortho H H 1 CH2CONH2
2-萘基 O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
53 2-萘基 O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2-萘基 O para H H 0 CH2CONH2
54 2-萘基 O para H H 1 CH2CONH2
2-BiPh O para H H 0 CH2CONH2
55 2-BiPh O para H H 1 CH2CONH2
2-BiPh O ortho H H 0 CH2CONH2
56 2-BiPh O ortho H H 1 CH2CONH2
2ClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
57 2ClPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2-萘基 O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
58 2-萘基 O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2-BiPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
59 2-BiPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2-BiPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
60 2-BiPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
4-ClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
61 4-ClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
4-OCH3Ph O para H H 0 CH2CO-1-(4-甲基)-哌 嗪基
62 4-OCH3Ph O para H H 1 CH2CO-1-(4-甲基)-哌 嗪基
3，4-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
63 3，4-DiClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-HH哌嗪基
4-FPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)- 哌嗪基
64 4-FPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)- 哌嗪基
3，4-DiClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)- 哌嗪基
65 3，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)- 哌嗪基
4-FPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-甲基)-哌 嗪基
66 4-FPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-甲基)-哌 嗪基
4-ClPh O para H H 0 CH2CONH2
67 4-ClPh O para H H 1 CH2CONH2
4-FPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
68 4-FPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
4-OCH3Ph O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
69 4-OCH3Ph O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
4-ClPh S para H H 0 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
70 4-ClPh S para H H 1 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
71 4-ClPh SO para H H 1 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
3，4-DiClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙基羧酸 酯)-哌嗪基
72 3，4-DiClPh O ortho H H 1CH2CO-1-(4-乙基羧酸酯)-哌嗪基
Ph O ortho H H 0CH2CONH2
97 Ph O ortho H H 1CH2CONH2
Ph O ortho H H 0CH2CO-N-吡咯烷基
98 Ph O ortho H H 1CH2CO-N-吡咯烷基
Ph O ortho H H 0CH2CONMe2
99 Ph O ortho H H 1CH2CONMe2
Ph O para H H 0CH2CONMe2
100 Ph O para H H 1CH2CONMe2
Ph O para H H 0CH2CO-N-吡咯烷基
101 Ph O para H H 1CH2CO-N-吡咯烷基
Ph O para H H 0CH2CONH2
102 Ph O para H H 1CH2CONH2
Ph O ortho H H 0CH2CONHCH2CN
103 Ph O ortho H H 1CH2CONHCH2CN
Ph O ortho H H 0CH2CONHCHMe2
104 Ph O ortho H H 1CH2CONHCHMe2
Ph O ortho H H 0CH2CONHCMe3
105 Ph O ortho H H 1CH2CONHCMe3
Ph O ortho H H 0CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
106 Ph O ortho H H 1CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
12 Ph O ortho H H 0CH2CONH(CH2)2OH
21 Ph O ortho H H 1CH2CONH(CH2)2OH
Ph O ortho H H 0CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
107 Ph O ortho H H 1CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
Ph O meta H H 0CH2CONH(CH2)2OH
108 Ph O meta H H 1CH2CONH(CH2)2OH
Ph O meta H H 0CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
109 Ph O meta H H 1CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
110 Ph O para H H 1CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
111 Ph O para H H 1 CH2CONH(CH2)2OH
112 Ph O para H H 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌 啶基
113 4-ClPh CONH ortho H H 1 CH2CONH2
114 3，4-DiOCH3P h CONH ortho H H 1 CH2CONH2
115 2-萘基 CONH ortho H H 1 CH2CONH2
116 4-ClPh CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
117 3，4DiFPh CONH ortho H H 1 CH2CONH2
118 2，4-DiOCH3P h CONH ortho H H 1 CH2CONH2
119 3，4，5-TriO CH3Ph CONH ortho H H 1 CH2CONH2
120 3，4-DiOCH3P h CONH meta H H 1 CH2CONH2
121 2，4-DiOCH3P h CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
122 3，4-DiOCH3P h CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
123 4-FPh CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
124 3，4-DiClPh CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
125 2，4-DiOCH3P h CONH meta H H 1 CH2CONH2
126 4-FPh CONH meta H H 1 CH2CONH2
127 3，4-DiClPh CONH meta H H 1 CH2CONH2
7 4-ClPh O para H H 0 CH3
8 4-ClPh O para H H 1 CH3
9 4-ClPh O para H H 1 CH2[4(4-氯苯氧基)苯 基]
3，4-DiClPh O para H H 0 CH3
10 3，4-DiClPh O para H H 1 CH3
4-ClPh S ortho H H 0 CH2CO-N-哌嗪基
73 4-ClPh S ortho H H 1 CH2CO-N-哌嗪基
2，3-DiClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
74 2，3-DiClPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，5-DiClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
75 2，5-DiClPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，5-DiClPh O ortho H H 0 CH2CONH2
76 2，5-DiClPh O ortho H H 1 CH2CONH2
2，3-DiClPh O ortho H H 0 CH2CONH2
77 2，3-DiClPh O ortho H H 1 CH2CONH2
2，4-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
78 2，4-DiClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，4-DiClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
79 2，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，4-DiClPh O para H H 0 CH2CONH2
80 2，4-DiClPh O para H H 1 CH2CONH2
2，4-DiClPh O ortho H H 0 CH2CONH2
81 2，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2CONH2
3，5-DiClPh O ortho H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
82 3，5-DiClPh O ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
3，5-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
83 3，5-DiClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
3，5-DiClPh O para H H 0 CH2CONH2
84 3，5-DiClPh O para H H 1 CH2CONH2
3，5-DiClPh O ortho H H 0 CH2CONH2
85 3，5-DiClPh O ortho H H 1 CH2CONH2
2，5-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
86 2，5-DiClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
3，4-DiClPh S para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
87 3，4-DiClPh S para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，5-DiClPh S para H H 0 CH2CONH2
88 2，5-DiClPh S para H H 1 CH2CONH2
3，4-DiClPh S para H H 0 CH2CONH2
89 3，4-DiClPh S para H H 1 CH2CONH2
2，3-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
90 2，3-DiClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，6-DiClPh O para H H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
91 2，6-DiClPh O para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
2，6-DiClPh O para H H 0 CH2CONH2
92 2，6-DiClPh O para H H 1 CH2CONH2
2，3-DiClPh O para H H 0 CH2CONH2
93 2，3-DiClPh O para H H 1 CH2CONH2
94 2，3-DiClPh O para H H 2 CH2CONH2
135 Ph NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
136 Ph NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
134 4-OCH3Ph NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
131 4-FPh SO2NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
137 4-OCH3Ph NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
138 4-FPh NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
139 4-ClPh NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
140 4-FPh NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
128 3，4-DiClPh CONH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-
哌嗪基
129 4-FPh CONH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
141 3，4-DiClPh NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
132 4-ClPh SO2NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
147 4-FPh CH2NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
133 3，4-DiClPh SO2NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
148 3，4-DiClPh CH2NH para H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
149 4-FPh CH2NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
146 3，4-DiClPh CH2NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
130 3，4-DiClPh SO2NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
145 2-呋喃基 CH2NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
144 2-噻吩基 CH2NH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
142 2-噻吩基 CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
143 2-呋喃基 CONH ortho H H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
152 Ph OCH2 ortho H H 0 CH2CONH2
153 Ph OCH2 ortho H H 1 CH2CONH2
17 4-ClPh O para 2’-Cl H 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
18 4-ClPh O para 2’-Cl H 0 CH2CONH2
25 4-ClPh O para 2’-Cl H 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)- 哌嗪基
26 4-ClPh O para 2’-Cl H 1 CH2CONH2
149a 3，4-DiClPh CONH para H H 1 CH2CONH2
109a 4-ClPh O ortho H H 1 CH2CONH2
109b 3-Cl-4-FPh O ortho H H 1 CH2CONH2
109c 4-Cl-3-FPh O ortho H H 1 CH2CONH2
109d 3-Cl-4-FPh O ortho H H 2 CH2CONH2
10a 4-ClPh O ortho 4’-Cl H 0 CH2COOH
18a 4-ClPh O ortho 4’-Cl H 0 CH2CONH2
27a 4-ClPh O ortho 4’-Cl H 1 CH2CONH2
27b 4-ClPh O ortho 4’-Cl H 2 CH2CONH2
109e 3，4-DiFPh O ortho 4’-Cl H 1 CH2CONH2
109f 3，4-DiClPh O ortho H H 2 CH2CONH2
30a 3，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2COOH
30d 3，4-DiClPh O ortho H H 0 CH2COO薄荷基 (1R，2S，5R)
30e 3，4-DiClPh O ortho H H 1 (-) CH2COOH
30f 3，4-DiClPh O ortho H H 1 (+) CH2COOH
20a 3，4-DiClPh O ortho H H 1 (-) CH2CONH2
20b 3，4-DiClPh O ortho H H 1 (+) CH2CONH2
30b 3，4-DiClPh O ortho H H 2 CH2COOH
112a 3，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2CONHCH3
112b 3，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2CON(C2H5)2
30f 3，4-DiClPh O ortho H H 0 CH2CON(CH3)2
30g 3，4-DiClPh O ortho H H 1 CH2CON(CH3)2
Ph＝苯基，ClPh＝氯苯基，DiClPh＝二氯苯基，FPh＝氟苯基(Fluoprophenyl)。
*位置：Ortho是位置2’，meta是位置3’以及para是位置4’。
在第二个实施方案中，本发明提供了用于治疗疾病的方法，所述的方法包括施用给需要的受试者治疗有效量的式(A)和式(I)化合物或其可药用盐。在一优选的实施方案中，本发明提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括治疗睡眠、促进和/或改善清醒、优选在具有过度睡眠的患者中改善清醒，所述过度睡眠与昏睡病、睡眠性呼吸暂停、优选阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸减弱和倒班工作障碍相关；治疗帕金森病；阿尔茨海默病；脑缺血；中风；进食障碍；注意力缺陷障碍(“ADD”)、注意力不集中的过度反应症(“ADHD”)；抑郁症；精神分裂症；疲劳，优选与癌或神经疾病(例如，多发性硬化症和慢性疲劳综合征)相关的疲劳；刺激食欲增加体重和改善认知功能紊乱。
在第三个实施方案中，本发明提供含有式(A)和式(I)的化合物的药物组合物，其中药物组合物含有一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明化合物，或其可药用盐或酯的形式。
在第四个实施方案中，本发明提供了式(A)和式(I)的化合物或其可药用盐用于生产用来治疗疾病或病症的药物的用途。
这些以及其它目标、苄基-硫代烷基衍生物的特性和优势将在本专利公开内容的以下详述中公开。
定义
在此包含的以下术语和表述如下定义：
如此处使用的，术语“大约”指所述值的±10％的值的范围。例如，短语“大约50mg”包括50的±10％，或从45-55mg。
如此处使用的，“x-y”或“x至y”，或“x到y”形式的值的范围包括整数x、y，以及在它们之间的整数。例如，短语“1-6”、“1至6”或“1到6”旨在包括整数1、2、3、4、5和6。优选的实施方案包括在该范围内的每个独立的整数以及这些整数的任意组合子集。例如，“1-6”的优选整数可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6等。
如此处使用的“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳定以便能成功地从反应混合物中分离而达到有用的纯化程度，并优选是能配制成有效治疗剂的化合物。本发明只涉及稳定的化合物。
如此处使用的，术语“烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基等。含有烷基的基团(例如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基)中的烷基部分具有与上述定义的烷基相同的含义。低级烷基(是优选的)是含有1-4个碳原子的如上定义的烷基基团。名称例如“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的烷基。
如此处使用的，术语“链烯基”指2-8个碳原子的直链或支链烃链，其具有至少一个碳-碳双键。名称例如“C2-C8链烯基”指含有2-8个碳原子的链烯基。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2，4-戊二烯基等。
如此处使用的，术语“炔基”指2-8个碳原子的直链或支链烃链，其具有至少一个碳-碳三键。名称“C2-C8炔基”指含有2-8个碳原子的炔基。实例包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基等。
如此处使用的，术语“亚烷基”指1-8个碳原子的经取代或未经取代的、支链或直链的烃，其通过除去两个氢原子而形成。名称例如“C1-C4亚烷基”指含有1-4个碳原子的亚烷基。实例包括亚甲基(-CH2-)、亚丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-乙二基(-CH2CH2-)等。
如此处使用的，术语“亚苯基”指有额外一个氢原子移除了的苯基，即具有以下结构的部分：
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如此处使用的，术语“碳环”指经取代的或未经取代的、稳定的单环的或双环的烃环体系，其为饱和的、部分饱和的或未饱和的，并且含有3-10个环碳原子。因此碳环基团可以是芳香的或非芳香的，并包括此处定义的环烷基和芳基化合物。连接碳环基团的环内碳原子的键可以是单键、双键、三键或是稠合的芳香部分的部分。
如此处使用的，术语“环烷基”指含有3-10个碳原子的饱和的或部分饱和的单-或双环烷基环体系。名称例如“C5-C7环烷基”指含有5-7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基包括含有5或6个环碳原子的那些环烷基。环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基。
如此处使用的，术语“芳基”指含有6-12个环碳原子的经取代的或未经取代的、单-或双环烃芳香环体系。实例包括苯基和萘基。优选的芳基包括未经取代的或经取代的苯基和萘基。包括在“芳基”的定义内的是稠合的环体系，包括例如其中芳香环稠合至环烷基环上的环体系。这种稠合环体系的实例包括例如茚满、茚和四氢萘。
如此处使用的，术语“杂环”指经取代的或未经取代的碳环基团，其中环部分包括至少一个杂原子例如O、N或S。氮和硫杂原子可以任选被氧化，非芳香环上的氮原子可被任选取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烷基。
如此处使用的，术语“杂环烷基”指其中一个或多个环碳原子用至少一个杂原子(例如-O-、-N-或-S-)代替的环烷基。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基、oxathiolyl、二_唑、oxathiazolyl、吡喃基、_嗪基、oxathiazinyl和oxadiazinyl。
如此处使用的，术语“杂芳基”指其中一个或多个环碳原子用至少一个杂原子(例如-O-、-N-或-S-)代替的含有5-10个环碳原子的芳香基团。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、oxathiolyl、_二唑基、三唑基、_三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并硫苯基、硫茚基、苯并_唑基、苯并异_唑基、噌啉基、酞嗪基、naphthyridinyl和喹_啉基。包括在“杂芳基”的定义内的是稠合的环体系，包括例如其中芳香环稠合至杂环烷基环上的环体系。这种稠合环体系的实例包括，例如邻苯二酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢异喹啉、色满、异色满、色烯和异色烯。
如此处使用的，术语“芳基烷基”指用芳基取代的烷基。芳基烷基的实例包括(但不限于)苄基、溴苄基、苯乙基、二甲苯基、二苯甲基、三苯甲基、二苯乙基、萘甲基等。
如此处使用的，术语“氨基酸”指含有氨基和羧基两者的基团。氨基酸的实施方案包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(侧链)-NH2。在某些实施方案中，本发明化合物的取代基包括在除去羧基的羟基部分后的氨基酸的残基；即式-C(＝O)CH(NH2)-(侧链)的基团。氨基酸可以存在于它们的D、L或外消旋构型。氨基酸包括天然出现的和非天然出现的部分。天然出现的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准的20种α-氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺等。天然-出现的氨基酸也可以包括非-α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸，高半胱氨酸等)、稀有氨基酸(例如4-羟脯氨酸、5-羟赖氨酸、3-甲基组氨酸等)和非-蛋白质氨基酸(例如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸等)。非-天然出现的氨基酸是本领域所周知的，并且包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger，A.L.Biochemistry，2nd ed.；Worth Publishers：NewYork，1975；71-77，在此将其公开内容通过引用作为参考。非天然出现的氨基酸也包括其中侧链用合成的衍生物代替了的α-氨基酸。天然出现的和非-天然出现的α-氨基酸的代表性侧链在以下表2中显示。
表2
H CH3 CH(CH3)2
CH2CH(CH3)2 CH2SH CH2C6H5 CH2COOH CH2CH2CONH2 CH2CH2CH2CH3 CH2CH2SCH3 (CH2)3NHC(＝O)NH2 CH(CH3)CH2CH3 CH(OH)CH3 (CH2)4NH2 CH2CH2COOH CH2CH3 CH2CH2SH (CH2)3NH2 (CH2)2ONHC(＝NH)NH2 CH2OH CH2CH2SCH3 (CH2)3NHC(＝NH)NH2 CH2CONH2 CH2CH2CH3 CH2CH2OH (CH2)2CH(OH)CH2NH2 CH2C(＝O)NHCH2COOH
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如此处使用的，术语“受试者”指已经患有或可能患有在此描述的一种或多种疾病和病状的温血动物，例如哺乳动物，优选人或儿童。
如此处使用的，“治疗有效量”指有效预防或治疗特定疾病的症状的本发明化合物的量。这种病症包括(但不限于)与在此描述的受体的异常活性相关的那些病理性的和神经性的病症，其中治疗或预防包括通过将受体与本发明化合物接触来抑制、诱导或增强它们的活性。
如此处使用的，术语“可药用”指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其在可靠的医学判断的范围内适于与人和动物的组织接触而无过多的毒性、刺激性、变应性应答，或其它不好的并发症，具有合理的利/弊比。
如此处使用的，术语“单位剂量”指单次剂量，其能施用至患者，并且其可以方便地进行处理和包装，保持为含有活性化合物本身的在物理上和化学上稳定的单位剂量或作为可药用组合物，如下文描述的。
所有其它用于本发明描述的术语具有它们如本领域周知的含义。
在另一方面，本发明涉及上面描述化合物的可药用盐。如此处使用的，“可药用盐”包括源于这种化合物与非毒性酸或碱加成盐的本发明化合物的盐。
酸加成盐包括无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸)以及有机酸(例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和安息香酸)以及相关的无机和有机酸。
碱加成盐包括那些源于无机碱(例如铵以及碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)的那些以及源于碱性有机胺(例如脂族和芳族胺、脂族二胺、羟基氨基醇等)的盐。可用于制备本发明盐的这类碱因而包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。
除了可药用盐，其它盐包括在本发明中。它们可以在化合物的纯化中、在其它盐的制备中或在鉴定和表征化合物或中间产物中用作中间产物。
本发明化合物的可药用盐也可以以多种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等形成的溶剂化物。也可以制备这些溶剂化物的混合物。这种溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的，或加入到这种溶剂中。这种溶剂化物是在本发明的范畴内。
本发明也包含在此公开的化合物的可药用前药。如此处使用的，“前药”旨在包括通过受试者体内的代谢过程转化为具有本发明范围内的化学式的活性药剂的任何化合物。因为已知前药能增强许多理想的药学性质(例如溶解性、生物利用度、制造上的优势)，本发明的化合物可以以前药形式递送。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.；Marcel Dekker：New York，1992中，将其通过全文引用作为参考。
据知本发明化合物可以存在于多种立体异构形式。据此，本发明化合物既包括非对映体又包括对映体。化合物通常制备为外消旋化合物并可以这样使用，但如果需要可以通过常规的技术分离或合成单独的对映体。这种外消旋化合物和单独的对映体及其混合物构成了本发明的部分。
如何制备和分离这种光学活性形式是本领域周知的。使用纯对映体或对映体富集的起始材料通过立体有择合成可以制备特定的立体异构体。起始材料或前药的特定立体异构体可以通过本领域已知的技术拆分和回收，例如外消旋形式的拆分、标准化、反向和手性色谱、再结晶、酶促拆分或通过用于该目的的试剂形成的加成盐的分级再结晶。用于拆分和回收特定立体异构体的有用的方法描述于Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry of Organic Compounds；Wiley：NewYork，1994和Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates，andResolutions；Wiley：New York，1981，将其每篇通过全文引用作为参考。
另外据知，式I化合物上存在的官能团可以含有保护基团。例如，式I化合物的氨基酸侧链取代基可以用保护基团例如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基团本身是已知为可选择性挂上至官能团(例如羟基和羧基)并从其上除去的化学官能性基团。这些基团存在于化合物中以使得该官能团在该化合物所曝露的化学反应条件下是惰性的。本发明可能采用众多保护基团的任何一种。优选的保护基团包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。根据本发明的其它优选的保护基团可在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”2d.Ed.，Wiley&Sons，1991中找到。
合成
本发明的化合物可以以多种本领域技术人员熟知的方法制备，所述的方法包括(但不限于)下面描述的那些，或通过应用有机合成领域技术人员所知的标准技术通过这些方法的修改方法合成。与本发明相关的所有公开的方法都考虑用来在任何规模上实践，包括毫克、克、数克、千克、数千克或商业上的工业规模。
应该理解本发明化合物可以含有一个或多个经不对称取代的碳原子，并可以以光学活性或外消旋形式进行分离。因而，结构的所有手性的、非对映体的、外消旋形式以及所有几何异构形式是受到考虑的，除非特定地指出了具体的立体化学或异构体形式。如何制备这种光学活性形式是本领域周知的。例如，立体异构体的混合物可以通过标准的技术分离，所述的技术包括(但不限于)外消旋形式的拆分、常规色谱、反相色谱及手性色谱，优先盐形成法、再结晶等等，或通过从活性起始材料手性合成或通过有意地手性合成靶标中心。
很容易知道，式I化合物上存在的官能团可以含有保护基团。例如，式I化合物的氨基酸侧链取代基可以用保护基团例如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基团本身是已知为可选择性挂上至官能团(例如羟基和羧基)和除去的化学官能性基团。这些基团存在于化合物中以使得该官能团在该化合物所曝露的化学反应条件下是惰性的。本发明可能采用众多保护基团的任何一种。优选的保护基团包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。根据本发明的其它优选的保护基团可在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，“Protective Groups inOrganic Synthesis”2d.Ed.，Wiley&Sons，1991中找到。
制备本发明的表1中显示的实例的一般途径在方案A、方案B、方案C和方案D中显示。试剂和起始材料可商购获得，或可容易地通过本领域普通技术人员熟知的技术合成。合成方案中的所有取代基(除非另外说明)是如前面定义的。
通式(A)和/或(I)的化合物根据方案A制备。
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方案A，通式I的化合物的合成
步骤1：通式C化合物的合成：
将通式A的合适的芳族的或杂芳族的醇或硫醇与通式B的合适的卤代-芳基或卤代-杂芳基醛或酸在极性质子惰性溶剂如DMF等中在回流温度下反应产生相应的醛或酸化合物C，其中Ar、X、R2和R3如在终产物中定义的并且W表示酸或醛基。通式A的合适的芳族或杂芳族醇或硫醇是其中Ar是如终产物中定义的以及X表示氧或硫原子的化合物。通式B的合适的卤代-芳基或卤代-杂芳基芳香醛或酸是其中R2和R3是如终产物中定义的，W是酸或醛基以及hal是卤素原子：F、Cl、Br的化合物。
完成后，用合适的淬灭剂淬灭反应混合物并通过本领域技术人员通常采用的常规方法分离产物(化合物C)。通式C的化合物也可以通过商业获得。
步骤2：通式D化合物的合成：
前面步骤的合适化合物C(溶解于质子极性溶剂例如异丙醇等等)可以用适当的还原剂如金属氢化物处理。例如，可用硼氢化钠(或其它标准的还原条件如LiAlH4、二异丁基氢化铝等)处理化合物C以便提供相应的通式D的醇。
当起始材料是带有酸性官能团(W是COOH)的化合物C时，还原反应可以在用活化剂如异丁基氯甲酸酯等活化羧基部分后进行，或通过本领域技术人员通常采用的常规方法进行。
步骤3：通式E化合物的合成：
在步骤3中，化合物D的醇部分转化为相应的硫脲盐(thiouronium)。
在一特定的实施方案中，通过将化合物D与合适的酸反应形成化合物E。在某些方面，合适的酸选自氢溴酸、盐酸或硫酸。
例如，将适当量的在48％HBr和水中的硫脲加热(优选60-70℃)，随后加入化合物D。回流反应混合物并继续搅拌另外的一段时间来完成反应。将反应混合物冷却至室温(在某些情况下，可能需要冰-浴)并任选过滤沉淀了的固体并且用水彻底洗涤产生化合物E。
有时候是油而不是固体：在这种情况下，通过倾析用水彻底洗涤并直接用于步骤4。
步骤4：其中q是0的通式I的化合物的合成：
首先将通式E的硫脲盐转化为相应的硫醇，其进一步与通式LG-Y-R1(其中Y是如终产物中定义的并且LG是适当的离去基团(例如Cl、Br))的合适反应物进行取代反应产生化合物I，其中q是0。
在步骤4中，将来自前面步骤的湿的固体(或含有残留水的油)加入另外的水中并用含水碱(优选氢氧化钠溶液)处理。将混合物优选升温至70-80℃，但在一些情况下可能需要更高的温度，并加入适量的水(或在一些情况下，是醇溶剂)中的LG-Y-R1至其中。将反应混合物回流合适的一段时间，冷却，加入水中，并用有机溶剂(优选醚)洗涤数次。用无机酸溶液(例如含水HCl溶液)酸化该碱性含水层。然后将含水(酸性)溶液萃取几次进入有机溶剂中(例如乙醚或乙酸乙酯)。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)并浓缩得到可直接用于下个步骤的粗产物。然而，可采用已知的纯化技术(例如再结晶或柱层析)来获得纯化以提供纯的化合物I，其中q是0，Ar、X、R1、Y1、R2和R3是如终产物中定义的。
而且，在步骤4中，当获得的化合物I是酸(R1是COOH)时，适当地，其可以通过本领域技术人员通常采用的常规方法转化为相应的烷基酯。
步骤5：其中q是1或2的通式I的化合物的合成：
可将通式I(其中q是0)的化合物任选氧化产生其中q是1或2的式I化合物。通过使化合物I(其中q是0)在合适的溶剂中与合适的氧化剂反应而在温和条件下制备化合物I(其中q是1)。合适的氧化剂是氧化化合物I(其中q是0)的硫基的化合物。通过本领域熟知的方法分离和纯化相应的产物。
例如，将乙酸中的合适的氧化剂(例如30％wt H2O2，1当量)缓慢加入至乙酸中的化合物I(其中q是0)的溶液中。在低温下继续搅拌直至起始材料消失，这可通过多种分析技术证实。浓缩反应混合物。如果需要，通过采用已知的纯化技术(优选通过柱层析和/或结晶)纯化期望的产物(其中q是1的化合物I)。在一些情况下，通过采用冰醋酸溶剂中的50％H2O2来进行氧化。
其中q是2的通式I化合物可从合适的其中q是0或1的式I化合物在更剧烈的反应条件下，例如在酸介质中的H2O2(多于2当量)，在加热下，在室温至溶剂的沸腾温度的温度下，优选在40和60℃之间，反应足够的时间(大约2-10小时之间，优选约8小时)来获得。
以下方案(方案B)对应其中R1是C(＝O)NR12R13的通式I的化合物的合成。
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方案B，其中R1是C(＝O)NR12R13的通式I的化合物的合成
不同的步骤1、2、3和4是如方案A中描述的。
而且，在步骤4中，当获得的化合物I是酸(R是H)时，适当地，其可以通过本领域技术人员通常采用的常规方法转化为相应的烷基酯。
然后，可任选使用两种不同的合成途径来产生其中R1是C(＝O)NR12R13的化合物I。
途径A
步骤5：其中q是0的通式I的化合物的合成：
在步骤5中，将通式I(其中q是0)的合适羧酸或酯与通式NHR12R13的合适胺反应并转化为其中q是0以及Ar、X、R2、R3、Y、R12和R13是如终产物中定义的通式I的相应酰胺。
可将化合物I(其中q是0以及R1是COOMe)与氢氧化铵(例如28％的含水溶液)或氨气反应得到期望的化合物I(其中q是0以及R12和R13是H)。备选地，可将化合物I(其中q是0以及R1是COOH)与通式NHR12R13的合适胺、偶联剂(例如EDCI或DCCI)或聚合物支持的偶联剂(N-环己基碳二亚胺)，以及任选HOBT，在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)中反应产生其中q是0的通式I的酰胺。合适的胺是与如终产物定义的R12和R13关联的胺。在一些情况下，当合适的酰胺在第二个氮基团上携带有保护基团如叔丁氧羰基(“BOC”)等时，N-boc胺在随后的步骤中去保护。可以在室温下通过酸处理(例如1，4-二_烷中的4N HCl或CH2Cl2中的三氟乙酸)进行去保护。
步骤6：其中q是1或2的通式I的化合物的合成：
可根据方案A中(步骤5)描述的方法将其中q是0的结构I的化合物任选氧化产生其中q是1或2的结构I的化合物。
途径B
可备选地使用途径B来加工其中R1是C(＝O)NR12R13的合适的化合物I。
在步骤5中，方法包括氧化其中q是0的合适化合物I来产生如前面步骤6中描述的相应的亚砜或砜，其随后与通式NHR12R13的合适的胺在下一个步骤反应，产生了如上面的步骤5中描述的相应的酰胺(其中q是1或2的化合物I)。
方案C对应于产生其中X是不同于O或S的通式I的化合物的备选途径。
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方案C，通式I的化合物的合成
步骤1：通式J的化合物的合成：
将通式H的合适的芳族或杂芳族卤化物(其在如终产物中定义的适当位置用硝基取代)与结构HS-Y-R1(其中R1是H或烷基，以及Y是如终产物中定义的)的合适的硫醇-取代的烷基羧酸或酯在质子惰性溶剂(例如丙酮等)中并在存在无机碱(如碳酸钾)和催化剂(如碘化钾等)时反应产生化合物J。反应在回流温度下进行。
步骤2：通式M的化合物的合成：
途径A
i)氧化反应：通式L的化合物的合成
然后，通式J(其中R1、R2和R3以及Y是如终产物中定义的)的化合物通过将合适的溶剂中的化合物J与合适的氧化剂反应而制备。合适的氧化剂是氧化化合物J的硫基团的化合物。相应的产物通过本领域熟知的方法分离和纯化。
例如，将乙酸中的合适的氧化剂(例如30％bw H2O2，1当量)缓慢加入至乙酸中的化合物J的溶液中。继续搅拌直至起始材料消失，这可通过多种分析技术证实。浓缩反应混合物。如果需要，通过采用已知的纯化技术(优选通过柱层析和/或结晶)纯化期望的产物(其中q是1的化合物L)。在一些情况下，通过采用冰醋酸溶剂中的50％H2O2来进行氧化。
其中q是2的式L的化合物可以在更剧烈的反应条件例如酸性介质中的H2O2下(多于2个当量)、在加热下，优选在室温至溶剂沸腾温度之间的温度下，优选在40-60℃之间，反应足够的时间(通常是约2-10小时，优选约8小时)来获得。
ii)催化加氢
通式M的合适的氨基化合物可以通过催化加氢从式L的合适硝基化合物产生。加氢反应在醇溶剂(例如甲醇等)中在氢气氛和催化条件(使用例如披钯碳或氧化铂等的催化剂)下进行。
途径B
i)通式K的化合物的合成
在进行氧化反应前，适当地，可将其中R1是羧酸的化合物J与结构NHR12R13的合适胺反应。使用偶联剂如EDCI或DCCI或聚合物支持的偶联剂(N-环己基碳二亚氨)以及任选HOBT在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷等)中进行酰胺化作用，以得到所需的通式K的酰胺。
备选地，可通过本领域通常采用的常规方法将其中R1是羧酸的化合物J转化为相应的烷基酯。
然后，将该酯与通式NHR12R13的合适的胺在存在例如三甲基氢化铝时或与氢氧化铵(例如28％的含水溶液)或氨气反应产生期望的化合物K。
ii)化合物K的氧化和催化加氢
然后根据上面描述的用于途径A的方法将其中R1是酰胺的化合物K氧化产生相应的式L的化合物，该化合物然后根据上面描述的用于途径A的方法还原为化合物M。
途径C
将其中R1是合适的酰胺C(＝O)NHR12R13，R2和R3以及Y是如终产物(通过化合物J的酰胺化制备)中定义的通式K的化合物根据上面途径A中描述的方法还原为化合物M’。
然后根据在途径A中描述的氧化方法产生相应的其中q是1或2的化合物M。
步骤3：其中X是NH、C(R22)2NH、C(＝O)NH，S(O)2NH的通式I的化合物的合成。
通式I的化合物(其中Ar、X、q、R2、R3、Y和R1是如终产物中定义的)可以在合适的试验条件下(以获得目标的X定义)的一步过程中制备。
例如，其中X是NH的的式I化合物可以通过将合适的胺M与合适的硼酸在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷等)中偶联而获得。该反应在存在碱例如2，6-二甲基吡啶以及例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺并在催化条件下(使用醋酸铜(II))进行。合适的硼酸是与如在终产物中定义的Ar相关的硼酸。
通式I的化合物(其中X是C(R22)2NH)可以通过在质子惰性溶剂(例如DMF、二氯甲烷等)用合适的烷化剂烷基化合适的胺M在一步过程中制备。合适的烷化剂是与如在终产物中定义的Ar和R22相关的烷化剂。
其中X是酰胺的式I化合物可以通过在质子惰性溶剂(例如二氯甲烷等)中用合适的芳族或杂芳族卤化物使合适的胺M芳酰基化而获得。反应在存在碱(例如吡啶和三乙胺、二异丙基乙胺等)时进行。合适的芳族或杂芳族卤化物是与如在终产物中定义的Ar相关的卤化物。
通式I的化合物(其中X是S(O)2NH)可以通过在质子惰性溶剂中用合适的芳族或杂芳族磺酰氯使合适的胺M磺化而在一步的方法中制备。反应在存在碱(例如吡啶和三乙胺、二异丙基乙胺等)时进行。合适的芳族或杂芳族磺酰氯是与如在终产物中定义的Ar相关的卤化物。
通式I的化合物可以根据方案D产生。
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方案D，通式I的化合物的合成
方案D，通式I的化合物的合成
步骤1：通式O的化合物的合成：
将在如终产物中定义的合适位置携带两个离去基团的通式N的合适二甲苯与其中Y和R1是如终产物中定义的结构HS-Y-R1的合适硫醇反应产生通式O的化合物。反应在质子惰性溶剂(例如DMF等)和在存在无机碱(如碳酸钾)时并在室温下氩气氛中进行。
步骤2：其中q是0的通式I的化合物的合成：
然后将化合物O与合适的芳基或杂芳基醇、胺或硫醇反应产生其中q是1以及Ar、X、R1、R2和R3是如终产物中定义的通式I的化合物。
而且，当R1是酯官能团时，在酰胺化作用步骤前可将化合物在溶剂回流温度下并在存在无机碱时水解。
步骤1和步骤2可以无需分离中间产物O而进行(单釜法)步骤3：其中q是1或2的通式I的化合物的合成：
i)氧化反应：
然后，通式I的化合物(其中R1、R2、R3、X、q以及Y是如终产物中定义的)通过将合适的溶剂中的化合物I与合适的氧化剂反应而制备。合适的氧化剂是氧化化合物I的硫基团的氧化物。相应的产物通过本领域熟知的方法分离和纯化。
例如，将乙酸中的合适的氧化剂(例如30％wt H2O2，1当量)缓慢加入至乙酸中的化合物I的溶液中。继续搅拌直至起始材料消失，这可通过多种分析技术证实。浓缩反应混合物。如果需要，通过采用已知的纯化技术(优选通过柱层析和/或结晶)纯化期望的产物(其中q是1的化合物I)。在一些情况下，通过采用冰醋酸溶剂中的50％H2O2来进行氧化。
其中q是2的式I的化合物可以在更剧烈的反应条件例如酸性介质中的H2O2下(多于2个当量)、在加热下，优选在室温至溶剂沸腾温度之间的温度下，优选在40-60℃之间，反应足够的时间(通常是约2-10小时，优选约8小时)来获得。
ii)其中R1是C(＝O)NHR12R13的通式I的化合物的合成
在进行氧化反应之前，适当地，可将其中q是0以及R1是酯或酸官能团的化合物I与结构NHR12R13的合适胺反应，如已经在方案B途径A中描述了的。
然后根据上面描述的方法氧化其中R1是酰胺的化合物I产生相应的其中q是1或2的化合物I。
实施例
本发明的其它特征将在以下的示例性实施方案的描述中变得明显。这些实施例用于说明本发明而不用于限制本发明。
I-根据方案A和B制备的化合物。
下面的实施例1-112是根据方案A和B合成。
A-化合物C的制备
化合物1
化合物C，其中Ar是3，4-二氯苯基、X是O，在对位上取代，W是C(＝O)H。
将对氟苯甲醛(化合物B；26mL；242mmol)、碳酸铯(80g；250mmol)加入至DMF(200mL)中的A(其中Ar是3，4-二氯苯基、X是O的醛，39g，239mmol)的搅拌溶液中。回流混合物3小时并然后冷却至室温。用盐水(800mL)稀释后，用Et2O(4×250mL)萃取得到的沉淀。用盐水(3×300mL)、水(2×300mL)洗涤有机层，并然后在MgSO4上干燥并真空中浓缩。用冷Et2O研碎得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到42g(157mmol)的化合物1米白色固体。
收率＝66％。
Rf＝0.94(95∶5二氯甲烷/甲醇)。
根据如描述化合物1的方法，下列化合物得以制备。
化合物2
化合物C，其中Ar是3，4-二氯苯基、X是0，在邻位上取代，W是C(＝O)H。
试剂：化合物A(其中Ar是3，4-二氯苯基、X是0，39g，239mmol)和邻氟苯甲醛(化合物B；26mL；242mmol)。
收率＝35％(22.3g；83mmol的化合物2)。
Rf＝0.73(洗脱液：8∶2环己烷/乙酸乙酯)。
化合物3
化合物C，其中Ar是4-氯苯基、X是S，在对位上取代，W是C(＝O)H。
试剂：化合物A(其中Ar是4-氯苯基、X是S，26.3g，182mmol)和对氟苯甲醛(化合物B；20mL；242mmol)。
收率＝88％(40g；160mmol的化合物3黄色粉末)。
Rf＝0.57(洗脱液：8∶2环己烷/乙酸乙酯)。
化合物4
化合物C，其中Ar是4-氯苯基、R2是3-Cl、X是0，在对位上取代，W是C(＝O)H。
将2-氯-4-氟苯甲醛(化合物B；28.8mL；182mmol)和碳酸铯(61g；187mmol)加入至DMF(150mL)中的A(其中Ar是4-氯苯基、X是0，23.4g，182mmol)的搅拌溶液中。回流混合物4小时并然后冷却至室温。用盐水(800mL)稀释后，用Et2O(4×250mL)萃取得到的沉淀。用盐水(3×300mL)、水(2×300mL)洗涤有机层，并然后在MgSO4上干燥并真空中浓缩。通过快速层析(洗脱液：环己基/乙酸乙酯9/1)纯化粗产物得到化合物4(20.5g；77mmol)。
收率＝42％。
Rf＝0.75(9∶1环己烷/乙酸乙酯)。
化合物4a
化合物C，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，在邻位上取代，W是C(＝O)H。
将4-氯-2-氟苯甲醛(化合物B；25g；158mmol)和碳酸钾(30g；217mmol)加入至DMF(150mL)中的4-氯酚(化合物A，其中Ar是4-氯苯基、X是0，20.3g，155mmol)的搅拌溶液中。搅拌混合物15小时。用盐水(300mL)稀释后，用Et2O(4×250mL)萃取得到的沉淀。用盐水(3×300mL)、水(2×300mL)洗涤有机层，并然后在MgSO4上干燥并真空中浓缩得到化合物4a的油。
收率＝100％(41.4g；155mmol)。
Rf＝0.61(8∶2环己烷/乙酸乙酯)。
B-化合物D的制备
化合物5
化合物D，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，在邻位上取代。
将硼氢化钠(3.16g；83mmol)加入至异丙醇(120mL)中的化合物2(22.3g，83mmol)的搅拌溶液。室温下搅拌混合物1小时，然后加入水(350mL)。搅拌另外3小时后，用Et2O(2×300mL)萃取含水层。用水(3×300mL)洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并真空中浓缩得到化合物5的橙色油。
收率＝95％(21.3g；79mmol)。
Rf＝0.35(洗脱液：二氯甲烷)。
下面的化合物根据描述化合物5的方法制备：
化合物6
化合物D，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，在对位上取代。
试剂：化合物1(38g；142mmol)和硼氢化钠(5.37g；142mmol)。
收率＝43％(16.6g；62mmol)。
Rf＝0.56(洗脱液：5∶5二氯甲烷/甲醇)。
化合物7
化合物D，其中Ar是4-氯苯基，X是S，在对位上取代。
试剂：化合物3(40g；161mmol)和硼氢化钠(6.09g；161mmol)。得到了黄色粉末的化合物7。
收率＝99％(40g；160mmol)。
Rf＝0.21(洗脱液：二氯甲烷)。
化合物8
化合物D，其中Ar是苯基，X是0，在邻位上取代。
在N2下，将氯甲酸异丁酯(17ml；131mmol)加入至THF(100mL)中的化合物C(其中Ar是苯基，X是0，在邻位上取代，W是C(＝O)OH；25g；117mmol)和N-甲基吗啉(20ml；180mmol)的冰预冷溶液。搅拌15分钟后，加入硼氢化钠(12.5g；330mmol)，然后加入50mL水。移去冰浴并继续搅拌过夜。冷却后，用盐酸酸化混合物并用Et2O(2×200mL)萃取。用水(2×200mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发至干。通过快速柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/环己烷(1/9))纯化粗产物产生化合物8的无色油。
收率＝70％(16.4g；82mmol)。
Rf＝0.50(洗脱液：7∶3环己烷/乙酸乙酯)。
下面的化合物根据如描述化合物8的方法制备：
化合物9
化合物D，其中Ar是苯基，X是0，在对位上取代。
试剂：化合物C(其中Ar是苯基，X是0，在对位上取代，W是C(＝O)OH；38g；142mmol)、氯甲酸异丁酯(13.6mL；105mmol)和硼氢化钠(10g；264mmol)。
收率＝46％(8.6g；43mmol)。
Rf＝0.58(洗脱液：1∶1环己烷/乙酸乙酯)。
化合物10
化合物D(其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl、X是0，在对位上取代)
将硼氢化钠(2.9g；77mmol)加入至异丙醇(100mL)中的化合物4(20.5g，77mmol)的搅拌溶液。室温下搅拌混合物一夜，然后加入水(350mL)。搅拌另外3小时后通过倾析除去溶剂。将得到的残余物加入至水(400mL)和乙醚(400mL)的混合物中。用水(2×150mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并真空中浓缩得到油状物，其通过柱层析(洗脱液为二氯甲烷)纯化在溶剂蒸发后得到化合物10的黄色油。
收率＝30％(6.3g；23mmol)。
Rf＝0.45(洗脱液：二氯甲烷)。
化合物10a
化合物D，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，在邻位上取代
将硼氢化钠(6.8g；180mmol)加入至异丙醇(250mL)中的化合物4a(41.4g，155mmol)的搅拌溶液。室温下搅拌混合物一夜，然后加入水(1.5mL)。搅拌另外3小时后，滤出得到的沉淀，用水洗涤并真空中干燥得到化合物10a白色粉末。
收率＝63％(26.2g；97mmol)。
Rf＝0.61(洗脱液：98∶2二氯甲烷/甲醇)。
C-化合物E的制备
化合物11
化合物E，其中Ar是4-氯苯基，X是0，在对位上取代。
将根据方案A步骤1和2制备的化合物D(Ar是4-氯苯基、X是0，在对位上取代；14.6g；62mmol)分批加入至60℃下的硫脲(6g；79mmol)、48％HBr(34mL)和水(6mL)的搅拌的混合物中。将反应混合物回流1小时，冷却并过滤。用水(3×30mL)洗涤得到的残余物并在真空下干燥得到21g主要产物化合物11。将其用于下个步骤而无需进一步纯化。
D-化合物I的制备-方案A
实施例1
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2COOH。
将化合物6(16.6g；62mmol)分份加入至60℃下的硫脲(6g；79mmol)、48％HBr(34mL)和水(6mL)的搅拌的混合物中。回流混合物1小时并然后冷却至室温并过滤。用水(3×30mL)洗涤得到的残余物并然后倾注入含水NaOH(32％，30mL)中。搅拌得到的含水混合物并加热至70℃，然后逐滴加入含水碳酸氢钠(16mL)中的氯乙酸(6.8g，72mmol)溶液。然后将混合物回流1小时，冷却至室温，用水稀释(150mL)，用4N含水HCl酸化至pH2并然后萃取进入Et2O(250mL)中。将干燥过的(MgSO4)有机相蒸发至干得到残余物。快速柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(1/9))纯化粗产物产生实施例1的橙色油(13.2g；38.5mmol)。
收率＝62％。
Rf＝0.47(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
根据如上面描述的方法，下列化合物得以制备
实施例2
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在邻位上取代；Y-R1是CH2COOH。
试剂：按相同方法得到的化合物5(21.3g；79mmol)和氯乙酸(6.8g，72mmol)。
收率＝49％(16.8g；49mmol)。
Rf＝0.53(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
实施例3
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是S，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2COOH。
试剂：化合物7(15.6g；62mmol)和氯乙酸(4.16g；44mmol)。
收率＝82％(16.5g；51mmol的获得的化合物12的米白色固体)。
Rf＝0.44(洗脱液：90∶10二氯甲烷/甲醇)。
实施例4
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2COOH。
试剂：化合物9(8g；40mmol)和氯乙酸(4.16g；44mmol)。
收率＝90％(9.9g；36mmol)。
Rf＝0.42(洗脱液：90∶10二氯甲烷/甲醇)。
实施例5
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是0，在邻位上取代；Y-R1是CH2COOH。
试剂：化合物8(8g；40mmol)和氯乙酸(4.16g；44mmol)。
收率＝64％(8.4g；31mmol)。
Rf＝0.49(洗脱液：90∶10二氯甲烷/甲醇)。
实施例6
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2COOH。
将化合物10(6.3g；23.4mmol)分份加入至60℃下的硫脲(2.2g；29mmol)、48％HBr(12mL)和水(2mL)的搅拌的混合物中。回流混合物15分钟，并然后冷却至室温并过滤。用水(3×30mL)洗涤得到的残余物并然后倾注入含水NaOH(32％，12mL)中。搅拌得到的含水混合物并加热至70℃，然后逐滴加入氯乙酸钠(3g，26mmol)溶液。然后将混合物回流1小时，冷却至室温，用水稀释(150mL)，用4N含水HCl酸化至pH2并然后萃取进入Et2O(250mL)中。将干燥了的(MgSO4)有机相蒸发至干后得到实施例6(13.2g；38.5mmol)黄色油。
收率＝69％(6.9g；20mmol)。
Rf＝0.36(洗脱液：93∶7二氯甲烷/甲醇)。
实施例7
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH3。
将二甲基硫酸(2mL，18mmol)加入至0.6N的含水氢氧化钠(20mL)中的化合物11(7.3g；19.5mmol)的搅拌的混合物中。然后将反应混合物回流2小时，冷却并用1N含水氯化氢酸化。用乙醚(50mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物萃取沉淀。用水(2×100mL)洗涤有机层并在真空下浓缩。残余物通过柱层析(洗脱液：二氯甲烷)纯化产生2.2g实施例7主产物(油)。将其用于下个步骤而无需进一步纯化。
实施例8
1-甲基亚磺酰基甲基-4-(4-氯苯氧基)-苯
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH3。
将30％wt的过氧化氢溶液(0.99mL；9.7mmol)加入至实施例7(2.2g；8.3mmol)的乙酸(30mL)溶液中。搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，在高真空下浓缩。残余物通过柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/5)纯化产生油，将其吸收于二氯甲烷(100mL)中。用氢氧化钠的含水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并真空中浓缩产生实施例8白色粉末。
收率＝39％(0.9g；3.2mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45(d，2H)，7.3(d，2H)，7.0(m，4H)，4.2(d，1H)，3.9(d，1H)，2.45(s，3H).
MS：303(M+Na)。
实施例9
二[4-(4-氯-苯氧基)-苯基甲基]亚砜
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2[4(4-氯苯氧基)苯基]
在制备实施例8白色粉末的过程中获得了作为副产物的0.6g实施例9。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45(d，2H)，7.3(d，2H)，7.0(m，4H)，4.2(d，1H)，3.8(d，1H)。
MS：483(M+H)。
实施例10
1-甲基亚磺酰基甲基-4-(3，4-二氯苯氧基)-苯
其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH3的化合物I用合适的经取代的芳基醇根据如方案A中描述的用于实施例8的相同多步通用方法制备。
MS：337(M+Na)。
实施例10a
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是0，在邻位上取代，Y-R1是CH2COOH
将化合物10a(17.4g；65mmol)分份加入至60℃下的硫脲(6g；79mmol)、48％HBr(34mL)和水(6mL)的搅拌的混合物中。将反应混合物回流1小时，冷却并过滤。用水(3×30mL)洗涤得到的残余物并然后倾注入含水NaOH(32％，30mL)中。搅拌得到的含水混合物并加热至70℃，然后逐滴加入水(16mL)中的氯乙酸钠(8.4g，72mmol)溶液。然后将混合物回流1小时，冷却至室温，用水稀释(150mL)，用4N含水HCl酸化至pH2并然后萃取进入Et2O(250mL)中。将干燥过的(MgSO4)有机相蒸发至干得到残余物。快速柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9/1))纯化粗产物产生实施例10a的橙色粉末。
收率＝57％(12.6g；37mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.0(m，3H)，6.75(宽峰d，1H)，6.65(宽峰d，2H)，6.5(宽峰s，1H)，3.4(s，2H)，2.8(s，1H)。
MS：341(M-1)。
E-化合物I(q是0)的合成-方案B，途径A
实施例11
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将N-乙酰基哌嗪(0.94g；7.3mmol)和EDCI(1.4g；7.3mmol)加入至CH2Cl2(50mL)中的实施例1(2.27g；6.6mmol)的冷的溶液中。搅拌反应混合物直至不再检测到起始物质。用1N HCl和水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。快速柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98.5/1.5)纯化粗产物产生实施例11的油。
收率＝76％(2.3g；5mmol)。
Rf＝0.26(洗脱液：96∶4二氯甲烷/甲醇)。
下面的实施例根据如描述实施例11的方法制备：
实施例12
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是0，在邻位上取代；Y-R1是CH2CONH(CH2)2OH。
试剂：实施例5(0.7g，2.6mmol)和乙醇胺(0.18g；2.9mmol)。
收率＝56％(0.46g；1.4mmol)。
Rf＝0.5(洗脱液：90∶10二氯甲烷/甲醇)。
实施例13
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-Boc)-哌嗪基。
将N-Boc哌嗪(4.8g；25.8mmol)和EDCI(4.9g；25.6mmol)和HOBT(3.5g；26mmol)加入至CH2Cl2(150mL)中的实施例1(8.8g；25.6mmol)的冷的溶液中。搅拌反应混合物直至不再检测到起始物质。用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。用冷Et2O研制得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到实施例13白色固体。
收率＝70％(9g；18mmol)。
Rf＝0.13(洗脱液：99∶1二氯甲烷/甲醇)。
实施例14
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-N-哌嗪。
将1，4-二_烷(4N溶液；20ml)中的氯化氢加入至1，4-二_烷(20ml)中的实施例13(2g；3.9mmol)溶液中。室温下搅拌反应混合物1小时，然后加入乙醚(200mL)。过滤并在真空下干燥得到粉末，将该粉末溶解于水(100mL)中。用NaOH(1N)碱化含水层并用乙醚(150mL)萃取得到的沉淀。将干燥过的(MgSO4)有机层蒸发至干得到实施例14的油。
收率＝87％(1.4g；3.4mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.5(s，2H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.75(s，2H)，3.7(宽峰，4H)，3.4(s，2H)，3.15(宽峰，2H)，3.05(宽峰，2H)。
实施例15
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在邻位上取代；Y-R1是CH2CONH2。
将亚硫酰氯(4.2ml；57mmol)逐滴加入至甲醇(50mL)中的实施例2(3g，8.7mmol)的冷溶液中。室温下搅拌1小时后，真空中除去溶剂。将油状残余物用MeOH(50mL)和28％NH4OH(50mL)的混合物吸收并搅拌该反应混合物过夜。蒸发甲醇并加水(200mL)。过滤沉淀的固体，用水(4×50mL)洗涤并在真空下干燥得到实施例15的米白色固体。
收率＝77％(2.3g；6.7mmol)。
Rf＝0.38(洗脱液：95∶5二氯甲烷/甲醇)。
实施例16
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将N-乙酰基哌嗪(0.9g；7mmol)和EDCI(1.4g；7.3mmol)和HOBT(1g；7.4mmol)加入至CH2Cl2(50mL)中的实施例3(2.14g；6.6mmol)的冷的溶液中。搅拌反应混合物直至不再检测到起始物质。用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。用Et2O研制得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到实施例16白色粉末。
收率＝74％(2.15g；4.9mmol)。
Rf＝0.27(洗脱液：95∶5二氯甲烷/甲醇)。
实施例17
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将N-乙酰基哌嗪(1.33g；10.4mmol)和EDCI(2g；10.4mmol)和HOBT(1.41g；10.4mmol)加入至CH2Cl2(60mL)中的实施例6(3.18g；9.3mmol)的冷的溶液中。搅拌反应混合物直至不再检测到起始物质。用1N HCl和水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)纯化粗产物产生实施例17的油。
收率＝75％(1.6g；3.5mmol)。
Rf＝0.33(洗脱液：95∶5二氯甲烷/甲醇)。
实施例18
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是0，在对位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
将亚硫酰氯(2.2ml；30mmol)逐滴加入至甲醇(100mL)中的实施例6(3.6g，10.5mmol)的冷溶液中。室温下搅拌1小时后，真空中除去溶剂。将油状残余物用MeOH(75mL)和28％NH4OH(75mL)的混合物吸收并搅拌该反应混合物过夜。蒸发甲醇并加水(200mL)。过滤沉淀的固体，用水(2×50mL)洗涤并通过柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇98/2)纯化产生实施例18白色固体。
收率＝58％(2.07g；6.0mmol)。
Rf＝0.52(洗脱液：95∶5二氯甲烷/甲醇)。
实施例18a
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是0，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH2
将亚硫酰氯(3.8ml；52mmol)逐滴加入至甲醇(100mL)中的实施例10a(6.3g，18.3mmol)的冷溶液中。室温下搅拌1小时后，真空中除去溶剂。将油状残余物用MeOH(100mL)和28％NH4OH(100mL)的混合物吸收并搅拌该反应混合物过夜。蒸发甲醇并快速层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(95/5))纯化残余物产生实施例18a的白色粉末
收率＝56％(3.5g；10.2mmol)。
Rf＝0.44(洗脱液：95∶5二氯甲烷/甲醇)。
F-化合物I(q是1或2)的合成-方案B，途径A
实施例19
2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-1-哌嗪-1-基-乙酮
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-N-哌嗪。
将30％wt的过氧化氢溶液(0.4mL；4mmol)加入至乙酸(10mL)中的实施例14(1.4g；3.4mmol)的溶液中。搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，在高真空下浓缩。然后将水(100mL)加入至残余物中。用NaOH(1N)碱化该含水溶液并用乙酸乙酯(150mL)萃取沉淀。在MgSO4干燥有机相并蒸发至干得到油。加入乙醇(30mL)并搅拌该溶液，然后加入富马酸(0.11g；0.95mmol)。搅拌反应混合物过夜并过滤。真空下干燥获得的固体得到实施例19。
收率＝38％(0.63g；1.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(d，1H)，7.4(d，2H)，7.3(d，1H)，7.2(d，2H)，7.1(dd，1H)，6.5(s，1H)，4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.9(m，2H)，3.5(宽峰，4H)，2.9(宽峰，4H)。
MS：427(M+H)。
根据如描述实施例19的氧化方法，下列化合物得以制备：
实施例20
2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酰胺
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
试剂：实施例15(2.3g；6.7mmol)和30％wt的过氧化氢(0.7mL；6.9mmol)。
收率＝79％(1.9g；5.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(宽峰s，1H)，7.65(d，1H)，7.5(宽峰d，1H)，7.40(宽峰t，1H)，7.35(宽峰s，1H)，7.25(宽峰s，1H)，7.20(t，1H)，7.0(宽峰，2H)，4.30(d，1H)，4.05(d，1H)，3.75(d，1H)，3.55(d，1H)。
MS：358(M+H)。
实施例20a
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，(-)对映体，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
通过LC-Prep分离实施例20的两种对映体。
HPLC分析按如下描述的进行：
柱：Chiralpak AS(10μm，250×4.6mm，D068)
流动相：甲醇/乙醇1/1
流速＝0.5mL/分钟。
UV检测220nm
保留时间：8.8分钟。
旋光度[αD]20＝-47。
实施例20b
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，(+)对映体，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
通过LC-Prep分离实施例20的两种对映体。
HPLC分析按如下描述的进行：
柱：Chiralpak AS(10μm，250×4.6mm，D068)
流动相：甲醇/乙醇1/1
流速＝0.5mL/分钟。
UV检测220nm
保留时间：10.9分钟。
旋光度[αD]20＝+43。
实施例21
N-(2-羟基-乙基)-2-(2-苯氧基-苯基甲基亚磺酰基)-乙酰胺。
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH(CH2)2OH。
试剂：实施例12(0.46g，1.45mmol)和30％wt的过氧化氢溶液(0.18mL；1.8mmol)。
收率＝62％(0.3g；0.9mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.25(t，1H)，7.45-7.25(m，4H)，7.2(t，2H)，7.0(d，2H)，6.8(d，1H)，4.7(t，1H)，4.3(d，1H)，4.05(d，1H)，3.75(d，1H)，3.6(d，1H)，3.4(q，2H)，3.2(m，2H)。
MS：356(M+Na)。
实施例22
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
试剂：实施例11(2.3g，5.1mmol)和30％wt的过氧化氢溶液(0.6mL；5.9mmol)。
收率＝84％(2g；4.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.65(d，1H)，7.4(d，2H)，7.3(宽峰s，1H)，，7.1(d，2H)，7.0(宽峰d，1H)，4.25，(d，1H)，4.1(d，1H)，4.0(m，2H)，3.6-3.35(宽峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS：469(M+H)。
实施例23
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是S，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
试剂：实施例16(1g；2.3mmol)和30％wt的过氧化氢溶液(0.25mL；2.5mmol)。
收率＝61％(0.65g；1.4mmol的化合物23粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.45(宽峰d，2H)，7.3(m，6H)，4.25(d，1H)，4.05(d，1H)，3.95(m，2H)，3.5(宽峰，8H)，2(s，3H)。
MS：473(M+Na)。
实施例24
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(4-氯-苯基亚磺酰基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是SO，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
试剂：实施例16(1g，2.3mmol)和30％wt的过氧化氢溶液(0.25mL；2.5mmol)。
收率＝19％(0.2g；0.43mmol的实施例24粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.75(宽峰d，4H)，7.7(d，2H)，7.5(d，2H)，4.3(d，1H)，4.1(d，1H)，4.0(宽峰s，2H)，3.4(宽峰，8H)，2.05(s，3H)。
MS：489(M+Na)。
实施例25
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将30％wt的过氧化氢溶液(0.82mL；8.1mmol)加入至乙酸(20mL)中的实施例17(3.15g；6.9mmol)的溶液中。搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，并然后在高真空下浓缩。将得到的残余物吸收至碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)的水溶液混合物中。用水(1×100mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并真空中浓缩得到化合物25的白色粉末。
收率＝83％(2.7g；5.8mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.5(dd，2H)，7.3(m，2H)，7.1(dd，2H)，6.8(宽峰，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，4.2(m，2H)，3.5(宽峰，8H)，2(s，3H)。
MS：469(M+H)。
实施例26
2-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酰胺
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，R2是3-Cl，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CONH2。
试剂：实施例18(2.07g；6.0mmol)和30％wt的过氧化氢(0.7mL；6.9mmol)。
收率＝91％(1.95g；5.4mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.75(宽峰s，1H)，7.5(宽峰d，2H)，7.3(m，3H)，7.15(宽峰d，2H)，6.8(宽峰m，1H)，4.35(d，1H)，4.30(d，1H)，3.8(d，1H)，3.6(d，1H)。
MS：380(M+Na)。
实施例27
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是2，在对位上取代，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将30％wt的过氧化氢溶液(0.56mL；5.5mmol)加入至乙酸(20mL)中的实施例22(0.85g；1.8mmol)的溶液中。在55℃下搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，并然后在高真空下浓缩。将得到的残余物吸收至碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(200mL)的水溶液混合物中。用水(1×100mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95/5)纯化得到的残余物产生实施例27的白色粉末。
收率＝71％(0.62g；1.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(d，1H)，7.45(d，2H)，7.30(宽峰s，1H)，7.1(d，2H)，7.0(宽峰d，1H)，4.7(s，2H)，4.35(宽峰d，2H)，3.6-3.4(宽峰m，8H)，2(s，3H)。
MS：507(M+Na)。
实施例27a
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH2
将30％wt的过氧化氢溶液(1.36mL；13.3mmol)加入至乙酸(30mL)中的实施例10a(3.5g；10.2mmol)的溶液中。搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，并然后在高真空下浓缩。在二乙基氧化物中研磨残余物后，滤出得到的沉淀，用二乙基氧化物洗涤并真空中干燥得到实施例27a白色粉末。
收率＝93％(3.4g；9.5mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(宽峰s，1H)，7.45(宽峰m，3H)，7.3(宽峰s，1H)，7.25(宽峰d，1H)，7.1(宽峰d，2H)，6.9(宽峰s，1H)，4.30(d，1H)，4.05(d，1H)，3.75(d，1H)，3.5(d，1H)。
MS：379.8(M+Na)。
实施例27b
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是0，R2是4’-Cl，R3是H，q是2，在邻位上取代，Y-R1是CH2CONH2
将30％wt的过氧化氢溶液(0.085mL；0.8mmol)加入至乙酸(5mL)中的实施例27a(0.07g；0.2mmol)的溶液中。在55℃下搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，并然后冷却至室温。滤出得到的沉淀，用二乙基氧化物洗涤并在真空下干燥产生实施例27b白色粉末。
收率＝65％(0.48g；0.13mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.8(宽峰s，1H)，7.5(宽峰m，4H)，7.25(宽峰d，1H)，7.1(宽峰d，2H)，6.8(宽峰s，1H)，4.75(s，2H)，4.1(s，2H)。
MS：396(M+Na)。
G-化合物I(q是0、1、2)的合成-方案B-途径B
实施例28
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2COOH。
将30％wt的过氧化氢溶液(1.9mL；18mmol)加入至乙酸(30mL)中的实施例4(4g；14.6mmol)的溶液中。搅拌该混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，在高真空下浓缩并用乙醚研制得到实施例28米白色固体。
收率＝82％(3.5g；12mmol)。
Rf＝0.15(洗脱液：90∶10二氯甲烷/甲醇)。
实施例29
N-异丙基-2-(4-苯氧基-苯基甲基亚磺酰基)-乙酰胺
化合物I，其中Ar是苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2CONHCH(CH3)2。
将异丙胺(0.095g；1.6mmol)和EDCI(0.31g；1.6mmol)和HOBT(0.22g；1.6mmol)加入至CH2Cl2(25mL)中的实施例28(0.4g；1.4mmol)的冷的溶液中。搅拌反应混合物直至不再检测到起始物质。将二氯甲烷(100mL)加入至反应混合物中并用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇93/7)纯化得到的残余物产生实施例29的粉末。
收率＝63％(0.35g；1mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.15(d，1H)，7.45(宽峰t，2H)，7.35(宽峰d，2H)，7.15(宽峰t，1H)，7.0(宽峰t，4H)，4.2(d，1H)，3.95(d，1H)，3.85(m，1H)，3.55(d，1H)，3.45(d，1H)，1.0(d，6H)。
MS：354(M+Na)。
实施例30
[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酸
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在对位上取代，Y-R1是CH2COOH。
将30％wt的过氧化氢溶液(0.32mL；3.2mmol)加入至乙酸(20mL)中的实施例1(0.94g；2.7mmol)的溶液中。搅拌该混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，在高真空下浓缩并用乙醚研磨得到实施例30米白色固体。
收率＝57％(0.55g；1.53mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(d，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.35(宽峰d，2H)，7.1(d，2H)，7.0(宽峰d，1H)，4.2(d，1H)，4.1(d，1H)，3.8(d，1H)，3.6(d，1H)。
MS：381(M+Na)。
实施例30a
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酸
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2COOH。
在室温下将35％的含水过氧化氢(6.6mL)加入至冰醋酸(60mL)中的实施例2(20.58g，60mmol)的溶液中。搅拌混合物直到检测(TLC)不到起始材料。搅拌2小时后，亚砜沉淀；过滤沉淀，连续用水和二异丙基氧化物洗涤，在真空下干燥产生实施例30a(白色粉末；18.36g)
收率＝85％。
Rt：12.25分钟。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.65(d，1H)7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3-7.15(m，2H)，7.05-6.9(m，2H)，4.25(d，1H)，4.1(d，1H)，3.9(d，1H)，3.65(d，1H)。
实施例30b
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲磺酰基]-乙酸
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是2，在邻位上取代，Y-R1是CH2COOH。
室温下将35％的含水过氧化氢(1.5mL)加入至冰醋酸(5mL)中的实施例30a(1.79g，5mmol)的悬液中。使混合物加热至50℃4小时直到检测(HPLC)不到起始材料。浓缩后，在水中研磨残余物得到沉淀，过滤沉淀，连续用水和二异丙醚洗涤，在真空下干燥产生实施例30b(白色粉末；0.78g)
收率＝42％。
Rt：13.5分钟。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.6(d，1H)7.5(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3-7.2(m，2H)，7.05-6.9(m，2H)，4.7(s，2H)，4.25(s，2H)。
MS：373(M-H)；749(2M+H)
实施例30c
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在邻位上取代，Y-R1是CH2COOH(1R，2S，5R)薄荷基。
将TBTU(o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲)(7g；21.8mmol)、N-甲基吗啉(2.45mL；22.2mmol)和(1R，2S，5R)(-)薄荷醇加入至DMF(30mL)中的实施例2(5g；14.6mmol)的搅拌的溶液中。搅拌反应混合物15小时，并然后将乙酸乙酯(200mL)和盐水(200mL)加入至其中。蒸发得到的有机层并通过快速层析(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯(95/5))得到实施例30c黄色油。
收率＝60％(4.2g；8.7mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(宽峰d，1H)，7.45(宽峰d，1H)，7.30(宽峰t，1H)，7.2(宽峰，2H)，6.95(宽峰m，2H)，4.55(m，1H)，3.8(s，2H)，3.25(s，2H)，1.8(宽峰m，2H)，1.7(宽峰m，2H)，1.45(宽峰，1H)，1.30(宽峰t，1H)，1.0(宽峰，1H)，0.85(宽峰t，8H)，0.70(d，3H)。
实施例30d
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2COOH，对映体(-)。
将30％wt的过氧化氢溶液(0.39mL；4.4mmol)加入至乙酸(25mL)中的实施例30c(2.09g；4.35mmol)的溶液中。室温下搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，并然后蒸发溶剂。通过快速层析(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯(8/2))纯化残余物得到两种非对映异构体的混合物，将其通过LC制备色谱分离。HPLC分析按如下描述的进行：
柱：AGP-Chiral(5μm，150×4.mm)
流动相：(含水乙酸铵0.1M)/正丁醇：98.5/1.5
流速＝0.8mL/分钟。
UV检测230nm
结果：非对映异构体1：保留时间8.1分钟，
非对映异构体2：保留时间9.7分钟。
将氢氧化钡八水合物(0.25g；0.8mmol)加入至甲醇(28mL)和四氢呋喃(75mL)中的非对映体2的溶液中。室温下搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始材料，并然后蒸发溶剂。将二氯甲烷(50mL)加入其中。用水(1×50mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。用乙醚洗涤得到的残余物得到白色粉末。将含水盐酸溶液(3mL，0.5N)加入至该粉末在水(17mL)和乙醇(5mL)中的混合物中。于室温搅拌混合物6小时。滤出得到的沉淀，用水洗涤并在真空下干燥产生实施例30d白色粉末。
收率＝20％(0.317g；0.89mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(宽峰d，1H)，7.45(宽峰d，1H)，7.30(宽峰t，1H)，7.25(宽峰m，2H)，7.0(宽峰t，2H)，4.25(d，1H)，4.1(d，1H)，3.95(s，1H)，3.7(s，1H)。
旋光度[αD]20＝-49。
对映体过量＞98％。
实施例30e
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2COOH，对映体(+)。
将氢氧化钠加入至乙醇(5mL)和水(7.5mL)中的非对映体1(在合成实施例30d过程中分离)的溶液中。室温下搅拌混合物直至不再检测(HPLC)到起始物质。将含水盐酸溶液(10mL，0.5N)和二氯甲烷(50mL)加入至其中。用水(1×50mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩。在二乙基氧化物中研制残余物并滤出沉淀的固体，用二乙基氧化物洗涤并真空中干燥得到实施例30e白色粉末。
收率＝16％(0.255g；0.71mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.7(宽峰d，1H)，7.45(宽峰d，1H)，7.30(宽峰t，1H)，7.25(宽峰m，2H)，7.0(宽峰t，2H)，4.25(d，1H)，4.1(d，1H)，3.95(s，1H)，3.7(s，1H)。
旋光度[αD]20＝+46。
对映体过量＞98％。
实施例30f
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基硫烷基]-N，N-二甲基-乙酰胺
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是0，在邻位上取代，Y-R1是CH2CON(CH3)2。
将二甲胺(0.495g，1.25mL，11mmol)、EDCI(2.1g，11mmol)和HOBT(1.48g，11mmol)依次加入至CH2Cl2(60mL)中的实施例2(3.43g，10mmol)的冷的(冰浴)溶液中。移除冰浴并在室温下搅拌反应混合物一夜。然后将其用CH2Cl2(40ml)稀释，依次用水(60ml)、含水NaHCO3、水(60ml)洗涤并在Na2SO4上干燥。浓缩后，该溶液生成橙色油，将其在二异丙醚中研制产生标题化合物实施例30f(2.9g；浅褐色粉末)。
收率＝78％。
Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.65。
Rt：15.86分钟。
实施例30g
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基甲基亚磺酰基]-N，N-二甲基-乙酰胺化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是0，q是1，在邻位上取代，Y-R1是CH2CON(CH3)2。
室温下将35％的含水过氧化氢(0.87mL)加入至冰醋酸(10mL)中的实施例30f(2.91g，7.9mmol)的悬液中。搅拌混合物3小时直至不再检测(HPLC)到起始物质。浓缩后，在二异丙醚中研制残余物得到固体，将其过滤，并用二异丙醚洗涤并在真空下干燥产生实施例39g(有些浅褐色的粉末；0.78g)
收率＝86％。
Rt：12.32分钟。
1H-NMR(DMSO)δ(ppm)：7.65(d，1H)7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，7.25-7.2(m，2H)，7(dd，2H)，4.25(d，1H)，4.15(d，1H)，3.95(s，2H)，2.95(s，3H)，2.75(s，3H)。
MS：408(M+Na)。
在步骤5或6中利用合适的经取代的胺-NR12R13按照如方案B中描述的相同的多步通用方法制备化合物31-112。
分析数据表示为如下面的表2中显示的每种化合物的分子式和质谱(M+H)或(M+Na)。
表2
方案B，途径A
实施例 编号 分子式 峰 质量
31 C19H21NO3S M+H 344
32 C15H15NO3S M+H 290
33 C17H19NO3S M+H 318
34 C18H21NO3S M+H 332
35 C21H24N2O4S M+H 401
36 C16H17NO4S M+Na 342
37 C22H26N2O5S M+Na 453
38 C20H24N2O4S.C4H4O4 M+H 389
39 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
40 C21H22Cl2N2O4S M+H 469
41 C20H21Cl2N3O4S M+H 470
42 C16H17NO4S M+Na 342
43 C15H14ClNO3S M+Na 346
44 C15H15NO4S M+Na 328
45 C15H14ClNO3S M+H 324
46 C21H23ClN2O4S M+Na 457
47 C19H21ClN2O3S.C4H4O4 M+H 393
48 C21H23FN2O4S M+H 419
49 C21H23FN2O4S M+H 419
50 C15H14FNO3S M+Na 330
51 C15H14FNO3S M+Na 330
52 C19H17NO3S M+Na 362
53 C26H27NO4S M+Na 473
54 C19H17NO3S M+Na 362
55 C21H19NO3S M+Na 388
56 C21H19NO3S M+H 366
57 C21H23ClN2O4S M+H 435
58 C25H26N2O4S M+Na 473
59 C27H28N2O4S M+H 477
60 C27H28N2O4S M+Na 499
61 C21H23ClN2O4S M+Na 457
62 C21H26N2O4S.HCl M+H 403
63 C22H24Cl2N2O5S M+H 499
64 C21H25FN2O4S.HCl M+H 421
65 C21H24Cl2N2O4S.HCl M+H 471
66 C20H23FN2O3S.HCl M+H 391
67 C15H14ClNO3S M+Na 346
68 C22H25FN2O5S M+H 449
69 C23H28N2O6S M+Na 483
70 C22H25ClN2O4S2 M+Na 503
71 C22H25ClN2O5S2 M+Na 519
72 C22H24Cl2N2O5S M+Na 521
73 C19H21ClN2O2S2 M+H 409
74 C21H22Cl2N2O4S M+Na 491
75 C21H22Cl2N2O4S M+Na 491
76 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
77 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
78 C21H22Cl2N2O4S M+Na 491
79 C21H22Cl2N2O4S M+H 469
80 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
81 C15H13Cl2NO3S M+H 358
82 C21H22Cl2N2O4S M+H 469
83 C21H22Cl2N2O4S M+H 469
84 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
85 C15H13Cl2NO3S M+H 358
86 C21H22Cl2N2O4S M+H 469
87 C21H22Cl2N2O3S2 M+H 485
88 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
89 C15H13Cl2NO2S2 M+Na 396
90 C21H22Cl2N2O4S M+Na 491
91 C21H22Cl2N2O4S M+Na 491
92 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
93 C15H13Cl2NO4S M+Na 396
94 C15H13Cl2NO3S M+Na 380
95 C21H23FN2O5S M+Na 457
96 C21H22Cl2N2O5S M+Na 507
97 C15H15NO3S M+H 290
98 C19H21NO3S M+H 344
99 C17H19NO3S M+H 318
100 C17H19NO3S M+H 318
101 C19H21NO3S M+H 344
102 C15H15NO3S M+Na 312
103 C17H16N2O3S M+Na 351
104 C18H21NO3S M+H 332
105 C19H23NO3S M+H 346
106 C20H23NO4S M+H 374
107 C21H24N2O4S M+Na 423
108 C17H19NO4S M+H 334
109 C20H23NO4S M+H 374
109a C15H14ClNO3S M+Na 346
109b C15H13ClFNO3S M+Na 364
109c C15H13ClFNO3S M+Na 364
109d C15H13ClFNO4S M+Na 380
109e C25H12ClF2NO3S M+Na 381.8
109f C15H13Cl2NO4S M+Na 395.7
方案B，途径B
110 C21H24N2O4S M+Na 423
111 C17H19NO4S M+Na 356
112 C20H23NO4S M+Na 396
112a C16H15Cl2NO3S M+Na 394
2M+Na 766
112b C19H21Cl2NO3S M+Na 2M+Na 436 851
II-根据方案C制备的化合物
实施例113-149根据方案C合成。
A-化合物J的制备
化合物12
化合物J，其中Y-R1是CH2COOCH3，NO2在邻位上，R2和R3是H。
将甲基巯基乙酸酯(19ml；212mmol)、碘化钾(0.2g；1.2mmol)和碳酸钾(27.6g；200mmol)加入至干丙酮(200mL)中的2-硝基苄基溴(43.2g；200mmol)的搅拌的溶液中。回流反应混合物4小时并然后除去溶剂。将得到的残余物吸收进水(500mL)和乙醚(500mL)的混合物中。用水洗涤有机层，在MgSO4上干燥并真空中浓缩得到化合物12的橙色油。
收率＝100％(48.2g；199.9mmol)。
Rf＝0.55(洗脱液：二氯甲烷)。
化合物13
化合物J，其中Y-R1是CH2COOH，NO2在邻位上，R2和R3是H。
将巯基乙酸(8.5mL；122mm)、碘化钾(0.09g；0.5mmol)和碳酸钾(17.5g；127mmol)加入至干丙酮(100mL)中的2-硝基苄基溴(25g；116mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物回流过夜并除去溶剂。将得到的残余物吸收进水(500mL)中并用盐酸4N酸化冷却的含水混合物至pH2。
用乙酸乙酯(500mL)萃取沉淀并用水(2×200mL)洗涤有机层，在MgSO4上干燥并在真空中浓缩得到油，将该油通过柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9/1))纯化在蒸发掉溶剂后得到化合物13的黄色粉末。
收率＝76％(19.9g；88mmol)。
Rf＝0.35(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
化合物13a
化合物J，其中Y-R1是CH2COOCH3，NO2在对位上，R2和R3是H。
将甲基巯基乙酸酯(19ml；212mmol)、碘化钾(0.2g；1.2mmol)和碳酸钾(27.6g；200mmol)加入至干丙酮(200mL)中的4-硝基苄基溴(43.2g；200mmol)的搅拌的溶液中。回流反应混合物4小时并然后除去溶剂。将得到的残余物吸收进水(500mL)和乙醚(500mL)的混合物中。用水洗涤有机层，在MgSO4上干燥并真空中浓缩得到化合物13a的橙色油。
收率＝100％(48.2g；199.9mmol)。
Rf＝0.95(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
B-化合物K的制备
化合物14
化合物K，其中Y-R1是CH2CONH2，NO2在邻位上，R2和R3是H。
将28％NH4OH(50mL)加入至甲醇(50mL)中的化合物12(20g，82.9mmol)的搅拌溶液。将反应混合物搅拌过夜，蒸发甲醇并加入水(250mL)至混合物中。滤出得到的沉淀固体，用水洗涤并在真空下干燥产生实施例14黄色粉末。
收率＝81％(15.1g；67mmol)。
Rf＝0.28(洗脱液：95∶5二氯甲烷/甲醇)。
化合物15
化合物K，其中Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基，NO2在邻位上，R2和R3是H。
将N-乙酰基哌嗪(7.3g；57mmol)和EDCI(10.9g；57mmol)和HOBT(7.8g；58mmol)加入至CH2Cl2(200mL)中的化合物13(12g，53mmol)的冷的溶液中。搅拌反应混合物直至不再检测到起始物质。用1N HCl(2×100mL)、水(100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。用Et2O研制得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到化合物15的米白色固体。
收率＝92％(16.4g；49mmol)。
Rf＝0.23(洗脱液：97∶3二氯甲烷/甲醇)。
化合物15a
化合物K，其中Y-R1是CH2CONH，NO2在对位上，R2和R3是H。
将28％NH4OH(250mL)加入至甲醇(250mL)中的化合物13a(48.2g，200mmol)的搅拌溶液。将反应混合物搅拌过夜，蒸发乙醇并加入水(700mL)至混合物中。滤出得到的沉淀固体，用水洗涤并在真空下干燥产生实施例15a橙色粉末。
收率＝78％(35.5g；157mmol)。
Rf＝0.55(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
C-化合物L的制备
化合物16
化合物L，其中Y-R1是CH2CONH2，q是1，NO2在邻位上，R2和R3是H。
将30％wt的过氧化氢溶液(4.5mL；40mmol)加入至乙酸(120mL)中的化合物14(8g；35.4mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜并在高真空下浓缩。用乙酸乙酯研制得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到化合物16黄色粉末。
收率＝90％(7.86g；32mmol)。
Rf＝0.34(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
化合物17
化合物L，其中Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基，q是1，NO2在邻位上，R2和R3是H。
将30％wt的过氧化氢溶液(2.8mL；28mmol)加入至乙酸(60mL)中的化合物15(8.2g；24.3mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌两个小时并在高真空下浓缩。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9/1))纯化得到的残余物产生化合物17的黄色粉末。
收率＝74％(6.4g；18mmol)。
Rf＝0.40(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
D-化合物M’的制备
化合物17a
化合物M，其中Y-R1是CH2CONH2，q是0，NH2在对位上，R2和R3是H。
将铁(6.7g，120mmol)加入至水(120mL)和乙酸(60mL)中的化合物15a(5.5g，24mmol)的搅拌溶液。将反应混合物回流15分钟。通过在硅藻土滤垫上过滤除去铁，并蒸发滤液。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(9/1))纯化得到的残余物产生化合物17a的灰色粉末。
收率＝71％(3.36g；17mmol)。
Rf＝0.46(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
E-化合物M的制备
化合物18
化合物M，其中Y-R1是CH2CONH2，q是1，NH2在邻位上，R2和R3是H。
在氢气压(50 PSI)下于高压器中在存在10％Pd/C(1.6g)时将DMF(50mL)和MeOH(50mL)的混合物中的化合物16(7.86g，32.5mmol)还原12小时。通过在硅藻土滤垫上过滤除去催化剂，并蒸发滤液。用乙酸乙酯研制得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到化合物18的米白色固体。
收率＝80％(5.6g；26mmol)。
Rf＝0.25(洗脱液：5.6g；26mmol)。
化合物19
化合物M，其中Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基，q是1，NH2在邻位上，R2和R3是H。
在氢气压(50 PSI)下于高压器中在存在10％Pd/C(0.2g)时将MeOH(50mL)中的化合物17(2.1g，5.9mmol)还原18小时。通过在硅藻土滤垫上过滤除去催化剂，并蒸发滤液。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(96/4))纯化得到的残余物产生化合物19的白色粉末。
收率＝68％(1.3g；4mmol)。
Rf＝0.29(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
化合物19a
化合物M，其中Y-R1是CH2CONH2，q是1，NH2在对位上，R2和R3是H。
将30wt％的过氧化氢溶液(0.6mL；5.9mmol)加入至乙酸(15mL)中的化合物17a(1g；5.09mmol)的溶液中。将反应混合物搅拌3小时并然后将二乙基氧化物加入混合物中。滤出得到的沉淀固体，用二乙基氧化物洗涤并在真空下干燥产生化合物19a黄色粉末。
收率＝65％(0.7g；3.3mmol)。
Rf＝0.20(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
F-化合物I的制备
实施例113
N-(2-氨甲酰基甲基亚磺酰基甲基-苯基)-4-氯-苯甲酰胺
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是CONH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CONH2。
将吡啶(0.76mL；9.4mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.6mL；4.7mmol)加入至CH2Cl2(50mL)中的化合物18(1g；4.7mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物回流1小时并过滤。用水和二氯甲烷洗涤得到的固体并在真空下干燥得到实施例13的固体。
收率＝81％(1.32g；3.8mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.6(s，1H)，8.0(宽峰d，2H)，7.75(宽峰，2H)，7.6(宽峰d，2H)，7.4(宽峰，3H)，7.25(宽峰，1H)，4.55(d，1H)，4.3(d，1H)，3.8(d，1H)，3.5(d，1H)。
MS：373(M+Na)。
根据如描述实施例113的方法制备以下实施例。
实施例114
N-(2-氨甲酰基甲基亚磺酰基甲基-苯基)-3，4-二甲氧基-苯甲酰胺
化合物I，其中Ar是3，4-二氧甲基苯基，X是CONH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CONH2。
试剂：化合物18(1g；4.7mmol)和3，4-二甲氧基苯甲酰氯(0.94g；4.7mmol)。实施例114是固体。
收率＝49％(0.87g；2.3mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.5(s，1H)，7.8(d，1H)，7.75(宽峰，1H)，7.6(d，1H)，7.55(宽峰，1H)，7.35(宽峰，3H)，7.2(t，1H)，7.1(d，1H)，4.5(d，1H)，4.3(d，1H)，3.85(s，6H)，3.75(d，1H)。
MS：399(M+Na)。
实施例115
萘-2-羧酸(2-氨甲酰基甲基亚磺酰基甲基-苯基)-酰胺
化合物I，其中Ar是2-萘基，X是CONH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，HY-R1是CH2CONH2。
试剂：化合物18(1g；4.7mmol)和2-萘甲酰氯(0.92g；4.7mmol)。实施例115是固体。
收率＝58％(1g；2.7mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.75(s，1H)，8.7(s，1H)，8.1(m，3H)，8.05(d，1H)，7.8(d，1H)，7.75(s，1H)，7.60(m，2H)，7.45(m，3H)，7.30(t，1H)，4.55(d，1H)，4.30(d，1H)，3.8(d，1H)，3.55(d，1H)。
MS：367(M+H)。
实施例116
N-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基亚磺酰基甲基]-苯基}-4-氯-苯甲酰胺
化合物I，其中Ar是4-氯苯基，X是CONH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，HY-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪。
将吡啶(0.76mL；9.4mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.6mL；4.7mmol)加入至CH2Cl2(40mL)中的化合物19(1g；3.7mmol)的搅拌的溶液中。搅拌反应混合物1小时并然后除去溶剂。用乙酸乙酯研制得到的残余物，过滤并在真空下干燥得到实施例116粉末。
收率＝65％(0.92g；2mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，8.0(d，2H)，7.75(d，1H)，7.65(dd，2H)，7.45(m，2H)，7.25(t，1H)，4.45(m，1H)，4.35(m，1H)，4.2(d，1H)，4.1(d，1H)，3.45(宽峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS：484(M+Na)。
按照如描述实施例116的方法的相同的多步通用方法，在步骤4中使用合适的经取代的胺-NR12R13和合适的苯甲酰氯来制备实施例117至129。
表3
实施例 编号 分子式 峰 质量
117 C16H14F2N2O3S M+H 353
118 C18H20N2O5S M+H 377
119 C19H22N2O6S M+H 407
120 C18H20N2O5S M+H 377
121 C24H29N3O6S M+H 488
122 C24H29N3O6S M+H 488
123 C22H24FN3O4S M+H 446
124 C22H23Cl2N3O4S M+H 496
125 C18H20N2O5S M+H 377
126 C16H15FN2O3S M+H 335
127 C16H14Cl2N2O3S M+Na 407
128 C22H23Cl2N3O4S M+Na 518
129 C22H24FN3O4S M+Na 468
实施例130
N-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基亚磺酰基甲基]-苯基}-3，4-二氯-苯磺酰胺
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是SO2NH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将吡啶(0.5mL；6.2mmol)和3，4-二氯苯磺酰氯(0.48mL；3.1mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中的化合物19(1g；3.1mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并然后将二氯甲烷(200mL)加入其中。用含水盐酸溶液1N(1×150mL)洗涤得到的混合物并将其蒸发。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)纯化得到的残余物产生实施例130的白色粉末。
收率＝91％(1.5g；2.8mmol)。
Rf＝0.46(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.1(s，1H)，7.85(宽峰d，2H)，7.70(宽峰d，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.00(宽峰m，1H)，4.30(d，1H)，4.20-4.00(宽峰m，3H)，3.60-3.40(宽峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS：554(M+Na)。
按照如描述实施例130的方法的相同的多步通用方法，在步骤4中使用合适的经取代的胺-NR12R13和合适的磺酰氯来制备实施例131至133。
分析数据表示为如下面的表4中显示的每种化合物的分子式和质谱(M+H)或(M+Na)。
表4
实施例 编号 分子式 峰 质量
131 C21H24FN3O5S2 M+Na 504
132 C21H24ClN3O5S2 M-1(ESI-) 496
133 C21H23Cl2N3O5S2 M+Na 554
实施例134
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是4-氧甲基苯基，X是NH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将CH2Cl2(10mL)和2，6-二甲基吡啶(0.52mL；4.5mmol)中的化合物19(1.4g；4.3mmol)加入至CH2Cl2(10mL)中的4-甲氧基苯基硼酸(1g；6.6mmol)、肉豆蔻酸(0.3g；1.3mmol)和无水乙酸铜(II)(0.12g；0.66mmol)的搅拌的混合物中。将反应混合物搅拌两天。通过在硅藻土滤垫上过滤除去催化剂，并蒸发滤液。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇96/4)纯化得到的残余物产生实施例134的浅褐色粉末。
收率＝49％(0.9g；2.1mmol)。
Rf＝0.49(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇).
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.70(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05(宽峰d，1H)，6.90(宽峰d，2H)，6.85-6.70(m，3H)，4.30(宽峰dd，1H)，4.20(宽峰d，1H)，4.05(宽峰m，2H)，3.50(宽峰，8H)，2.00(s，3H).
MS：452(M+Na)。
按照如描述实施例134的方法的相同的多步通用方法，在步骤4中使用合适的经取代的胺-NR12R13和合适的经取代的硼酸来制备实施例135至141。
分析数据表示为如下面的表5中显示的每种化合物的分子式和质谱(M+H)或(M+Na)。
表5
实施例 编号 分子式 峰 质量
135 C21H25N3O3S M+Na 422
136 C21H25N3O3S M+Na 422
137 C22H27N3O4S M+Na 452
138 C21H24FN3O3S M+Na 440
139 C21H24ClN3O3S M+Na 456
140 C21H24FN3O3S M+Na 440
141 C21H23Cl2N3O3S M+Na 490
实施例142
噻吩-2-羧酸{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧-乙基亚磺酰基甲基]-苯基}-酰胺
化合物I，其中Ar是2-噻吩，X是CONH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将吡啶(0.5mL；6.2mmol)和2-噻吩甲酰氯(0.46g；3.1mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中的化合物19(1g；3.1mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并然后将二氯甲烷(100mL)加入其中。用含水盐酸溶液1N(2×100mL)洗涤得到的混合物并将其蒸发。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)纯化得到的残余物产生实施例142的白色粉末。
收率＝86％(1.16g；2.7mmol)。
Rf＝0.50(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.55(s，1H)，7.80(broad d，2H)，7.75(broad d，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.25-7.15(m，2H)，4.45(broad，2H)，4.20-4.00(broad m，2H)，3.50-3.40(broad，8H)，2.0(s，3H)。
MS：456(M+Na)。
按照如描述实施例142的方法的相同的多步通用方法，在步骤4中使用合适的经取代的胺-NR12R13和合适的碳酰氯来制备实施例143。
实施例143的分子式和质谱(M+H)或(M+Na)在表6中显示。
表6
实施例 编号 分子式 峰 质量
143 C20H23N3O5S M+Na 440
实施例144
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基甲基亚磺酰基}-乙酮
化合物I，其中Ar是2-噻吩，X是CH2NH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将2-噻吩甲醛(0.29g；2.6mmol)、三乙氧基硼氢化钠(0.57g；2.7mmol)和乙酸(0.15mL)加入至1，2-二氯乙烷(10mL)中的化合物19(0.65g；2mmol)的冷的溶液中。将反应混合物在氮气下搅拌3小时并然后将乙酸乙酯(100mL)加入其中。用含水碳酸氢钠(1×100mL)、水溶液(1×100mL)洗涤得到的混合物并蒸发。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)纯化得到的残余物产生实施例144的白色粉末。
收率＝71％(0.6g；1.4mmol)。
Rf＝0.45(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.40(宽峰d，1H)，7.20-7.00(m，3H)，6.85-6.95(宽峰m，1H)，6.7-6.6(宽峰m，2H)，6.30(宽峰，1H)，4.50(宽峰d，1H)，4.30(宽峰d，1H)，4.20-4.00(宽峰m，3H)，3.55-3.45(宽峰，8H)，2.00(s，3H)。
MS：442(M+Na)。
按照如描述实施例144的方法的相同的多步通用方法，在步骤4中使用合适的经取代的胺-NR12R13和合适的醛来制备实施例145。
实施例145的分子式和质谱(M+H)或(M+Na)在表7中显示。
表7
实施例 编号 分子式 峰 质量
145 C20H25N3O4S M+Na 426
实施例146
1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[2-(3，4-二氯-苄基氨基)-苯基甲基亚磺酰基]-乙酮
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是CH2NH，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基。
将二异丙基乙胺(0.6mL；3.4mmol)和3，4-二氯苯甲酰溴(0.74g；3.1mmol)加入至DMF(25mL)中的化合物19(1g；3.1mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌12小时并然后将乙酸乙酯(250mL)加入其中。用盐水(2×200mL)洗涤得到的混合物并蒸发。柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇9/1)纯化得到的残余物产生实施例146的白色粉末。
收率＝51％(0.76g；1.6mmol)。
Rf＝0.47(洗脱液：9∶1二氯甲烷/甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.70(宽峰s，1H)，7.60(宽峰d，1H)，(宽峰m，1H)，7.4(宽峰d，1H)，7.10(宽峰m，2H)，6.6(宽峰t，1H)，6.5(宽峰d，1H)，6.3(宽峰m，1H)，4.4-4.3(宽峰m，3H)，4.2-4.0(宽峰，3H)，3.55-3.35(宽峰，8H)，2.0(s，3H)。
MS：504(M+Na)。
按照如描述实施例146的方法的相同的多步通用方法，在步骤4中使用合适的经取代的胺-NR12R13和合适的苄基卤来制备实施例147至149。
每个实施例的分子式和质谱(M+H)或(M+Na)在表8中显示。
表8
实施例 编号 分子式 峰 质量
147 C22H26FN3O3S M+Na 454
148 C22H25Cl2N3O3S M+Na 504
149 C22H26FN3O3S M+Na 454
实施例149a
化合物I，其中Ar是3，4-二氯苯基，X是CONH，q是1，在对位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2CONH2。
将吡啶(0.53mL；6.6mmol)和3，4-二氯苯甲酰氯(0.69g；3.3mmol)加入至CH2Cl2(30mL)中的化合物19a(0.7g；3.3mmol)的搅拌的溶液中。将反应混合物搅拌8天并过滤。用水、乙酸乙酯和乙醇洗涤得到的固体，然后在真空下干燥得到实施例149a黄色固体。
收率＝59％(0.75g；1.9mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.5(s，1H)，8.25(宽峰s，1H)，7.9(宽峰d，1H)，7.8(宽峰d，1H)，7.75(宽峰d，2H)，7.7(宽峰s，1H)，7.3(宽峰m，3H)，4.25(d，1H)，4.0(d，1H)，3.6(d，1H)，3.45(d，1H)。
MS：407(M+Na)。
III-根据方案D制备的化合物。
实施例150-153根据方案D合成。
A-化合物I的制备
实施例150
化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是0，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COOMe。
在室温下氩气下将DMF(干的，20mL)中的a，a’-二溴-o-二苯基(7.15g，27.1mmol)、羟基乙酸甲酯(2.87g，27.1mmol)和K2CO3(8.25g，59mmol)的混合物搅拌4小时。将苯酚(2.54g，27mmol)加入到反应混合物中，并持续搅拌过夜。过滤反应混合物并用EtOAc洗涤残余物数次。连续用0.5N NaOH、水(两次)和盐水洗涤合并的滤液和洗涤液，干燥(硫酸镁)，并浓缩得到粗产物。将其通过快速层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯85/15)纯化得到实施例150的粘性油。
收率＝18％(1.48g；4.9mnol)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.74-6.81(一系列m，9H)，5.20(s，2H)，3.96(s，2H)，3.66(s，3H)，3.31(s，2H)。
MS：m/e 325(M+Na)。
实施例151
化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是0，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COOH。
将实施例150(1.48g，4.9mmol)、1N NaOH(25mL)和甲醇(25mL)的混合物在回流下保持4小时(混合物变得均匀)，冷却，浓缩，并用水稀释。然后将其用浓HCl中和并萃取进乙酸乙酯中(两次)。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩产生实施例151的粘性油，将其直接用于下一步骤。
收率＝88％(1.25g；4.34mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.82-6.80(一系列m，9H)，5.20(s，2H)，3.98(s，2H)，3.14(s，2H)。
实施例152
化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是0，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COONH2。
将DMF(15mL)中的实施例151(1.25g，4.34mmol)、HOBt.NH3络合物(1.45g，9.53mmol)、TBTU(1.70g，5.29mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷将其稀释并连续用水、2％柠檬酸、水、2％NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩产生粗产物。将其通过快速层析(洗脱液：己烷/乙酸乙酯1/4)纯化得到实施例152。
收率＝67％(0.83g；2.89mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.74-6.96(一系列m，9H)，6.52(br s，1H)，5.39(br s，1H)，5.16(s，2H)，3.89(s，2H)，3.14(s，2H)。
实施例153
2-(2-苯氧基甲基-苯基甲基亚磺酰基)-乙酰胺
化合物I，其中Ar是苯基，X是OCH2，q是1，在邻位上取代，R2和R3是H，Y-R1是CH2COONH2。
将过氧化氢(在水中50％，200μL)加入至乙酸(10mL)中的实施例152(0.82g，2.87mmol)的溶液中。室温下搅拌反应混合物4小时，用含水NaHCO3溶液中和(小心的进行)并将其萃取进乙酸乙酯(两次)中。
用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到粗的产物，将该产物通过快速色谱(洗脱液：二氯甲烷//MeOH 93/7)纯化得到实施例153。
收率＝70％(0.61g；2.01mmol)。
m.p.：153-154℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.71(s，1H)，7.52(s，1H)，7.37-6.93(一系列m，9H)，5.21(s，2H)，4.39(d，1H)，4.17(d，1H)，3.77(d，1H)，3.55(d，1H)。
MS：326(M+Na)，
生物学数据
方法学：在大鼠中清醒促进活性的评估
用于评估试验化合物的清醒促进活性的方法学是基于Edgar和Seidel，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，283：757-769，1997的描述，并将其通过全文引用作为参考。
动物外科手术。将成年的雄性Wistar大鼠(275-320g，来自Charles River Laboratories，Wilmington，MA)麻醉(戊巴比妥，45mg/kg，腹膜内)并通过手术准备好用于记录慢性EEG(脑造影)和EMG(肌电图描记的)记录的植入物。EEG植入物从商业提供的组件(Plastics One，Roanoke，VA)制成。EEG信号从不锈钢电极记录：2个额部电极(离前囱+3.0mm AP，±2.0mm ML)和2个枕部电极(离前囱-4.0mm，±2.0mm ML)。将特弗隆(Teflon)包被的不锈钢电线放置在颈背斜方肌下用以记录EMG。将所有电极引线插入进连接器底座，并用牙科上使用的丙烯酸将底座固定在颅骨上。手术后施用抗生素并将抗生素乳剂涂抹在伤口边缘以防止感染。手术到记录之间至少隔上一周。
记录的环境。手术后，将大鼠在分隔开的房间成对圈养。任意的提供食物和水，环境温度为21℃，湿度为55％。在记录前至少24小时，将它们放置进有金属-格顶部的Nalgene容器(31×31×31cm)内，在记录当天关闭进入房间的出口，给药除外。将容器放置在有两层格子的架子上，每层架子4个容器。房间上的荧光设置为24小时的光照/黑暗循环(上午7点打开，下午7点关闭)。上层格子和下层格子上的容器内的光照水平分别是38和25lux。保持房间内的背景白噪声(容器内为68分贝)以掩盖环境声音。
数据获得。将EEG和EMG信号经由导线传递至转换器(PlasticsOne)并传递至预放大器(model 1700，A-MSystems，Carlsborg，WA)。放大EEG和EMG信号(分别是10K和1K)，并且对EEG过滤带通是在0.3和500Hz之间，以及对EMG是在10和500Hz之间。使用在Labview 5.1软件下运行的ICELUS睡眠研究软件(M.Opp，U.Texas；见Opp，Physiology and Behavior 63：67-74，1998，和Imeri，Mancia，and Opp，Neuroscience 92：745-749，1999，在此将其通过全文引用作为参考)和数据获取软件(PCI-MIO-16E-4；National Instruments，Austin，TX)每秒在128个样本上将这些信号数字化。在给药的一天中，从早晨11时开始，记录6-10个小时的数据。
药物施用和研究设计。
在4-8只大鼠的组中评价化合物，所述的评价在一次或两次单独的测试中进行。用不同的化合物或赋形剂测试每只动物多到10周，连续的测试之间间隔至少7天。在所有的试验中包括赋形剂组，并且每只动物每第4次测试接受赋形剂。将试验化合物以30mg/mL悬浮于无菌的0.25％的甲基纤维素(pH＝6.2；Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中。尽管化合物可以以大于100mg/kg的剂量施用并期望在数据分析的选择标准下是有活性的，但是除非另外说明，以100mg/kg的单次剂量施用化合物。给药在中午进行，这时大鼠主要在熟睡。将每只大鼠拎出容器，以5mL/kg的体积进行腹膜内注射，并放回容器。每只大鼠给药需要大约30秒钟。
睡眠/清醒评分。手动用ICELUS软件确定睡眠和清醒活动。该程序随着EEG频谱隔6秒显示EEG和EMG数据。根据EEG频率的目视分析和振幅性质以及EMG行为(Opp and Krueger，1994；Van Gelder，等，1991；Edgar，等，1991，1997；Seidel，et al，1995，在此将其全文引用作为参考)将唤醒状态评定为清醒、眼速动期(REM)或慢波或非REM睡眠(NREM)。基本上，清醒行为包括在频带0.5-6Hz中具有相对低的能量的相对低的振幅的EEG行为，伴随着中等至高水平EMG活性。在特别清醒状态(“θ-清醒”)中，EEG能量可以相对地集中在6-9Hz(e)的范围，但显著的EMG活性总是存在。NREM睡眠表征为在低频带0.5-6Hz中具有相对高的能量的相对高的振幅的EEG行为，伴随着少的或没有EMG行为。REM睡眠表征为集中在θ(6-9Hz)范围内的中等的和恒定的振幅的EEG，但没有EMG活性。
数据分析和统计。两种基本的结果测量法用于确定一种化合物是否表现出清醒-增强活性。第一种是每次给药后30分钟内清醒时间百分比。第二个是给药后3小时中清醒的总时间(3小时AUC；最大为180分钟)。为了确定试验化合物的活性，将活性值与相应的赋形剂值比较。赋形剂值为两种类型。第一种是相应的试验内的赋形剂，即同时与试验化合物进行的赋形剂组的值。第二“参照”赋形剂值包括平均的3小时AUC值，所述的3小时AUC值是在与评价试验化合物相同的时间期限内进行的59次独立的试验中从234只动物计算得来(平均值±SD＝69.22±20.12；95％置信限＝66.63-71.81)。对用药物以及用赋形剂处理过的动物的清醒时间值进行双尾非配对T-检验，具有p≤0.05的化合物认为是显著地促进清醒。如果其满足以下三个标准之一，则认为试验化合物是“有活性的”。
(i)试验化合物的3小时AUC值显著大于(p≤0.05)参照赋形剂组(N＝234)的平均清醒值。
(ii)试验化合物的3小时AUC显著大于(p≤0.05)相同试验内的赋形剂组的相应值。
(iii)在试验化合物组中比在相同试验内相应的赋形剂组中给药后0.5-2小时中的一个或多个半小时清醒时间值显著大(p≤0.05)。
结果：
本发明的化合物或者已经证明了或者预期能促进清醒的效用。
例如，对于实施例22、40和113，参照赋形剂组和试验化合物的三-小时AUC值(平均值±sem)报告于表9中。这些试验化合物以100mg/kg的剂量通过腹膜内途径施用并且评估了从给药前1小时至给药后5小时清醒的时间百分比作为时间的函数的时-程。
表9：参照赋形剂组和试验化合物的平均AUC0-3小时值(±sem)
赋形剂 试验化合物
平均值 sem 平均值 sem p
实施例22 实施例40 实施例113 67.1 66.9 63.5 5.3 5.5 9.1 162.7 118.9 99.0 6.5 10.6 10.4 0.000 0.001 0.022
AUC0-3h(清醒时间的％x小时)-n＝每种试验化合物8只大鼠和每种对照组8只大鼠。
与对照组比较，实施例22、40和113的化合物产生了比在用赋形剂处理过的动物中观测到的值显著大(p＜0.05)的清醒。
参考文献
下列参考在此通过明确引用作为参考，以提供示例性方法或其它对这里列出的那些内容的详细补充。
Touret，等，Neuroscience Letters，189：43-46，1995.
Van Gelder，R.N.等，Sleep 14：48-55，1991.
Edgar，D.M.，J.Pharmacol.Exp.Ther.282：420-429，1997.
Edgar and Seidel，J.Pharmacol.Exp.Ther.，283：757-69，1997.
Hernant等，Psychopharmacology，103：28-32，1991.
Lin等，Brain Research，591：319-326，1992.
Opp and Krueger，American Journal of physiology 266：R688-95，1994
Panckeri等，Sleep，19(8)：626-631，1996.
Seidel，W.F.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275：263-273，1995.
Shelton等，Sleep 18(10)：817-826，1995.
Welsh，D.K.，等，Physiol.Behav.35：533-538，1985.
功用
本发明提供了在需要治疗的受试者中治疗疾病和病状的方法，所述方法包括给所述的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物。例如，本发明的化合物可用于治疗疾病，包括治疗睡眠、促进清醒、治疗帕金森病、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂停、进食障碍、促进食欲和增加体重、治疗注意缺陷/多动症(“ADHD”)、在与大脑皮层机能减退相关的病症(包括但不限于抑郁症、精神分裂症、疲劳(特别是与神经性疾病例如多发性硬化症、慢性疲劳综合征相关的疲劳)中增强功能以及改善认知机能障碍。
剂量和制剂
可以通过导致将活性药剂与受试者中该药剂的作用位点接触的任何手段施用本发明的化合物用于治疗目的。
可通过现有用于与药物联合的任何常规手段施用化合物，其或作为单独的治疗剂或与其它治疗剂(例如止痛剂)组合，或与抗抑郁剂(包括但不限于三环抗抑郁剂((″TCAs″)、选择性5-羟色氨酸再吸收抑制剂(″SSRIs″)、5-羟色氨酸和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(″SNRIs″)、多巴胺再吸收抑制剂(“DRIs”)、去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“NRUs”)、多巴胺、5-羟色氨酸和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(“DSNRIs”)以及单胺氧化酶抑制剂(″MAOIs)(包括A型单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMAs))组合。本发明的化合物优选以治疗有效量施用，用于治疗这里描述的疾病和病症。
治疗有效量可以通过主治诊断医生，作为本领域技术人员通过使用常规的技术很容易地测定。有效剂量将取决于多种因素变化，所述的因素包括活性剂的药效动力学、疾病或病症的类型和发展的程度、特定患者的年龄、体重和健康、活性剂的制剂及其施用的模式和频率以及具有最小副作用的理想疗效。通常，将化合物以较低的剂量水平施用，逐渐增加直至获得理想的疗效。
通常的剂量范围是每天约0.01mg/kg-约100mg/kg体重，优选的剂量是每天约0.01mg/kg-10mg/kg体重。
用于成人的典型日剂量可以从约1-约1000mg活性药剂，特别是从约1-约400mg，并包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg的剂量，以及等效剂量用于儿童。
化合物可以一个或多个单位剂量形式施用，并且它们可以以单个日剂量或每天两个、三个或四个剂量施用。
单位剂量可以是从约1-约1000mg的范围，特别是从约1至约400mg，并包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg单位剂量，以及等价单位剂量用于儿童。特别是，单位剂量从约1-约500mg，每天施用1-4次，优选从约10mg-约300mg，一天两次。在一备选的描述有效剂量的方法中，口服单位剂量是在患者中获得约0.05-20μg/ml，并优选为约1-20μg/ml的血清水平所需的剂量。本发明化合物可以通过与一种或多种可药用赋形剂混合而配制成药物组合物。活性剂可以以组合物重量的约0.5-95％存在。赋形剂是基于施用选取的途径和标准的制药实践而选择，例如如在Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams& Wilkins：Philadelphia，PA，2000中描述的。
可将组合物制备用于通过经口途径施用，包括片剂、丸剂、粉末、胶囊、药片等等；肠胃外途径施用，包括静脉内途径、肌内途径和皮下途径；局部或经皮肤途径，包括贴剂、乳剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、溶液剂、混悬剂、气溶剂和粉剂等等；经粘膜途径，包括鼻、直肠、阴道、舌下和口腔途径；眼或吸入途径。优选地，将组合物制备用于经口施用，特别是以片剂、胶囊或糖浆剂的形式；经肠胃外施用，特别是以粉剂、滴鼻剂或气溶剂形式；或用于局部施用，例如贴剂、乳剂、软膏剂和洗剂。
对于口服施用，片剂、丸剂、粉剂、胶囊剂、药片等可含有一种或多种以下物质：稀释剂或充填剂，例如淀粉或纤维素；粘合剂例如微晶纤维素、明胶或聚乙烯吡咯酮；崩解剂例如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁；助流剂例如二氧化硅胶体；甜味剂例如蔗糖或糖精；以及调味剂例如薄荷或樱桃香料。胶囊可以包含任意上述成分，并可以还包括半固体或液体载体，例如聚乙二醇。固体口服剂型可以具有糖、虫胶或肠内吸收剂包衣。液体制剂可以是含水或油质混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂、酏剂等的形式，或可以表现为干的产品，用于在使用前与水或其它合适的载体重构。这种液体制剂可以含有常规的添加剂，例如表面活性剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂、调味剂、染料和防腐剂。
组合物还可以通过经肠胃外施用。用于可注射用法的可接受的药物形式包括例如无菌含水溶液或混悬液。含水载体包括醇和水、缓冲介质等的混合物。非含水溶剂包括醇和二元醇类，例如乙醇和聚乙二醇；油类，包括植物油；脂肪酸和脂肪酸酯等。可加入其它组分，所述的组分包括表面活性剂，例如羟丙纤维素；等渗剂，例如氯化钠；流体和营养补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的试剂，例如单硬脂酸铝，和多种共聚物；抗茵剂，例如氯丁醇或苯酚；缓冲剂；助悬剂；增稠剂等。肠胃外制剂可以包含于安瓿、一次性使用注射器或多剂量管形瓶中。其它潜在可用于活性化合物的经肠胃外的递送系统包括乙烯-醋酸乙烯共聚物粒子、渗透泵、可植入的输注系统和脂质体。
其它可能的施用模式包括用于吸入的制剂，其包括如干粉、气溶剂或滴剂的手段。它们可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨胆酸酯和脱氧胆酸酯的含水溶液或用于以滴鼻剂的形式施用的油质溶液或作为经鼻内施加的凝胶。用于局部施用的制剂是以软膏剂、乳剂或凝胶剂的形式。通常这些形式包括载体，例如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或它们的组合，以及包括乳化剂(例如硫酸月桂酯钠)或包括胶凝剂(例如西黄蓍胶)。适于经皮肤施用的制剂可以表现为离散的贴剂(如在贮库或微贮库中)、粘性的扩散控制体系或基质分散类型的体系。用于口腔施用的制剂包括，例如锭剂或软锭剂，并还可以包括香味基质，例如蔗糖或阿拉伯胶，以及其它赋形剂例如甘氨胆酸盐。适于直肠施用的制剂优选表现为单位剂量的栓剂，其具有基于固体的载体，例如可可脂，并且可以包括水杨酸盐。
本发明的组合物可以配制成控制和/或延缓活性剂的释放。这种控制、延缓、持续或延长释放的组合物是本领域周知的，并可以包括例如贮库或基质扩散产品，以及包括溶出体系。这种组合物可以利用例如生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为赋形剂。
尽管本发明已经描述得相当详细了，但本领域那些技术人员将理解，可对本发明的实施方案和优选实施方案进行多种改变和修饰并且可以进行这种改变和修饰而不背离本发明的精神。因此，有意让附带的权利要求书覆盖处于本发明范畴的所有等价改变形式。