米力农的制备方法.pdf

上传人:b*** 文档编号:89967 上传时间:2018-01-24 格式:PDF 页数:5 大小:162.56KB
返回 下载 相关 举报
摘要
申请专利号:

CN200310118445.1

申请日:

2003.12.17

公开号:

CN1629141A

公开日:

2005.06.22

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

授权|||实质审查的生效|||公开

IPC分类号:

C07D213/84

主分类号:

C07D213/84

申请人:

鲁南制药股份有限公司;

发明人:

赵志全

地址:

276003山东省临沂市临西一路107号

优先权:

专利代理机构:

代理人:

PDF下载: PDF下载
内容摘要

本发明采用1-(4-吡啶基)-丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产物不经纯化。米力农是重要的化工产品,可用作强心类药物等。

权利要求书

1: 一种以1-(4-吡啶基)-丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不 经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应制得米力农(1,6-二氢-2-甲基-6- 氧-[3,4`-双吡啶]-5-甲腈)的方法,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产 物不经纯化。
2: 一种如权利要求1所说的米力农地合成方法,其特征在于采用的溶媒是乙醇、 四氢呋喃、甲醇钠-DMF体系,其中以乙醇为最佳。
3: 一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于本发明反应时温度 控制在0℃~35℃,反应时间为0.5~30小时。
4: 一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于本发明反应时温度 以15℃~25℃为宜,反应时间以10~30小时为宜。
5: 一种如权利要求1所说的米力农的合成方法,其特征在于本发明反应时温度 以20℃~25℃为最佳,以12~15小时为最佳。

说明书


米力农的制备方法

    【技术领域】

    本发明是对化合物米力农(1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4`-双吡啶]-5-甲腈)的制备方法,属化工和化学医药领域。

    背景技术

    米力农(Milirinone,1)系-1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4`-双吡啶]-5-甲腈的通用名称,其结构式为:

    米力农是美国于1987年上市的第二代双吡啶类强心药物。米力农是氨力农(Amrinone)的同系物,对磷酸二酯酶III选择性更高,强心活性为氨力农的10~30倍,不良反应很少,且口服有效。因此,该药自上市以来,已有多家公司通过多条线路完成了米力农的制备。但普遍存在合成线路复杂、设备要求较高、原材料价格昂贵且不易得等缺点。最常用来制备米力农的方法是:首先以1-(4-吡啶基)-丙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)-乙烯基甲基酮,该产物经索氏提取器提取、纯化后,在甲醇钠-DMF体系中与α-氰基乙酰胺反应,制备米力农。

    【发明内容】

    本发明力图通过简化工艺流程,探索最佳反应溶剂、反应温度、反应时间,而力求得到一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现,适于工业化生产的制备米力农的方法。

    本发明采用1-(4-吡啶基)-丙酮为原料,与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不经纯化直接与α-氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产物不经纯化,于0℃~35℃,反应0.5~30小时。

    本发明采用的溶媒是乙醇、四氢呋喃、甲醇钠-DMF体系,其中以乙醇为最佳。

    本发明反应时温度控制在0℃~35℃,以15℃~25℃为宜,以20℃~25℃为最佳。反应时间0.5~30小时,以10~30小时为宜,以12~15小时最佳。

    本发明是按照下述方法实现的:

    1-(4-吡啶基)-丙酮在乙酸、乙酸酐的存在下与原甲酸三乙酯反应,经减压浓缩后加入一定量的乙醇,调节至规定pH值,与α-氰基乙酰胺发生环合反应,经N,N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶纯化得到米力农。

    采用价廉易得的原甲酸三乙酯与1-(4-吡啶基)-丙酮反应,缩合物无须提纯,即直接溶于乙醇中与α-氰基乙酰胺反应制备米力农,简化了操作,减少了“三废”污染,收率可达60%-70%。

    本发明革除了价格昂贵的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛,以原甲酸三乙酯为缩合反应物,降低了成本;所得缩合产物无须提纯,直接与α-氰基乙酰胺反应制备米力农,简化了工艺过程。

    ①本工艺采用“一锅法”,反应缩合物不经纯化,直接用于米力农的合成,简化了操作,可控性强,减少了“三废”污染;②原料原甲酸三乙酯价廉易得;③以乙醇体系替代国外工艺路线中的甲醇钠-DMF体系,降低了生产成本,改善了操作环境;④反应总收率为60%-70%,高于已有技术50%的收率,适宜于工业化生产。

    【具体实施方式】

    通过以下实验例来说明本发明。

    实例1:

    于3升三口瓶中投入1-(4-吡啶基)-丙酮147g、冰乙酸235ml、乙酐195ml、原甲酸三乙酯300ml,安上温度计,搅拌,于室温下连续反应15小时,减压浓缩后,依次加入乙醇1500ml,α-氰乙酰胺120g,0℃下以2N NaOH水溶液调pH≥10后,过滤,并用乙醇浸洗滤饼一次,抽干,干燥得粗产品181.2g,后用DMF重结晶,收集米力农精品151.8g,收率为66%。

    实例2:

    于3升三口瓶中投入1-(4-吡啶基)-丙酮100g、冰乙酸180ml、乙酐160ml、原甲酸三乙酯195ml,安上温度计,搅拌,于室温下连续反应15小时,减压浓缩后,依次加入四氢呋喃1000ml,α-氰乙酰胺90g,0℃下以2N NaOH水溶液调pH≥11后,过滤,并用乙醇浸洗滤饼一次,抽干,干燥得粗产品121g,后用DMF重结晶,收集米力农精品99.4g,收率为63.5%。

米力农的制备方法.pdf_第1页
第1页 / 共5页
米力农的制备方法.pdf_第2页
第2页 / 共5页
米力农的制备方法.pdf_第3页
第3页 / 共5页
点击查看更多>>
资源描述

《米力农的制备方法.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《米力农的制备方法.pdf(5页珍藏版)》请在专利查询网上搜索。

本发明采用1(4吡啶基)丙酮为原料与原甲酸三乙酯发生缩合反应,缩合物不经纯化直接与氰基乙酰胺发生环合反应得到米力农,其特征在于采用“一锅法”工艺,中间产物不经纯化。米力农是重要的化工产品,可用作强心类药物等。。

展开阅读全文
相关资源
猜你喜欢
相关搜索

当前位置:首页 > 化学;冶金 > 有机化学〔2〕


copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有
经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1