4-( 取代 -1,3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1,4- 二氢 噁嗪 -2- 酮类化合物及其制备方法和应用 技术领域 本发明涉及一类苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化合物、 制备方法及其应用， 尤其涉 及 4- 联二炔基 -4- 三氟甲基苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化合物、 制备方法及其应用。
背景技术
病毒感染引起多种疾病， 严重危害人类的健康和生命， 约 60％流行性传染病是由 病毒感染引起的。 迄今， 全世界已发现的病毒超过 3000 种， 常见如 ： 流感病毒， 肝炎病毒 ( 如 HBV， HCV 等 )， 艾滋病病毒 (HIV)。抗病毒药只是病毒抑制剂 (Virustatic agentis)， 抑制 病毒的繁殖， 修复被破坏的组织， 缓和病情使之不出现临床症状。 如目前发展的化学治疗艾 滋病药物， 均为逆转录酶抑制剂， 可以阻止 mDNA 的延长， 干扰 HIV 的逆转录过程。根据作用 机理不同， 逆转录酶抑制剂分为核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。
其中非核苷类逆转录酶抑制剂是一类重要的抗艾滋病毒药物， 如 Nevirapine、 Delavirdine 和 Efavirenz 等， 这些药物已经在临床上得到广泛应用。Efavirenz 由于 合 成 简 单， 疗 效 显 著， 尤 其 引 起 关 注 (Antimicrob.Agents Chemother.1995， 39， 2602. J.Org.Chem.1998， 63， 8536。Bioorg.Med.Chem.Lett.1999， 9， 2805.Angew.Chem.， Int. Ed.Engl.1999， 38， 711.J.Org.Chem.2003， 68， 754.)。但这类药物在存在一定缺陷， 一方面 毒副作用比较大， 另一方面长期使用易产生抗性。 因此发展新的抗艾滋病毒药物非常重要。 4- 联二炔基 -4- 三氟甲基苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化合物、 制备方法及其抗 HIV、 HBV 和 HCV 在现有文献中未见报道。发明内容
本发明的目的旨在提供一种新型 4- 联二炔基 -4- 三氟甲基苯并 -1， 4- 二氢噁 嗪 -2- 酮类化合物， 本发明的另一个目的是提供上述新型的 4- 联二炔基 -4- 三氟甲基苯 并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化合物的制备方法和其应用。
本发明的 4- 联二炔基 -4- 三氟甲基苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化合物， 它是具 有以下化学结构通式的化合物 ：
式中 R 为 1-6 碳烷基， 3-7 员环烷基， 芳香基团如苯基， 萘基， 呋喃基， 吡啶基。 R1 为 5， 6， 7， 8 位 - 卤素、 硝基、 氨基、 1-3 碳烷基或 1-3 烷氧基。
所述的 4-( 取代 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化
合物 (I) 的合成中间体 (A) 为具有取代的 2-(2-(4- 甲氧基苄氨 ) 苯基 )-1， 1， 1- 三氟 -3， 5- 己二炔 -2- 醇， 其通式结构为 ：
所述化合物 (I) 和中间体 (A) 为消旋、 (R) 或 (S) 构型的手性化合物。
所述的 4-( 取代 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (I) 的制备方法， 按照下示路线制备 ：
有机溶剂中， 在碱作用下， 化合物 A 与光气在 -20 ～ 30℃下反应。反应完全后， 减 压脱去溶剂， 无需进一步纯化， 与硝酸铈铵在有机溶剂中反应， 得到目标化合物 (I)。
所述的中间体 (A) 的制备方法， 按照下示路线制备 ：
将 1 ～ 3 摩尔的 4- 取代 -1， 3- 二炔， 于 -78 ～ 40℃在 1 ～ 3 摩尔碱作用下， 在有 机溶剂中， 用手性氨基醇试剂诱导下， 与 1 摩尔取代的 2- 氨基苯基三氟甲基酮完全反应后， 经洗涤、 萃取、 分离， 得到目标中间体取代的 2-(2-(4- 甲氧基苄氨 ) 苯基 )-1， 1， 1- 三氟 -3， 5- 己二炔 -2- 醇 (A)。
本发明效果在于， 通过向 4- 三氟甲基苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮中引入联炔基 团， 合成方法简便可行， 收率高， 将其应用于制备抗 HIV 或抗 HBV 或 HCV 病毒药物， 具有较好 的应用价值。 所述抗 HIV 病毒药物为抗艾滋病药物 ； 所述抗 HBV 病毒药物为抗乙肝药物 ； 所 述抗 HCV 病毒药物为抗丙肝药物。
具体实施方式
本发明的化合物 (A) 按照下示路线制备将 4- 取代 -1， 3- 二炔， 于 -78 ～ 40℃在碱作用下， 在有机溶剂中， 与取代的 2- 氨 基苯基三氟甲基酮完全反应后， 经洗涤、 萃取、 分离， 得到目标中间体 (A) ； 4- 取代 -1， 3- 二 炔与碱及取代的 2- 氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为 1 ～ 3 ∶ 1 ～ 3 ∶ 1。
所述的碱为格氏试剂、 烷基锂试剂、 烷基锌试剂、 氢化锂、 氢化钠、 氢化钾。
用手性氨基醇作为配体， 用于二炔与取代的 2- 氨基苯基三氟甲基酮反应。手性 氨基醇配体与 2- 氨基苯基三氟甲基酮的摩尔配比为 0.05 ～ 1 ∶ 2。手性氨基醇为 (1R， 2S)-2- 氨基 -1- 苯基正丙 -1- 醇、 (1S， 2R)-2- 氨基 -1- 苯基正丙 -1- 醇、 (1R， 2S)-2- 二 甲氨基 -1- 苯基正丙 -1- 醇、 (1R， 2S)-1- 苯基 -2-(1- 吡咯 ) 正丙 -1- 醇、 (1S， 2S)-2- 二 甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 ) 正丙 -1， 3- 二醇、 (1R， 2R)-2- 二甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 ) 正 丙 -1， 3- 二醇、 (1S， 2S)-2- 二甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇、 (1R， 2R)-2- 二甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇、 (1S， 2S)-2- 苄甲 氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇、 (1R， 2R)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基 苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇、 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 叔丁氧 基 ) 正丙 -1- 醇、 (1R， 2R)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 叔丁氧基 ) 正丙 -1- 醇。
4-( 取代 1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮类化合物 (I) 的制备方法 ：
有机溶剂中， 在碱作用下， 化合物 A 与光气在 -20 ～ 30℃下反应。反应完全后， 减 压脱去溶剂， 无需进一步纯化， 与硝酸铈铵在有机溶剂中反应， 得到目标化合物 (I)。
碱为三乙胺， 吡啶， 4- 二甲基吡啶， 二甲基苯基胺， 三异丙基胺， 二异丙基乙基胺。
溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷、 四氯甲烷、 乙醚、 四氢呋喃、 苯、 甲苯、 二甲苯， 乙腈， 乙 酸乙酯。
实例 1 ： 当 R 为环丙烷基， R1 为 5- 氯时， 中间体 A 的合成 ：
在干燥且氩气置换过的 100mLSchlenck 反应瓶中， 加入 (1R， 2S)-1- 苯基 -2-(1- 吡 咯 ) 正丙 -1- 醇 (4.52g， 22mmol) 和三苯甲烷 (0.1g)， 用无水四氢呋喃 (10mL) 溶解。将混 合物冷却酯 -10℃， 将 18.4mL(44mmol) 正丁基锂的正己烷溶液 (2.4M in hexanes) 慢慢加 入并确保温度在 5℃以下， 2 小时滴加完毕， 得到酒红色溶液。 再加入 4- 环丙基 -1， 3 丁二炔 (1.98g， 22mmol)， 30 分钟加毕。继续在 0 ～ 5℃搅拌 30 分钟， 然后冷却至 -60℃。将溶解有 5- 氯 -2-(4’ - 甲氧基苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮 (3.44g， 10mmol) 的四氢呋喃 (5mL) 滴加 入上述酒红色混合物中， 保证反应内温在 -50 ～ -55℃以下。 反应继续在此温度下搅拌 1 个 小时， 随后用 1M 柠檬酸终止反应。混合物升至室温， 并加入 20mL 乙酸乙酯， 转移至分液漏 斗中分液， 得到有机层。 食盐水洗涤一次， 有机层干燥， 减压脱去溶剂， 粗产物进行快速柱色 1 谱分离， 得到无色粘稠物， 重 4.12 克， 收率 95％， 92.5％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.72-0.85(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.40-1.52(m， cyclopropane-H， 1H)， 3.76(s， CH3， 3H)， 5.02(s， CH2， 2H)， 6.45(d， Ar-H， 1H)， 6.80-7.20(m， Ar-H， 6H)。
实例 2 ： (S)-6- 氯 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-1)
将实验 1 制得的化合物 4.01 克 (9.2mmol) 和三乙胺 (2.32g， 23mmol) 溶解在 12mL 甲苯中， 然后在室温下加入 20％的光气甲苯溶液 (11g， 11.0mmol)， 30 分钟加毕， 继续在此 温度下搅拌 1 个小时。加入甲醇 (0.12g， 3.6mmol) 与未反应的光气作用 30 分钟， 加入水 10mL 和 10mL 乙酸乙酯， 反应混合物转移至分液漏斗， 分液得到有机层。干燥， 减压脱去溶 剂， 用柱色谱分离， 定量得到无色粘稠化合物。
将 所 得 的 粘 稠 化 合 物 溶 解 到 20mL 乙 腈 中， 室 温 加 入 硝 酸 铈 铵 (CAN)(15.1g， 27.6mmol) 的水溶液 20mL， 并搅拌 1 个小时。再加入 Na2S2O5(3.2g) 反应消耗去 4- 甲氧 基苯甲醛。将混合物转移至分液漏斗中， 并加入乙酸乙酯 20mL， 分离得到有机层， 再水洗 一次。干燥， 脱去溶剂， 粗产物进行柱色谱分离， 得到 (S)-6- 氯 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (1)， 重 1.94 克， 收率 62％， 90％ 1 ee。 HNMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.78-0.90(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.45-1.55(m， cyclopropane-H， 1H)， 6.80(d， Ar-H， 1H)， 7.00-7.20(m， Ar-H， 2H)， 9.38(s， NH， 1H)。
实例 3 ： (R)-6- 氯 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1，
4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (R-1)
与 实 例 1、 2 类 似 的 方 法 用 0.05 当 量 的 (1S， 2S)-2- 苄 甲 氨 基 -1-(4- 硝 基 苯 基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 制得 (R)-6- 氯 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二 炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (R-1)， 收率 53％， 85％ ee。
实例 4 ： (S)-6- 氯 -4-(4- 环己基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二 氢噁嗪 -2- 酮 (S-2)
与实例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环己基 -1， 3- 丁二炔为原料， 用 0.1 当量的 (1R， 2S)-2- 二甲氨基 -1- 苯基正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为乙醚， 反应在 -20℃条 件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-(4- 环己基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二 1 氢噁嗪 -2- 酮 (S-2)， 收率 46％， 91％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 1.40-1.70(m， cyclohexane-H， 10H)， 2.40-2.48(m， cyclohexane-H， 1H)， 6.79(d， Ar-H， 1H)， 6.94-7.12(m， Ar-H， 2H)， 9.34(s， NH， 1H)。
实例 5 ： (S)-6- 氯 -4-(4- 甲基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢 噁嗪 -2- 酮 (S-3)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 1， 3- 戊二炔为原料， 用 0.2 当量的 (1S， 2S)-2- 二甲 氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为甲苯， 反 应在 0℃条件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-(4- 甲基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 1 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-3)， 收率 46％， 82％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 1.90(s， CH3， 3H)， 6.82(d， Ar-H， 1H)， 7.02-7.24(m， Ar-H， 2H)， 9.38(s， NH， 1H)。
实例 6 ： (S)-6- 氯 -4-(4- 正己基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二
氢噁嗪 -2- 酮 (S-4)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 1， 3- 葵二炔为原料， 用 0.3 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲 氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 叔丁氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为二甲苯， 反应在 20℃条件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-(4- 正己基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 1 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-4)， 收率 48 ％， 83 ％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.89(t， CH3， 3H)， 1.29-1.45(m， n-hexane-H， 8H)， 2.34(t， n-hexane-H， 2H)， 6.88(d， Ar-H， 1H)， 7.08-7.30(m， Ar-H， 2H)， 9.40(s， NH， 1H)。
实例 7 ： (S)-6- 氯 -4-(4- 苯基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢 噁嗪 -2- 酮 (S-5)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 苯基 -1， 3- 丁二炔为原料， 用 0.4 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所 用溶剂为二氯甲烷， 反应在 10 ℃条件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-(4- 苯基丁 -1， 3- 二炔 1 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-5)， 收率 72％， 93％ ee。H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 6.88-7.60(m， Ar-H， 8H)， 9.36(s， NH， 1H)。
实例 8 ： (S)-6- 氯 -4-[4-(2- 吡啶基 ) 丁 -1， 3- 二炔基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-6)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4-(2- 吡啶基 )-1， 3- 丁二炔为原料， 用 0.6 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应 所用溶剂为三氯甲烷， 反应在 30℃条件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-[4-(2- 吡啶基 ) 丁 -1， 3- 二炔基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-6)， 收率 80 ％， 75 ％ ee。1H
NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 6.95-8.00(m， Ar-H&Py-H， 7H)， 9.34(s， NH， 1H)。
实例 9 ： (S)-6- 氯 -4-[4-(1- 萘基 ) 丁 -1， 3- 二炔基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-7)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4-(1- 萘基 )-1， 3- 丁二炔为原料， 用 0.8 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用 溶剂为乙酸乙酯， 反应在 0℃条件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-[4-(1- 萘基 ) 丁 -1， 3- 二炔 1 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-7)， 收率 85％， 92％ ee。 HNMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 7.00-8.10(m， Ar-H， 10H)， 9.30(s， NH， 1H)。
实例 10 ： (S)-6- 氯 -4-[4-(2- 呋喃基 ) 丁 -1， 3- 二炔基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-8)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4-(2- 呋喃基 )-1， 3- 丁二炔为原料， 用 1.0 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所 用溶剂为乙腈， 反应在 0℃条件下进行， 得到 (S)-6- 氯 -4-[4-(2- 呋喃基 ) 丁 -1， 3- 二炔 1 基 ]-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-8)， 收率 85％， 52％ ee。H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 6.50-6.53(m， furan-H， 2H)， 7.00-7.85(m， Ar-H&furan-H， 4H)， 9.33(s， NH， 1H)。
实例 11 ： (S)-5， 6- 二氟 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯 并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-9)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 5， 6- 二氟 -2-(4’ -甲 氧基苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮为原料， 用 1.2 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基 苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为甲苯， 所用碱为吡啶， 反 应在 25℃条件下进行， 得到 (S)-5， 6- 二氟 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲 1 基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-9)， 收率 85％， 89％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.80-0.91(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.44-1.54(m， cyclopropane-H， 1H)， 7.00-7.22(m， Ar-H， 2H)， 9.34(s， NH， 1H)。
实例 12 ： (S)-6- 二甲氨基 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯 并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-10)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 5- 二甲氨基 -2-(4’ -甲 氧基苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮为原料， 用 1.5 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基 苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为甲苯， 所用碱为 4- 二甲 氨基吡啶， 反应在 15℃条件下进行， 得到 (S)-6- 二甲氨基 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔 1 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-10)， 收率 48％， 81％ ee。H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.77-0.89(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.40-1.50(m， cyclopropane-H， 1H)， 3.40(s， 2xCH3， 6H)， 6.84(d， Ar-H， 1H)， 7.00-7.22(m， Ar-H， 2H)， 9.36(s， NH， 1H)。
实例 13 ： (S)-6- 甲基 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-11)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 5- 甲基 -2-(4’ - 甲氧 基苄氨基 ) 苯基 三氟甲基甲酮为原料， 用 1.8 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯 基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为甲苯， 所用碱为 4- 二甲氨基 吡啶， 反应在 30℃条件下进行， 得到 (S)-6- 甲基 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三 1 氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-H)， 收率 55％， 84％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.78-0.88(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.42-1.50(m， cyclopropane-H， 1H)， 2.20(s， CH 3， 3H)， 6.85(d， Ar-H， 1H)， 7.01-7.20(m， Ar-H， 2H)， 9.34(s， NH， 1H)。
实例 14 ： (S)-6- 甲氧基 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯 并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-12)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 5- 甲氧基 -2-(4’ -甲 氧基苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮为原料， 用 2.0 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝 基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为甲苯， 所用碱为二异 丙基乙基胺， 反应在 20℃条件下进行， 得到 (S)-6- 甲氧基 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔 1 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-12)， 收率 50％， 83％ ee。H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.78-0.89(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.40-1.49(m， cyclopropane-H， 1H)， 3.64(s， CH3， 3H)， 6.84(d， Ar-H， 1H)， 7.00-7.22(m， Ar-H， 2H)， 9.35(s， NH， 1H)。
实例 15 ： (S)-5- 氟 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-13)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 6- 氟 -2-(4’ - 甲氧基 苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮为原料， 用 0.08 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯 基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为甲苯， 所用碱为二甲基苯 基胺， 反应在 20℃条件下进行， 得到 (S)-5- 氟 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三 1 氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-13)， 收率 68％， 86％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.76-0.88(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.42-1.51(m， cyclopropane-H， 1H)， 6.84(d， Ar-H， 1H)， 7.10-7.35(m， Ar-H， 3H)， 9.36(s， NH， 1H)。
实例 16 ： (S)-7- 溴 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-14)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 4- 溴 -2-(4’ - 甲氧 基苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮为原料， 用 1.6 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为二甲苯， 所用碱为三乙胺， 反应在 25℃条件下进行， 得到 (S)-7- 溴 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 1 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-14)， 收率 49％， 80％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.76-0.90(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.42-1.52(m， cyclopropane-H， 1H)， 6.96(d， Ar-H， 1H)， 7.62(d， Ar-H， 1H)， 7.78(s， Ar-H， 1H)， 9.36(s， NH， 1H)。
实例 17 ： (S)-8- 氯 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-15)
与实施例 1、 2 类似的方法， 用 4- 环丙烷基 -1， 3- 丁二炔和 3- 氯 -2-(4’ - 甲氧 基苄氨基 ) 苯基三氟甲基甲酮为原料， 用 1.4 当量的 (1S， 2S)-2- 苄甲氨基 -1-(4- 硝基苯 基 )-3-( 三苯甲氧基 ) 正丙 -1- 醇为手性配体， 反应所用溶剂为二氯甲烷， 所用碱为三乙 胺， 反应在 20℃条件下进行， 得到 (S)-8- 氯 -4-(4- 环丙烷基丁 -1， 3- 二炔基 )-4-( 三氟 1 甲基 ) 苯并 -1， 4- 二氢噁嗪 -2- 酮 (S-15)， 收率 84 ％， 82 ％ ee。 H NMR(500MHz， CDCl3)， δppm ： 0.75-0.85(m， cyclopropane-H， 4H)， 1.39-1.48(m， cyclopropane-H， 1H)， 7.00(t， Ar-H， 1H)， 7.22(d， Ar-H， 1H)， 7.50(d， Ar-H， 1H)， 9.30(s， NH， 1H)。
本发明体外抗 HIV 活性实验， 以化合物 1 ～ 15 为例， 用 DMSO 溶解配为适当浓度并 用培养基稀释， 加入细胞培养。HIV-1III 病毒株， 在 H9 细胞扩增。T 淋巴细胞传代， -196℃ 保存。细胞培养基为 RPMI Medium 1640 培养基。设药物及阳性对照药物抑制病毒实验， 所 用对照药物为依法韦仑 (Efavirenz)。采用 96 孔培养板， 每孔加入待测药物不同浓度 DMSO 溶液 100uL 或阳性对照药物。 MT-4 细胞用 100TCID50HIV-1III 感染 1.5 小时后， 用培养基洗 5 涤 1 次后， 配成 2x10 细胞 /mL 接种与药物抑制病毒实验组和阳性对照药物组。 细胞对照组 加等量培养液， 培养 4 天。 用显微镜观察细胞病变， 并用 MTT 染色测得毒性， 上清液测得 P24 抗原。 采用与文献类似方法， 分别计算对酶的半数有效浓度 (IC50)(J.Biol.Chem.1992， 267， 17526.) 和对整个细胞株的 90％有效浓度 (IC90)(Antiviral Chem.Chemo.1994， 5， 111)。
本发明体外抗 HBV、 HCV 活性实验。采用全自动 PCR 酶联免疫法测定 HBV 乙肝病毒 和 HCV 丙肝病毒对 DNA 多聚酶抑制活性。
由表看出， 部份化合物呈现较好的抗 HIV， HBV， HCV 活性。
本发明并不局限于实施例中所描述的技术， 它的描述是说明性的， 并非限制性的， 本发明的权限由权利要求所限定， 基于本技术领域人员依据本发明所能够变化、 重组等方 法得到的与本发明相关的技术， 都在本发明的保护范围之内。
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