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新化合物及其用作阳性AMPA受体调节剂
    本发明涉及用作AMPA敏感谷氨酸受体调节剂的新化合物，含有这种化合物的药物组合物及它们的治疗用途。

    L-谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋神经传递质，其激活几种离子移变和代谢移变受体的亚型。根据结构和药理学差异，离子移变受体又可分为三种亚型：NMDA，AMPA和红藻氨酸酯受体。

    在许多神经病学疾病如早老性痴呆，老年性痴呆，中风中观察到，谷氨酸能神经传递的损伤涉及学习和记忆的损失(McEntee和Crook，《神经药理学》(Psycopharmacology)，111：391-401(1993))。一个广泛被接受的理论是学习和记忆涉及长期强化(LTP)诱导，在反复高频率刺激后，这种长期强化的突触强度稳定增加。实验研究表明，增加由AMPA受体介导的突触响应可以提高LTP的诱导(Arai和Lynch，《脑研究》(Brain Research)，598：173-184(1992))。基于上述理由，刺激大脑中AMPA受体响应的化合物可以诱导智力行为和表现的改进。

    用L-谷氨酸或选择性兴奋剂AMPA活化AMPA受体将导致快速受体脱敏，即尽管继续存在兴奋剂，受体通道仍不能打开。因此，可以通过减少内源性神经传递质L-谷氨酸正常排出的AMPA受体脱敏来获得突触强度的增加。

    Ito等人在1990年曾经报道(《生理学杂志》(J．Physiol．)，424：533-543)，离子移变药物茴拉西坦(N-茴香酰-2-吡咯烷酮)会增加用鼠大脑mRNA注射的卵母细胞中的AMPA诱导的电流。另一项研究向人们揭示了一种提高由AMPA受体诱导的突触传递的化合物1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶，在以非常高剂量(120mg／kg)给实验动物给药时对改善记忆是有效的(Staubli等人，《美国国家科学院学报》(Pro．Natl．Acad．Sci．USA)，91：11158-11162(1994))。

    苯并噻二嗪环噻嗪(benzothiadiazide cyclothiazide)是比茴拉西坦更有力和有效地体外AMPA受体电流的调节剂(Johanson等人，《分子药理学》(Mol．Pharmacal．)，48：946-955(1995))。环噻嗪对AMPA受体电流运动性能的作用机理显然与茴拉西坦的不同(Partin等人，《神经学杂志》(J．Neuroscience)，16：6634-6647(1996))。但是，由于环噻嗪在外围给药后不能穿过血脑障碍，所以，它对AMPA受体调节没有治疗效果。已知化合物的低效能也符合对高溶解性的较高要求，因为要用较高剂量给药。

    US 5，488，049论述了用苯并噻二嗪衍生物治疗记忆和学习相关疾病的方法。其中所述化合物在结构上与本发明化合物非常相近。但是，本发明化合物在较低浓度时仍显示出更强的效力。(US 5，488，049图3)

    US 4，184，039公开了苯并噻二嗪在促进毛发生长方面的用途。

    DE 1470316描述了被用作镀锌浴添加剂的一些苯并噻二嗪的制备方法。

    在《合成》(Synthesis)(10)，183，p．851中有关于苯并噻二嗪-1，1-二氧化物制备方法的描述。其中的化合物被用作抗高血压药和抗菌剂。

    在《药物化学杂志》(J．Med．Chem．)(15，No．4)，p．400-403(1972)中人们对苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的π取代基常数进行了结构活性即抗高血压活性方面的研究。

    WO 9812185公开了与本发明化合物结构不同的苯并噻二嗪。

    本发明一个目的是提供积极性的AMPA调节剂，用它们治疗哺乳动物包括人的病症或疾病，特别是治疗对脑内AMPA受体调节敏感的疾病和病症。

    本发明另一个目的是提供治疗哺乳动物包括人对AMPA受体调节剂敏感的病症或疾病，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用本发明化合物。

    本发明第三个目的是提供治疗哺乳动物包括人对AMPA受体调节剂敏感的病症或疾病的药物组合物。

    本发明的其他目的对本领域技术人员是显而易见的。

    本发明尤其包含单个的或结合形式的下列化合物：

    通式Ⅰ代表的化合物，其中虚线表示的键可以是单键，双键或无键；如果无键，则该氮被氢和R2取代；

    X   代表SO2或C=O或CH2；

    Y   代表-CH(R4)-，-N(R4)-或-N(R4)-CH2-，O；

    R2  代表氢，烷基，环烷基，芳基，苄基；CO-R9，其中R9代表烷基，环烷基，苄基，芳基；或

    R2与R3以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R3代表氢，环烷基，烷基，环烷基烷基，卤代烷基，羟基烷基，氰基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基、酰基，烷基-NR13R14，烷基-S-R13，其中R13和R14分别代表氢，烷基，环烷基；或R13和R14与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环；任意被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代的7-12员碳环；任意被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代的3-8员杂环；该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的苄基：卤素，环烷基，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基，烷基氨基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：卤素，环烷基，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基，烷基氨基；或

    R3与R2或R4以及与它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R4  代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，-CO-R10或CO2R10，其中R10代表氢，环烷基，烷基，芳基或苄基；或

    R4  与R3以及与它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R5  代表氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-SO2-NR11R12，其中R11和R12分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    R6  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基，-NR15R16，-NHSO2-R15，-NHSO2-芳基，其中芳基任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硫基，CF3，OCF3，NO2或芳基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基或氨基；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：烷基，环烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；-(烷基)m-S-R15，-(烷基)m-SO-R15，-(烷基)m-SO2-R15，-(烷基)m-SO2O-R15，-(烷基)m-SO2-NR15R16，-(烷基)m-NHCOR15，-(烷基)m-CONR15R16，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R15，-(烷基)m-CO2-R15，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R15和R16分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    R7  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，硝基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基；-NR17R18，-NHSO2-R17，-NHSO2-芳基，其中芳基任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硫基，CF3，OCF3，NO2或芳基；-(烷基)m-S-R17，-(烷基)m-SO-R17，-(烷基)m-SO2-R17，-(烷基)m-SO2O-R17，-(烷基)m-SO2-NR17R18，-(烷基)m-NHCOR17，-(烷基)m-CONR17R18，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R17，-(烷基)m-CO2-R17，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，烷氧基，氨基，硫基，芳基，-S-烷基，-S-芳基，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NR17R18；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，氨基，NHCO-烷基，硝基，OCF3，-SO2NR17R18，其中R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；或

    R7  与R6或R8一起形成有下列结构之一的5-7员环：-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-；-O-(CH2)n-O-，其中n是，2或3；

    R8  代表氢，烷基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，CN，氰基烷基，硝基，硝基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：卤素，CF3，OCF3，NO2，烷基，环烷基，烷氧基；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，CF3，OCF3，NO2，烷基，环烷基，烷氧基；-(烷基)m-S-R19，-(烷基)m-SO-R19，-(烷基)m-SO2-R19，-(烷基)m-SO2O-R19，-(烷基)m-SO2-NR19R20，-(烷基)m-NHCOR19，-(烷基)m-CONR19R20，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R19，-(烷基)m-CO2-R19，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R19和R20分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R19和R20与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；条件是：如果式Ⅰ中的虚线代表双键，X代表SO2，Y代表NH，且化合物是单取代的，则它不能是R3为下列基团的单取代化合物：OCH3，甲基，戊基，叔丁基，氨基苯基，2-苯乙烯，苯乙基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，降冰片烯，苄基，噻吩基，呋喃基，芳基，被4-甲基，4-甲氧基，4-氯，4-硝基或3-硝基取代的芳基；而且，如果化合物是其中R3为甲基的二取代化合物，则R5不是Cl，CH3；或R7不是F，Cl，Br，I，CH3，CF3，硝基，SO2N(CH3)2；或R6不是Cl，Br，CH3，CF3，乙基，甲氧基；或者，如果R7是氯，则R3不是乙基，丁基，仲丁基，叔丁基，环丁基，2，2-二甲基丙基，苯基；而且，如果化合物是二取代化合物，则它不能是有下列情况的二取代化合物：R6=OMe，R3=乙基；R6=甲基，R3=丙基；R7=SO2NH2，R6=Cl；R7=SO2NH2，R3=苯基；R7=Br，R3=苯基；以及条件是：如果化合物是三取代的，则它不能是有下列情况的三取代化合物：R3=CH3，R5=NO2，R7=Cl；R3=CH3，R6=NO2，R7=Cl；R3=CH3，R5=NH2，R7=Cl；以及条件是：如果式Ⅰ中的虚线代表单键，X代表SO2及Y代表NH，则化合物不是其中R7或R6是氯且R3是下列基团的二取代化合物：烷基，环丁基，环丙基，环己基，环己烯，降冰片烯基，降冰片烷基，乙硫基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基甲基，甲基氨基，2-氯乙基，氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，氨基；及化合物不能是R3为CH3且具有以下情况的三取代化合物：R5=异丙基，R7=F；R5=乙基，R7=Cl；R5=丙基，R7=Cl；R5=丙基，R7=F；R5=甲基，R7=Cl；R5=乙基，R7=甲基；R5=Cl，R7=甲基；R5=甲基，R7=Cl；R4=甲基，R5=乙基；或R4=甲基，R5=甲基，R7=F。

    含有治疗有效量的上述化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。

    通式Ⅰ代表的化合物用于制备治疗对AMPA受体复合物调节敏感的病症或疾病的药物的用途，其中虚线表示的键可以是单键，双键或无键；如果无键，则该氮被氢和R2取代；

    X   代表SO2或C=O或CH2；

    Y   代表-CH(R4)-，-N(R4)-或-N(R4)-CH2-，O；

    R2  代表氢，烷基，环烷基，芳基，苄基；CO-R9，其中R9代表烷基，环烷基，苄基，芳基；或

    R2  与R3以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R3  代表氢，环烷基，烷基，环烷基烷基，卤代烷基，羟基烷基，氰基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，酰基，烷基-NR13R14，烷基-S-R13，其中R13和R14分别代表氢，烷基，环烷基；或R13和R14与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环；任意被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代的7-12员碳环；任意被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代的3-8员杂环；该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的苄基：卤素，环烷基，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基，烷基氨基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：卤素，环烷基，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基，烷基氨基；或

    R3  与R2或R4以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R4  代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，-CO-R10或CO2R10，其中R10代表氢，环烷基，烷基，芳基或苄基；或

    R4  与R3以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R5  代表氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-SO2-NR11R12，其中R11和R12分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意被稠合成芳基；

    R6  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基；-NR15R16，-NHSO2-R15，-NHSO2-芳基，其中芳基任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硫基，CF3，OCF3，NO2或芳基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基或氨基；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：烷基，环烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；-(烷基)m-S-R15，-(烷基)m-SO-R15，-(烷基)m-SO2-R15，-(烷基)m-SO2O-R15，-(烷基)m-SO2-NR15R16，-(烷基)m-NHCOR15，-(烷基)m-CONR15R16，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R15，-(烷基)m-CO2-

    R15，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R15和R16分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    R7  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，硝基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基；-NR17R18，-NHSO2-R17，-NHSO2-芳基，其中芳基任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硫基，CF3，OCF3，NO2或芳基；-(烷基)m-S-R17，-(烷基)m-SO-R17，-(烷基)m-SO2-R17，-(烷基)m-SO2O-R17，-(烷基)m-SO2-NR17R18，-(烷基)m-NHCOR17，-(烷基)m-CONR17R18，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R17，-(烷基)m-CO2-R17，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，烷氧基，氨基，硫基，芳基，-S-烷基，-S-芳基，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NR17R18；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，氨基，NHCO-烷基，硝基，OCF3，-SO2NR17R18，其中R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；或

    R7  与R6或R8一起形成一个有下列结构之一的5-7员环：-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-；-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；

    R8  代表氢，烷基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，CN，氰基烷基，硝基，硝基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：卤素，CF3，OCF3，NO2，烷基，环烷基，烷氧基；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，CF3，OCF3，NO2，烷基，环烷基，烷氧基；-(烷基)m-S-R19，-(烷基)m-SO-R19，-(烷基)m-SO2-R19，-(烷基)m-SO2O-R19，-(烷基)m-SO2-NR19R20，-(烷基)m-NHCOR19，-(烷基)m-CONR19R20，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R19，-(烷基)m-CO2-R19，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R19和R20分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R19和R20与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合。

    治疗对AMPA受体络合物调节敏感的病症或疾病的方法，包括将治疗有效量的通式Ⅰ代表的化合物进行给药，其中虚线表示的键可以是单键，双键或无键；如果无键，则该氮被氢和R2取代；

    X   代表SO2或C=O或CH2；

    Y   代表-CH(R4)-，-N(R4)-或-N(R4)-CH2-，O；

    R2  代表氢，烷基，环烷基，芳基，苄基；CO-R9，其中R9代表烷基，环烷基，苄基，芳基；或

    R2  与R3以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R3  代表氢，环烷基，烷基，环烷基烷基，卤代烷基，羟基烷基，氰基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，酰基，烷基-NR13R14，烷基-S-R13，其中R13和R14分别代表氢，烷基，环烷基；或R13和R14与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环；任意被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代的7-12员碳环；任意被卤素，烷基，羟基或烷氧基取代的3-8员杂环；该杂环任意被稠合成芳基；任意被一个或多个下列取代基取代的苄基：卤素，环烷基，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基，烷基氨基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：卤素，环烷基，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷硫基，烷基氨基；或

    R3  与R2或R4以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R4  代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，-CO-R10或CO2R10，其中R10代表氢，环烷基，烷基，芳基或苄基；或

    R4  与R3以及它们相连的原子形成4-7员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R5  代表氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-SO2-NR11R12，其中R11和R12分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    R6  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基；-NR15R16，-NHSO2-R15，-NHSO2-芳基，其中芳基任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硫基，CF3，OCF3，NO2或芳基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，环烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基或氨基；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：烷基，环烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基或卤代烷氧基；-(烷基)m-S-R15，-(烷基)m-SO-R15，-(烷基)m-SO2-R15，-(烷基)m-SO2O-R15，-(烷基)m-SO2-NR15R16，-(烷基)m-NHCOR15，-(烷基)m-CONR15R16，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R15，-(烷基)m-CO2-R15，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R15和R16分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    R7  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，硝基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基；-NR17R18，-NHSO2-R17，-NHSO2-芳基，其中芳基任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，环烷基，羟基，烷氧基，氨基，硫基，CF3，OCF3，NO2或芳基；-(烷基)m-S-R17，-(烷基)m-SO-R17，-(烷基)m-SO2-R17，-(烷基)m-SO2O-R17，-(烷基)m-SO2-NR17R18，-(烷基)m-NHCOR17，-(烷基)m-CONR17R18，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R17，-(烷基)m-CO2-R17，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，烷氧基，氨基，硫基，芳基，-S-烷基，-S-芳基，SO-烷基，SO-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NR17R18；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，氨基，NHCO-烷基，硝基，OCF3，-SO2NR17R18，其中R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；或

    R7  与R6或R8一起形成一个有下列结构之一的5-7员环：-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-；-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；

    R8  代表氢，烷基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，CN，氰基烷基，硝基，硝基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：卤素，CF3，OCF3，NO2，烷基，环烷基，烷氧基；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，CF3，OCF3，NO2，烷基，环烷基，烷氧基；-(烷基)m-S-R19，-(烷基)m-SO-R19，-(烷基)m-SO2-R19，-(烷基)m-SO2O-R19，-(烷基)m-SO2-NR19R20，-(烷基)m-NHCOR19，-(烷基)m-CONR19R20，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R19，-(烷基)m-CO2-R19，其中m是0或1；及R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基，苄基；及R19和R20分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R19和R20与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，芳基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合。

    本发明提供了上述新的式Ⅰ化合物。本发明优选实施方案是其中各基团如下所示的上述式Ⅰ化合物：

    R2  代表氢，烷基，环烷基，芳基，苄基；或

    R2  与R3以及它们相连的原子形成5-6员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R3  代表氢，环烷基，环烷基烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，7-10员碳环；5-6员杂环；苄基；芳基；或

    R3  与R2或R4一起形成5-6员环；

    R4  代表氢，烷基；或

    R4  与R3以及它们相连的原子形成5-6员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R5  代表氢，卤素，烷基，烯基，炔基，苯基，-SO2-NR11R12，其中R11和R12分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成5-6员杂环；

    R6  代表氢，Br，F，I，环烷基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的苯基：烷基，烷氧基；HET；-S-R15，-SO-R15，-SO2-R15，-SO2O-R15，-SO2-NR15R16，-NHCOR15，-CONR15R16，-CR’=NOR”，-CO-R15，-CO2-R15，其中R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R15和R16分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，苯基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    R7  代表氢，Br，F，I，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，硝基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基，-(烷基)m-NR17R18，-NHSO2-R17，-S-R17，-SO-R17，-SO2-R17，-SO2O-R17，-SO2-NR17R18，-NHCOR17，-CONR17R18，-CR’=NOR”，-CO-R17，-CO2-R17，其中R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：烷基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，烷基，苯基，SO2NR17R18；任意被一个或多个下列取代基取代的苯基：烷基，羟基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，NHCO-烷基，硝基，OCF3，-SO2NR17R18，其中R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；或

    R7  与R6或R8一起形成一个有下列结构之一的5-7员环：-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-；-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；

    R8  代表氢，烷基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，CN，氰基烷基，硝基，硝基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的苯基：烷基，环烷基，烷氧基；HET；-S-R19，-SO-R19，-SO2-R19，-SO2O-R19，-SO2-NR19R20，-NHCOR19，-CONR19R20，-CR’=NOR”，-CO-R19，-CO2-R19，其中R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R19和R20分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R19和R20与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，苯基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合。

    条件是：如果X代表SO2，Y代表N，且虚线代表单键，则R7或R6

    都不为氯，如果R2，R4，R5，R8和剩下的一个R6或R7都是氢；或

    条件是：只有当R5是氢或R7不是氨磺酰基时R3才可以代表CH3；条件是：如果X代表SO2，Y代表N，且虚线代表双键，则R7或R6不都为氯，如果R2，R4，R5，R8和剩下的一个R6或R7都是氢；或条件是：R2，R4，R5，R6，R7和R8都不是氢；或条件是：当R7是氟，溴，碘，CF3，CH3，NO2，SO2N(CH3)2，或R6是溴，CF3，CH3，乙基，甲氧基，或R5是氯时，或R8是氯时，本化合物不是R3是CH3的二取代化合物；或条件是：本化合物不是下列化合物：3-乙基-6-甲氧基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-丙基-6-甲氧基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-乙基-6-甲氧基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-苯基-7-溴-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-苯基-7-氨磺酰基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；5-溴-7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；5-碘-7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；5-硝基-7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；6-硝基-7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；或6-氨基-7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。

    本发明更优选的实施方案是其中各基团如下所示的上述式Ⅰ化合物：R2  代表氢，烷基，环烷基；或R2  与R3以及它们相连的原子形成5-6员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    R3  代表氢，环烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，7-10员碳环；5-6员杂环；苄基；芳基；或

    R3  与R2或R4一起形成5-6员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    另一个优选实施方案是其中

    R4  代表氢，烷基；或

    R4  与R3以及它们相连的原子形成5-6员环，该环任意被一个或多个下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，并任意含有一个或多个杂原子，及任意含有羰基；

    另一个优选实施方案是其中

    R5  代表氢，卤素，烷基，烯基，炔基，苯基，-SO2-NR11R12，其中R11和R12分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R11和R12与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环；

    另一个优选实施方案是其中

    R6  代表氢，卤素，环烷基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的芳基：烷基，烷氧基；HET；-S-R15，-SO-R15，-SO2-R15，-SO2O-R15，-SO2-NR15R16，-NHCOR15，-CONR15R16，-CR’=NOR”，-CO-R15，-CO2-R15，其中R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R15和R16分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R15和R16与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，苯基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；

    另一个优选实施方案是其中

    R7  代表氢，卤素，烷基，氰基，氰基烷基，硝基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基烷基，环烷基，环卤代烷基，-(烷基)m-NR17R18，-NHSO2-R17，-S-R17，-SO-R17，-SO2-R17，-SO2O-R17，-SO2-NR17R18，-NHCOR17，-CONR17R18，-CR’=NOR”，-CO-R17，-CO2-R17，其中R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R17和18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：烷基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；任意被一个或多个下列取代基取代的HET：卤素，烷基，苯基，SO2NR17R18；任意被一个或多个下列取代基取代的苯基：烷基，羟基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，NHCO-烷基，硝基，OCF3，-SO2NR17R18，其中R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；或

    R7  与R6或R8一起形成一个有下列结构之一的5-7员环：-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-；-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；

    另一个优选实施方案是其中

    R8  代表氢，烷基，烷氧基，羟基烷基，卤素，卤代烷基，CN，氰基烷基，硝基，硝基烷基；任意被一个或多个下列取代基取代的苯基：烷基，环烷基，烷氧基；HET；-S-R19，-SO-R19，-SO2-R19，-SO2O-R19，-SO2-NR19R20，-NHCOR19，-CONR19R20，-CR’=NOR”，-CO-R19，-CO2-R19，其中R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R19和R20分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R19和R20与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：卤素，烷基，烯基，炔基，羟基，烷氧基，氨基或硫基，苯基，苄基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合。特别优选的实施方案是其中各基团如下所示的上述式Ⅰ化合物：

    X   代表SO2；

    Y   代表N；

    虚线代表单键；

    R2  代表氢；

    R3  代表环烷基，7-10员碳环；5-6员杂环；

    R4  代表H；

    R5  代表H；

    R6  代表氢，烷基或卤素；

    R7  代表氰基烷基，硝基烷基，卤代烷基，-(烷基)m-SO-R17，-(烷基)m-SO2-R17，-(烷基)m-SO2-NR17R18，-(烷基)m-CONR17R18，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R17，-(烷基)m-CO2-R17，其中m是0或1；R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：烷基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；HET；或

    R7  与R6或R8一起形成一个有下列结构之一的5-7员环：-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-；-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；

    R8代表烷基，卤素，氰基烷基，硝基烷基，卤代烷基，-(烷基)m-SO-R17，-(烷基)m-SO2-R17，-(烷基)m-SO2-NR17R18，-(烷基)m-CONR17R18，-(烷基)m-CR’=NOR”，-(烷基)m-CO-R17，-(烷基)m-CO2-R17，其中m是0或1；R’和R”分别代表氢，烷基，环烷基，苯基，苄基；及R17和R18分别代表氢，烷基，环烷基，苄基，芳基；或R17和R18与它们相连的氮原子一起形成3-8员杂环，该杂环任意被下列取代基取代：烷基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2-苄基；且该杂环任意与芳基稠合；HET；本发明具体的实施方案全涉及上述式Ⅰ化合物。本发明一个实施方案是其中

    R3  代表氢，环丙基，环戊基，环己基，甲基，乙基，丙基，异丙基，CF3，乙氧基，降冰片烯，降冰片烷，金刚烷，苄基；苯基；或

    R3  与R2或R4和它们相连的原子一起形成5员环；

    本发明另一个实施方案是其中

    R4  代表氢，甲基，乙基；或

    R4  与R3和它们相连的原子一起形成5员环；

    本发明另一个实施方案是其中

    R5  代表氢，氯，溴，甲基，苯基，-SO2NH2；

    本发明另一个实施方案是其中

    R6  代表氢，2-甲氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，甲基，甲氧基，氯或溴；

    本发明另一个实施方案是其中

    R7  代表氢，氯，溴，甲基，1-羟基乙基，乙酰基，-(CH3)C=N-OH，CONH2，CO2-乙基，氰基，苯基，2-N-乙酰氨基苯基，2-硝基苯基，2-甲氧基苯基，4-三氟甲基-2-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-N，N-二甲基氨磺酰基苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，3-羟基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，2-(N-甲基)-咪唑基，5-三唑基，4-苯基-三唑基-5-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，CH3CONH-，CH3SO2NH-，NO2，SO2OH，苯基-SO2-，氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N-苯基-N-甲基-氨磺酰基，N-环己基-氨磺酰基，-SO2-杂环，该杂环选自哌啶，吡咯烷，1，2，5，6-四氢吡啶，四氢喹啉，N-甲基哌嗪，N-磺酰基甲基-哌嗪，吗啉；

    另一个实施方案是其中

    R8  代表氢，甲基，羟甲基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-吡啶基，甲氧基；特别优选的实施方案是上述代表的式Ⅰ化合物，其中

    X   代表SO2；

    Y   代表N；

    虚线代表单键；

    R2  代表氢或CH3；

    R3  代表环己基，环戊基，降冰片烯，降冰片烷，金刚烷，苯基，乙氧基；

    R4  代表氢或CH3；

    R5  代表氢，CH3，苯基，氨磺酰基，氯，溴；

    R6  代表氢，CH3，2-甲氧基苯基，甲氧基，氯，溴，2-吡啶基，3-吡啶基；

    R7  代表氢，氯，溴，甲基，1-羟乙基，乙酰基，-(CH3)C=N-OH，CONH2，CO2-乙基，氰基，苯基，2-N-乙酰氨基苯基，2-硝基苯基，2-甲氧基苯基，4-三氟甲基-2-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-N，N-二甲基氨磺酰基苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，3-羟基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，2-嘧啶基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，2-(N-甲基)-咪唑基，5-三唑基，4-苯基-三唑基-5-基，5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基，CH3CONH-，CH3SO2NH-，NO2，SO2OH，苯基-SO2-，氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N-苯基-N-甲基-氨磺酰基，N-环己基-氨磺酰基，-SO2-杂环，该杂环选自哌啶，吡咯烷，1，2，5，6-四氢吡啶，四氢喹啉，N-甲基哌嗪，N-磺酰基甲基-哌嗪，吗啉；

    R8  代表甲基，羟甲基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，2-吡啶基，甲氧基。

    本发明另一特别优选的实施方案是上述式Ⅰ化合物，其中

    X   是SO2；

    Y   是N；

    虚线代表双键；

    R3  是CH3或CF3，或

    R3  与R4及它们相连的原子一起；

    R4，R6和R8均为氢；

    R5  代表氢或卤素；

    R7  是N-甲基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N-环己基-氨磺酰基，四氢吡啶-磺酰基；-SO2OH，氨磺酰基；本发明另一特别优选的实施方案是上述式Ⅰ化合物，其中

    X   是C=O；

    Y   是N，O或CH；

    R2  代表氢；

    R3  代表氢，CH3，CF3，环己基，降冰片烯，苯基，乙基；

    R7  代表氢，N，N-二甲基氨磺酰基，N-环己基氨磺酰基，四氢吡啶基磺酰基，吗啉代磺酰基氨磺酰基，溴；

    R5  代表氢或溴；

    R4，R6和R8均代表氢；

    本发明另一特别优选的实施方案是上述式Ⅰ化合物，其中X   是CH2；Y   是N；R3  代表环己基或降冰片烯；R5  代表氢或溴；R7  代表溴或氨磺酰基；R2，R4，R6和R8均代表氢；

    本发明另一特别优选的实施方案是上述式Ⅰ化合物，其中X   是SO2；Y   是NH；虚线表示无键；R2，R4，R5和R8均代表氢；R3  代表环己基，甲基或氢；R7  代表N，N-二甲基氨磺酰基，四氢吡啶基磺酰基，溴；R6  代表溴或氢；

    本发明另一特别优选的实施方案是上述式Ⅰ化合物，其中X   是SO2；Y   是-NHCH2-；R3  代表3-甲基丁-2-基，苯基或环己基；R7  代表1-哌啶子基-磺酰基。

    本发明最优选的实施方案是上述式Ⅰ化合物，其中各化合物如下：2-环己基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉；2-苯基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉；2-甲基-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-4-酮；2-苯基-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-4-酮；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；1，2，3，5，10，10a-六氢苯并[e]吡咯并[1，2-b]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；2-乙基-2-甲基-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-4-酮；3-环己基-6-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(1-羟基亚氨基乙基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-氰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-7-苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-乙酰氨基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-甲氧基-4’-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’，4’-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(3’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-呋喃基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(3’-呋喃基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(2’-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(1-甲基-1H-2-咪唑基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(1’，2’，3’-三唑-4’-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(5’-苯基-1’，2’，3’-三唑-4’-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(5’-甲基-1’，2’，3’-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-甲基磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-氨基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；2-环己基-1，2，3，4-四氢-6-喹唑啉磺酰胺；3-环己基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；2-环己基-1，2，3，4-四氢-6-喹唑啉N，N-二甲基磺酰胺；3-环己基-7-二甲氨基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(N，N-二乙氨基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-吡咯烷子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环丙基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-异丙基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-丙基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-苄基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环戊基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(1’-(1’，2’，3’，4’-四氢喹啉基))磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(4’-甲基哌啶子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(4’-甲基磺酰基哌啶子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-7-溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；2-甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉-N，N-二甲基磺酰胺；2-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉磺酰胺；2-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉-N，N-二甲基磺酰胺；2-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉-1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基磺酰胺；2-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉N-环己基磺酰胺；2-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉吗啉代磺酰胺；2-环己基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉-N，N-二甲基磺酰胺；3-甲基-7-氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-7-环己基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；2-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉磺酸；3-环己基-8-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-8-羟基甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；5，7-二溴-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-2-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-4-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；7-甲基磺酰基氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-甲基氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-环己基氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-二甲基氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-甲基氨磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-二甲基氨磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-环己基氨磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；5-溴-3-环己基-7氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；2-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-6，8-二溴-1，2，3，4-四氢喹唑啉；2-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-6，8-二溴-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉；3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；5，7-二溴-3-双环[2．2．1]庚-2’-基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-金刚烷基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-苯基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-乙氧基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-甲基-5，7-二溴-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-甲基-7-(2’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-甲基-7-(4’-三唑基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-甲基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-甲基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-甲氧基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7，8-亚乙基二氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6，7-亚乙基二氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-氯-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-苯基-6-氯-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-6-溴-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；2-环己基甲氨基-5-N，N-二甲基氨磺酰基苯磺酰胺；2-乙氨基-7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基苯磺酰胺；3-异丁基-8-(哌啶子基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；3-环己基-7-环戊基亚磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；或3-环己基-7-环戊基亚磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物；或其可药用盐。

    本发明化合物可以提供任何适合给药形式的化合物。合适的形式包括可药用(即生理上可接受的)盐或本发明化合物的前药形式。

    可药用加成盐的实例包括，但不限于，无毒无机酸和有机酸加成盐，如从乙酸衍生的乙酸盐，从乌头酸衍生的乌头酸盐，从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐，从苯磺酸衍生的苯磺酸盐，从苯甲酸衍生的苯甲酸盐，从肉桂酸衍生的肉桂酸盐，从柠檬酸衍生的柠檬酸盐，从双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐，从庚酸衍生的庚酸盐，从甲酸衍生的甲酸盐，从富马酸衍生的富马酸盐，从谷氨酸衍生的谷氨酸盐，从乙醇酸衍生的乙醇酸盐，从盐酸衍生的盐酸盐，从氢溴酸衍生的氢溴酸盐，从乳酸衍生的乳酸盐，从马来酸衍生的马来酸盐，从丙二酸衍生的丙二酸盐，从扁桃酸衍生的扁桃酸盐，从甲磺酸衍生的甲磺酸盐，从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐，从硝酸衍生的硝酸盐，从高氯酸衍生的高氯酸盐，从磷酸衍生的磷酸盐，从邻苯二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐，从水扬酸衍生的水扬酸盐，从山梨酸衍生的山梨酸盐，从硬脂酸衍生的硬脂酸盐，从琥珀酸衍生的琥珀酸盐，从硫酸衍生的硫酸盐，从酒石酸衍生的酒石酸盐，从对甲苯磺酸衍生的对甲苯磺酸盐等。这些盐可以用已知方法和文献所述方法制成。

    其他酸，如被认为是不可药用的草酸，也可以用作为获得本发明化合物及其可药用酸加成盐的中间体而用于盐的制备。

    本发明化合物的金属盐包括碱金属盐，如含有羟基的本发明化合物的钠盐。

    本发明化合物还可以溶解形式或不溶解形式与可药用溶剂一起提供，所说溶剂包括水，乙醇等。溶解形式可以包括水合物形式，如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。总之，对于本发明来说，溶解形式与不溶解形式是等价的。取代基定义

    卤素指氟，氯，溴或碘。

    烷基指有1-6个碳原子的直链或支链烷基或有3-7个碳原子的环烷基，包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，优选其中的甲基，乙基，丙基和异丙基。

    卤代烷基指被一个或多个上面定义的卤素取代的上述烷基。优选实例是CF3，C2F5，CH2Cl，CHCl2，-CHFCH2F，-CHClCH2Cl。

    环烷基指有3-7个碳原子的环形烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。

    环烷基烷基指上述环烷基和上述烷基，其中的烷基可以被认为是环烷基的取代基或反之。优选的环烷基烷基是C3-6环烷基和C1-4烷基，如-(CH2)-环丙基，-环丙基-(C1-4烷基)，-(CH2)n-环己基，-环己基-(C1-4烷基)，(C1-4烷基)-环丁基，-环丁基(C1-4烷基)，(C1-4烷基)环戊基，-环戊基(C1-4烷基)，(C1-4烷基)环己基，-环己基(C1-4烷基)。

    卤代环烷基指被一个或多个上述卤素取代的上述环形烷基，包括，但不限于，氯环丙基，氟环丙基，碘环丙基，二氯环丙基，二氟环丙基，氯环丁基，氟环丁基，氯环戊基，氟环戊基，碘环戊基，氯环己基，氟环己基，二氯环己基，二氟环己基，碘环己基。优选实例是有3-6个碳原子的一或二取代环烷基，如二氯环丙基，二氟环丙基，氯环己基，氟环己基，碘环己基，氯环戊基，氟环戊基。

    烯基指有2-6个碳原子并含有一个双键的直链或支链基团，包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。

    炔基指有2-6个碳原子并含有一个三键的直链或支链基团，包括，但不限于，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。

    烷氧基指O-烷基，其中的烷基定义如上。

    烷氧基烷基指烷基-O-烷基，其中的烷基定义如上。

    羟基烷基指被OH取代的上述烷基。

    氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定义如上。

    烷基氨基指被上述氨基取代的如上定义的烷基。优选实例是-CH2-N(烷基)2，-CH-N(烷基)2CH3，-CH2CH2-N(烷基)2，-CH2-NH2-，-CH-(NH2)-CH3，-CH2CH2-NH2。

    氰基是CN。

    氰基烷基指被CN取代的上面定义的烷基。

    硝基是-NO2。

    硝基烷基指被上面定义的硝基取代的上面定义的烷基。

    硫基是SH或S-烷基，其中烷基定义如上。

    烷硫基指被上面定义的硫基取代的上述烷基。

    酰基是(C=O)-R0或(C=S)-R0，其中R0是烷基；被一个或多个下列取代基取代的苯基：卤素，CF3，NO2，氨基，烷基，烷氧基，苯基和SO2NR’R”，其中R’和R”分别是氢或烷基，或者R’和R”一起是(CH2)m，其中m是2，3，4，5或6；或者，R0是苄基或NRⅢRⅣ，其中RⅢ和RⅣ分别是氢或烷基，或者RⅢ和RⅣ一起是(CH2)p，其中p是2，3，4，5或6。

    酰基氨基是酰基-NH-，其中酰基定义如上。

    芳基是芳香碳环，如苯基或联苯基，以及稠合的碳环，如萘基。

    HET是5-6员环形杂芳基，例如包括噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基和4-吡唑基，呋喃基，四氢呋喃基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，噁二唑基，吡啶基，噻吩基，异噁唑基，嘧啶基，吡唑基，三唑基。本发明特别优选的杂环是吡啶基，嘧啶基，三唑基，噻吩基，噁二唑基，咪唑基。

    7-12员碳环结构包括一、二和三环结构。优选实例是7-10员环形结构，如

    3-8员杂环结构包括部分或全部饱和的杂环结构，如氮丙啶，吡咯烷，哌啶，哌嗪，高哌啶，高哌嗪，氮杂环辛烷，1，3-二氮杂环辛烷，1，4-二氮杂环辛烷，四氢呋喃，四氢噻吩，吗啉，四氢吡啶，及下列化合物，如

    优选实例是至少含有一个氮原子的5-6员环，如吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，四氢吡啶。

    稠合到式Ⅰ环结构的4-7员环形成于取代基R2和R3之间，或R3和R4之间，或R5和R6之间，或R6和R7之间，或R7和R8之间，该环任意含有杂原子，并任意含有羰基。优选的环是5员和6员碳环。

    形成于取代基R7和R6或R8之间之间的环是含有O，C=O，S=O或SO2基团并任意含有氮原子的5员或6员环。优选的环是-O-(CH2)n-O-，其中n是1，2或3；-SO2-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO-NR-(CH2)n-，其中n是1或2；-SO2-(CH2)n-，其中n是2或3；-SO-(CH2)n-，其中n是2或3；-CO-CH=CH-NH-；-CO-CH=CH-O-；-CO-(CH2)n-NH-，其中n是1或2；-CO-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；-CO-(CH2)2-O-。

    本发明化合物可以非溶剂化物形式，也可以在可药用溶剂中的溶剂化物形式存在，可药用溶剂包括水，乙醇等。总之，对于本发明来说，溶剂化物形式与非溶剂化物形式是等价的。立体异构体

    本发明化合物还可以(+)和(-)形式以及外消旋形式存在。这些异构体的外消旋体和这些异构体本身都属于本发明范围。

    外消旋形式可以用已知方法和技术折分成光学对映体。分离非对映体盐的一种方式是使用光学活性的酸，并且通过用碱处理来释放光学活性胺。将外消旋体分解成光学对映体的另一种方法是建立在对光学活性基体的色谱法基础上。因此，本发明外消旋化合物可被分解成它们的光学对映体，例如，对列举的d-或l-盐(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)采用分步结晶法进行分离。

    还可以通过将本发明化合物与光学活性活化的羧酸，如从(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸衍生的酸反应形成非对映体酰胺，或者通过将本发明化合物与光学活性氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲酸酯拆分本发明化合物。

    另外一些拆分光学异构体的方法是本领域已知的。这些方法包括Jaques J．，Collet A．和Wilen S．在《对映体，外消旋体和拆分》(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，John Wiley andSons，New York(1981)中所述的那些方法。

    而且，本发明肟类化合物也可以两种形式存在，顺和反形式(Z和E形式)，这取决于-C=N-双键周围取代基的排列。因此，本发明化合物可以是顺或反形式(Z或E形式)，或者以它们的混合物形式存在。

    如果可能，本发明化合物还包括内向和外向异构体形式以及互变异构体形式。药物组合物

    本发明一方面提供含有治疗有效量的本发明化合物的新药物组合物，以及本发明化合物在制备治疗具体疾病或病症的药物方面的用途。

    虽然用于治疗的本发明化合物可以原始化合物形式给药，但优选将活性成分，可选择生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅剂，赋形剂，载体，缓冲剂，稀释剂和／或其他常用药物辅助剂一起构成药物组合物。

    在优选方案中本发明提供了含有本发明化合物或其可药用盐或衍生物，连同一种或多种可药用载体，任选含有其他治疗和／或预防成分的药物组合物。所说载体在制剂中与其他成分的相容性必须是“可接受的”，对其接受者必须是无害的。

    本发明药物组合物可以是适合口服，直肠，支气管，鼻，局部(包括口腔和舌下)，透皮，阴道或胃肠外(包括皮肤，皮下，肌内和静脉内注射)给药的形式，或者是适于吸入或吹入给药的形式。

    因此，本发明化合物可以与常用辅剂，载体或稀释剂一起制成药物组合物形式及其单剂形式。这些形式包括固体形式，特别是片剂，填充胶囊，粉剂和丸剂形式；液体形式，特别是水溶液或非水溶液，悬浮液，乳液，酏剂和填充液体的胶囊形式，都用于口服给药，用于直肠给药的栓剂，和用于胃肠外给药的无菌注射液。这些药物组合物及其单剂形式可以含有常规比例的常规成分，含有或不含其他活性化合物或物质，而且这样的单剂形式可以含有任何合适的有效量的与每日所用剂量范围相称的活性成分。

    本发明化合物可以多种口服和胃肠外剂量形式给药。对于本领域技术人员来说，含有本发明化合物或本发明化合物的可药用盐作为活性成分的以下剂型是显而易见的。为了由本发明化合物制备药物组合物，可以使用固体或液体可药用载体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊剂，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，作用可以是稀释剂，矫味剂，溶解剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂的崩解剂或囊剂的封装材料。

    粉剂中，载体是与精细的活性成分充分混合的精细固体。

    片剂中，活性成分与有所需粘合能力的载体以适当比例充分混合，然后压制成所要的形状和尺寸。

    在粉剂和片剂中，最好含有5或10％至约70％活性化合物。合适的载体有碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，低熔点蜡，椰子油等。术语“制剂”是想包括活性化合物与作为载体的封装材料为得到胶囊剂而进行的配方，其中，不论还有没有其他载体，活性成分都是被载体包围着，因此，载体都与活性成分有关。类似地，这种情况也包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉剂，胶囊剂，丸剂，扁囊剂和锭剂都可以用作适于口服给药的固体剂型。

    对于制备栓剂，首先进行搅拌，低熔点蜡如脂肪酸甘油或椰子油的混合物先融化，使活性成分均匀地分散出来。然后，将融化的均匀混合物倒入常用大小的模具，可以冷却，使其固化。

    适于阴道内给药的组合物可以做成子宫托，塞子，乳膏，凝胶，浆糊，泡沫或喷雾剂形式，其中除含有活性成分外，还含有本领域技术人员已知的适宜的载体。

    液体制剂包括溶液，悬浮液和乳液，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，胃肠外可注射液体制剂可以在丙二醇水溶液中配制成溶液。

    因此，本发明化合物可以经过配制用于胃肠外给药(例如，通过注射如注射器注射或连续滴注给药)，而且可以加入防腐剂制成安瓿，预装注射器，小体积滴注容器这种单位剂型或多剂量容器形式。这些组合物可以是在油性或水性载体中形成的悬浮液，溶液或乳液，也可以再含有配剂如悬浮剂，稳定剂和／或分散剂。或者，通过灭菌固体的无菌分离，或通过从溶液形式冻干，得到粉末状的活性成分，在使用前用适当载体如无菌无热源水进行重建(注射液)。

    适于口服使用的水溶液可以通过将活性成分溶解于水，并根据需要加入合适的调色剂，矫味剂，稳定剂和增稠剂制成。

    适于口服使用的水悬浮液可以通过将活性成分的细粉分散在带有粘性物质的水中，所说粘性物质包括天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或其他已知的悬浮剂中制成。

    还包括在即将使用之前将固体形式的制剂转变成液体形式制剂用于口服给药的制剂。这些液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。除了含有活性成分外，这些液体形式还可以含有调色剂，矫味剂，稳定剂，缓冲剂，人造和天然甜味剂，分散剂，增稠剂，溶解剂等。

    为了对表皮进行局部给药可以将本发明化合物配制成软膏，乳膏或洗液，或制成透皮贴剂。软膏和乳膏，例如，可以用水性或油性基质并添加合适的增稠剂和／或胶凝剂配制而成。洗液也可以用水性或油性基质配制而成，而且通常还含有一或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或调色剂。

    适于口腔局部给药的组合物包括活性成分被包容在调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的锭剂；活性成分包含于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的软锭剂；及活性成分包含在适当液体载体中的漱口液。

    可用常用工具，例如滴管，吸移管或喷雾器，将溶液或悬浮液直接施用于鼻腔。所用组合物可以是单剂或多剂量形式。对于使用滴管或吸移管的情况，可以通过给患者施用适当预定体积的溶液或悬浮液来实现。对于使用喷雾器，例如，可以采用计量雾化喷雾泵。

    呼吸道给药可以用气溶胶制剂实现，其中所说制剂是用合适的推进剂如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳，或其他合适气体，将活性成分加压包装制成的。气溶胶一般可以含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以用计量过的阀门的供应量来控制。

    或者，活性成分可以被制成干粉形式，例如，化合物在合适的粉状基质中形成的粉状混合物，这些基质包括乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。通常粉状载体会在鼻腔中。可以将粉状组合物制成单位剂量形式，例如，制成胶囊或药筒，如用明胶或药包，通过它可以用吸入器进行粉剂的给药。

    在进行呼吸道给药的组合物中包括鼻内组合物，活性化合物通常制成粒径在5μm或更小的小粒。这样粒径的颗粒可以用本领域已知方法如微粉化法制成。

    如果需要，可以使用采用延缓释放活性成分的组合物。

    药物制剂最好是单剂形式。在此形式中制剂被细分成含有适量活性成分的单位剂型。单位剂型可以被包装成制剂，包内含有离散量的制剂，如包衣片剂，胶囊剂。和锭剂或安瓿粉末。还有，单位剂型可以是胶囊剂，片剂，扁囊剂或锭剂，或者是这些药剂的包衣形式中的任何一种。

    口服给药的片剂或胶囊剂及静脉内给药和连续滴注的液体是优选组合物。

    给药剂量当然必须根据所要治疗的个体的年龄，体重和身体条件，以及给药途径，剂型和方案，及所要达到的效果仔细调节。

    活性成分可以每天一次或几次给药。在某些情况下，给药剂量低达0．1μg／kg i．v．和1μg／kg p．o．就可以得到满意的结果。目前，我们认为剂量范围的上限约为10mg／kg i．v．和100mg／kg p．o．。优选的剂量范围约为0．1μg／kg-10mg／kg／天i．v．和1μg／kg-100mg／kg／天p．o．。治疗方法

    本发明化合物是AMPA受体刺激质，因此，可用于对AMPA受体调节剂敏感的病症或疾病的治疗。作为本发明一个方案，疾病对AMPA受体的积极调节敏感。本化合物可用于中枢神经系统疾病、病症或病情的治疗、防止、预防和缓和，所说疾病包括神经原病，认识力或记忆力衰退，记忆和学习方面的疾病，注意力疾病，由于年龄、外伤、中风和癫痫原因造成的学习和记忆方面的疾病，阿尔茨海默病，抑郁症，精神分裂症，记忆力丧失，AIDS-痴呆，老年性痴呆，学习能力缺陷，认识力缺陷，性功能衰退，精神病，性功能衰退，知识减弱病，精神分裂症，抑郁症或孤独症，注意力缺陷，或由神经毒药，酒精中毒，药物滥用，心脏旁路手术或脑缺血引起的病症或疾病。合适的剂量是0．1-500mg／天，特别是10-70mg／天。每天给药一次或两次，这通常取决于给药的具体方式，给药剂型，给药所针对的症状，所涉及的(治疗)对象和涉及对象的体重，以及负责治疗的医生或兽医的喜好和经验。

    i．p．指腹膜内给药，是众所周知的给药途径。

    p．o．指经口给药，是众所周知的给药途径。

    因此，本发明包含下列单独的各项或各条款的结合：

    上述化合物的用途，其中所要治疗的疾病是对AMPA受体调节敏感的疾病。

    上述化合物的用途，用于制备治疗对AMPA受体调节敏感的疾病的药物。

    上述用途，其中所说疾病是记忆和学习方面的疾病，精神病，性功能衰退，知识减弱病，精神分裂症，抑郁症或孤独症，阿尔茨海默病，学习能力缺陷，认识力缺陷，性功能衰退，注意力缺陷，记忆力丧失或老年性痴呆，或由外伤、中风，癫痫，阿尔茨海默病，神经毒药，年龄，神经变形病，酒精中毒，药物滥用，心脏旁路手术或脑缺血引起的病症或疾病。生物学3H-AMPA结合的体外抑制

    L-谷氨酸(盐)(GLU)是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经传递质。根据电子生理学研究和结合性研究结果，至少有三种GLU受体亚型存在，暂时命名为N-甲基-D-天冬氨酸(盐)(NMDA)受体，使君子氨酸(盐)受体和红藻氨酸(盐)受体。对使君子氨酸(盐)和红藻氨酸(盐)敏感的这组GLU受体亚型常常被称作非NMDA受体。用标记的激动剂3H-AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)(针对使君子氨酸(盐)受体)和3H-红藻氨酸(盐)(针对红藻氨酸(盐)受体)进行的受体结合性研究已经表现出不同的拮抗选择性和区域分布。人们几年前就已经知道AMPA将成为传统上称为使君子氨酸(盐)受体的有力的选择性激动剂。AMPA对使君子氨酸(盐)受体的激活作用与导致退极化作用的Na+流入和K+流出有关。

    非NMDA受体最近已经被重新归类于代谢移变(metabotropic)受体类型激活的连接肌醇三磷酯和二酰基甘油酸酯代谢物的使君子氨酸酯。AMPA不与代谢移变使君子氨酸(酯)受体发生相互作用，而仅与离子移变受体相互作用。代谢移变类型的选择性活化作用已经声明是针对反-ACPD的。最近已经有人描述过有能力和有竞争力的非NMDA受体拮抗剂CNQX和NBQX，而且已有报道称CNQX不阻碍使君子氨酸(酯)对代谢移变受体亚型作用。3H-AMPA是标记离子转移型使君子氨酸酯(AMPA)受体的选择性放射性配体。组织的制备

    制备工作在0-4℃进行，除非另有说明。将从雄性Wistar鼠(150-200g)得到的脑髓在20ml Tris-HCl(30mM，pH 7．4)中用Ultra-Turrax匀化器匀化5-10秒。将所得悬浮液以27，000×g速度离心15分钟，然后用缓冲液冲洗颗粒三次(以27，000×g速度离心10分钟)。将洗过的颗粒在20ml缓冲液中匀化，并在水浴(37℃)中培养30分钟以除去内生谷氨酸酯，然后以27，000×g速度离心10分钟。然后将颗粒在缓冲液中匀化，并在以27，000×g速度离心10分钟。将最后得到的颗粒悬浮于30ml缓冲液，并将制品冻干，然后贮存在-20℃。测定

    将膜制品融化，然后在2℃以27，000×g速度离心10分钟。用含有2．5mM CaCl2的20ml 30mM Tris-HCl(pH 7．4)在Ultra-Turrax匀化器中洗涤两次，然后以27，000×g速度离心10分钟。将最后得到的颗粒悬浮于含有2．5mM CaCl2和100mM KSCN的30mM Tris-HCl(pH7．4，100ml／g原组织)，用它来进行结合性测定。将0．5(0．2)ml的几份上述悬浮液分别加到25(20)μl试验溶液和25(20)μl 3H-AMPA(5nM，最终浓度)，混合后在2℃培养30分钟。用L-谷氨酸酯(0．6mM，最终浓度)测定非专一结合性。培养后将550μl样品加到5ml冰冷缓冲液中，并在抽吸条件下将其直接倒在Whatman GF／C玻璃纤维滤纸上，然后立即用5ml冰冷的缓冲液洗涤。用Skatron细胞收集器收集到经玻璃纤维滤纸过滤的240μl样品。用3ml冰冷的缓冲液洗涤滤纸。滤纸上的放射性活度用常规的液闪烁计数方法测定。具体的结合性等于总结合性减去非专一结合性。结果

    试验值用IC50(抑制3H-AMPA具体结合50％的试验物质浓度(μM))表示。试验结果所试化合物如下表所示：  化合物IC50(μM)    13    22．0    14    45．0    15    39．0    44    3．5    47    5．3    48    4．4    49    17．0    57    26．0    58    3．4    61    8．5    62    6．0    63    6．0    113    13．0    114    33．0    115    7．0AMPA诱导[3H]GABA从培养的皮层神经元释放的强化作用

    表达兴奋性氨基酸受体的神经元可以用本化合物退极化，而且该退极化作用将最终导致传递质从神经元释放。从16日龄小鼠胚胎皮层获得的神经元经过培养主要是GABA能的，并且表达所有类型的兴奋性氨基酸受体。这意味着可以用高(浓度)钾(55mM)或兴奋性氨基酸NMDA(20μM)，AMPA(5μM)和红藻氨酸酯(5μM)刺激它们使它们释放出神经传递质GABA。

    3H-GABA可用来标记神经元中的GABA传递质池，3H-GABA从神经元中的释放也可以用作研究兴奋性氨基酸受体激动剂，拮抗剂和添加剂的作用效果的简单功能模型。方法细胞培养

    将15-16日龄小鼠胚胎的脑皮切成0．4×0．4mm见方的小块，然后将该组织经过柔性胰蛋白酶作用(0．1％(wt／vol)胰蛋白酶，37℃，10分钟)分解。接着，将细胞悬浮液(3百万／ml)接种到聚-L-赖氨酸包裹的30mm Petri碟(3ml／碟)中，其中盛有补充了对氨基苯甲酸酯(7μM)，胰岛素(100mU／L)和10％(vol／vol)马血清的稍微改变了的DMEM(24．5mM KCl)。细胞在培养基中培养5-7天，从第2天起体外添加抗有丝分裂剂阿糖胞苷以防止神经胶质增生。详细情况请参阅Drejer等人的文章(《脑研究实验》(Exp．Brain Res．)，47，259(1982))。释放实验

    释放实验采用Drejer等人所述模型(《生命科学》(Life Sci．)，38，2077(1986))进行。实验前1小时将在Petri碟(30mm)中培养的脑皮神经元加到100mMγ-乙烯基-GABA中以抑制GABA在神经元中降解。实验前30分钟将5μCi 3H-GABA加到每个培养基中。预装之后碟底部的单层细胞用一片尼龙网遮盖以保护细胞不被机械损坏，而且便于培养基在细胞层上分散。清除预装的培养基，将Petri碟放入一个过冷系统中，该系统由一个从储藏罐连续将趋于37℃的过冷培养基(HEPES缓冲盐水(HBS)：10mM HEPES，135mM NaCl，5mM KCl，0．6mM MgSO4，1．0mM CaCl2和6mM D-葡萄糖；pH 7．4)送到稍微倾斜的Petri碟上面的蠕动泵组成。在喋的下层连续收集培养基，然后送到馏分收集器。首先，用HBS使细胞溢出30分钟(流速2ml／min)，然后通过改变从HBS到含有5μM AMPA(调节剂可有可无)的对应的培养基中的溢出培养基来每4分钟刺激细胞30秒钟。

    试验物质被溶解于含有50％DMSO和48％乙醇的介质中。测得时DMSO和乙醇的最终浓度不得超过0．1％。结果

    刺激前后分别根据平均本底释放(cpm)对3H-GABA的诱导释放(cpm)进行修正，该值被用于计算试验值。

    试验物质对AMPA响应的强化作用表现出与环噻嗪(30μM)诱导的AMPA响应的强化作用有关。结果

    试验结果示于图1和2。该结果表明，图1显示的化合物115对AMPA诱导[3H]GABA从培养的皮神经元释放的强化作用显著增加。该强化作用表现出与30μM环噻嗪诱导的强化作用有关。

    图2显示化合物114对AMPA诱导[3H]GABA从培养的皮神经元释放的强化作用。该强化作用表现出与30μM环噻嗪诱导的强化作用有关。电压夹方法

    实验用基本上如前所述(Mathiesen等人，1998)的常规全细胞膜片箝法(Hamill等人，1981)在电压夹中进行，其中用到下列盐溶液(mM)：NaCl(140)，KCl(4)，CaCl2(2)，MgCl2(1)，蔗糖(30)，河豚毒素(0．0003)，甲碘化比扣扣灵碱(0．005)和HEPES(10，pH7．4)；细胞内溶液(mM)：CsCl(120)，CsF(20)，MgCl2(2)，EGTA(10)和HEPES(10，pH 7．2)。细胞培养

    基本上用Drejer等人所述方法(1987)培养小鼠的新皮质。简单来说，是在无菌条件下将前脑从NMRI鼠胚胎取出，然后将该组织切成0．4mm见方的小块，并与胰蛋白酶(12．5μg／ml)和DNAse(2．5μg／ml)一起在37℃研磨15分钟。将细胞以1×106细胞／ml浓度悬浮于稍微改变的DMEM中，其中含有马血清(10％(v／v))，青霉素(333U／ml)，对氨基苯甲酸(1mg／ml)，L-谷酰胺(0．5mM)，胰岛素(0．08U／ml)和KCl(23．8mM)。接着，将细胞悬浮液接种到聚-L-赖氨酸包裹的35mmPetri碟(2ml／碟)中，但在包裹前要将玻璃盖板(3．5mm)放入碟中。培养24小时后用刚刚制成的含有代替血清的1％N2补充液的培养基替代上述培养基。

    实验进行前将细胞在37℃(5％CO2／95％O2)培养7-14天。电子学，程序和数据获取：所用放大器是通过ITC-16接口与PowerMacintosh G3计算机相连的EPC-9(HEKA-电子学，Lambract，德国)。实验条件由与放大器配合使用的Pulse软件设置。数据经过低通滤波以截止频率3倍的速率直接采样到硬盘上。吸移管和电极：用水平电极拔出器(Modulohm，哥本哈根，丹麦)从硼硅酸盐玻璃中拔出。在实验所用盐溶液中吸移管的阻抗为1．7-2．4MW。吸移管电极是一根氯化银导线，标准电极是固定在实验箱上的氯化银吸移管电极(In Vivo Metric，海尔斯堡，美国)。封口前用开口的吸移管在浴中对电极进行调零。实验步骤：将盖板放到安装在装有Nomarski光学镜头的反用显微镜(IMT-2，奥林巴斯)平台上的15ml实验箱中。用细胞外盐水以2．5ml／min的流速连续使神经元溢出。G密封(giga-seal)形成后(1-5GW，成功率约90％)通过吸滤得到整个细胞构型。

    将细胞保持在-60mV控制电压，在每个实验开始时连续测量电流至少30秒钟以保证稳定的峰值电流。

    将含有AMPA的溶液通过一个特制的重力驱动的流管送到实验箱中，流管尖头距离细胞约50μm。当Pulse软件控制的阀门把连接流管的管道压缩使时启动应用程序。每45秒钟采集1秒AMPA(30μM)。在得到可重复放大的响应后将待测化合物放到实验箱的浴和含AMPA溶液中。直到得到新的可重复响应后出现化合物。

    所有实验中的采样间隔为310μs。

    所有实验在室温(20-25℃)下进行。材料

    从Bomholtgaard饲养研究中心(Ry，丹麦)得到怀孕(9天)的NMRI鼠。

    马血清，N2补充液和培养基从生命技术公司(GIBCO，Rosklide，丹麦)购得。

    AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)在NeuroSearch A／S合成。河豚毒素从Alomone实验室(耶路撒冷，以色列)购得，甲碘化比扣扣灵碱从RBI(MA，USA)购得，蔗糖从FlukaChemie(Buchs，瑞士)购得，其他原料从SIGMA(美国)购得。结果

    结果如图3至图7所示。

    化合物56(图3)，63(图4)，111(图6)，114(图7)和115(图5)全都强化应用30μM AMPA后引起的电流。每个化合物的实例如下所示。可以看出，每种情况下强化作用是可逆的，即使在洗出化合物之后化合物56和63的作用也要坚持几分钟。APMA刺激的间隔是45秒钟。标尺：化合物63：200pA／2sec；56：500pA／5sec；115：50pA／2sec；111：400pA／3sec；114：40pA／3sec。在所示实验中化合物的浓度为3μM(化合物56，63和114)和10μM(化合物111和115)。以化合物114为例(标尺：200pA／5sec；图8)，化合物的效果依赖于浓度。参考文献Drejer J．，Honore T．和Schousboe A．，“激动性氨基酸诱导3H-GABA从培养的鼠脑皮内神经元释放”(Excitatory amino acid-inducedrelease of 3H-GABA from cultured mouse cerebral cortexinterneurons)，《神经学杂志》(J．Neurosci．)，7：2910-16(1987)。Hamill O．P．，Marty A．，Neher E．，Sakmann B．和Sigworth F．J．，“用于记录细胞和无细胞膜斑高分辨电流的改进的膜片箝术”(Improved patch-clamp techniques for high-resolution currentrecording from cells and cell-free membrane patches)，Pflugers Arch，7：85-100(1981)。Mathiesen C．，Varming T．和Jensen L．H．，“AMPA受体拮抗剂在鼠海马神经元和培养的鼠皮质神经元中的体内和体外评估”(In vivoand in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rathippocampal neurones and cultured mouse cortical neurones)，《欧洲药理学杂志》(Eur．J．Pharmacol．)，353：159-167(1998)。离子电渗法的应用目的

    评估AMPA调节剂(PAMs)对鼠海马体内AMPA激发的峰形活动在体内的积极性作用。原理

    海马单神经的峰形活动受兴奋性输入的强烈影响，而且，AMPA离子电渗法的应用以依赖剂量的方式在体内引入峰形活动(Mathiesen等人，1998)。AMPA激发的峰形活动可通过大范围AMPA受体拮抗剂的静脉内(i．v．)给药加以抑制(Mathiesen等人，1998)，这表明，兴奋作用主要通过AMPA受体介导。PAMs强化了AMPA受体在体外的活化作用，如果这种机理在体内也是这样，则静脉内注射PAM应该能够提高AMPA激发的峰形活动。因此，此项研究的目的是测试体外活动的PAMs组在体内的作用。通过研究i．v．给药之后它们提高AMPA刺激的峰形活动的能力就可以实现这一目的。制备

    实验在体重280-380g的雄性Wistar鼠(M&B，丹麦)身上进行，每只笼中关有两只，它们可以自由地获取食物和水。用戊巴比妥(50mg／kg，i．p．)将鼠麻醉，为了监视血压在股动脉插入导管，而且为了进行静脉内药物注射也在静脉内插入导管，并连续注射0．9％NaCl(0．5-1．0ml／h)和戊巴比妥(5-10mg／h)。如果鼠对后足的捏掐有反应，则还要再i．v．一些麻醉剂。在气管中插入套管，然后将鼠放入一个定向架，用啮齿通风机(Ugo Basile，Comerio-Varese，意大利)进行通风。用DC加热垫将体内温度保持在37．5℃。通过开颅手术取下顶骨的左面和背面部分，抽出硬脑膜，将软脑膜和下层的脑子暴露出来，用0．9％NaCl掩盖。化合物／试剂

    将AMPA(Sigma，USA)溶解于0．2M NaCl，浓度为10mM。将NMDA(Sigma，USA)溶解于100mM NaCl，浓度为100mM。用NaOH将两种溶液调节到pH 7．5-8．0。将化合物61溶解于200mM CH3SO3-Na+，浓度为10mM(pH 7．4)，用于离子电渗法应用，以及溶解于等渗葡萄糖(278mM)，用于i．v．给药。同法，将环噻嗪，化合物63，56，115和114全都溶解于5％生色团溶液，浓度为5mg／ml。参数

    用计算机在线分析激发的神经元峰形活动，保存单个尖峰和事件发生的时间。将神经元峰形活动(动作电位的数量，s-1)的监视结果与表示AMPA、化合物61和载体应用情况的指示值一起呈现在脉冲速率直方图上。步骤

    用一个尖头直径为10-12μm的五筒玻璃微电极(5B120F-6，World Precision Instrument Inc．，Sarasota，Florida，USA)做单个海马神经元尖峰的细胞外记录。各筒分别装有5M NaCl(用于记录)，400mM NaCl(用于电流平衡)，10mM化合物61于200mM CH3SO3-Na+(pH 7．4)，200mM CH3SO3-Na+(pH 7．4，载体)，最后一筒装的是AMPA。

    实验在海马神经元(A=5．5-6．5mm，L=1．5-2．0mm，H=2．0-3．0mm，根据Paxinos&Watson，1986)上进行。采用AMPA的离子电渗法，每隔1．5分钟刺激10-15秒，激发的神经元峰形活动。用带宽0．3和3kHz的放大器(带有AI 402×50迷你探针的CyberAmp 320，Axon Instruments，California，USA)将单个神经元峰形活动放大5000倍。用Spike2程序配合1401plus接口(Cambridge ElectronicDesign Limited，英格兰)进行在线和离线分析。计算机还记录了平均动脉血压，并监控离子电渗法应用。

    以100-105秒的规则周期将AMPA注入海马体。在神经元响应稳定(经10秒钟时间所测AMPA响应的变化不超过10％)至少半小时后将环噻嗪，化合物63，56，115，61和114单剂(10mg／kg)注射到大腿静脉中。静脉内注射至少45分钟后连续记录神经元峰形活动。通过化合物61(20nA，图)的微离子电渗应用测试PAM反应能力。结果

    图8显示提高AMPA激发的峰形活动的化合物61的离子电渗法的应用情况，其中的载体没有影响激发的峰形活动。环噻嗪静脉内给药(10mg／kg)没有提高AMPA激发的峰形活动(图10)。

    图9，提高AMPA激发的单个神经元峰形活动的化合物61的离子电渗法的应用情况。载体应用离子电渗法没有影响AMPA激发的峰形活动。

    图10，环噻嗪(10mg／kg，i．v．)没有影响海马体中的AMPA激发的峰形活动。AMPAl轨迹上方的阴影块表示给药时间(注册开始之后1500秒)。

    PAMs对AMPA激发的峰形活性的体内效果依赖于对照组峰形活动水平。通过低强度AMPA刺激，化合物63提高了少量AMPA的响应，但通过高强度AMPA刺激也只是对大量AMPA响应刚好有作用(图11)。i．v．给药后最初是抑制AMPA响应，15-30分钟后开始提高(图11)。图12显示了用化合物56(10mg／kg)提高AMPA响应的实例。给药后大约10分钟开始发生(图12)。

    图11，化合物63(10mg／kg，i．v．)提高了低强度AMPA响应(12nA)，但对高强度AMPA响应(17nA)只刚好有作用。记录开始后1500秒得到10mg／kg化合物63。注射时间用AMPA2轨迹上方的阴影块表示。

    图12，化合物56(10mg／kg，i．v．)提高了AMPA激发的峰形活动。注册开始后1250秒进行化合物56注射。注射时间用AMPA轨迹上方的阴影块表示。

    图13显示了化合物115(10mg／kg)i．v．给药后AMPA峰形活动提高的实例。i．v．给药后2分钟开始生效并延续2小时以上。化合物61(10mg／kg)也提高了AMPA在海马体内的响应。化合物61在给药后20分钟开始使AMPA激发的峰形活动增加3倍，并且延续2小时以上(图14)。如果AMPA响应的对照组水平较低(21-209尖峰／响应，平均响应，图15)，化合物114(10mg／kg)使AMPA响应增加10倍，而较大对照组响应只观察到较小提高(124-204尖峰／响应，图16)。

    图13，化合物115(10mg／kg，i．v．)提高了海马体内AMPA激发的峰形活动。阴影块表示i．v．注射的时间，注册开始后1900秒。化合物115的作用延续了2小时以上。

    图14，化合物61(10mg／kg，i．v．)提高了海马体内AMPA的响应，注册开始后1000秒进行给药(由轨迹上方的阴影块表示)。化合物61的作用延续了2．5小时以上。

    图15，化合物114(10mg／kg，i．v．)提高了AMPA激发的峰形活动。注册开始后1730秒进行给药，由轨迹上方的阴影块表示。

    图16，化合物114(10mg／kg，i．v．)将AMPA的响应增加了一倍。在第3900秒时进行i．v．给药，由轨迹上方的阴影块表示。

    结果表明，环噻嗪i．v．给药之后在体内没有表现出有任何作用，而化合物63，56，115，61和114都以依赖活性的方式提高了AMPA激发的峰形活动。参考文献Mathiesen C．，Varming T．和Jensen L．H．，“AMPA受体拮抗剂在鼠海马神经元和培养的鼠皮质神经元中的体内和体外评估”(In vivoand in vitro evaluation of AMPA receptor antagonists in rathippocampal neurones and cultured mouse cortical neurones)，《欧洲药理学杂志》(Eur．J．Pharmacol．)，353：159-167(1998)。Paxinos G．和Watson C．，《定向协调／坐标中的鼠脑》(The rat brainin stereotaxic coordinates)，第2版，1986。消极回避试验目的：为了测试化合物对关联记忆的药理作用。原理：将一只小鼠放在一个与暗隔间相通的亮隔间中。如果它进入暗隔间，足部会受到电击(0．4mA)。24小时后测试冒受到不愉快电击的风险再进入暗隔间的关联性。动物：使用体重22-25g的雌性NMRI小鼠(Bomholdtgaard，丹麦)。将小鼠关在Macrolon塑料笼中，可自由地摄取食物(Altromin，丹麦)和自来水。试验前要给小鼠至少3天时间熟悉习惯实验室(7：00am开灯／7：00 pm熄灯)。设备：消极回避装置由模块化试验箱(ENV-307，MED-Associates，USA)构成。亮室和暗室由装着金属格地板的等尺寸(15×17×13cm；宽×长×高)的有机玻璃盒构成。落闸式门装在贯通两个隔间的孔洞(4×4cm)上。用手动栅极扰频器(ENV-412，MED-Associates，USA)提供0．4mA足部电击。参数：测量重入暗室的等待时间(秒)。步骤：在用试验化合物训练之前对小鼠进行预处理(通常为30分钟)。训练：将一只小鼠放在亮室中，并打开通向暗室的闸门。在小鼠4只爪子全部跨入暗室后给它一次足部电击(0．4mA)，然后将它放回原来的笼中。试验：24小时后小鼠将重新进入亮室，并测量进入暗室的等待时间，以2分钟为限。如果小鼠在最大试验时间(2分钟)之内还不进入暗室，则将等待时间记为2分钟。载体：10％Tween80。一剂药量：10ml／kgn=10。结果：用每组动物的平均进入等待时间(±SEM)表示。

    结果如图17所示，显示的是不同浓度的化合物61提高记忆力的作用效果。附图简述

    图1和图2显示的是本发明化合物对AMPA诱导[3H]GABA从培养的皮神经元释放的强化作用。

    图3至图8显示本发明化合物的电压夹实验结果。化合物56(图3)，63(图4)，111(图6)，114(图7)和115(图5)都对使用30μM AMPA后引入的电流有强化作用。

    图8显示本发明化合物(114)依赖浓度的作用效果。

    图9至图16是离子电渗法实验结果。

    图9，化合物61的离子电渗应用和载体离子电渗法应用情况。

    图10，环噻嗪在海马体中的应用。

    图11，化合物63的应用。

    图12，化合物56的应用。

    图13，化合物115的应用。

    图13，化合物115被用于海马体。

    图14，化合物61被用于海马体。

    图15，化合物114。

    图16，化合物114。

    图17，化合物61的消极回避试验。实施例通用的转化方法方法A通用氨磺酰基化反应

    把要氯磺酸化的化合物(32．5mmol)溶解于氯磺酸(75ml)，并在110℃油浴中加热，直到TLC显示反应已经完成*。将反应混合物倒在冰上，形成沉淀，然后过滤分离。将分离出的固体在滤纸上用少量水洗涤并干燥。将所得固体溶解于无水THF(200ml)，并加入过量的胺(230ml)，然后在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物蒸发至干，然后加水搅拌，过滤分离并在滤纸上用EtOAc洗涤，得到固体。可以用柱色谱法或从EtOAc／己烷重结晶进一步纯化，产率一般为60-90％。*：取出少量，加到盛有冰的试管中，用Na2CO3中和，然后用EtOAc萃取。除去水相，将有机相加到哌啶中，然后放置一段时间。用如此得到的少量反应混合物进行TLC。方法B苯胺的邻氨磺酰基化

    在于-50℃的氨基苯衍生物(250ml)的硝基乙烷或硝基甲烷(100ml)的搅拌溶液中加入ClSO2NCO(275mmol)的硝基乙烷或硝基甲烷(75ml)溶液，并使反应温度不超过-30℃。移去冷却浴，允许该稠反应混合物升温至0℃。加入一批固体AlCl3(300mmol)。将清澈的棕色反应混合物在120℃油浴中加热20分钟，然后冷却到室温，倒入一个装有搅拌着的冰水(1L)的大烧杯。经过滤分离出形成的沉淀*。将中间物脲(98mmol)悬浮于二噁烷(250ml)和6M H2SO4的混合物(或只有浓HCl)，然后加热回流过夜。将反应混合物冷却到室温，过滤并通过蒸发从滤液中除去二噁烷。用4M NaOH将水性剩余物中和到pH 7-8。滤出形成的沉淀，用水和EtOAc洗涤*。总产率为10-75％。

    请参阅Girard Y．，Atkinson J．G．和Rokach J．，《化学学会杂志》(J．Chem．Soc．)，Perkin I，1043(1979)。*：间取代的苯胺引发两种可能的异构体的混合物，它可以在脲中间体阶段通过从MeOH结晶进行分离，也可以在终产物产生阶段通过从EtOAc／己烷结晶或通过色谱法进行分离。方法C三氟乙酰基的保护

    向于0℃搅拌着的2-氨基苯磺酰胺衍生物(27mmol)的无水THF(75ml)溶液中加入三氟乙酸酐，且反应混合物温度不超过+10℃。将反应混合物在室温搅拌直到消耗掉全部起始原料。将反应混合物蒸发至干，加水搅拌，过滤并用己烷洗涤。将分离出的固体加到PPA(250g)中，并在140℃油浴中加热2．5小时。将反应混合物冷却到60-70℃，倒在机械搅拌的冰水溶液中。滤出形成的沉淀，风干。总产率一般为85-90％。方法D三氟乙酰基的脱保护

    将溶解于1M KOH(30ml)的三氟乙酰基保护的化合物(3．6mmol)的溶液搅拌并在80℃加热1小时。将反应混合物冷却到室温，然后用浓HCl(aq．)将pH调至7。将反应混合物冷却到0℃并过滤。分离出的固体用水洗涤，风干。产率一般为85-95％。方法E由2-氨基苯-磺酰胺制备二氢苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    向于5℃搅拌着的2-氨基苯磺酰胺衍生物(148mmol)，三乙胺(150mmol)，4-(N，N-二甲氨基)吡啶(7．5mmol)的600ml THF溶液中加入羧酸氯。将反应混合物继续搅拌过夜，然后蒸发至干。将粗产物与水一起搅拌，然后过滤。将分离出的固体溶解于1M NaOH(250ml)，并在80℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用浓HCl将pH调至7。将反应混合物冷却到0℃并过滤。分离形成的沉淀，从i-PrOH重结晶。总产率为80-90％。方法F二氢苯并噻二嗪-1，1-二氧化物向四氢苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的还原

    向于-70℃搅拌着的二氢苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(19．4mmol)的无水THF(200ml)溶液中加入1．5M DIBALH的甲苯(33ml；50mmol)溶液。将反应混合物继续搅拌过夜，同时让温度从-70℃缓慢增加到-15℃。在反应混合物中加水(10ml)，然后加入1M NaOH(5ml)。将反应混合物升至室温，用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并蒸发至干。在某些情况下可以用柱色谱法进一步纯化产物。产率为45-85％。方法G由2-氨基苯-磺酰胺制备四氢苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    将搅拌着的2-氨基苯磺酰胺衍生物(7mmol)，醛(10mmol)和MgSO4(20mmol)的无水THF或无水二噁烷(40ml)溶液在N2下回流，直到TLC显示2-氨基苯磺酰胺衍生物已全部消耗完(一般要12-36小时)。过滤反应混合物，用THF或二噁烷彻底洗涤滤出的沉淀。将滤液蒸发至干，加水并用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，然后蒸发至干。经柱色谱纯化(EtOAc／己烷)得到纯产物。产率一般为25-75％。方法H使用Pd催化的交叉偶合反应制备芳基或杂芳基取代的化合物Suzuki偶合：将搅拌的芳基卤化物(2mmol)，芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯或二烷基硼烷(6mmol)，K2CO3(10mmol)，Pd(PPh3)4(30mg)，1，3-丙二醇(10mmol)，二甲氧基乙烷(50ml)和H2O(25ml)的混合物在N2下在70℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温。加水并用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，然后蒸发至干。经柱色谱纯化得到纯产物。产率为40-100％。方法Ⅰ含有三唑基取代基化合物的制备Sonogashira偶合：将芳基碘化物或芳基溴化物(2mmol)，乙炔(10mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(140mg；0．2mmol)，CuI(40mg；0．1mmol)和三乙胺(10ml)的混合物在室温下搅拌(如果是采用芳基溴化物，有必要将温度提高到60℃)过夜。加入THF并用硅藻土过滤反应混合物，然后将滤液蒸发至干。经柱色谱纯化得到乙炔化的芳烃。对于芳基溴化物，产率为40-53％；对芳基碘化物，产率为40-97％。R’=TMS的脱三甲基甲硅烷基化反应：将乙炔化的芳烃(1．7mmol)的MeOH(8ml)溶液加到1M KOH的MeOH(2ml；2mmol)溶液中，并在室温搅拌2小时。用THF稀释反应混合物，用二氧化硅吸收，色谱分离，得到脱甲硅烷基化乙炔芳烃。产率61-73％。三唑的制备：将乙炔芳烃(0．7mmol)和TMS-N3(2ml；15mmol)在一个安瓿中于70℃加热50小时。将反应混合物冷却到室温，并蒸发至接近全干(注意：由于一些HN3的存在，蒸发至干会导致爆炸!)。加入MeOH，将反应混合物搅拌1小时(以除去TMS-三唑中的TMS基团)。吸收到二氧化硅上，用色谱法纯化。产率20-72％。各化合物的合成化合物12-环己基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉

    采用方法G(用环己烷甲醛)，由邻氨基苯甲酰胺转化而成。m．p．172-174℃。化合物22-苯基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉

    采用方法G(用苯甲醛)，由邻氨基苯甲酰胺转化而成。m．p．221-222℃。化合物32-甲基-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-4-酮

    采用方法G(用多聚乙醛)，由2-羟基苯甲酰胺转化而成。m．p．124-126℃。化合物42-苯基-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-4-酮

    采用方法G(用苯甲醛)，由2-羟基苯甲酰胺转化而成。m．p．157-160℃。化合物53-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    采用方法G(用2-降冰片烯甲醛的外消旋内／外异构体的混合物)，由2-氨基苯磺酰胺转化而成。m．p．206-209℃。化合物63-苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    采用方法G(用苯甲醛)，由2-氨基苯磺酰胺转化而成。m．p．125．5-128．5℃。化合物71，2，3，5，10，10a-六氢苯并[e]吡咯并[1，2-b]-1，2，4-噻二嗪-5，5-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次进行下列转换：采用方法E(用4-氯丁酰氯。反应混合物不进行NaOH催化的环闭环反应，但要将其溶解于H2SO4，并在100℃加热72小时，然后放在冰上使其沉淀)。m．p．149-154℃。化合物82-乙基-3，4-二氢-1，3-苯并噁嗪-4-酮

    采用方法G(用丁酮)，由2-羟基苯甲酰胺转化而成。m．p．76-78℃。化合物93-环己基-6-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    采用方法B(见化合物121)，由3-溴-苯胺转化成4-溴-2-氨基苯磺酰胺。

    将4-溴-2-氨基苯磺酰胺(140mg，0．56mmol)，2-甲氧基苯基硼酸(106mg，0．70mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(20mg，5mol％)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)和Na2CO3(3M，3ml，6mmol)混合物在N2下回流4小时。减压除去溶剂，剩余物用饱和NaHCO3(20ml)处理，用EtOAc萃取(2×40ml)。有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发除去溶剂。产物在SiO2上用快速色谱法纯化，用EtOAc／正己烷(1∶1，v／v)洗脱，得到155mg(100％)2-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-苯磺酰胺为无色粉末。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．219-221℃。化合物103-环己基-6-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    N2下将3-氨基苯基硼酸半硫酸盐(5．58g，30mmol)，2-溴吡啶(2．7ml，28mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(100mg，5mol％)，2M K2CO3(50ml)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中回流24小时。混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，饱和NaHCO3(50ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，减压蒸发除去溶剂。经快速色谱纯化，用CH2Cl2洗脱，得到3-(2-吡啶基)苯胺为黄色油。用方法B和方法G(用环己烷甲醛)将3-(2-吡啶基)苯胺转化成标题化合物。m．p．213-216℃。化合物113-环己基-6-(3-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    采用方法B(见化合物121)，由3-溴-苯胺转化成4-溴-2-氨基苯磺酰胺。

    将4-溴-2-氨基苯磺酰胺(250mg，1．0mmol)，二乙基-3-吡啶基硼烷(225mg，1．5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(35mg，5mol％)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)和Na2CO3(2M，3ml，6mmol)混合物在N2下回流4小时。减压除去溶剂，剩余物用饱和NaHCO3(20ml)处理，用EtOAc萃取(2×40ml)。有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压蒸发除去溶剂。产物在SiO2上用快速色谱法纯化，用EtOAc／正己烷(1∶1，v／v)洗脱，得到240mg(96％)2-氨基-4-(3-吡啶基)-苯磺酰胺为无色粉末。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．240-243℃。化合物123-环己基-7-(1-羟乙基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物2-氨基-5-(1-羟乙基)苯磺酰胺：将5-乙酰基-2-氨基苯磺酰胺(见化合物13)(0．95g，4．4mmol)悬浮于96％EtOH(50ml)，并一次性加入NaBH4(0．46g，12mmol)。将混合物在25℃搅拌4小时，然后用硅藻土过滤，并减压除去溶剂。剩余物用饱和NaHCO3(50ml)处理，用EtOAc萃取(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。经快速色谱纯化，用EtOAc／正己烷／Et3N(200∶100∶4，v／v／v)洗脱，得到0．35g(37％)2-氨基-5-(1-羟乙基)-苯磺酰胺为浅棕色粉末。m．p．160-162℃。化合物133-环己基-7-乙酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    于-78℃向乙基乙烯醚(5．8ml，60mmol)的无水THF(50ml)中加入t-BuLi(1．7M于戊烷，25ml，40mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1小时。移去冷却浴，让混合物慢慢升温至0℃，然后搅拌30分钟。将混合物再冷却到-78℃，慢慢加入ZnCl2(2M于THF，20ml，40mmol)。再移去冷却浴，并升温至20℃。加入5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)(1．8g，6mmol)和Pd(PPh3)4(0．2g，3mol％)，将混合物回流6小时。蒸发除去THF，剩余物在1M盐酸(30ml)和MeOH(30ml)中沸腾30分钟。加入EDTA(14．6g，50mmol)，加入1M NaOH使其稍微呈碱性(pH约为8-9)，接着用EtOAc萃取(3×150ml)，干燥(Na2SO4)，并蒸发除去溶剂，得到棕色固体。将其与正己烷一起研磨，得到0．95g(74％)5-乙酰基-2-氨基苯磺酰胺为米色粉末。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．224-226℃(分解)。化合物143-环己基-7-(1-羟基亚氨基乙基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    向5-乙酰基-2-氨基苯磺酰胺(见化合物13)(0．45g，2．1mmol)的96％EtOH(40ml)悬浮液中加入H2NOH·HCl(0．28g，4mmol)和2MNaOH(2ml)。将混合物沸腾2小时，蒸发除去溶剂。剩余物用水(20ml)研磨．。滤出产物并干燥，得到0．39g(81％)2-氨基-5-(1-羟基亚氨基乙基)苯磺酰胺，为黄色粉末。产物进一步用方法G(用环己烷甲醛)转化。m．p．230-233℃。化合物153-环己基-7-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    将5-氰基-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)(2g，10mmol)，浓H2SO4(4ml)和无水EtOH(4ml)的混合物在80℃加热5小时，并在50℃加热过夜。将混合物倒在冰上，然后用EtOAc(1×)萃取*。倒掉有机相，水相用Na2CO3中和，并用EtOAc萃取(3×)。蒸干有机相，进行柱色谱(EtOAc／己烷=2／1)分离，得到200mg(9％)该甲酰胺。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化甲酰胺。m．p．235-237℃。*：第一次萃取物中含有腈(起始原料)和另一种副产物。化合物163-环己基-7-乙氧羰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    将5-氰基-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)(3g，15mmol)，浓H2SO4(5ml)和无水EtOH(15ml)的混合物在80℃加热过夜。将混合物倒在冰上。滤出所得沉淀，用EtOAc洗涤，得到2．01g(55％)纯乙酯。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化该酯。m．p．234-236℃。化合物173-环己基-7-氰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用环己烷甲醛)，由5-氰基-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．234-237℃。化合物183-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-7-苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物5-溴-2-氨基苯磺酰胺：将搅拌着的2-氨基苯磺酰胺(1．72g；10mmol)的AcOH(15ml)溶液加到Br2(0．55ml；10．5mmol)的AcOH(5ml)溶液中。将反应混合物倒入H2O(100ml)并过滤。将分离出的固体吸收在二氧化硅上，并进行快速色谱纯化，得到1．428g(57％)产物和(650mg(20％)3，5-二溴衍生物)。3-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’基-7-苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(18)：采用方法H(用苯基硼酸)和方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛)，由5-溴-2-氨基苯磺酰胺转化而成。m．p．190．5-195．0℃。化合物193-环己基-7-(2’-乙酰氨基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物N-硝基苯基硼酸：将-15℃的苯基硼酸(10g；82mmol)的乙酸酐(100ml)用30分钟加到发烟HNO3(5ml；120mmol)中使混合物保持在-10℃以下。允许反应混合物升至室温，同时搅拌过夜。将反应混合物倒在冰上，然后浓缩至50ml。反复在剩余物中加水(100ml)并蒸发5次，过滤后得到7．1g粗产物，为异构体的混合物。经柱色谱纯化(CH2Cl2／EtOH=10／0．5)，得到4．8g(35％)纯产物为油。2-乙酰氨基苯基硼酸：将2-硝基苯基硼酸(2g；12mmol)和5％Pd／C(100mg)的EtOH(100ml)混合物在1bar压力下氢化，直到TLC显示起始原料已全部转化。用硅藻土过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。剩余物用己烷洗涤，过滤后得到900mg(55％)2-氨基苯基硼酸。

    将2-氨基苯基硼酸(900mg；6．6mmol)，三乙胺(0．57ml；7mmol)和乙酰氯(0．5ml；7mmol)的混合物在室温中搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，加水搅拌，过滤得到750mg(63％)产物。3-环己基-7-(2’-乙酰氨基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(19)：用方法H(用2-乙酰氨基苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．245-249℃。化合物203-环己基-7-(2’-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用2-硝基苯基硼酸(见化合物19))和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．204-207℃。化合物213-环己基-7-(2’-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用2-甲氧基苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．219-222℃。化合物223-环己基-7-(2’-甲氧基-4’-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物4-三氟甲基茴香醚：将钠(12．78g；555mmol)加到无水MeOH(100ml)中。待放气停止后将反应混合物蒸发至干。先后加入NMP(250ml)，Cu(s)(35．3；555mmol)和4-溴-三氟甲基苯(25g；111mmol)。将反应混合物在130℃加热4小时，然后冷却至室温，并过滤。在滤液中加水(500ml)，然后用Et2O萃取(2×200ml)。合并有机相，用水洗涤(2×100ml)，干燥(MgSO4)，并蒸发至干。经柱色谱纯化得到8．05g(41％)产物。2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸：将4-三氟甲基茴香醚(8g；45mmol)的无水THF(80ml)溶液于-30℃在N2下加到2．5M n-BuLi的己烷(20ml；50mmol)溶液中。将反应混合物在-30℃搅拌1小时，然后冷却到-70℃并加入B(Oi-Pr)3(14．1ml；64mmol)。允许反应混合物经过一夜慢慢升至室温。在反应混合物中加入2M HCl(40ml)，然后蒸发除去THF。水性剩余物用Et2O萃取(4×20ml)，合并的有机相用1M NaOH萃取(5×17ml)。合并的水相用10M HCl中和。滤出所得沉淀，用1M HCl洗涤，得到8．1g(81％)产物。3-环己基-7-(2’-甲氧基-4’-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(22)：用方法H(用2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．255-257℃。化合物233-环己基-7-(2’，4’-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用2，4-二甲氧基苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．208-213℃。化合物243-环己基-7-(2’-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物2-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基硼酸：将苯磺酰氯(10ml；78mmol)的THF(100ml)溶液加到40％二甲胺的H2O(20ml；160mmol)溶液中，使得反应温度保持在50℃。将反应混合物在室温下。在反应混合物中加H2O，蒸发除去THF。滤出沉淀，风干，得到14g(97％)N，N-二甲基苯磺酰胺。

    将N，N-二甲基苯磺酰胺(9．25g；50mmol)的无水Et2O(150ml)溶液在N2下冷却到-70℃，加入2．5M n-BuLi的己烷(24ml；60mmol)溶液，使反应温度保持在-60℃以下。移去冷却浴，允许反应混合物缓慢升温至+20℃。将反应混合物重新冷却到-70℃并加入B(Oi-Pr)3(16．1ml；70mmol)。将反应混合物拿离冷却环境使之过夜后升至室温。在反应混合物中加入2M HCl(40ml)，然后蒸发除去THF。在反应混合物中加入2M HCl(40ml)。加入1M HCl(100ml)，并继续在室温搅拌1小时。反应混合物用Et2O萃取(2×50ml)，合并的有机相用1M NaOH萃取(4×50ml)。合并的水相用10M HCl中和，用Et2O萃取(4×100ml)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，然后蒸发至干。用Et2O／己烷洗涤，得到3．4g(30％)产物。3-环己基-7-(2’-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(24)：用方法H(用2-(N，N-二甲基氨磺酰基)苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．290-300℃。化合物253-环己基-7-(2’-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用2-氯苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．233-236℃。化合物263-环己基-7-(2’-氟苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用2-氟苯基硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．249-250℃。化合物273-环己基-7-(3’-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物3-羟基苯基硼酸：用1小时将在-2℃的搅拌的3-氨基苯基硼酸半硫酸盐(6．2g；33．3mmol)和50％H2SO4(3．7ml；33．3mmol)的H2O(100ml)溶液加到NaNO2(2．5g；36．3mmol)的H2O(20ml)溶液中。将反应混合物慢慢加到搅拌并回流的浓H2SO4(25ml)的H2O(20ml)溶液中。加完之后将反应混合物回流30分钟，然后冷却，加入活性炭，加热至回流，用硅藻土过滤。滤液用NaCl(s)饱和，过滤，用Et2O萃取(5×100ml)。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发至干，得到4．3g(94％)产物。3-环己基-7-(3’-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(27)：用方法H和方法G(用环己烷甲醛)，由3-羟基苯基硼酸转化而成。m．p．238-246℃。化合物283-环己基-7-(2’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物4-(2’-吡啶基)-2-氨基苯磺酰胺：N2下将搅拌的5-碘-2-氨基苯磺酰胺(1g；3．3mmol)，2-三丁基甲锡烷基吡啶(5．5g；15mmol)，Pd(PPh3)4(240mg；0．34mmol)和Ag2O(780mg；3．36mmol)的DMF(50ml)混合物在100℃加热6小时，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，悬浮于H2O／EtOAc中并搅拌，最后过滤。分离有机相，水相用EtOAc萃取(2×水相体积)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，蒸发至于后进行柱色谱分离，得到200mg(24％)产物。3-环己基-7-(2’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(28)：用方法G(用环己烷甲醛)，由4-(2’-吡啶基)-2-氨基苯磺酰胺转化而成。m．p．222-224℃。化合物293-环己基-7-(3’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用二乙基-3-吡啶基硼烷)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．240-242℃。化合物303-环己基-7-(2’-嘧啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基硼酸：在-78℃的4-溴-N-新戊酰苯胺(1．56g；6mmol)的无水THF(50ml)中加入t-BuLi(1．5M于戊烷，13．3ml，20mmol)，然后将黄色混合物在N2中搅拌1小时。用B(OCH3)3(1．7ml；15mmol)淬灭反应，在-78℃中再搅拌1小时。将反应混合物升至室温，用0．5M盐酸(50ml)水解。用EtOAc萃取(3×80ml)，干燥(Na2SO4)，然后浓缩至约40ml。缓慢加入正己烷(120ml)，滤出所得无色晶体并干燥，得到1．26g(95％)产物。N-(4-(2-嘧啶基)苯基)-2，2-二甲基丙酰胺：将4-((2，2-二甲基丙酰基)氨基)苯基硼酸(2．0g；9mmol)，2-氯嘧啶(0．8g；7mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(100mg；2mol％)，1，2-二甲氧基乙烷(40ml)和Na2CO3(2M，7ml，14mmol)的混合物在N2中回流5小时。用10％Na2CO3(20ml)稀释混合物，然后用EtOAc萃取(3×50ml)。干燥(Na2SO4)有机相，真空除去溶剂。粗产物从MeOH／水(1∶1)重结晶，得到0．52g(85％)N-(4-(2-嘧啶基)苯基)-2，2-二甲基丙酰胺为无色晶体。4-(2-嘧啶基)苯胺：将N-(4-(2-嘧啶基)苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(1．41g；5．48mmol)在6M盐酸(40ml)沸腾2小时。冷却混合物并用NaOH(s)将其强碱化，用CH2Cl2萃取(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂。用正己烷研磨，得到0．83g(88％)4-(2-嘧啶基)苯胺为浅黄色粉末。用方法B和方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．236-238℃。化合物313-环己基-7-(2’-呋喃基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用呋喃基-2-硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．226-228℃。化合物323-环己基-7-(3’-呋喃基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用呋喃基-3-硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．204-205℃。化合物333-环己基-7-(2’-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用噻吩基-2-硼酸)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．234-236℃。化合物343-环己基-7-(1-甲基-1H-2-咪唑基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    于-78℃在1-甲基咪唑(4．8ml；60mmol)的无水THF(120ml)溶液中加入n-BuLi(2．5M于己烷，26ml，65mmol)，并将黄色混合物在-78℃搅拌45分钟。慢慢加入ZnCl2(2M于THF，75ml，150mmol)，移去冷却浴，并将所得无色溶液在0℃搅拌10分钟。加入5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)(2．1g，7mmol)和Pd(PPh3)4(0．5g，5mol％)，然后将混合物回流6小时。蒸除THF，剩余物用EDTA(53g，0．18mol)处理。用1M NaOH处理使之稍微呈碱性(pH≈8-9)，接着用EtOAc萃取(3×150ml)，干燥(Na2SO4)，蒸除溶剂，得到深色油，经快速色谱纯化，5％MeOH的CH2Cl2洗脱，得到1．33g(75％)2-氨基-5-(1-甲基-1H-2-咪唑基)-1-苯磺酰胺为晶体。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．＞250℃(分解)。化合物353-环己基-7-(1’，2’，3’-三唑-4’-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法I(用三甲基甲硅烷基乙炔)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．230-234℃(分解)。化合物363-环己基-7-(5’-苯基-1’，2’，3’-三唑-4’-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法I(用苯基乙炔)和方法G(用环己烷甲醛)，由5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)转化而成。m．p．231-232℃(分解)。化合物373-环己基-7-(5’-甲基-1’，2’，4’-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物5-碘-2-氨基苯磺酰胺：用1小时在搅拌的冷(0℃)2-氨基苯磺酰胺(17．2g；100mmol)的CHCl3(200ml)溶液中加入一氯化碘(17．1g；105mmol)的CHCl3(50ml)溶液。允许反应混合物慢慢升至室温，随后搅拌过夜。过滤反应混合物，滤出的固体在滤纸上先后用CHCl3(3×20ml)，NaHCO3(饱和水溶液，1×20ml)和H2O(4×50ml)洗涤，然后风干，得到27．3g(92％)产物。5-氰基-2-氨基苯磺酰胺：N2中将5-碘-2-氨基苯磺酰胺(17．9g；60mmol)，Zn(CN)2(4．9g；41．9mmol)和Pd(PPh3)4(2．5g；2．2mmol)的DMF(150ml)混合物在80℃加热2小时。将反应混合物倒入NaHCO3(饱和水溶液，600ml)，用EtOAc萃取(9×200ml)。合并有机相，用NaHCO3(饱和水溶液)和NaCl(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干。剩余物用水和己烷洗涤，过滤得到10．9g(92％)产物。5-(N-羟基脒基)-2-氨基苯磺酰胺：将羟胺盐酸盐(764mg；11mmol)和NaOMe(616mg；11．4mmol)的MeOH(10ml)混合物在室温搅拌1小时，然后加入5-氰基-2-氨基苯磺酰胺(1g；5mmol)。将反应混合物继续搅拌48小时，然后倒入水中，用EtOAc萃取(2×50ml)。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发至干。经柱色谱纯化得到200mg(17％)产物。3-环己基-7-(5’-甲基-1’，2’，4’-噁二唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(37)；将5-(N-羟基脒基)-2-氨基苯磺酰胺(200mg；0．9mmol)，NaOMe(50mg；1mmol)，EtOAc(5ml)和碎MS3A(2g)的无水EtOH(20ml)的混合物在70℃加热过夜。将反应混合物蒸发至干，加水搅拌，用EtOAc萃取。合并有机相，干燥(Na2SO4)，蒸发至干，得到棕色油。将其用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化，色谱分离后8mg产物。m．p．249-251℃。化合物383-环己基-7-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物7-氨基-3-环己基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：N2下在-70℃搅拌的7-氨基-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(0．5g；2mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入1．5M DIBALH的甲苯(2．7ml；4mmol)溶液。将反应混合物在-70℃搅拌2小时，在-40℃搅拌2小时，然后升至0℃。用H2O淬灭反应，在0℃搅拌30分钟，然后在+5℃放置过夜。将混合物蒸发至干，然后悬浮于MeOH，过滤。分离出的固体用MeOH彻底洗涤，然后过滤。用硅胶吸收合并的滤液，经柱色谱纯化(EtOAc)得到200mg产物。7-乙酰氨基-3-环己基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(38)：将7-氨基-3-环己基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(100mg；0．26mmol)，乙酰氯(20μl；0．29mmol)和三乙胺(42μl；0．3mmol)的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物悬浮于H2O，过滤。分离出的固体经柱色谱纯化(EtOAc)得到22mg化合物27a。m．p．202-206℃。化合物393-环己基-7-甲基磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：用方法E(用环己烷甲醛)，由2-氨基苯磺酰胺转化而成。3-环己基-7-硝基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：于5℃在搅拌的KNO3(1．2g；11．5mmol)和浓H2SO4(8ml)溶液中加入3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物的浓H2SO4(8ml)溶液。将反应混合物升至室温，继续搅拌过夜。慢慢加入冰使产物沉淀，然后滤出沉淀。粗产物(4．3g)无需进一步纯化。7-氨基-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：将搅拌着的3-环己基-7-硝基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(4．2g；14mmol)和10％Pd／C(400mg)的无水EtOH(100ml)悬浮液在1bar压力下氢化。计算量的H2耗尽后用硅藻土过滤反应混合物。用DMF(75ml)洗涤硅藻土两次，然后将合并的有机相蒸发至干。将剩余物重新悬浮于EtOAc／i-PrOH，形成沉淀经过滤分离。将分离出的固体溶解于0．5M NaOH(水溶液)，再用4M HCl(水溶液)进行沉淀。过滤得到1．6g产物。7-甲基磺酰基氨基-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：将搅拌着的7-氨基-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(1 g；3．6mmol)和三乙胺(1．2ml；8mmol)的无水THF(25ml)溶液加到甲磺酰氯中，并在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，剩余物重新悬浮于H2O／EtOAc，然后过滤。将滤液吸收在硅胶上，经柱色谱纯化(CH2Cl2∶丙酮=9∶1)得到210mg产物。3-环己基-7-甲基磺酰基氨基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(39)：用方法F转化7-甲基磺酰基氨基-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。m．p．255-258℃。化合物403-环己基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物3-三氟甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：用方法C对2-氨基苯磺酰胺进行三氟乙酰基保护。在0℃将所得产物(1g；4mmol)的H2SO4(16ml)溶液加到KNO3(4．4mmol)中。允许反应混合物升至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(150ml)，过滤并风干，得到1．11g(94％)纯产物为黄色固体。3-环己基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(40)：依次用方法D和方法F(用环己烷甲醛)转化3-三氟甲基-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。m．p．209-211℃。化合物413-环己基-7-苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用4-苯基磺酰基苯胺作起始原料，依次用方法B和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．243-245℃。化合物422-环己基-1，2，3，4-四氢-6-喹唑啉磺酰胺

    将2-氨基苄胺(3g；25mmol)的THF(50ml)溶液加到三氟乙酸酐(3．8ml；27mmol)中，并在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，加水搅拌，然后过滤。粗产物用方法A(用25％NH3(aq．)作为胺)和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．178-180℃。化合物433-环己基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物4-氨磺酰基苯甲酰胺：将搅拌的ClSO3H(20ml)溶液分小批加到氨基苯甲酰胺(7．5g；55mmol)中。将反应混合物在100℃加热1小时，然后倒入冰水(300ml)中。滤出产生的沉淀，在滤纸上干燥。将所得固体溶解于25％NH3(aq．)，并在室温搅拌过夜。水相用EtOAc洗涤，然后浓缩至20ml。水相用NaCl(s)饱和，用THF萃取(3×50ml)。将合并的有机相蒸发至干，经柱色谱纯化得到13mg产物。3-环己基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(43)：用方法G(用环己烷甲醛)，由4-氨磺酰基苯甲酰胺转化而成。Fab+310．1H-NMR(DMSO-d6)：8．1(1H；br．)，8．0(1H；d)，7．58(1H；dd)，7．3(1H；br．)，7．05(2H；br．)，6．79(1H；d)，4．5(1H；m)，1．8-1．5(6H；m)，1．2-1．0(5H；m)．化合物443-环己基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用环己烷甲醛)，由2-氨基-5-氨磺酰基苯磺酰胺转化而成。m．p．252-254℃。化合物453-甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法F，由3-甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物还原而成。m．p．210-212℃。化合物462-环己基-1，2，3，4-四氢-6-喹唑啉N，N-二甲基磺酰胺

    将2-氨基苄胺(3g；25mmol)的THF(50ml)溶液加到三氟乙酸酐(3．8ml；27mmol)中，并在室温搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，加水搅拌，然后过滤。粗产物依次用方法A(用二甲胺作为胺)，方法D和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．＞300℃。MS(电喷)M+323．1H-NMR(DMSO-d6)：7．2(1H；dd)；7．1(1H；d)；6．68(1H；br)；6．62(1H；d)；3．85(1H；s)；3．8(2H；s)；2．2(1H；br)；1．8-1．0(11H；m)．化合物473-环己基-7-二甲基苯基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用二甲胺作为胺)和方法F进行转化。m．p．243-245℃。化合物483-环己基-7-(N，N-二乙氨基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用二乙胺作为胺)和方法F进行转化。m．p．207-209℃。化合物493-环己基-7-吡咯烷基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用吡咯烷作为胺)和方法F进行转化。m．p．244-246℃。化合物503-甲基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用多聚乙醛和催化量的TsOH)进行转化。m．p．255-256℃。化合物513-环丙基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用环丙烷甲醛)进行转化。m．p．228-231℃。化合物523-异丙基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用异丁醛)进行转化。m．p．237-239℃。化合物533-丙基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用丁醛)进行转化。m．p．147．4-151．2℃。化合物543-苄基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用苯基乙醛)进行转化。m．p．242-244℃。化合物553-环戊基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物环戊烷甲醛：N2下将室温下搅拌的环戊烷羧酸(2．16ml；20mmol)的无水THF(50ml)溶液加到NaBH4(2．28g；60mmol)中，并继续搅拌20分钟。将反应混合物冷却到0℃，用1小时加入BF3OEt2(10ml；80mmol)，同时将反应温度保持在+3℃以下。允许反应混合物升至室温，同时搅拌过夜。将反应混合物加到NaHCO3(饱和水溶液)和H2O中，用EtOAc萃取。合并的有机相用NaCl(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干，得到1．4g油，无需进一步纯化即可使用。

    将该油(1．4g)溶解于CH2Cl2(75ml)，加入在Al2O3上的PPC(30g；30mmol)*，然后在室温中搅拌1小时。过滤反应混合物，滤液在二氧化硅上蒸发，经柱色谱纯化得到纯的醛，以CH2Cl2的溶液形式使用。*：见Cheng Y．-S．，Liu W．-L．和Chen S．-H．，《合成》(Synthesis)，(1980)223。3-环戊基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(55)：用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用环戊烷甲醛)进行转化。m．p．258-260℃。化合物563-环己基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用哌啶作为胺)和方法F进行转化。m．p．262-264℃。化合物573-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用2-降冰片烯的外消旋内／外混合物)进行转化。分离得到两种分开的非对映体混合物，A：m．p．240-242℃和B：m．p．234-238℃。化合物583-环己基-7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用1，2，3，6-四氢吡啶作为胺)和方法F进行转化。m．p．237-239℃。化合物593-环己基-7-(N-甲基-N-苯基氨基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用N-甲基苯胺作为胺)和方法F进行转化。m．p．210-212℃。化合物603-环己基-7-(1’-(1’，2’，3’，4’-四氢喹啉基))磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用1，2，3，4-四氢喹啉作为胺)和方法F进行转化。m．p．218-220℃。化合物613-环己基-7-(4’-甲基哌嗪子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C，方法A(用N-甲基哌嗪作为胺)，方法D和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．227-229℃。化合物61的甲磺酸盐：将化合物61(0．6g；1．4mmol)溶解于99％EtOH(30ml)，并加入1M CH3SO3H的99％EtOH溶液。将混合物沉淀2小时，滤出形成的盐。用HPLC检查该盐的成分，以便将其与游离碱进行稳定性的比较。比较发现，在此条件下盐对于水解表现得更稳定，对水的溶解性为10mg／ml。化合物623-环己基-7-(4’-甲基磺酰基哌嗪子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物N-甲磺酰基哌嗪鎓(pierazinium)氯：在+5℃向搅拌的哌嗪(4．3g；50mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入CH3SO2Cl(4．25ml；55mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液。将粘稠的反应混合物在室温搅拌12小时，再加入CH2Cl2(100ml)，然后用1M HCl(300ml)萃取。滤出水相中形成的沉淀，得到2．66g N-甲磺酰基哌嗪鎓氯(32％)。3-环己基-7-(4’-甲基磺酰基哌嗪子基)磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(62)：用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用N-甲磺酰基哌嗪鎓氯作为胺(1．5eq．)，用3eq．K2CO3进行中和反应)和方法F进行转化。m．p．272-274℃。化合物633-环己基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用吗啉作为胺)和方法F进行转化。m．p．262-264℃。化合物643-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-7-溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物)，由5-溴-2-氨基苯磺酰胺(见化合物18)转化而成。m．p．200-204℃。化合物652-甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉N，N-二甲基磺酰胺2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉：将邻氨基苯甲酰胺(13．6g；100mmol)的乙酸(100ml)溶液回流60小时。将反应混合物蒸发至干，然后悬浮于H2O，过滤并用NaHCO3彻底洗涤，直到pH呈8-8．5。2-甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉N，N-二甲基磺酰胺：用方法A(用二甲胺作为胺)，由2-甲基-4-氧-3，4-二氢喹唑啉转化而成。m．p．264-266℃。化合物662-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉磺酰胺

    用方法A(用0．5M NH3的THF作为胺)，由2-三氟乙酰氨基苯甲酰胺(见化合物68)转化而成。m．p．311-314℃。化合物672-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉N，N-二甲基磺酰胺

    用方法A(用二甲胺作为胺)，由2-三氟乙酰氨基苯甲酰胺(见化合物68)转化而成。m．p．257-258℃。化合物682-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基磺酰胺

    在0℃将搅拌着的邻氨基苯甲酰胺(13．6g；100mmol)的THF(100ml)混合物加到三氟乙酸酐(15．2ml；110mmol)中。允许升至室温，并继续搅拌过夜。将分离出的固体风干，得到21．6g(93％)2-三氟乙酰氨基苯甲酰胺。用方法A(用1，2，3，6-四氢吡啶作为胺)将2-三氟乙酰氨基苯甲酰胺进行转化。m．p．227-230℃。化合物692-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉N-环己基磺酰胺

    用方法A(用环己基胺作为胺)，由2-三氟乙酰氨基苯甲酰胺(见化合物68)转化而成。m．p．261-263℃。化合物702-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉吗啉代磺酰胺

    用方法A(用吗啉作为胺)，由2-三氟乙酰氨基苯甲酰胺(见化合物68)转化而成。m．p．282-285℃。化合物712-环己基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉-N，N-二甲基磺酰胺

    用邻氨基苯甲酰胺作起始原料，依次用方法A(用25％NH3(aq．)作为胺。反应混合物中含有5-单和5，7-二磺酰胺，可以用色谱法进行分离)和方法G(用环己烷甲醛。缩醛胺自动氧化成芳香族的羟基喹唑啉)进行转化。m．p．306-310℃。化合物723-甲基-7-氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法A(用0．5M NH3的THF作为胺)，由3-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(见化合物73)转化而成。m．p．295-297℃。化合物733-甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    将2-氨基苯磺酰胺(17．2g；100mmol)在AcOH中回流5天。滤出产生的沉淀，用水洗涤，得到17．8g(91％)3-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。用方法A(用二甲胺作为胺)转化3-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。m．p．260-261℃。化合物743-甲基-7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法A(用1，2，3，6-四氢哌啶作为胺)，由3-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(见化合物73)转化而成。m．p．265-268℃。化合物753-甲基-7-环己基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法A(用环己胺作为胺)，由3-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(见化合物73)转化而成。m．p．239-242℃。化合物763-三氟甲基-7-二甲基氨磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C和方法A(用二甲胺作为胺)进行转化。m．p．240-242℃。化合物772-三氟甲基-4-氧-3，4-二氢-6-喹唑啉磺酸

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法C和方法A(用NaOH代替胺)进行转化。m．p．＞330℃。化合物783-环己基-8-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用间甲苯胺作起始原料，依次用方法B(通过从EtOAc／己烷重结晶，从2-氨基-4-甲基苯磺酰胺中分离出2-氨基-6-甲基苯磺酰胺)。用柱色谱法将2-氨基-6-甲基苯磺酰胺进一步纯化，然后方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．228-230℃。化合物793-环己基-8-羟甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物-8-甲酸：N2下在-78℃的5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(见化合物80)(0．30g；1．0mmol)的无水THF(15ml)溶液中加入s-BuLi的环己烷(1．3M，1．6ml，2．1mmol)。将黄色混合物在-78℃搅拌15分钟，并在溶液中鼓入无水CO2气体30分钟。移去冷却浴，允许混合物升至0℃。减压除去溶剂，剩余物用盐酸(0．2M，12ml)研制。粗产物从50％MeOH重结晶，得到300mg(82％)5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物-8-甲酸为无色晶体。3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物-8-羧酸：将5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物-8-甲酸(160mg；0．47mmol)溶解于99％EtOH(50ml)，并用Pd／C(10％，10mg)在1bar压力下氢化24小时。加入NaOH(1M，12ml)，用CeliteTM滤饼过滤混合物，并将混合物浓缩至10ml。慢慢加入浓盐酸使产物沉淀，得到110mg(76％)3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1二氧化物-8-甲酸为无色粉末。3-环己基-8-羟甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(79)：将NaBH4的三甘醇二甲醚(2M，0．75ml，1．5mmol)溶解于无水THF(20ml)，在N2中冷却到-50℃。加入BF3-乙醚合物(0．25ml，2．0mmol)，将混合物在-50℃搅拌10分钟。一次性加入固体3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物-8-甲酸(170mg；0．55mmol)，将所得悬浮液在-50℃搅拌6小时，然后在20℃搅拌过夜。用盐酸(1M，2ml)水解混合物，减压除去溶剂。剩余物用EtOAc(50ml)萃取，有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。产物在SiO2上进行快速色谱纯化，用EtOAc／正己烷(2∶1，v／v)洗脱，得到100mg(62％)3-环己基-8-羟甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色针状物。用方法F进一步转化产物。m．p．220-223℃。化合物803-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：用3-氯苯胺作起始原料，依次用方法B和方法E(用环己基碳酰氯)进行转化。5-氯-3-环己基-8-碘-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：N2下在-78℃的5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(596mg；2mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入s-BuLi的环己烷(1．3M，3．8ml，5mmol)。将黄色混合物在-78℃搅拌15分钟，然后加入I2(1．27g；5mmol)的无水THF(5ml)溶液。移去冷却浴，允许混合物升至0℃。加入NaHSO3(5％；20ml)，用EtOAc萃取(2×30ml)，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干，得到0．76g(90％)5-氯-3-环己基-8-碘-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。5-氯-3-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：将5-氯-3-环己基-8-碘-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(290mg；0．68mmol)，2-甲氧基苯基硼酸(122mg；0．80mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(10mg；2mol％)的1，2-二甲氧基己烷(50ml)和Na2CO3(2M，2ml，4mmol)的混合物在N2下回流2小时。减压除去溶剂，剩余物用EtOAc萃取(2×40ml)，有机相用饱和NaHCO3(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂。产物在SiO2上进行快速色谱纯化，用EtOAc／正己烷(1∶2，v／v)洗脱，得到200mg(73％)5-氯-3-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色晶体。3-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(80)：将5-氯-3-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(190mg；0．47mmol)溶解于99％EtOH(30ml)，并用Pd／C(10％，10mg)在1bar压力下氢化。用CeliteTM滤饼过滤混合物，然后减压除去溶剂，得到174mg(100％)5-氯-3-环己基-8-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色晶体。用方法F进一步转化产物。m．p．100-105℃。化合物813-环己基-8-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用合成化合物80的方法进行合成(用3-甲氧基苯基硼酸进行Pd催化的交叉偶合反应)。m．p．108-115℃。化合物823-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物5-氯-3-环己基-8-(二羟基硼基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：N2下在-78℃的5-氯-3-环己基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(见化合物80)(0．60g；2．0mmol)的无水THF(15ml)溶液中加入s-BuLi的环己烷(1．3M，3．8ml，5mmol)。将黄色混合物在-78℃搅拌15分钟，然后加入B(OCH3)3(0．57ml；5mmol)。移去冷却浴，允许混合物升至0℃，并继续搅拌1小时。混合物用盐酸(0．5M；12ml)进行水解，用EtOAc萃取(2×50ml)，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干，得到0．65g(95％)5-氯-3-环己基-8-(二羟基硼基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。5-氯-3-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：将5-氯-3-环己基-8-(二羟基硼基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(440mg；1．28mmol)，2-溴吡啶(0．14ml；1．50mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(10mg；2mol％)的1，2-二甲氧基乙烷(30ml)和Na2CO3(2M，3ml，6mmol)的混合物在N2下回流24小时。减压除去溶剂，剩余物用饱和NH4Cl(10ml)处理，用EtOAc萃取(2×40ml)。有机相用水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂。产物在SiO2上进行快速色谱纯化，用EtOAc／正己烷(2∶1，v／v)洗脱，得到280mg(58％)5-氯-3-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色晶体。3-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(82)：将5-氯-3-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(0．268g；0．713mmol)溶解于99％EtOH(50ml)，并用Pd／C(10％，10mg)在4bar压力下氢化24小时。用CeliteTM滤饼过滤混合物，然后减压除去溶剂。将剩余物溶解于EtOAc(50ml)，用磷酸盐缓冲液(pH=7，10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压除去溶剂，得到200mg(82％)3-环己基-8-(2-吡啶基)-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色晶体。用方法F进一步转化产物。m．p．200-203℃。化合物833-环己基-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用间茴香胺作起始原料，依次用方法B(经快速色谱分离(EtOAc／己烷)，从2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺中分离出2-氨基-6-甲氧基苯磺酰胺)和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．221-223℃。化合物845，7-二溴-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用甲酸乙酯和催化量的三乙胺)，由2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)转化而成。m．p．289-292℃。化合物85和863-环己基-2-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(85)和3-环己基-4-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(86)3-环己基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)和方法A(用吗啉作为胺)进行转化，得到3-环己基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。3-环己基-2-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物和3-环己基-4-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：将3-环己基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(2g；5mmol)，DEAD(2．35ml；15mmol)，PPh3(4g；15mmol)的无水THF(30ml)混合物冷却到0℃，然后加入MeOH(1．25ml；30mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干。加EtOAc搅拌，然后过滤。将分离出的沉淀与CH2Cl2一起搅拌，过滤后2-甲基异构体留在滤液中，4-甲基异构体成为沉淀物。4-甲基异构体经过从DMSO／H2O重结晶得以纯化；2-甲基异构体经柱色谱纯化(EtOAc)。3-环己基-2-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(85)：用方法F还原3-环己基-2-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。m．p．243-245℃。3-环己基-4-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(86)：用方法F还原3-环己基-4-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物。m．p．207-210℃。化合物877-甲基磺酰基氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物：用方法E(用4-氯丁酰氯)转化2-氨基苯磺酰胺而得。7-硝基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物：将在5℃搅拌的1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物(222mg；1mmol)的H2SO4(2ml)溶液加到KNO3(122mg；1．2mmol)的H2SO4(2ml)溶液中。允许反应混合物升至室温，并搅拌2小时。将反应混合物倒入冰水中，过滤并风干，得到190mg(71％)产物。7-氨基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物：将在-50℃搅拌的7-硝基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物(167mg；0．6mmol)的无水THF(2ml)溶液一批加到LiAlH4(115mg；3mmol)中。允许反应混合物升至室温，并搅拌过夜。加入H2O和10MNaOH淬灭反应混合物，搅拌，用硅藻土过滤，蒸发至干，得到150mg产物。7-甲基磺酰基氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物(87)：将搅拌的7-氨基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物(150mg；0．5mmol)和三乙胺(70μl；0．5mmol)的THF(1ml)溶液加到CH3SO2Cl(40μl；0．5mmol)溶液中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，然后悬浮于H2O再用EtOAc萃取。将有机相蒸发至干，经柱色谱纯化得到40mg产物。m．p．177-180℃。化合物887-氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用4-氯丁酰氯)，方法A(用0．5M NH3的THF作为胺)和方法F(用LiAlH4，室温)进行转化。m．p．260-262℃。化合物897-甲基氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用4-氯丁酰氯)，方法A(用甲胺作为胺)和方法F(用LiAlH4，室温)进行转化。m．p．244-245℃。化合物907-环己基氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用4-氯丁酰氯)，方法A(用环己胺作为胺)和方法F(用LiAlH4，室温)进行转化。m．p．195-197℃。化合物917-二甲基氨磺酰基-1，2，3，3a，4，5-六氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用4-氯丁酰氯)，方法A(用二甲胺作为胺)和方法F(用LiAlH4，室温)进行转化。m．p．240-243℃。化合物927-甲基氨磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    依次用方法E(用4-氯丁酰氯)和方法A(用甲胺作为胺)转化2-氨基苯磺酰胺。m．p．244-247℃。化合物937-二甲基氨磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    依次用方法E(用4-氯丁酰氯)和方法A(用二甲胺作为胺)转化2-氨基苯磺酰胺。m．p．251-253℃。化合物947-环己基氨磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    依次用方法E(用4-氯丁酰氯)和方法A(用环己胺作为胺)转化2-氨基苯磺酰胺。m．p．151-153℃。化合物957-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基-1，2，3，5-四氢苯并[e]吡咯并[2，1-c]-1，2，4-苯并噻二嗪-5，5-二氧化物

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用4-氯丁酰氯)和方法A(用1，2，3，6-四氢吡啶作为胺)进行转化。m．p．204-206℃。化合物963-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用2，4-二甲基苯胺作起始原料，依次用方法B和方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物。柱色谱分离得到两种非对映体，各为两个非对映体的混合物)进行转化。异构体混合物A，m．p．160-165℃；异构体混合物B，m．p．182-187℃。化合物973-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物3-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)和方法A(用二乙胺作为胺)进行转化。N2下在-78℃将溶解于无水THF(15ml)的转化所得产物(0．60g；1．5mmol)加到s-BuLi的环己烷(1．3M，2．5ml，3．2mmol)中。将黄色混合物在-78℃搅拌25分钟。用无水DMF(0．3ml；4mmol)淬灭反应，然后将混合物在-78℃搅拌20分钟。移去冷却浴，允许混合物升至0℃。加入盐酸(0．5M；10ml)，混合物用EtOAc萃取(40ml)。有机相用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干。将剩余物溶解于丙酮(8ml)。在几分钟内加入Et2O(30ml)使产物结晶，得到0．41g(64％)3-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色晶体。3-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(97)：将3-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲酰基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(0．20g；0．46mmol)溶解于99％EtOH(60ml)。滴入一小滴浓盐酸以保证完全氢化。将混合物用Pd／C(10％，10mg)在4bar压力下氢化24小时。用CeliteTM滤饼过滤混合物，然后蒸发至干。将剩余物溶解于EtOAc(50ml)，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发至干，得到0．18g(95％)3-环己基-7-(N，N-二乙基氨磺酰基)-5-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物为无色粉末。用方法F进一步转化产物。m．p．206-208℃。化合物983-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二苯基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法H(用苯基硼酸)和方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物)转化3，5-二溴-2-氨基苯磺酰胺(见化合物125)。m．p．222-225℃。化合物993-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法A(用25％NH3(aq．)作为胺)和方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物)转化2-氨基苯磺酰胺。m．p．172-180℃。化合物1003-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二氯-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法B和方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物，产物作为非对映体混合物被分离)转化2，4-二氯苯胺。m．p．149-151℃。化合物1015-溴-3-环己基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物2-氨基-5-氨磺酰基苯磺酰胺：将搅拌的2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯磺酰胺(11．4g；40mmol)和Pd／C(750mg)的EtOH(300ml)悬浮液在1bar压力下氢化，直到氢消耗停止(24小时)。将反应混合物蒸发至干，再重新悬浮于THF，用硅藻土过滤。将滤液蒸发至干，分离出的固体用沸腾的EtOAc洗涤(2×150ml)，得到9．58g(95％)产物。2-氨基-3-溴-5-氨磺酰基苯磺酰胺：将搅拌的2-氨基-5-氨磺酰基苯磺酰胺(3．77g；15mmol)的AcOH(50ml)溶液加到Br2(0．78ml；15mmol)的AcOH(10ml)溶液中。将反应混合物在70℃加热6天，然后蒸发至干。重新悬浮于MeOH(85ml)，加入固体KOH(3．8g；68mmol)。将反应混合物在60℃加热2．5小时(使形成的3-甲基-，3-溴甲基-，3-二溴甲基-和3-三溴甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪当场水解)，过滤，中和及蒸发至干。经柱色谱分离，得到3．1g(63％)产物。5-溴-3-环己基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(101)：用方法G(用环己烷甲醛)转化2-氨基-3-溴-5-氨磺酰基苯磺酰胺。m．p．254-258℃。化合物1022-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-6，8-二溴-1，2，3，4-四氢喹唑啉2-氨基-3，5-二溴苄胺：将0℃的2-氨基苄胺(6．1g；50mmol)的CHCl3(100ml)混合物加到Br2(5．1ml；100mmol)的CHCl3(45ml)溶液中并使反应温度保持在+2℃以下。移去冷却浴，将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤沉淀物，用柱色谱进行纯化。2-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-6，8-二溴-1，2，3，4-四氢喹唑啉(102)：用方法G(用2-降冰片烯甲醛的外消旋内／外混合物)转化2-氨基-3，5-二溴苄胺。m．p．240℃。化合物1032-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-6，8-二溴-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉3，5-二溴邻氨基苯甲酰胺：将搅拌的邻氨基苯甲酰胺(13．6g；0．1mol)的AcOH(350ml)悬浮液加到Br2(10．3ml；0．2mol)溶液中。将反应混合物在45℃搅拌120分钟，然后倒入H2O(1．5L)中，过滤。从96％EtOH(约1L)重结晶(包括保温过滤)，得到23．6g(80％)产物。2-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-6，8-二溴-4-氧-1，2，3，4-四氢喹唑啉(103)：用方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物)转化3，5-二溴邻氨基苯甲酰胺。将产物分离成各自的非对映体混合物。A：m．p．213-215℃；B：m．p．209-210℃。化合物1043-双环[2．2．1]庚-5’-烯-2’-基-5，7-二溴-4-氧-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用双环[2．2．1]庚-5-烯-2-甲醛的外消旋内／外混合物)转化2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)。对所得非对映体混合物进行柱色谱纯化，得到理论上可能的四种非对映体中的三种。A：m．p．202-206℃；B：m．p．196-199℃；C：m．p．180-184℃。化合物1055，7-二溴-3-双环[2．2．1]庚烷-2’-基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物双环[2．2．1]庚烷-2-甲醛：将搅拌的2-降冰片基甲醇(0．5ml；5．8mol)和在Al2O3上的PCC*的CH2Cl2(25ml)悬浮液在2-3℃搅拌1小时，然后允许慢慢升至室温。过滤反应混合物，固体物质用CH2Cl2洗涤(2×25ml)。将合并的有机相吸收在二氧化硅上，色谱分离后得到300mg(42％)产物为油。*：见Cheng Y．-S．，Liu W．-L．和Chen S．-H．，《合成》，(1980)223。5，7-二溴-3-降冰片基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(105)：用方法G(用双环[2．2．1]庚烷-2-甲醛的外消旋内／外混合物)转化2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)。m．p．182-183℃。化合物1063-环己基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用环己烷甲醛)转化2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)。m．p．166-167℃。化合物1073-金刚烷基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物1-金刚烷甲醛：将用于2-降冰片基甲醇(见化合物105)的方法用来氧化1-金刚烷基甲醇*。*：见Cheng Y．-S．，Liu W．-L．和Chen S．-H．，《合成》，(1980)223。3-金刚烷基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(107)：用方法G(用1-金刚烷基甲醛)转化2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)。m．p．270-273℃。化合物1083-苯基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用苯甲醛)转化2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)。m．p．186-189℃。化合物1093-乙氧基-5，7-二溴-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    将搅拌的2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)(666mg；2mmol)，原甲酸乙酯(15ml；90mmol)和H2SO4(0．05ml)混合物回流过夜。将反应混合物蒸发至干，进行柱色谱纯化。m．p．96-98℃。化合物1103-甲基-5，7-二溴-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    将搅拌的2-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺(见化合物125)(660mg；2mmol)溶液在Ac2O(25ml；265mmol)中回流过夜。将反应混合物倒入冰中并过滤。分离出的固体用Et2O洗涤。m．p．287-289℃。化合物1113-环己基-6-甲基-7-(2’-吡啶基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    在-78℃以保持温度不超过-70℃的速率向t-BuLi(1．7M于戊烷，25ml，42mmol)的无水THF(50ml)溶液中添加2-溴吡啶(1．9ml；20mmol)。将混合物在-78℃继续搅拌30分钟。慢慢加入ZnCl2(2M于THF，30ml，60mmol)溶液。移去冷却浴，升温至20℃。加入5-碘-2-氨基苯磺酰胺(见化合物37)(1．0g，3．2mmol)和Pd(PPh3)4(0．3g，8mol％)，将混合物回流6小时。蒸发除去THF，剩余物用EDTA(53g，0．18mol)处理，并用1M NaOH使其稍微呈碱性(pH≈8-9)，接着用EtOAc萃取(3×100ml)，干燥(Na2SO4)。将有机相浓缩至约40ml，慢慢加入正己烷。滤出产物，得到0．72g(87％)2-氨基-4-甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯磺酰胺为浅黄色晶体。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．229-231℃。化合物1123-环己基-6-甲基-7-(4’-三唑基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物5-碘-4-甲基-2-氨基苯磺酰胺：用方法B转化间甲苯胺，然后用柱色谱法分离两个异构体，得到4-甲基-2-氨基苯磺酰胺。

    将在0℃搅拌的4-甲基-2-氨基苯磺酰胺(620mg；3．3mmol)的CHCl3(7ml)悬浮液加到一氯化碘(1．6g；9．9mmol)的CHCl3(7ml)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌，直到H-NMR显示起始原料已全部转变。过滤反应混合物，分离出的固体依次用少量CHCl3，NaHCO3(饱和水溶液)和H2O洗涤，风干后得到640mg(62％)产物。3-环己基-6-甲基-7-(4’-三唑基)-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(112)：用方法I(用三甲基甲硅烷基乙炔)和方法G(用环己烷甲醛)转化5-碘-4-甲基-2-氨基苯磺酰胺。FAB+348．1H-NMR(DMSO-d6)：8．0(1H；br)；7．65(1H；br)；7．25(1H；s)；7．22(1H；s)；6．95(1H；br)；6．8(1H；s)；4．45(1H；dd)；2．35(3H；s)；1．95-1．8(2H；m)；1．8-1．6(3H；m)；1．3-1．0(6H；m)．化合物1133-环己基-6-甲基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物N-乙酰基-3-甲基苯胺：将间甲苯胺(10ml；93mmol)加到搅拌着的乙酸酐(30ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌1．5小时，然后蒸发至干，加H2O搅拌，过滤后得到13g(94％)产物。3-环己基-6-甲基-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：用方法A(用25％NH3(aq．)作为胺。脱乙酰化反应完成)和方法G(用环己烷甲醛)转化N-乙酰基-3-甲基苯胺。m．p．231-233℃。化合物1143-环戊基-6-甲基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物环戊烷碳酰氯：将环戊烷羧酸(0．55ml；5mmol)在亚硫酰氯(1ml)中回流3小时。将反应混合物冷却到室温，然后蒸发至干，无需纯化即可直接使用。3-环戊基-6-甲基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(114)：用间甲苯胺作起始原料，依次用方法B(通过重结晶(EtOAc／己烷)从2-氨基-4-甲基苯磺酰胺分离2-氨基-6-甲基苯磺酰胺)，方法E(用环戊烷碳酰氯)，方法A(用哌啶作为胺)和方法F进行转化。m．p．229-230℃。化合物1153-环己基-6-甲基-7-吗啉代磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用间甲苯胺作起始原料，依次用方法B(通过重结晶(EtOAc／己烷)从2-氨基-4-甲基苯磺酰胺分离2-氨基-6-甲基苯磺酰胺)，方法E(用环戊烷碳酰氯)，方法A(用吗啉作为胺)和方法F进行转化。m．p．268-271℃。化合物1163-环己基-6-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法B(通过从MeOH结晶分离该异构体)转化3-溴-4-甲基苯胺，得到2-氨基-4-溴-5-甲基苯磺酰胺。

    将2-氨基-4-溴-5-甲基苯磺酰胺(100mg，0．38mmol)，2-甲氧基苯基硼酸(76mg，0．50mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(13mg，5mol％)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和Na2CO3(2M，1ml，2mmol)混合物在N2下回流4小时。减压除去溶剂，剩余物用饱和NaRCO3(10ml)处理，用EtOAc萃取(2×25ml)。有机相用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，减压除去溶剂。产物在SiO2上用快速色谱法纯化，用EtOAc／正己烷(1∶1，v／v)洗脱，得到100mg(90％)2-氨基-4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基苯磺酰胺为无色粉末。用方法G(用环己烷甲醛)进一步转化产物。m．p．172-175℃。化合物1173-环己基-6-甲氧基-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用间甲苯胺作起始原料，依次用方法B(通过快速色谱技术(EtOAc／己烷)从2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺分离2-氨基-6-甲氧基苯磺酰胺)，方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．237-240℃。化合物118和1223-环己基-7，8-乙二氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(122)和3-环己基-6，7-乙二氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(118)

    用6-氨基-1，4-苯并二噁烷作起始原料，再用方法B将其转化成乙二氧基-2-氨基苯磺酰胺异构体的混合物。用柱色谱法分离这两个异构体。3-环己基-6，7-乙二氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(118)：用方法G(用环己烷甲醛)转化2-氨基-5，6-乙二氧基苯磺酰胺。m．p．196-200℃。3-环己基-7，8-乙二氧基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(122)：用方法G(用环己烷甲醛)转化2-氨基-7，8-乙二氧基苯磺酰胺。m．p．268-270℃。化合物1193-环己基-6-氯-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用环己烷甲醛)转化2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯磺酰胺。m．p．274-276℃。化合物1203-苯基-6-氯-7-氨磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用方法G(用苯甲醛)转化2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯磺酰胺。m．p．235-238℃。化合物1213-环己基-6-溴-7-哌啶子基磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物

    用间溴苯胺作起始原料，依次用方法B(通过重结晶(EtOAc／己烷)从2-氨基-4-溴苯磺酰胺分离2-氨基-6-溴苯磺酰胺)，方法C，方法A(用哌啶作为胺)，方法D和方法G(用环己烷甲醛)进行转化。m．p．238-241℃。化合物122

    见化合物118。化合物1232-环己基甲基氨基-5-N，N-二甲基氨磺酰基苯磺酰胺

    用2-氨基苯磺酰胺作起始原料，依次用方法E(用环己烷碳酰氯)，方法A(用二甲胺作为胺)，方法F(将反应混合物放置过夜，同时用DIBALH在室温下搅拌)进行转化。m．p．123-125℃。化合物1242-乙基氨基-7-(1’，2’，3’，6’-四氢哌啶子基)磺酰基苯磺酰胺

    依次用方法A(用1，2，3，6-四氢哌啶作为胺)和方法F(用LiAlH4；室温)转化3-甲基-1，2-二氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(见化合物73)。m．p．175-177℃。化合物1252-氨基-3，5-二溴苯磺酰胺

    将搅拌的2-氨基苯磺酰胺(8．6g；50mmol)的AcOH(100ml)溶液慢慢加到Br2(5．13ml；100mmol)的AcOH(20ml)溶液中。将反应混合物在55℃加热60小时，然后倒入冰水(800ml)中，过滤，吸收在二氧化硅上，并用柱色谱纯化，得到11．1g(67％)产物。m．p．165-169℃。化合物1262-乙酰氨基苯磺酰胺

    将在0℃搅拌的2-氨基苯磺酰胺(1．72g；10mmol)和三乙胺(1．53ml；11mmol)的THF(25ml)溶液加到AcCl(0．85ml；12mmol)中，并在室温继续搅拌过夜。将反应混合物过滤后吸收在二氧化硅上，用柱色谱纯化，得到1．7g(79％)产物。m．p．153．5-155．5℃。化合物1273-异丁基-8-(哌啶子基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物N-(3’-甲基-1’-羧基丁基)-2-硝基苯磺酰胺：将2-硝基苯磺酰氯(11g；50mmol)和NaOH(2．1g；53mmol)的H2O(100ml)溶液加到DL-亮氨酸(6．55g；50mmol)中，并在室温搅拌过夜。在反应混合物中加入4M NaOH(12．5ml)，然后过滤。滤液用1M HCl(50ml)酸化，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，然后蒸发至干，得到6．7g(42％)产物。3-异丁基-4-氧-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：将搅拌的N-(3’-甲基-1’-羧基丁基)-2-硝基苯磺酰胺(6．7g；21．2mmol)和10％Pd／C(200mg)的无水EtOH悬浮液在1bar压力下氢化。用硅藻土过滤反应混合物，然后蒸发至干。向在0℃的粗产物的无水THF(50ml)溶液中加入N-羟基琥珀酰亚胺(2．53g；22mmol)和DCC(4．54g；22mmol)。将反应混合物慢慢升至室温，并搅拌过夜。过滤反应混合物，用THF洗涤所得固体。将合并的有机相蒸发至干，在剩余物中加H2O，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，然后蒸发至干，得到3g(53％)产物。3-异丁基-8-哌啶子基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物：N2下于0℃将3-异丁基-4-氧-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(500mg；1．8mmol)的无水THF(20ml)溶液加到2M BH3·SMe2(9．2ml；18mmol)溶液中。添加完后将反应混合物升至室温，然后回流2小时。将反应混合物冷却到室温，小心添加6M HCl(15ml)。添加7．5M NaOH(aq．)使反应混合物呈强碱性，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，然后蒸发至干，得到320mg(70％)产物。用方法A(用哌啶作为胺)转化产物。m．p．209-211℃。化合物1283-环己基-8-(哌啶子基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物DL-环己基甘氨酸：将NH4Cl(17g；0．32mol)加到NaCN(15．9g；0．32mol)的H2O(60ml)溶液中，然后加入环己烷甲醛(37ml；0．32mol)的MeOH(60ml)溶液。将反应混合物在室温剧烈搅拌2小时。反应混合物用H2O(100ml)稀释，用甲苯萃取(2×70ml)。合并的有机相用H2O洗涤(2×50ml)，用6M HCl萃取(2×90ml)。将酸性水相与酸化过程中形成的沉淀合并，然后回流24小时。将反应混合物冷却到室温，用25％NH3(aq．)使之稍微呈碱性。滤出形成的沉淀，用冷H2O洗涤，风干后得到13g(26％)游离氨基酸。

    用合成化合物127的方法合成化合物128(用DL-环己基甘氨酸作为氨基酸)。化合物1293-环己基-7-环戊基亚磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物2-氨基-5-环戊硫基苯磺酰胺：N2下将5-碘-2-氨基苯磺酰胺(1．192g；4mmol)，三乙胺(750μl；10mmol)，CuI(76mg；0．4mmol)；环戊基硫醇(590μl；6mmol)和Pd(PPh3)4(462mg；0．4mmol)的无水二噁烷(10ml)混合物在一个带螺盖的安瓿中于130℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用H2O稀释，再用4M NaOH使之呈碱性，用硅藻土过滤。将滤液中和至pH8．5，然后蒸发至干。经柱色谱纯化得到327mg(30％)产物。3-环己基-7-环戊基亚磺酰基-1，2，3，4-四氢-1，2，4-苯并噻二嗪-1，1-二氧化物(129)：在Ali和Bohnert(《合成》，(1998)1238)所述条件下，用2当量Br2将2-氨基-5-环戊硫基苯磺酰胺进行环上溴化作用(3位)和S氧化作用。将产物在1bar压力下用5％Pd／C的96％EtOH还原，然后用方法G(用环己烷甲醛)转化。

    下表汇总了上述化合物。