喷雾干燥法制备头孢他美钠.pdf

本发明涉及一种头孢他美钠的制备方法，将头孢他美和碳酸氢钠在去离子水中搅拌下进行充分反应后，控制溶液的pH值，加入针用活性炭，脱色，过滤，精滤，滤液送检，浊度色级合格后，经喷雾干燥，得到产品头孢他美钠。本发明操作简单，污染少，不用有机溶媒，降低了生产成本，带来可观的经济效益；产品头孢他美钠呈类白色粉末，含量98％以上，解决了有机残留问题，在药品质量上给安全用药提供了保障。

1、  喷雾干燥法制备头孢他美钠，其特征在于：将头孢他美和碳酸氢钠在去离子水中搅拌下进行充分反应后，控制溶液的pH值，加入针用活性炭，脱色，过滤，精滤，滤液送检，浊度色级合格后，喷雾干燥，得到产品头孢他美钠。

2、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的头孢他美和碳酸氢钠的摩尔比为1∶0.95～1.05。

3、  根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的头孢他美和碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.00。

4、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的头孢他美溶液的pH值为5.5～7.5。

5、  根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述的头孢他美溶液的pH值为6.5～7.5。

6、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的头孢他美与去离子水的重量比为1∶5～20。

7、  根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述的头孢他美与去离子水的重量比为1∶10。

8、  根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥上板温度为125～160℃，下板温度为68～79℃。

9、  根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥上板温度为125～128℃，下板温度为68～70℃。

喷雾干燥法制备头孢他美钠
技术领域：
本发明涉及头孢他美钠，即(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2-酰氨基]-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠的制备方法，尤其是该化合物的喷雾干燥制备方法。
背景技术：
头孢他美钠是第三代头孢菌素，当今尽管有不少第三代头孢菌素不断问世，但由于本品对各类感染均有较高疗效，并且价格低廉，头孢他美钠至今仍是临床上一个重要的抗感染药物，占有广阔的市场。
目前报导的头孢他美钠成盐方法有冻干法、溶媒法两种，采用冻干法制备头孢他美钠，制备时间长，对设备的要求高，难以在国内工业化生产，而采用溶媒结晶法，周期短，易于工业化，但是大量的溶媒使用势必造成环境污染，产品头孢他美钠的有机溶媒残留对产品质量有所影响，用于人体注射，有机溶媒残留会对人体有毒副作用，因此，研究一种易于国内工业化生产又能保证产品质量的头孢他美钠制备工艺很有必要。
发明内容：
本发明提供了一种头孢他美钠的新的制备方法，喷雾干燥法。该方法不用有机溶媒，操作简单，污染少，生产成本低，可带来可观的经济效益。
本发明的具体技术方案如下：
头孢他美钠，化学结构式为

其化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)-2-酰氨基]-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸钠
分子式为：C₁₄H₁₄N₅NaO₅S₂
其分子量为：419.40
本发明所述的头孢他美钠的制备方法：将头孢他美和碳酸氢钠在去离子水中搅拌下进行充分反应后，控制溶液的pH值，加入针用活性炭，脱色，过滤，精滤，滤液送检，浊度色级合格后，喷雾干燥，得到产品头孢他美钠。
本发明所述地头孢他美和碳酸氢钠的摩尔比为1∶0.95～1.05，优选摩尔比为1∶1.00。
本发明所述的头孢他美溶液的pH值为5.5～7.5，优选6.5～7.5。
本发明所述的头孢他美与去离子水的重量比为1∶5～20，优选1∶10。
本发明所述的喷雾干燥，维持恒定上板温度为125～160℃，下板温度为68～79℃，维持恒定上板温度优选为125～128℃，下板温度优选为68～70℃。
化学反应式如下：

本发明操作简单，污染少，不用有机溶媒，降低了生产成本，带来可观的经济效益。产品头孢他美钠呈类白色粉末，含量98％以上，解决了有机残留问题，在药品质量上给安全用药提供了保障。
具体实施方式：
实施例1
在常温常压下，将39.7g头孢他美和794ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入7.98g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为5.56，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得37.3g，收率：89.0％性状：类白色不定型粉末，含量：98.31％，有关物质：2.25％，色级：黄色4级。
实施例2
在常温常压下，将39.7g头孢他美和794ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.81，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得39.2g，收率：93.6％性状：类白色不定型粉末，含量：98.87％，有关物质：1.74％，色级：黄色4级。
实施例3
在常温常压下，将39.7g头孢他美和794ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.82g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为7.58，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得38.5g，收率91：.9％性状：黄色不定型粉末，含量：94.14％，有关物质：4.02％，色级：黄色7级。
实施例4
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.85，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得39.7g，收率：94.7％性状：类白色不定型粉末，含量：99.02％，有关物质：1.41％，色级：黄色4级。
实施例5
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入7.98g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为5.62，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得37.5g，收率：89.5％性状：类白色不定型粉末，含量：98.95％，有关物质：1.78％，色级：黄色4级。
实施例6
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.82g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为7.49，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得38.8g，收率：92.6％性状：黄色不定型粉末，含量：95.02％，有关物质：3.87％，色级：黄色7级。
实施例7
在常温常压下，将39.7g头孢他美和199ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.93，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得39.3g，收率：93.8％性状：类白色不定型粉末，含量：98.91％，有关物质：2.47％，色级：黄色5级。
实施例8
在常温常压下，将39.7g头孢他美和199ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入7.98g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为5.76，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得37.1g，收率：88.5％性状：类白色不定型粉末，含量：98.24％，有关物质：3.51％，色级：黄色5级。
实施例9
在常温常压下，将39.7g头孢他美和199ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.82g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.87，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度130～140℃，下板温度70～75℃，喷雾干燥得38.1g，收率：90.9％性状：黄色不定型粉末，含量：93.73％，有关物质：4.58％，色级：黄色7级。
实施例10
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.89，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度155～160℃，下板温度75～79℃，喷雾干燥得38.5g，收率：91.9％性状：黄色不定型粉末，含量：90.04％，有关物质：6.25％，色级：黄色8级。
实施例11
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.78，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度140～145℃，下板温度70～74℃，喷雾干燥得38.7g，收率：92.6％性状：黄色不定型粉末，含量：96.59％，有关物质：3.92％，色级：黄色7级。
实施例12
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.81，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～130℃，下板温度70～74℃，喷雾干燥得39.7g，收率：94.7％性状：类白色不定型粉末，含量：99.25％，有关物质：1.22％，色级：黄色4级。
实施例13
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.75，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～130℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得39.8g，收率：95.0％性状：类白色不定型粉末，含量：99.30％，有关物质：1.06％，色级：黄色3级。
实施例14
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.4g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.80，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～128℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得39.8g，收率：95.0％性状：类白色不定型粉末，含量：99.52％，有关物质：0.71％，色级：黄色3级。
实施例15
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.23g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为6.26，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～128℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得38.8g，收率：92.6％性状：类白色不定型粉末，含量：98.74％，有关物质：1.52％，色级：黄色3级。
实施例16
在常温常压下，将39.7g头孢他美和397ml去离子水加入反应瓶中，缓慢加入8.57g碳酸氢钠，搅拌反应2小时，加入2g针用活性炭，搅拌20分钟，过滤，测得pH为7.28，用0.22微米微孔滤膜精滤，滤液送检，浊度色级合格后，控制上板温度125～128℃，下板温度68～70℃，喷雾干燥得38.9g，收率：92.8％性状：类白色不定型粉末，含量：97.12％，有关物质：2.98％，色级：黄色4级。
喷雾干燥法与溶媒结晶对比试验：
按实施例14和溶媒结晶法制得的头孢他美钠在同等条件下检测结果对比如下：