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1、10申请公布号CN102093390A43申请公布日20110615CN102093390ACN102093390A21申请号201110030084X22申请日20110127C07D501/34200601C07D501/0420060171申请人蚌埠丰原涂山制药有限公司地址233010安徽省蚌埠市涂山路2001号72发明人汪洪湖74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王加岭张庆敏54发明名称一种制备头孢呋辛酸的方法57摘要本发明提供了一种头孢呋辛酸的制备方法，其包括如下步骤1将7氨基头孢烷酸7ACA用碱水溶液选择性水解得到3脱乙酰基7氨基头孢烷酸7DACA；2用22呋。
2、喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯与7DACA缩合得到3去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF；3用氯磺酰异氰酸酯改造DCCF的3位羟甲基得到头孢呋辛酸。本发明采用无机碱低温选择性水解脱去7ACA的3位酯基制备7DACA，然后用活性酯法进行C7氨基改造制备DCCF，再将DCCF的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基制得头孢呋辛酸，该方法工艺操作简便、三废排放少，收率高，且适合于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102093397A1/2页21一种制备头孢呋辛酸的方法，其包括如下步骤1将7氨基头孢烷酸用碱溶液选择性水解得到3脱乙酰基7氨。
3、基头孢烷酸；2用22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯与3脱乙酰基7氨基头孢烷酸缩合得到3去氨甲酰基头孢呋辛酸；3用氯磺酰异氰酸酯改造3去氨甲酰基头孢呋辛酸3位的羟甲基得到头孢呋辛酸。2根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1为将有机溶剂与水混合作为混合溶剂，然后加入7氨基头孢烷酸，使其溶解，降温至150；加入重量百分浓度为530的碱溶液，控制PH为1112，在温度为150的条件下进行选择性水解；水解完成后，调节PH至78，得到3脱乙酰基7氨基头孢烷酸。3根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾。
4、的水溶液，或者氢氧化钠与氢氧化钾的混合溶液。4根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，混合溶剂中，所述有机溶剂与水的体积比10515；7氨基头孢烷酸与有机溶剂的重量比为146。5根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2为在步骤1制得的3脱乙酰基7氨基头孢烷酸中加入三乙胺，然后加入22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯，冰水浴下反应；反应完成后调节PH至23，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到3去氨甲酰基头孢呋辛酸。6根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，3脱乙酰基7氨基头孢烷酸与三乙胺的重量比为1110。7根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，3脱乙酰基7氨基头孢。
5、烷酸与三乙胺的重量比为1153。8根据权利要求57任意一项所述的制备方法，其特征在于，3脱乙酰基7氨基头孢烷酸与22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯的重量比为115，优选为1122。9根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3为将步骤2制得的3去氨甲酰基头孢呋辛酸溶于四氢呋喃，加入氯磺酰异氰酸酯，在200的低温下反应05H，然后加入冰块，继续反应；反应完成后，调节PH至65，然后用乙酸乙酯洗涤，取水相调节PH至225，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到头孢呋辛酸。权利要求书CN102093390ACN102093397A2/2页310根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所。
6、述3去氨甲酰基头孢呋辛酸与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为115；3去氨甲酰基头孢呋辛酸与冰块的重量比为112。权利要求书CN102093390ACN102093397A1/4页4一种制备头孢呋辛酸的方法技术领域0001本发明涉及一种制备头孢呋辛酸的方法，属于药物合成领域。背景技术0002头孢呋辛系列属第2代头孢菌素，具有广谱抗菌作用，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用该药物。其对细菌所产生破坏药物作用的水解酶具有高度稳定性，在临床应用中极少发生不良反应。0003头孢呋辛最先由葛兰素威康公司开。
7、发成功并获得专利。该产品于1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，商品名为“西力欣”，随后在全球许多国家地区销售。1987年12月28日通过美国FDA审批，1988年在美国上市。在20世纪90年代初，该药已成为世界畅销抗感染药物。目前，已被英、美、日等多国药典和我国2000年版药典收载。0004头孢呋辛酸CEFUROXIMEACID，即6R，7R72呋喃基顺甲氧基亚氨基乙酰基氨基3氨基甲酰基氧甲基头孢3烯4羧酸，其是合成头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢呋辛钠等产品的重要中间体，目前已报道多条合成路线，主要工艺路线为00051、以7氨基头孢烷酸7ACA和甲氧亚胺呋喃乙酰铵SMIA为原料，先在二。
8、氯甲烷或二氯乙烷等体系中将SMIA做成酰氯，然后和溶解后的7ACA进行N酰化反应，再在强碱性环境下将3位的乙酰基水解掉，最后在水相中用盐酸结晶析出3去氨甲酰基头孢呋辛酸，再将3位的羟基改造成氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸。0006该方法生产成本较高，因有酰氯参与反应，产品中杂质较多，纯度低，不易达到药用要求。虽然随后发展出了直接用甲氧亚胺呋喃乙酰铵进行N酰化反应的方法，但是改善效果不明显。00072、将7ACA通过选择性水解3位酯基制得关键中间体3脱乙酰基7氨基头孢烷酸7DACA，然后经两条途径得到头孢呋辛酸。0008第一条途径先将7DACA的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基后，再在7位氨基引入顺式2。
9、2呋喃基2甲氧亚氨基乙酸得到头孢呋辛酸，这条途径的缺点是用异氰酸酯改造7DACA的3位羟甲基同时与7DACA的7位氨基反应，导致产品的收率较低，现在一般不采用这条路线。0009第二条途径是将7DACA的7为氨基引入顺式22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸得到3去氨甲酰基头孢呋辛酸，再将3去氨甲酰基头孢呋辛酸的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基制得头孢呋辛酸。经过国内同行的钻研改进完善，该路线已经达到较高水平。但该途径普遍都是采用酰氯法在7DACA的C7位引入顺式22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸SMIFA，在一定程度限制了其工业化生产。发明内容0010本发明的目的在于提供一种制备头孢呋辛酸的方法，该工艺操作简单、三废。
10、排放说明书CN102093390ACN102093397A2/4页5少、收率高，适于工业化生产。0011为了实现本发明的目的，本发明的头孢呋辛酸的制备方法，其包括如下步骤001200131将7氨基头孢烷酸7ACA用碱溶液选择性水解得到3脱乙酰基7氨基头孢烷酸7DACA；00142用22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯与7DACA缩合得到3去氨甲酰基头孢呋辛酸DCCF；00153用氯磺酰异氰酸酯改造3去氨甲酰基头孢呋辛酸3位的羟甲基得到头孢呋辛酸。0016其中，步骤1为将有机溶剂与水混合作为混合溶剂，然后加入7ACA，使其溶解，降温至150；加入重量百分浓度为530的碱溶液，控制P。
11、H为1112、温度为150的条件下进行选择性水解；水解完成后，调节PH至78，得到7DACA。0017其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，优选为甲醇；所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，或者氢氧化钠与氢氧化钾的混合溶液，优选为氢氧化钠的水溶液。混合溶剂中，所述有机溶剂与水的体积比10515；7氨基头孢烷酸与有机溶剂的重量比为146。0018步骤2为在步骤1制得的7DACA中加入三乙胺ET3N，然后加入22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯，冰水浴下反应；反应完成后调节PH至23，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到DCCF。0019其中，7DACA与三乙胺的重量比为。
12、1110，优选为1153。7DACA与22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯的重量比为115，优选为1122；所述冰水浴的温度为05。0020步骤3为将步骤2制得的DCCF溶于四氢呋喃，加入氯磺酰异氰酸酯，在200的低温下反应05H，然后加入冰块继续反应；反应完成后，调节PH至65，然后用乙酸乙酯洗涤，取水相调节PH至225，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到头孢呋辛酸。0021所述3去氨甲酰基头孢呋辛酸与氯磺酰异氰酸酯的摩尔比为115；3去氨甲酰基头孢呋辛酸与冰块的重量比为112。0022具体地说，本发明的头孢呋辛酸的制备方法，其包括如下步骤00231将有机溶剂与水按体积比10515。
13、混合作为混合溶剂，按照7氨基头孢烷酸与有机溶剂的重量比146的比例加入7氨基头孢烷酸混合溶解，降温至150；加入重量百分浓度为530的碱水溶液，控制PH为1112、温度为150进说明书CN102093390ACN102093397A3/4页6行选择性水解，HPLC检测7ACA峰完全消失为反应终点，反应时间约1小时；水解完成后，调节PH至78，得到7DACA；0024所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，优选为甲醇；所述碱水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾的水溶液，或者氢氧化钠与氢氧化钾的混合溶液，优选为氢氧化钠的水溶液；00252向步骤1制得的7DACA中滴加110倍、优选153倍7DACA。
14、重量的ET3N，然后加入15倍、优选122倍7DACA重量的22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯；冰水浴05下反应，HPLC检测7DACA残留面积1为反应终点；反应完成后调节PH至23，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到DCCF；00263将步骤2制得的DCCF溶于四氢呋喃，按摩尔比115加氯磺酰异氰酸酯，在200的低温下反应05H，然后加入12倍3去氨甲酰基头孢呋辛酸重量的冰块，继续反应；待冰溶解完毕后，调节PH至65，然后用乙酸乙酯洗涤，取水相调节PH至225，酸化结晶、过滤、真空干燥，得到头孢呋辛酸。0027本发明的优点在于，本发明的制备方法采用无机碱低温选择性水解脱去7ACA。
15、的3位酯基制备7DACA，然后用活性酯法进行C7氨基改造制备DCCF，再将DCCF的3位羟甲基改造为氨甲酰氧甲基制得头孢呋辛酸，该方法工艺操作简便、三废排放少，收率高，且适合于工业化生产。具体实施方式0028以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。0029实施例10030在反应瓶中加入550ML甲醇、550ML纯化水混合成混合溶剂，然后加入100G7ACA，搅拌降温到15，滴加15氢氧化钠纯化水溶液，控制温度在15、PH在1112的条件下，进行选择性水解反应；HPLC检测7ACA峰完全消失为反应终点，反应时间约1小时；反应完成后，滴加2MOL/L盐酸调节PH至7080，。
16、得到7DACA溶液低温待用；0031向上述7DACA溶液中加入80MLET3N、1184G22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯，冰水浴条件下反应，HPLC检测7DACA残留面积1为反应终点；反应完成后，分出水相，加入6G活性炭搅拌脱色半小时；然后经过滤、水洗，降温到5，滴加2MOL/L盐酸至PH2，保温搅拌2小时，过滤，低温纯化水洗涤，抽干后真空干燥得115GDCCF，收率为822。0032将30GDCCF溶于100MLTHF，在15的温度下滴加95MLCLSO2NCO溶于40MLTHF后的溶液，在15的温度下搅拌反应05H，然后加入40G冰块，继续反应；待冰溶解完毕后，滴加饱和。
17、碳酸氢钠溶液至PH65，然后用乙酸乙酯EA洗涤3次30ML/次，保留水相，加入少量活性炭搅拌过滤、洗涤，合并滤液洗液，滴加2MOL/L盐酸至刚析出结晶，停止加酸，搅拌05H后继续加盐酸至PH为2025，冰浴冷却至5以下，05H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重，得291G头孢呋辛酸，收率为872。比旋度6367；熔点172173。0033实施例2说明书CN102093390ACN102093397A4/4页70034在反应瓶中加入300ML乙醇、300ML甲醇、600ML纯化水混合成混合溶剂，然后加入100G7ACA，搅拌降温到0，滴加15氢氧化钾纯化水溶液，控制温度为0，。
18、PH为1112，进行选择性水解反应；HPLC检测7ACA峰完全消失为反应终点，反应时间约1小时；反应完成后，滴加2MOL/L盐酸调节PH至7080，得到7DACA溶液低温待用；0035向上述7DACA溶液中加入100MLET3N、1465G22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯，冰水浴条件下反应，HPLC检测7DACA残留面积1为反应终点；反应完成后，分出水相，加入6G活性炭搅拌脱色半小时；然后经过滤、水洗，降温到5，滴加2MOL/L的盐酸至PH2，保温搅拌2小时，过滤，低温纯化水洗涤，抽干后真空干燥得120GDCCF，收率857。0036将30GDCCF溶于110MLTHF，在2。
19、0的温度下滴加10MLCLSO2NCO溶于THF40ML后的溶液，在20的温度下搅拌反应05H，然后加入50G冰块继续反应；待冰溶解完毕后，滴加饱和碳酸氢钠溶液至PH65，然后用EA洗涤3次30ML/次，保留水相，加入少量活性炭搅拌过滤，洗涤，合并滤液洗液，滴加2MOL/L盐酸至刚析出结晶，停止加酸，搅拌05H后继续加盐酸至PH为2025，冰浴冷却至5以下，05H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重，得296G头孢呋辛酸，收率887。比旋度6367；熔点172173。0037实施例30038在反应瓶中加入600ML异丙醇、600ML纯化水混合成混合溶液，然后加入100G7AC。
20、A，搅拌降温到15，滴加30氢氧化钠纯化水溶液，控制温度在15、PH值为1112，进行选择性水解反应；HPLC检测7ACA峰完全消失为反应终点，反应时间约1小时；反应完成后，滴加2MOL/L盐酸调节PH至7080，得到7DACA溶液低温待用；0039向上述7DACA溶液中加入110MLET3N、1605G22呋喃基2甲氧亚氨基乙酸2，5二氧代吡咯烷基1酯，冰水浴条件下反应，HPLC检测7DACA残留面积1为反应终点；反应完成后，分出水相，加入6G活性炭搅拌脱色半小时；然后经过滤、水洗，降温到5，滴加2MOL/L盐酸至PH2，保温搅拌2小时，过滤，低温纯化水洗涤，抽干后真空干燥得110GDCCF。
21、，收率786。0040将30GDCCF溶于120MLTHF，在15的温度下滴加92MLCLSO2NCO溶于THF30ML的溶液，在15的温度下搅拌反应05H，然后加入50G冰块，继续反应；待冰溶解完毕后，滴加饱和碳酸氢钠溶液至PH65，然后用EA洗涤3次30ML/次，保留水相，加入少量活性炭搅拌过滤，洗涤，合并滤液洗液，滴加2MOL/L盐酸至刚析出结晶，停止加酸，搅拌05H后继续加盐酸至PH为2025，冰浴冷却至5以下，05H后滤出晶体，冰水洗涤两次，室温风干再低温真空干燥至恒重，得283G头孢呋辛酸，收率848。比旋度6367；熔点172173。0041虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，例如，可以将头孢呋辛酸进一步经酯化反应等方法制得市售产品头孢呋辛钠或头孢呋辛酯等，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。说明书CN102093390A。