3异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法.pdf

本发明提供一种连续式生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包括连续进行的硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤。本发明方法相对于现有技术中的间歇方法，可减少生产设备，降低能耗，简化操作，因此特别适合于大规模生产。

1.  制备化合物II的方法，包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
CH₂＝CHCO₂CH₃+H₂S+S→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂
I                        II                 III。

2.  如权利要求1所述的方法，包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。

3.  对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂SO₃→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂S₂O₃
III                                     II。

4.  如权利要求3所述的方法，包括：
1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
2)将步骤1)中得到的有机相与水连续加入第二逆流萃取塔中进行处理，得到化合物II。

5.  制备化合物V的方法，包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行如下反应，
(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+NH₂R→(SCH₂CH₂CONHR)₂+CH₃OH
II           IV                 V
其中R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基。

6.  如权利要求5所述的方法，包括：
a)向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及
b)对步骤a)所得反应产物进行固液分离，并将所得母液返回第三反应装置。

7.  制备化合物VI的方法，包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下反应，
(SCH₂CH₂CONHR)₂+Cl₂→IT-HCl+HCl
           V                VI
其中，
IT＝R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基，且R₁和R₂独立地代表H或氯。

8.  如权利要求7所述的方法，包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及
B)对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，并将所得母液返回第四反应装置。

9.  生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包括连续进行的以下四个步骤：
(1)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II和化合物III的第一反应液；
(2)向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；
(3)向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及
(4)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。

10.  生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包含将权利要求1-2，权利要求3-4，权利要求5-6，权利要求7-8所述的方法中的两种或多种组合。

3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法
技术领域
本发明涉及3-异噻唑啉酮衍生物的生产方法，特别涉及一种3-异噻唑啉酮衍生物的连续式生产方法。
背景技术
异噻唑啉酮类化合物是一类新型的广谱杀菌剂，具有高效、广谱、低毒、使用浓度下无害、在环境中能够自然降解等优点。因此广泛应用于工业水处理、化妆品、建筑材料、胶粘剂、涂料、医疗卫生、纺织、照相、洗涤剂等领域。特别是2-烷基-4，5-二取代-4-异噻唑啉-3-酮，是更为优良的杀菌防腐剂。
3-异噻唑啉酮衍生物的生产通常包括硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤，对应的反应式如下：
1.CH₂＝CHCO₂CH₃+H₂S+S→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂
        I                   II               III
2.S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂SO₃→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂S₂O₃
        III                 II
3.(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+NH₂R→(SCH₂CH₂CONHR)₂+CH₃OH
        II                  IV           V
4.(SCH₂CH₂CONHR)₂+Cl₂→IT-HCl+HCl
        V                   VI
其中
在现有技术中，上述四个步骤都是以间歇的方式进行的，对于生产量较小的情况而言，它方便易行。但是，随着生产量增大，间歇式方法的设备多、在线原材料和中间体数量大、反应时间长、能耗高、安全系数小的问题就显露出来了。
发明内容
为了对现有技术进行改进，本发明提供了一种生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法。在该方法中3-异噻唑啉酮衍生物生产的硫化、纯化、酰胺化和氯化步骤均采用连续方式进行，且所有步骤有机地结合在一起可形成连续的生产过程。从而可以减少生产设备，降低能耗，简化操作并提高生产安全性。
本发明的一个方面涉及一种制备化合物II的方法，包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
CH₂＝CHCO₂CH₃+H₂S+S→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂
       I                   II                III。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。
本发明的另一方面涉及一种对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂SO₃→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂S₂O₃
        III                   II。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
2)将步骤1)中得到的有机层与水连续加入第二逆流萃取塔中进行接触，得到化合物II。
本发明的再一方面涉及一种制备化合物V的方法，包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行如下反应，
(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+NH₂R→(SCH₂CH₂CONHR)₂+CH₃OH
      II        IV           V
其中R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
a)向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及
b)对步骤a)所得反应产物进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第三反应装置。
本发明的再一方面涉及一种制备化合物VI的方法，包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下反应，
(SCH₂CH₂CONHR)₂+Cl₂→IT-HCl+HCl
        V             VI
其中，
R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基，且R₁和R₂独立地代表H或氯。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及
B)对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第四反应装置。
本发明的又一方面涉及一种生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包括连续进行的以下四个步骤：
(1)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II和化合物III的第一反应液；
(2)向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；
(3)向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及
(4)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
本发明再一方面提供生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包含将前述各步骤的方法进行两种或两种以上的任意组合。
采用本发明的连续式方法生产3-异噻唑啉酮衍生物，可以减少生产设备，降低能耗，简化操作并提高生产安全性。
附图说明
1.图1所示为本发明制备化合物II的方法的优选实施方案的工艺流程图。
2.图2所示为本发明对化合物II和III的混合物进行精制的方法的优选实施方案的工艺流程图。
3.图3所示为本发明制备化合物V的方法的优选实施方案的工艺流程图。
4.图4所示为本发明制备化合物VI的方法的优选实施方案的工艺流程图。
具体实施方式
如上所述，3-异噻唑啉酮衍生物的生产通常包括硫化、纯化、胺化和氯化四个步骤，而在现有技术中上述四个步骤都是以间歇的方式进行的。为了克服现有技术的缺陷，建立改进的3-异噻唑啉酮衍生物生产方法，本申请的发明人对上述四个步骤的反应过程进行了深入的研究。
硫化反应过程：
CH₂＝CHCO₂CH₃+H₂S+S→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂
       I                  II              III
在反应釜中加入硫化铵水溶液和硫磺粉，冷却控制温度，搅拌下滴加I，同时通入硫化氢气体，数小时加料完毕。静置分层，得到II和III的液体混合物。通过色谱对反应情况的跟踪，发现I在加入到反应釜内数分钟即反应完毕生成II和III，所耗时间主要被加料、冷却和分层所占用。
纯化反应过程：
S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂SO₃→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)2+Na₂S₂O₃
         III                    II
在反应釜中加入II和III的液体混合物及适量的亚硫酸钠溶液，加热并控制温度，搅拌数小时。水洗有机层，分离得到精制的II。通过色谱对反应情况的跟踪，发现III在控制的温度范围内数十分钟即转化成II，数小时的反应时间并非必需。
酰胺化反应过程：
(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+NH₂R→(SCH₂CH₂CONHR)₂+CH₃OH
       II         IV            V
其中R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基。
在反应釜中冷却控制温度，加入精制的II和伯胺IV的醇溶液，搅拌几十小时，分离得到纯度高于98％的V。通过色谱对反应情况的跟踪，发现V的生成速度在反应的前10个小时是最快的，并且近似相等，然后逐渐衰减。中间体在反应进行了5小时达到最大值。II在反应的前10个小时已经消耗了85％。余下的时间仅仅是等待剩余15％的II转化为中间体，和已经生成的37％的中间体转化为V(见表1)。
表1 反应过程中各物质含量随时间的变化

氯化反应过程：
(SCH₂CH₂CONHR)₂+Cl₂→IT-HCl+HCl
        V             VI
其中R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基，且R₁和R₂独立地代表H或氯。
在反应器中加入乙酸乙酯，冷却控制温度，搅拌下分批加入V，同时加入氯，数小时加料完毕。固液分离，得到固体VI。通过色谱对反应情况的跟踪，发现V在加入到反应器内数分钟即反应完毕生成VI，所耗时间与硫化反应中一样主要是被加料和冷却所占用。
根据以上研究结果，经过大量实验，发明人最终设计完成了本发明的生产3-异噻唑啉酮衍生物的连续式方法。
一方面，本发明提供一种制备化合物II的方法，包括向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行如下反应，
CH₂＝CHCO₂CH₃+H₂S+S→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂
       I                   II             III。
优选地，所述反应在硫化铵水溶液中进行。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应；以及
ii)对从第一反应装置溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置。
在进一步优选的实施方案中，所述方法还包括：
i)向第一反应装置中连续加入化合物I、硫化铵水溶液、硫磺粉和硫化氢进行反应；
ii)对从第一反应装置中上部溢流出的反应液进行过滤，得到固体和两相滤液，其中固体和水相返回第一反应装置；以及
iii)对步骤ii)得到的滤液进行重力分离，得到包含硫化铵的上层液体和包含化合物II和化合物III的下层液体，其中上层液体返回第一反应装置。
本发明所用硫化氢可以是气体的或液体的。
优选地，所述第一反应装置包括多个反应器。更优选地，所述反应装置包括1～10个反应釜，其中多个反应釜可以串联或并联或部分并联；或者1～4个连续式反应塔或萃取塔。
在某些优选实施方案中，化合物I、硫化铵溶液、硫磺粉和硫化氢合计以每分钟1克～100千克的速度向反应装置内加料。
在其它优选实施方案中，化合物I、硫化铵、硫磺粉和硫化氢的质量比优选1:0.1～2.5:0.2～0.5:0.2～0.3，更优选1:0.65:0.26:0.22。
如图1所示，在一特别优选的实施方案中，所述方法包括：向反应装置A中连续加入化合物I、硫磺粉、硫化氢和来自储槽D的硫化铵水溶液，从反应装置A中上部溢流出的反应液经过过滤，固体回到反应装置A中，滤液流入重力分离槽C中；重力分离槽C中的上层液体先流入硫化铵水溶液储槽D中(定时检测硫化铵含量，不足时补加)，然后再加入到反应装置A中，下层液体流入化合物II和III的液体混合物储槽E中。
另一方面，本发明提供一种对包含化合物II和化合物III的混合物进行精制的方法，包括向第二反应装置中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行如下反应，
S(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂SO₃→(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+Na₂S₂O₃
         III                   II
优选地，所述反应在2～6个连续式萃取塔或反应塔中进行，或者在2～10个反应釜中进行，多个连续式萃取塔或反应塔或反应釜可以串联或并联或部分并联的。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
1)向第一逆流萃取塔中连续加入所述混合物和亚硫酸钠水溶液进行反应；以及
2)将步骤1)中得到的有机层与水连续加入第二逆流萃取塔中进行接触，得到化合物II。
在另一优选的实施方案中，所述混合物和1～25％的亚硫酸钠水溶液合计以每分钟1克～100千克的速度向连续式萃取塔或反应塔或反应釜内加料。优选地，所述混合物和亚硫酸钠(干基)的质量比优选1:0.1～1.0，更优选1:0.36。
在进一步优选的实施方案中，所述混合物与亚硫酸钠反应所得产物与水合计以每分钟1克～100千克的速度向萃取塔或反应釜内加料，两者的质量比为1:0.1～10，优选1:1。
如图2所示，在一特别优选的实施方案中，化合物II和III的液体混合物与亚硫酸钠水溶液经过预热进入逆流萃取塔F，得到的含化合物II的有机层与水再进入逆流萃取塔G，得到的精制的有机层流入化合物II的储槽H中。
再一方面，本发明提供一种制备化合物V的方法，包括向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行如下反应，
(SCH₂CH₂CO₂CH₃)₂+NH₂R→(SCH₂CH₂CONHR)₂+CH₃OH
        II       IV           V
其中R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
a)向第三反应装置中连续加入化合物II和伯胺IV进行反应；以及
b)对步骤a)所得反应产物进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第三反应装置。
在进一步优选的实施方案中，化合物II和含伯胺5～50％的反应母液合计以每分钟1克～100千克的速度向第三反应装置内加料，两者的质量比(反应母液以伯胺计)优选为1:0.2～2.2。
优选地，所述第三反应装置包括多个反应器。更优选地，所述反应装置包括1～10个反应釜，或者1～4个连续式反应塔，其中多个反应釜或连续式反应塔可以串联或并联或部分并联的。
在进一步优选的实施方案中，所述方法还包括：
c)用甲醇对步骤b)所得的固体进行洗涤。
如图3所示，在一特别优选的实施方案中，所述方法包括向反应装置K中连续加入化合物II和来自反应器P的反应母液，从反应装置K中上部溢流出的反应液流入固液分离装置N中进行固液分离，分离后的母液进入反应器P中(其中伯胺IV以一定速度流入)再泵入反应装置K中；固体进入反应器Q中用甲醇洗涤，再通过固液分离装置R进行固液分离，得到化合物V，进入储槽T中。
再一方面，本发明提供一种制备化合物VI的方法，包括向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行如下反应，
(SCH₂CH₂CONHR)₂+Cl₂→IT-HCl+HCl
       V             VI
其中，
R代表C₁～C₁₈烷基或C₃～C₁₈环烷基，且R₁和R₂独立地代表H或氯。
在一优选实施方案中，所述方法包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应；以及
B)对从第四反应装置溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和母液，其中母液返回第四反应装置。
优选地，所述氯化反应在乙酸乙酯存在下进行。
在进一步优选的实施方案中，所述方法包括：
A)向第四反应装置中连续加入化合物V、乙酸乙酯和氯进行反应；
B)对从第四反应装置中上部溢流出的反应液进行固液分离，得到固体和
母液，其中母液返回第四反应装置；以及
C)用乙酸乙酯对步骤B)所得固体进行洗涤，得到化合物VI。
在某些优选实施方案中，化合物V、氯和乙酸乙酯合计以每分钟1克～100千克的速度向第四反应装置内加料，加料质量比优选为1:0.5～1.5:1～10。
优选地，所述第四反应装置包括1～10个反应釜或者1～4个连续式反应塔，其中多个连续式反应塔或反应釜可以串联或并联或部分并联。
如图4所示，在一特别优选的实施方案中，所述方法包括向反应装置U中连续加入乙酸乙酯、化合物V和氯，从反应装置U中上部溢流出的反应液流入固液分离装置Y中，母液流入储槽Z中再被泵入反应装置U，固体经过乙酸乙酯洗涤，得到化合物VI。
又一方面，本发明提供了一种生产3-异噻唑啉酮衍生物的方法，包括连续进行的以下四个步骤：
1.向第一反应装置中连续加入化合物I、硫磺和硫化氢进行反应，得到包含化合物II和化合物III的第一反应液；
2.向第二反应装置中连续加入第一反应液和亚硫酸钠溶液进行反应，得到包含化合物II的第二反应液；
3.向第三反应装置中连续加入第二反应液和伯胺IV进行反应，得到化合物V；以及
4.向第四反应装置中连续加入化合物V和氯进行反应，得到化合物VI。
本文所用的术语“反应装置”，既可以指单个反应器，也可以指由串联或并联的多个反应器构成的反应器系统。
本文所用的术语“反应器”指任何适用于进行化学反应的设备，包括但不限于釜、罐、槽、塔等形式。
本发明所用“硫化氢、伯胺、氯”可以是气态或液态。
下面将结合实施例对本发明进行更详细的说明。
实施例1
按每分钟800克丙烯酸甲酯、520克10％硫化铵底液、210克硫磺粉和170克液体硫化氢的速度从底部向50升反应釜A₁内连续加料，冷却控制温度16-20℃并搅拌。从反应釜A₁上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升反应釜A₂中，冷却控制温度16-20℃并搅拌。对反应釜A₂上5/6处溢流出的反应液进行过滤，所得固体计量后返回到反应釜A₁中，滤液从中部流入100升重力分离槽C中。所得上层液体流入50升的硫化铵水溶液储槽D中(定时检测硫化铵含量，不足时补加)，随后加入到反应釜A₁中，所得下层液体流入化合物II和化合物III的液体混合物储槽E中。实验进行12小时，得到化合物II和III的液体混合物864公斤(色谱检测，其中化合物II 68.5％，化合物III 26.4％)。
实施例2
将根据实施例1制备的化合物II和III的液体混合物与10％的亚硫酸钠水溶液预热至65℃，并分别以每分钟1200克和4270克的速度连续加入直径60厘米、高2.5米的逆流萃取塔F中。得到的有机层与水再连续加入另一相同尺寸的逆流萃取塔G中，得到精制的化合物II的有机层，收集在储槽H中。实验进行10小时，得到606公斤化合物II(色谱检测含量为96.5％)。
实施例3
将根据实施例2制备的化合物II和含35％甲胺的反应母液分别按每分钟1公斤和3公斤的速度从底部连续加入50升的反应釜K₁中，冷却控制温度0-8℃并搅拌。从反应釜K₁上5/6处溢流出的反应液从底部流入50升的反应釜K₂中，冷却控制温度0-8℃并搅拌。从反应釜K₂上5/6处溢流出的反应液再以同样的方式流入K₃和K₄中。从反应釜K₄上5/6处溢流出的反应液以4公斤/分钟的流速交替流入直径为300毫米离心机N₁和N₂中，进行固液分离。母液进入50升反应釜P中(其中液体甲胺以0.26公斤/分钟的速度不断加入釜内底部)，随后再泵入反应釜K₁中；固体分别进入50升反应釜Q₁和Q₂中，用约等质量的甲醇洗涤，再通过300毫米离心机R₁和R₂分别固液分离，固体经过烘干，进入储槽T。实验进行20小时，得到498公斤化合物V(色谱检测含量为98.5％)。
实施例4
按每分钟2.2公斤乙酸乙酯、0.4公斤根据实施例3制备的化合物V和0.52公斤液氯的速度将物料从底部连续加入500升反应釜U中，冷却控制温度18-22℃并搅拌。从反应釜U上5/6处溢出的反应液依次流入300毫米离心机Y₁、Y₂、Y₃中。母液流入储槽Z中再被泵入反应釜U，固体经过乙酸乙酯洗涤、烘干。实验进行8小时，得到315公斤化合物VI(色谱检测含量为98.7％)。
应该理解，本发明的实施例只是为了理解本发明而对本发明做出的非限定性说明。本领域所属技术人员在没有偏离本发明的精神和范围内可以对本发明做出各种等同替换和变更，这些替换和变更仍属于本发明的保护范围。