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由发酵液直接制取青霉素钠盐的工艺
    本发明涉及一种由发酵液直接制取青霉素钠盐的工艺，属于医药制品技术领域。

    目前工业生产中青霉素钠盐的制取普遍使用的方法是先制取钾盐，再用青霉素钾盐转钠盐。因为直接由发酵液制得钠盐质量不保证，无法进行临床应用。该工艺的主要缺点是工艺过程复杂，增加了损失，增加了成本。

    为解决这些问题，几十年来国内外的科学工作者进行了多方面的研究。都在寻找一种直接生产钠盐的方法。例如专利申请号96116097提出了将溶媒萃取液脱色压滤后，用孔径小于或等于2微米的耐脂溶性过滤介质的过滤器过滤，再反萃取成钠盐后，再进行过滤、共沸结晶的工艺。该工艺的主要缺点是：有机相萃取的选择性差，对杂酸的萃取较多，造成萃取有机相色度大，污染系数大，使产品质量无保证。同时，由于该工艺采用微滤过滤，只能除去小的微粒及几十万以上的极大蛋白，使大部分蛋白仍留在产品中，也使质量受到影响。这一些都解决不了产品使用中的过敏问题。

    本发明的目的是研究一种由发酵液直接制取青霉素钠盐的工艺，用发酵液直接生产钠盐，改变传统地生产过程，从而缩短工艺过程，降低能耗，提高产品收率，降低成本，并使产品大大减少过敏问题。

    本发明的由发酵滤液直接制取青霉素钠盐的工艺，由下列步骤组成：

    ①取工厂青霉素发酵滤液，用硫酸调pH值为2.3～4.0，同时用醋酸丁酯或醇类溶剂进行萃取，萃取操作温度为5～30℃，相比为：水相(A)与有机相(O)之比为：A∶O＝2～5∶1；

    ②将上述萃得有机相用pH值为3～6.5的硫酸或无盐水溶液进行洗涤，洗涤液返回至第一步的发酵滤液萃取；

    ③将上述第二步洗涤过的有机相用pH值为6～8.5的碳酸钠或碳酸氢钠水溶液进行反萃取，反萃取操作温度为10～30℃，有机相与水相之比为：A∶O＝1∶1～30；平衡pH值为6.0～8.0；有机相经处理后返回复用；

    ④将上述反萃取液或加活性炭搅拌脱色过滤后加2～4倍丁醇或醋酸丁酯；或先加2～4倍丁醇或醋酸丁酯并加活性炭搅拌脱色过滤后得脱色液；

    ⑤将上述脱色液用超滤膜或纳滤膜进行超滤或纳滤后在740mmHg真空下共沸蒸馏结晶；

    ⑥将上述结晶液冷却至25℃以下过滤、干燥即得本发明的青霉素钠盐产品；上述丁醇或醋酸丁酯过滤母液返回复用。

    本发明的青霉素钠盐的直接生产，其关键是产品的质量，既产品使用中的过敏反应。引起过敏反应的主要原因目前认为是青霉噻唑蛋白或青霉烯酸与蛋白上的氨基结合，均成为BPO-蛋白，引起机体的免疫变态反应。因此，减少带入产品中的杂酸和蛋白是生产出合格品的工艺过程的关键。

    减少杂酸的关键是萃取一步的萃取特性。萃取有机相污染系数大，直接生产钠盐就不合格。相反采用本发明的工艺，污染系数比原工艺小的多，直接生产钠盐即能合格。

    减少蛋白的关键是结晶前除蛋白。专利申请号96116097提出的过滤方法，由于浓度高，黏度大，过滤困难且损失大。而且在这种过滤下蛋白除不掉，产品达不到要求，所以无法用于生产。而采用本发明的生产工艺，可以解决原工艺存在的缺点，提高收率，降低能耗，降低成本。

    本发明的生产工艺是在新的萃取工艺条件下进行，大大减少了对杂酸的萃取。表1给出了两种工艺的萃取结果，可见新工艺明显降低了萃取液的色级和污染系数。

                表1不同萃取pH值的萃取液质量分析

           滤液批号          色级        污染系数^*

                         pH2    pH3     pH2      pH3

           No1            3      2⁺    0.36     0.27

           No2            3      2      0.39     0.35

           No3            3      2      0.448    0.324

           No4            3⁺    2       0.7      0.6

             ^*污染系数是指有机相中杂酸与青霉素的比

    同时，本发明的生产工艺是在结晶前将分子量2000以上的蛋白用超滤方法除掉，大大减少了产品中的蛋白含量，使产品质量达到要求。

    下面介绍本发明的实施例：

    实施例1：

    取青霉素发酵滤液2000ml，效价(即浓度)为25000u/ml，用3％H2SO4溶液调pH，同时用醋酸丁酯700ml三级萃取，水相与有机相之比为3，平衡pH为3，操作温度为室温，用无盐水进行二级水洗，用饱和Na₂CO₃水溶液反萃取，有机相与水相之比为10，pH值为7.0，室温下操作，得反萃取液69ml，用3.5克活性炭脱色后加130ml丁醇并超滤，再在740mmHg真空下共沸蒸馏结晶，经过滤、洗涤、干燥后，得青霉素钠盐21.5克，效价1650u/mg，收率71.0％，质量合格。其中水洗液2700u/ml，130ml未回收。

    实施例2：

    青霉素发酵滤液2000ml，效价25000u/ml，用3％H2SO4溶液调pH，同时用醇类溶剂600ml三级萃取，相比3.3，平衡pH为2.9，室温，用无盐水进行二级水洗，饱和NaHCO3水溶液反萃取，相比10，平衡pH6.9，室温，得反萃取液58ml，加丁醇120ml后加3克活性炭脱色并超滤，在741mmHg真空下共沸蒸馏结晶，经过滤、洗涤、干燥后，得青霉素钠盐22.1克，效价1645u/mg，收率72.7％，质量合格。其中水洗液2900u/ml，125ml未回收。

    实施例3：

    青霉素发酵滤液2000ml，效价25000u/ml，用3％H2SO4溶液调pH，同时用醇类溶剂600ml三级萃取，相比3.3，平衡pH为3，室温，用pH6的硫酸水溶液二级水洗，用饱和NaHCO3水溶液反萃取，相比10，平衡pH6.9，室温，得反萃取液58ml，加醋酸丁酯120ml后经活性炭脱色并超滤，得超滤液172ml，，在745mmHg真空下共沸蒸馏结晶，经过滤、洗涤、干燥后，得青霉素钠盐20.7克，效价1633u/mg，收率67.6％，质量合格。其中水洗液2200u/ml，125ml未回收。