胆固醇酯转移蛋白活性抑制剂 【技术领域】
本发明涉及新的CETP活性抑制剂，该抑制剂含有作为活性组分的具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基-苯硫基结构的化合物，并特别涉及治疗或预防动脉粥样硬化或高脂血症的药物组合物。本发明还涉及具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基苯硫基结构的化合物、这些化合物的前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
【发明背景】
根据很多流行病学研究的结果，已认为动脉粥样硬化疾病和血清脂蛋白之间存在某种联系。例如，Badimon等(J.Clin.Invest.85，1234-1241(1990))报导，给体内富含胆固醇的兔静脉注射含HDL(高密度脂蛋白)和VHDL(极高密度脂蛋白)馏分后，观察到不但预防了动脉粥样硬化侵蚀斑的发展，还使其消退。因此，从动脉粥样硬化病和血清脂蛋白之间的这种关系，预计HDL和VHDL可能具有抗动脉粥样硬化活性。
最近，已研究表明在血清脂蛋白之间有转移脂类的蛋白质存在，即CETP(胆固醇酯转移蛋白质)。Nichols和Smith在1965年首先指出了CETP的存在(J.Lipid Res.6,206(1965))。后来，在1987年Drayna等克隆了此蛋白质的cDNA。此蛋白质作为糖蛋白的分子量为74000道尔顿。彻底除去糖链后其分子量约58000道尔顿。此蛋白质的cDNA由1656个核苷酸残基组成，并编码476个氨基酸，接着是由17个氨基酸组成的信号肽。因为约44％地这些氨基酸是疏水性的，此蛋白质高度疏水并易于被氧化灭活。CETP在器官中合成，如在肝脏、脾、肾上腺、脂肪组织、小肠、肾、骨骼肌和心肌中。已证实CETP是在由人的单核细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞、小肠上皮细胞、CaCo2细胞和肝细胞(例如，由人肝细胞瘤细胞生成的HepG2细胞)生成的巨噬细胞中合成。除这些组织外，它也存在于脑脊液和精液中。在成神经细胞瘤和神经胶质瘤细胞的培养物中，以及在羊的脉络丛中也已证实了它的存在。
现已表明CETP参与了体内所有脂蛋白的代谢并在胆固醇的逆转移系统中起重要作用。它作为能预防胆固醇在外周细胞中蓄积的一种系统以及作为对动脉粥样硬化的保护机制而倍受人们关注。涉及到在胆固醇的逆转移系统中起重要作用的HDL，大量流行病学研究表明，血液中HDL的CE(胆固醇酯)的降低，是冠状动脉疾病的危险因素之一。依据动物种类的不同，CETP的活性有所不同，因而显然对于CETP活性低的动物来说加大胆固醇负荷量不会导致动脉粥样硬化，而对于CETP活性高的动物来说会很容易产生此现象。CETP缺乏导致高HDL血症+低LDL(低密度脂蛋白)血症，并带来抗动脉粥样硬化的状态。因此，除了血中HDL的重要性外，CETP作为将HDL中CE转移至血LDL的介体的重要性也已被人们所认识。
在肝脏合成并从其中分泌的游离胆固醇(FC)被吸收成极低密度脂蛋白(VLDL)。接着，通过脂蛋白酯酶(LPL)和肝甘油三酸酯酯酶(HTGL)的作用，经过中间密度脂蛋白(IDL)在血液中将VLDL代谢为LDL。由LDL受体介导，LDL被外周细胞吸收，由此，为细胞提供了FC。
与这种由肝脏向外周细胞流动相反，还存在胆固醇由外周细胞向肝脏的另外一种流动，称为胆固醇逆向转移系统。外周细胞中蓄积的FC被HDL提取，通过LCAT(卵磷脂：胆固醇酰基转移酶)的作用在HDL上酯化形成CE，转移至HDL的疏水核部分，而HDL逐渐成熟为球形HDL颗粒。通过血液中存在的CETP，HDL中的CE转移至含载脂蛋白B的脂蛋白如VLDL、IDL和LDL中。作为交换，TG以摩尔比1∶1转移至HDL。转移至含载脂蛋白B的脂蛋白中的CE通过肝脏上的LDL受体被肝脏吸收，因此，胆固醇被直接转移至肝脏。还有一种机理：通过吸收由巨噬细胞等分泌的载脂蛋白E，HDL变为富含CE的、含载脂蛋白E的HDL，然后通过LDL受体或残留受体直接被肝脏吸收。另外，肝细胞不吸收HDL颗粒，但是只选择性吸收HDL中的CE。此外，通过所谓的HDL受体HDL颗粒被肝脏吸收。
在某种状态下，CETP的活性增加，HDL中的CE降低而VLDL、IDL和LDL中的CE增加，这是由于由HDL中转移的CE的增加。肝脏摄取IDL和LDL的增加导致血液中LDL受体的下调和LDL增加。相反，在CETP不足的情况下，在LCAT的帮助下HDL将外周细胞中胆固醇移出，逐渐增大其粒度并获得载脂蛋白E。变得富含载脂蛋白E的HDL通过肝脏的LDL受体被肝脏吸收并分解代谢。但是，在人体中不按这样的机理运行，因而血液中大的HDL发生了滞留，结果肝脏中的胆固醇贮库变小。LDL受体上调而LDL降低。
因此，通过选择性抑制CETP，可能降低加速动脉粥样硬化的IDL、VLDL和LDL，而增加表现出抑制作用的HDL。于是，可以预料，那些至今尚不存在的用于预防或治疗动脉粥样硬化或高脂血症的药物是可以制备的。
就在最近，已报导了旨在抑制这种CETP活性的化合物。
例如，在《生化及生物物理研究通讯》，233，42-47(1996)中，公开了二硫代二吡啶衍生物和取代的二硫代苯衍生物，它们是能通过对半胱氨酸残基进行修饰来灭活CETP的化合物。但是，该文献并未公开也未建议具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基苯硫基结构的本发明的化合物。
WO95/06626公开了CETP活性抑制剂Wiedendiol-A和Wiedendiol-B，但是其说明书没有提出本发明的化合物。
此外，在JP-B-昭45-11132、JP-B-昭45-2892、JP-B-昭45-2891、JP-B-昭45-2731和JP-B-昭45-2730中，公开了被高级脂肪酸取代的巯基苯胺如邻异硬脂酰基氨基硫酚。但是，在这些出版物中，只是提及了防动脉粥样硬化作用，没有实验实施例的描述证实此作用。也没有描述CETP抑制活性。也未暗示本发明的化合物。
若干文献报导了具有双-(2-氨基苯基)二硫化物结构或2-氨基苯硫基结构的化合物，这些结构与本发明申请的类似。
例如，WO96/09406公开了一些二硫化物化合物如2-乙酰基氨基苯基二硫化物等。但是，该出版物中的化合物是用于逆转录病毒即HIV-1的化合物，而没有公开作为CETP活性抑制剂的应用。其中也未暗示此用途。
在JP-A-平8-253454中，公开了联苯基二硫化物化合物如2，2′-二(嘧啶基氨基)联苯基二硫化物等。但是，此出版物中的化合物是对IL-1β的产生和TNFα的释放有抑制作用的化合物，而未公开作为CETP活性抑制剂的用途。其中也未暗示此用途。
在JP-A-平2-155937中，公开了双-(酰基氨基苯基)二硫化物如2，2′-二酰基氨基联苯基二硫化物等。但是，在此出版物中该化合物只涉及制备填充碳黑的硫化橡胶的方法，而未提到作为CETP活性抑制剂的用途。也没有暗示此用途。在其权利要求书中，R9和R10定义为C5-12的环烷基和环烯基，并描述了环己基和环己烯基的特定实施例。但是，在该出版物中没有实施例证实此化合物的该用途，并且没有描述制备该化合物的全部方法。
JP-A-平2-501772公开了酰基氨基苯基二硫化物的衍生物如邻-新戊酰基氨基苯基二硫化物等，它们是制备吡唑酮光偶合剂的中间体。但是，在其公开内容中描述的发明涉及光电管而并未暗示本发明。此公开文献还描述了2-环己烷羰基氨基苯硫基作为偶合剂的去偶合基，但是没有实施例来证实该化合物的用途。
HP-A-平8-171167公开了硫酚衍生物或二硫化物衍生物如2-乙酰基氨基硫酚。但是，在该公开文献中描述的发明涉及卤化银乳液，并未暗示本发明。
在JP-A-平4-233908中，公开了二硫化物衍生物如双-(2-乙酰氨基苯基)二硫化物等。但是，所公开的化合物是链转移剂，因此该公开未暗示本发明。作为特定的实施例，公开了在X、Y中R3表示环己基，但是没有描述证实此用途和总的制备方法的实施例。
JP-A-昭63-157150公开了酰氨基苯基二硫化物衍生物如邻-新戊酰氨基苯基二硫化物等作为稳定剂。但是，所公开的发明涉及光学元件，并未暗示本发明。在其权利要求书中，在该稳定剂化合物的取代基V或Y中R定义为环烷基，但是没有证实该用途和总制备方法的实施例。
双-(酰氨基苯基)二硫化物衍生物还公开于JP-A-平8-59900、JP-A-平7-258472、JP-A-7-224028、JP-A-平7-49554、JP-A-平6-19037、JP-A-平6-19024、JP-A-平3-226750、JP-A-平2-284146、JP-A-平2-23338、JP-A-平1-321432、JP-A-平1-278543和JP-B-昭47-357786中。但是，它们都为公开作为CETP活性抑制剂的用途，也没有暗示此用途。
发明描述
如上所述，本发明人为提供选择性抑制CETP活性的化合物进行了深入的研究，结果发现了用作动脉粥样硬化或高脂血症的新的预防或治疗剂的化合物，它们具有新的作用机理：增加HDL并同时降低LDL，由此完成了本发明。
本发明涉及具有CETP活性抑制活性的下面式(1)至(19)所示的化合物和药物。
(1)一种CETP活性抑制剂，其中含有作为活性组分的式(I)化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中
R表示：
直链或支链C1-C10烷基；
直链或支链C2-C10链烯基；
卤代-(C1-C4)低级烷基；
被取代或未被取代的C3-C10环烷基；
被取代或未被取代的C5-C8环烯基；
被取代或未被取代的C3-C10环烷基C1-C10烷基；
被取代或未被取代的芳基；
被取代或未被取代的芳烷基；
或被取代或未被取代的5或6元杂环，该杂环中含有1-3个氮原子、氧原子或氯原子，
X1、X2、X3和X4可相同或不同并表示：
氢原子；
卤原子；
C1-C4低级烷基；
卤代-(C1-C4)低级烷基；
C1-C4低级烷氧基；
氰基；
硝基；
酰基；或
芳基，
Y表示：
-CO-；或
-SO2，和
Z表示：
氢原子；或
巯基的保护基。
(2)一种CETP活性抑制剂，其中含有作为活性组分的上述(1)描述的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物，其中
R表示：
直链或支链C1-C10烷基；
直链或支链C2-C10链烯基；
卤代-(C1-C4)低级烷基，其中被1-3个选自氟、氯和溴的卤原子取代；
C3-C10环烷基、C5-C8环烯基或(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基，它们每个可带有1-4个取代基，这些取代基选自如下：
直链或支链C1-C10烷基，
直链或支链C2-C10链烯基，
C3-C10环烷基，
C5-C8环烯基，
(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基，
选自苯基、联苯基和萘基的芳基，
氧代基团，以及
芳烷基，其中芳基选自苯基、联苯基和萘基；或者
芳基、芳烷基或含1-3个氮原子、氧原子或卤原子的5或6元杂环，其中每个可带有1-4个选自如下的取代基：
直链或支链C1-C10烷基，
直链或支链C2-C10链烯基，
硝基，以及
卤代-(C1-C4)低级烷基，其中卤原子选自氟、氯和溴；
Z表示：
氢原子；
巯基的保护基，该保护基选自如下：
C1-C4低级烷氧基甲基，
C1-C4低级烷硫基甲基，
芳烷氧基甲基，其中芳基选自苯基、联苯基和萘基，
芳烷硫基甲基，其中芳基选自苯基、联苯基和萘基，
C3-C10环烷基氧基甲基，
C5-C8环烯基氧基甲基，
(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷氧基甲基，
芳氧基甲基，其中芳基选自苯基、联苯基和萘基，
芳基硫基甲基，其中芳基选自苯基、联苯基和萘基，
酰基，
酰氧基，
氨基羰基氧基甲基，
硫代羰基，及
硫基。
(3)一种CETP活性抑制剂，其中含有作为活性组分的上述(2)描述的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物，其用式(I-1)表示：其中R、X1、X2、X3、X4和Y与上述(2)定义相同，且
Z表示：
氢原子；
下式表示的基团其中R、X1、X2、X3、X4和Y定义同上；
-Y1R1，其中Y1表示-CO-；或
-CS-，且
R1表示：
被取代或未被取代的、直链或支链C1-C10烷基；
C1-C4低级烷氧基；
C1-C4低级烷基硫基；
被取代或未被取代的氨基；
被取代或未被取代的脲基；
被取代或未被取代的C3-C10环烷基；
被取代或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基；
被取代或未被取代的芳基；
被取代或未被取代的芳烷基；
被取代或未被取代的芳基链烯基；
被取代或未被取代的芳基硫基；
被取代或未被取代的、含有1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团；或
被取代或未被取代的5或6元杂芳基烷基；或
-S-R2，其中R2表示：
被取代或未被取代的C1-C4低级烷基；或
被取代或未被取代的芳基。
(4)一种CETP活性抑制剂，其中含有作为活性组分的上述(3)描述的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物，其中
R1表示：
直链或支链C1-C10烷基，它可带有1-3个选自如下的取代基：
选自氟、氯和溴的卤原子，
C1-C4低级烷氧基，
可被C1-C4低级烷基、酰基、或羟基取代的氨基，
C1-C4低级烷基硫基，
氨基甲酰基，
羟基，
酰基，
含有酰基的酰氧基，
羧基，以及
芳氧基，它可被选自氟、氯和溴的卤原子取代；
C1-C4低级烷氧基；
C1-C4低级烷基硫基；
可带有1-2个取代基的氨基或脲基，取代基选自如下：
C1-C4低级烷基，
羟基，
酰基，以及
可被低级C1-C4烷氧基取代的芳基；
C3-C10环烷基或(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基，它们可带有选自如下的取代基：
直链或支链C1-C10烷基，
C3-C10环烷基，
C5-C8环烯基，
芳基，
氨基，
带有C1-C4低级烷基的C1-C4低级烷基氨基，以及
带有酰基的酰氨基；
芳基、芳烷基、芳基链烯基或芳基硫基，其中每个都可带有1-4个选自如下的取代基：
C1-C10烷基，
选自氟、氯和溴的卤原子，
硝基，
羟基，
C1-C4低级烷氧基，
C1-C4低级烷基硫基，
酰基，
带有选自氟、氯和溴的卤原子的卤代-(C1-C4)低级烷基，以及
可被C1-C4低级烷基或酰基取代的氨基；
含有1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团，或5或6元杂芳基烷基，它们可带有选自如下的取代基：
直链或支链C1-C10烷基，
选自氟、氯和溴的卤原子，
酰基，
氧代基团，和
带有选自氟、氯和溴的卤原子的卤代-(C1-C4)低级烷基；以及
R2表示：
可带有1-3个取代基的C1-C4低级烷基，取代基选自如下：
C1-C4低级烷氧基，
可被C1-C4低级烷基或酰基取代的氨基，
C1-C4低级烷基硫基，
氨基甲酰基，
羟基，
羧基，
酰基，及
含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团；或
可带有1-4个取代基的芳基，其取代基选自如下：
C1-C4低级烷基，
选自氟、氯和溴的卤原子，
硝基，
羟基，
C1-C4低级烷氧基，
C1-C4低级烷基硫基，
酰基，
可被C1-C4低级烷基或酰基取代的氨基，以及
带有选自氟、氯和溴的卤原子的卤代-(C1-C4)低级烷基。
(5)一种CETP活性抑制剂，其中含有作为活性组分的上述(1)描述的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物，它们选自：
双-[2-(新戊酰基氨基)苯基]二硫化物；
双-[2-(2-丙基戊酰基氨基)苯基]二硫化物；
双-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
双-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
双-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
N-(2-巯基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异丙基环己烷甲酰胺；
N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷甲酰胺；
N-(2-巯基-5-甲基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基-4-甲基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(新戊酰基氨基)苯基]苯基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环已烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基氯代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨基甲酰基硫代丁酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]单硫代碳酸酯；
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯；
S-[2-(新戊酰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(2-环己基丙酰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
双-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物；
N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯；
双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物；
N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基-硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；和
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]1-乙酰基-哌啶-4-硫代甲酸酯。
(6)一种高脂血症的预防或治疗剂，其中含有作为活性组分的上述(1)-(5)所述的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
(7)一种动脉粥样硬化的预防或治疗剂，其中含有作为活性组分的上述(1)-(5)所述的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
(8)式(I-2)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R′表示：
被取代或未被取代的C3-C10环烷基，或
被取代或未被取代的C5-C8环烯基；
X1、X2、X3和X4定义如上述(1)；和
Z1′表示：
氢原子；
下式表示的基团：其中R′、X1、X2、X3和X4定义如上；
-Y1R1，其中Y1和R1定义同上述(3)或
-S-R2，其中R2定义同上述(3)。
(9)上述(8)中所述的用式(I-3)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R″表示：1-取代的-C3-C10环烷基，或1-取代的-C5-C8环烯基；X1、X2、X3和X4定义如上述(1)；和Z1″表示：氢原子；下式表示的基团：其中R″、X1、X2、X3和X4定义如上；
-Y1R1，其中Y1和R1定义同上述(3)或
-S-R2，其中R2定义同上述(3)。
(10)上述(8)中所述的用式(II)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R′、X1、X2、X3和X4定义如上述(8)。
(11)上述(9)中所述的用式(II-1)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R″、X1、X2、X3和X4定义如上述(9)。
(12)上述(8)中所述的用式(III)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R′、X1、X2、X3和X4定义如上述(8)。
(13)上述(9)中所述的用式(III-1)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R″、X1、X2、X3和X4定义如上述(9)。
(14)上述(8)中所述的用式(IV)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R′、X1、X2、X3、X4、Y1和R1定义如上述(8)。
(15)上述(9)中所述的用式(IV-1)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R″、X1、X2、X3、X4、Y1和R1定义如上述(9)。
(16)上述(8)中所述的用式(V)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R′、X1、X2、X3、X4和R2定义如上述(8)。
(17)上述(9)中所述的用式(V-1)表示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物：其中R″、X1、X2、X3、X4和R2如定义如上述(9)。
(18)上述(8)中所述的化合物，其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物，其中化合物选自如下：
双-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
双-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
双-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-甲基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异丙基环己烷甲酰胺；
N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环戊烷甲酰胺；
N-(2-巯基-5-甲基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基-4-甲基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-3-苯基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]3-吡啶硫代甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]氯代硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]甲氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯代苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环丙烷硫代甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-乙酰基氨基-4-氨基甲酰基硫代丁酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2-羟基-2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环戊烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-三氟甲基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
O-甲基S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]单硫代碳酸酯；
S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基]S-苯基二硫代碳酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N-苯基硫代氨基甲酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环丙基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-环己基甲基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环庚烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环丁烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-硝基苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氰基-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[5-氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[4，5-二氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[5-氟-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
双-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物；
N-(2-巯基苯基)-1-乙基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-丙基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-丁基环己烷甲酰胺；
N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]环己烷硫代甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代苯甲酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]5-羧基硫代戊酸酯；
S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)-4-甲基苯基]硫代乙酸酯；
双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物；
N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]硫代乙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]甲氧基硫代乙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-羟基-2-甲基丙酸酯；
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]4-氯苯氧基硫代乙酸酯；和
S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯。
(19)一种药物组合物，其中含有作为活性组分的上述(8)-(18)所述的化合物，其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
(20)上述式(I)所示化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物在制备CETP活性抑制剂中的用途。
(21)上述式(I)所示化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物在制备高脂血症的预防或治疗剂中的用途。
(22)上述式(I)所示化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物在制备动脉粥样硬化的预防或治疗剂中的用途。
(23)一种抑制CETP活性的方法，包括给患者使用上述式(I)所示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
(24)一种预防或治疗高脂血症的方法，包括给患者使用上述式(I)所示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
(25)一种预防或治疗动脉粥样硬化的方法，包括给患者使用上述式(I)所示的化合物、其前药化合物、药用盐、水合物或溶剂化物。
本文中使用的术语“直链或支链C1-C10烷基”指可以是直链或支链的、含1-10个碳原子的烷基。其特定的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-丙基丁基、1，1-二甲基丁基、1-异丁基-3-甲基丁基、1-乙基戊基、1-丙基戊基、1-异丁基戊基、2-乙基戊基、2-异丙基戊基、2-叔丁基戊基、3-乙基戊基、3-异丙基戊基、4-甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、1-乙基-4-甲基戊基、己基、1-乙基己基、1-丙基己基、2-乙基己基、2-异丙基己基、2-叔丁基己基、3-乙基己基、3-异丙基己基、3-叔丁基己基、4-乙基己基、5-甲基己基、庚基、1-乙基庚基、1-异丙基庚基、2-乙基庚基、2-异丙基庚基、3-丙基庚基、4-丙基庚基、5-乙基庚基、6-甲基庚基、辛基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、壬基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、癸基等。优选含1-8个碳原子的直链或支链烷基。
本文中使用的术语“C1-C4低级烷基”指含1-4个碳原子的烷基，特别包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等基团。
术语“直链或支链C2-C10链烯基”指含2-10个碳原子、带有至少一个或多个双键的链烯基，它们可以是直链或支链的。其特定实例包括烯丙基、乙烯基、异丙烯基、1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、巴豆基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-乙基-3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1-己烯基、1-甲基-2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、1-丁基-5-己烯基、1，3-己二烯基、2，4-己二烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1，3-庚二烯基、2，4-庚二烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、9-癸烯基等。优选含2-8个碳原子的链烯基，它们可以是直链或支链的。
术语“卤原子”指氟、氯和溴原子。
术语“卤代-(C1-C4)烷基”指被1-3个卤原子取代的上述C1-C4低级烷基，这些卤原子可以相同或不同。其特定的实例包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氯乙基、溴丙基、二氯丙基、三氟丁基等基团。优选三氟甲基和氯乙基。
术语“C1-C4低级烷氧基”指含有上述C1-C4低级烷基的烷氧基。其实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等基团。
术语“C1-C4低级烷基硫基”指含有上述C1-C4低级烷基的烷基硫基。其实例包括甲硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等基团。
术语“C3-C10环烷基”指含3-10个碳原子的环烷基，它们可以是单环或多环的。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、八氢茚基、十氢萘基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基等基团。优选含有5-7个碳原子的那些基团，包括环戊基、环己基和环庚基。
术语“C5-C8环烯基”指含5-8个碳原子、环上带有一个或多个双键的环烯基。其实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基等基团。优选含5-7个碳原子的那些基团，包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基”指被上述C3-C10环烷基取代的上述直链或支链C1-C10烷基。其特定的实例包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基环戊基甲基、二环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、2-环庚基乙基、1-环己基-1-甲基乙基、1-环己基丙基、2-环戊基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基、3-环庚基丙基、1-环丙基-1-甲基丙基、1-环己基-2-甲基丙基、1-环戊基丁基、1-环己基丁基、3-环己基丁基、4-环丙基丁基、4-环丁基丁基、4-环戊基丁基、1-环己基-1-甲基丁基、1-环戊基-2-乙基丁基、1-环己基-3-甲基丁基、1-环戊基戊基、1-环己基戊基、1-环己基甲基戊基、2-环己基戊基、2-环己基甲基戊基、3-环戊基戊基、1-环己基-4-甲基戊基、5-环戊基戊基、1-环戊基己基、1-环己基己基、1-环戊基甲基己基、2-环戊基己基、2-环丙基乙基己基、3-环戊基己基、1-环己基庚基、1-环戊基-1-甲基庚基、1-环己基-1，6-二甲基庚基、1-环庚基辛基、2-环戊基辛基、3-环己基辛基、2-环戊基甲基辛基、1-环戊基壬基、1-环己基壬基、3-环丙基壬基、1-环戊基癸基、1-环己基十一烷基、1-环戊基十三烷基、2-环己基十三烷基等基团。
术语“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基等基团。优选苯基、萘基和联苯基。
术语“芳烷基”指取代有一个或多个上述芳基的上述C1-C4低级烷基。其实例包括苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、萘基甲基、2-萘基乙基、4-联苯基甲基、3-(4-联苯基)丙基等基团。
术语“芳基链烯基”指被上述芳基取代的含2-4个碳原子的链烯基。其实例包括2-苯基乙烯基、3-苯基-2-丙烯基、3-苯基-2-甲基-2-丙烯基、4-苯基-3-丁烯基、2-(1-萘基)乙烯基、2-(2-萘基)乙烯基、2-(4-联苯基)乙烯基等基团。
术语“芳基硫基”指含上述芳基的芳基硫基，特别包括苯硫基、萘硫基等基团。
术语“杂环基团”指含至少一个或多个，特别是1-4个，优选1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的、芳香或非芳香5或6元杂环基团。其特定的实例包括芳香杂环如噻三唑基、四唑基、二噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四嗪基、三嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基等，而非芳香杂环如dioxoranyl、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二噻二嗪基、噻二嗪基、吗啉代、吗啉基、噁嗪基、噻嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、吡喃基、噻喃基等。优选的基团有芳香杂环基团(杂芳基)，包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基等，含有至少一个氮原子的非芳香杂环基团，包括吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基等。
“杂芳基烷基”指取代有上述5或6元芳香杂环基团(杂芳基)的上述C1-C4低级烷基，特别包括2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-噻吩基-2-乙基、3-呋喃基-1-乙基、2-吡啶基-3-丙基等。
“酰基”特别包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯甲酰基、氢化苯基丙酰基、苯基丙酰基、肉桂酰基、呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、葡糖酰基、乳酰基、甘油酰基、托品酰基、苄基甲酰基、水杨酰基、茴香酰基、香草酰基、黎芦酰基(veratoroyl)、胡椒酰基(piperoniroyl)、原儿茶酰基(protocatechoyl)、3，4，5-三羟基苯甲酰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、1-甲基环己烷羰基、1-异戊基环戊烷羰基、1-异戊基环己烷羰基、叔丁氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基硫代羰基等基团。优选乙酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、1-甲基环己烷羰基、1-异戊基环戊烷羰基、1-异戊基环己烷羰基和2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基硫代羰基。
R、R1等描述的“被取代的或未被取代的C3-C10环烷基”、“被取代的或未被取代的C5-C8环烯基”及“被取代的或未被取代的C3-C10环烷基C1-C10烷基”中，术语“被取代的或未被取代的”指这些基团可被1-4个取代基取代，这些取代基可相同或不同，且可在任何位置取代而无任何限制。这些基团的特定实例为上述直链或支链C1-C10烷基；上述直链或支链C2-C10链烯基；上述C3-C10环烷基；上述C5-C8环烯基；上述C3-C10环烷基C1-C10烷基；上述芳基；氨基；C1-C4低级烷基氨基如甲氨基、乙氨基等基团；酰基氨基如乙酰基氨基、丙酰基氨基、苯甲酰基氨基等基团；氧代基团；上述芳烷基；上述芳基链烯基等。
上述取代基推荐为R的取代基。在这些取代基中，优选的R1为上述直链或支链C1-C10烷基、上述C3-C10环烷基、上述C5-C8环烯基、上述芳基、上述氨基。
与R、R1等有关的“被取代的或未被取代的芳基”、“含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团”、“被取代的或未被取代的芳烷基”、“被取代的或未被取代的芳基链烯基”、“被取代的或未被取代的芳基硫基”及“被取代的或未被取代的5或6元杂芳基烷基”中，术语“被取代的或未被取代的”指这些基团可被1-4个，优选1-3个取代基取代，这些取代基可相同或不同，且可在任何位置任意取代而无任何限制。这些基团的实例包括上述直链或支链C1-C10烷基，优选直链或支链C1-C6烷基；上述直链或支链C2-C10链烯基，优选直链或支链C2-C6链烯基；上述卤原子；硝基；上述氨基，该氨基可被上述C1-C4低级烷基或上述酰基取代；羟基；上述C1-C4低级烷氧基；上述C1-C4低级烷基硫基；上述卤代-(C1-C4)低级烷基；上述酰基；氧代基团等。
上述推荐的取代基主要为R1的取代基。在这些取代基中，R优选上述直链或支链C1-C6烷基、上述卤原子和硝基。
R1等描述的“被取代的或未被取代的直链或支链C1-C10烷基”中，“被取代的或未被取代的”指该基团可被1-3个取代基取代，这些取代基可相同或不同，且可在任何位置任意取代而无特殊的限制。这些基团的实例为上述C1-C4低级烷氧基；上述C1-C4低级烷基；上述氨基，该氨基可被酰基或羟基取代；上述低级C1-C4烷基硫基；氨基甲酰基；羟基；上述卤原子；上述含酰基的酰氧基；羧基；上述酰基；上述含可被取代的芳基的芳氧基等。
与R2等有关的“C1-C4低级烷基”中，“被取代的或未被取代的”指此基团可被1-3个取代基取代，这些取代基可相同或不同，且可在任何位置任意取代而无任何限制。此基团的例子包括上述C1-C4低级烷氧基；上述氨基，该氨基可被上述C1-C4低级烷基或上述酰基取代；上述C1-C4低级烷基硫基；氨基甲酰基；羟基；羧基；上述酰基；上述杂环基团(特别是芳香杂环基团如噻吩基或非芳香杂环基团如四氢呋喃基)等。
与R1有关的描述“被取代的或未被取代的氨基”和“被取代的或未被取代的脲基”中，术语“被取代的或未被取代的”指该基团可被一个或多个，优选1-2个取代基取代，这些取代基可相同或不同，且可在任何位置任意取代而无任何限制。这些基团的实例为上述C1-C4低级烷基；羟基；上述酰基；上述芳基，该芳基可被上述C1-C4低级烷氧基取代；等等。
与Z有关的术语“巯基的保护基”指通常使用的巯基保护基。可使用可在体内解离的任何有机残基而无特别的限制。其可形成二硫化物结构，即一个二聚体。其实例包括C1-C4低级烷氧基甲基；C1-C4低级烷基硫基甲基；芳烷氧基甲基；芳烷基硫基甲基；C3-C10环烷基氧基甲基；C5-C8环烯基氧基甲基；(C3-C10)环烷基(1-C10)烷氧基甲基；芳氧基甲基；芳硫基甲基；酰基；酰氧基；氨基羰基氧基甲基；硫代羰基；及硫代基。其特别实例包括带有上述C1-C4低级烷氧基的C1-C4低级烷氧基甲基；带有上述C1-C4低级烷基硫基的C1-C4低级烷基硫基甲基；带有上述芳烷基的芳烷氧基甲基；带有上述芳烷基的芳烷基硫基甲基；带有上述C3-C10环烷基的C3-C10环烷基氧基甲基；带有上述C5-C8环烯基的C5-C8环烯基氧基甲基；带有上述(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷氧基甲基；带有上述芳基的芳氧基甲基；带有上述芳基硫基的芳基硫基甲基；酰基，其中含上述被取代的或未被取代的直链或支链C1-C10烷基、上述卤代-(C1-C4)低级烷基、上述C1-C4低级烷氧基、上述C1-C4低级烷基硫基、上述被取代的或未被取代的氨基、上述被取代的或未被取代的脲基、上述被取代的或未被取代的C3-C10环烷基、上述被取代的或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基、上述被取代的或未被取代的芳基、上述被取代的或未被取代的芳烷基、上述被取代的或未被取代的芳基链烯基、上述被取代的或未被取代的芳基硫基、上述被取代的或未被取代的含1-3个氮原子，氧原子或硫原子的5或6元杂环基团或上述被取代的或未被取代的5或6元杂芳基烷基；酰氧基，其中含上述被取代的或未被取代的直链或支链C1-C10烷基、上述卤代-(C1-C4)低级烷基、上述C1-C4低级烷氧基、上述C1-C4低级烷基硫基、上述被取代的或未被取代的氨基、上述被取代的或未被取代的脲基、上述被取代的或未被取代的C3-C10环烷基、上述被取代的或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基、上述被取代的或未被取代的芳基、上述被取代的或未被取代的芳烷基、上述被取代的或未被取代的芳基链烯基、上述被取代的或未被取代的芳基硫基、上述被取代的或未被取代的含1-3个氮原子，氧原子或硫原子的5或6元杂环基团或上述被取代的或未被取代的杂芳基烷基；氨基羰基氧基甲基，它可被下列基团取代：上述被取代的或未被取代的直链或支链C1-C10烷基、上述卤代-(C1-C4)低级烷基、上述C1-C4低级烷氧基、上述C1-C4低级烷基硫基、上述被取代的或未被取代的氨基、上述被取代的或未被取代的脲基、上述被取代的或未被取代的C3-C10环烷基、上述被取代的或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基、上述被取代的或未被取代的芳基、上述被取代的或未被取代的芳烷基、上述被取代的或未被取代的芳基链烯基、上述被取代的或未被取代的芳基硫基、上述被取代的或未被取代的含1-3个氮原子，氧原子或硫原子的5或6元杂环基团或上述被取代的或未被取代的5或6元杂芳基烷基；硫代羰基，其中含上述被取代的或未被取代的直链或支链C1-C10烷基、上述卤代-(C1-C4)低级烷基、上述C1-C4低级烷氧基、上述C1-C4低级烷基硫基、上述被取代的或未被取代的氨基、上述被取代的或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基、上述被取代的或未被取代的芳基、上述被取代的或未被取代的芳烷基、上述被取代的或未被取代的芳基链烯基、上述被取代的或未被取代的含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团或上述被取代的或未被取代的5或6元杂芳基烷基；以及硫代基团，其中含上述被取代的或未被取代的C1-C4低级烷基或芳基。
具体地讲，R优选的“直链或支链C1-C10烷基”为甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、庚基、1-丙基丁基和1-异丁基-3-甲基丁基。
R所指的“直链或支链C2-C10链烯基”优选烯丙基、乙烯基、异丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丁烯基、巴豆基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1-戊烯基和1-甲基-2-戊烯基。
R所表示的“卤代-(C1-C4)烷基”指被上述卤原子(特别优选氟和氯)取代的C1-C4低级烷基，特别优选甲基，即其优选三氟甲基。
R所表示的“被取代的或未被取代的C3-C10环烷基”指C3-C10环烷基(特别优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、八氢茚基、十氢萘基、金刚烷基、和双环[2.2.1]庚基)，它们可被选自如下的1-4个取代基取代：上述直链或支链C1-C10烷基(特别优选C1-C8烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，2-二甲基丙基、4-甲基戊基、2-乙基丁基等)、上述直链或支链C2-C10链烯基(特别优选C2-C8链烯基如1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基、3-甲基-3-丙烯基等)、上述C3-C10环烷基(特别优选C3-C7环烷基如环丙基、环戊基、环己基等)、上述C5-C8环烯基(特别优选C5-C6环烯基，如环戊烯基、环己烯基等)、上述(C3-C10)环戊基(C1-C10)戊基(特别优选(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基、2-环己基乙基等)、上述芳基(特别优选苯基)、氧代基团、上述芳烷基(特别优选苯基C1-C4低级烷基如苄基、苯乙基等)以及上述芳基链烯基(特别优选2-苯基乙烯基)。其优选的例子包括2，2，3，3-四甲基环丙基、1-异戊基环丁基、1-异丙基环戊基、1-异丁基环戊基、1-异戊基环戊基、1-环己基甲基环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-乙基环己基、1-丙基环己基、1-异丙基环己基、1-丁基环己基、1-异丁基环己基、1-戊基环己基、1-异戊基环己基、1-(2，2-二甲基丙基)环己基、1-(4-甲基戊基)环己基、1-(2-乙基丁基)环己基、4-叔丁基-1-异戊基环己基、1-环丙基环己基、1-双环己基、1-苯基环己基、1-环丙基甲基环己基、1-环己基甲基环己基、1-(2-环丙基乙基)环己基、1-(2-环戊基乙基)环己基、1-(2-环己基乙基)环己基、4-甲基环己基、4-丙基环己基、4-双环己基、1-异戊基环庚基、3a-八氢茚基、4a-十氢萘基、1-金刚烷基和7，7-二甲基-1-(2-氧代)-双环[2.2.1]庚基。取代的位置不特别限定，但是优选在1位。可使用上述任何取代基，但是特别优选直链或支链C1-C10烷基。
R所表示的“被取代的或未被取代的C5-C8环烯基”中的取代基与上述“被取代的或未被取代的C3-C10环烷基”的取代基相同。具体地讲，它指可带有1-4个取代基的环烯基(特别优选环戊烯基和环己烯基)，取代基选自如下：上述直链或支链C1-C10烷基(特别优选C1-C8烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，2-二甲基丙基、4-甲基戊基等)、上述直链或支链C2-C10链烯基(特别优选C2-C8链烯基如1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基、3-甲基-3-丙酰基等)、上述C3-C10环烷基(特别优选C3-C7环烷基如环丙基、环戊基、环己基等)、上述C5-C8环烯基(特别优选C5-C6环烯基，如环戊烯基、环己烯基等)、上述(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基(特别优选(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基、2-环己基乙基等)、上述芳基(特别优选苯基)、氧代基团、上述芳烷基(特别优选苯基C1-C4低级烷基如苄基、苯乙基等)以及芳基链烯基(特别优选2-苯基乙烯基)。其优选的例子包括1-异丙基-2-环戊烯基、1-异丙基-3-环戊烯基、1-异丁基-2-环戊烯基、1-异丁基-3-环戊烯基、1-异戊基-2-环戊烯基、1-异戊基-3-环戊烯基、1-环己基甲基-2-环戊烯基、1-环己烯基甲基-3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-甲基-2-环己烯基、1-甲基-3-环己烯基、1-乙基-2-环己烯基、1-乙基-3-环己烯基、1-丙基-2-环己烯基、1-丙基-3-环己烯基、1-异丙基-2-环己烯基、1-异丙基-3-环己烯基、1-丁基-2-环己烯基、1-丁基-3-环己烯基、1-异丁基-2-环己烯基、1-异丁基-3-环己烯基、1-戊基-2-环己烯基、1-戊基-3-环己烯基、1-异戊基-2-环己烯基、1-异戊基-3-环己烯基、1-(2，2-二甲基丙基)-2-环己烯基、1-(2，2-二甲基丙基)-3-环己烯基、1-(4-甲基戊基)-2-环己烯基、1-(4-甲基戊基)-3-环己烯基、1-环丙基-2-环己烯基、1-环丙基-3-环己烯基、1-环己基-2-环己烯基、1-环己基-3-环己烯基、1-苯基-2-环己烯基、1-苯基-3-环己烯基、1-环丙基甲基-2-环己烯基、1-环丙基甲基-3-环己烯基、1-环己基甲基-2-环己烯基、1-环己基甲基-3-环己烯基、1-(2-环丙基乙基)-2-环己烯基、1-(2-环丙基乙基)-3-环己烯基、1-(2-环戊基乙基)-2-环己烯基、1-(2-环戊基乙基)-3-环己烯基、1-(2-环己基乙基)-2-环己烯基和1-(2-环己基乙基)-3-环己烯基。取代的位置不特别限定，但是优选在1位。可使用上述任何取代基，但是特别优选直链或支链C1-C10烷基或(C3-C10)环烷基(C1-C4)烷基。
R所表示的“被取代的或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基”指(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基(特别优选环己基甲基、1-环己基乙基、1-环己基-1-甲基乙基、1-环己基-2-甲基丙基、1-环己基-3-甲基丁基、1-环己基己基、1-环己基-4-甲基戊基和1-环己基庚基)，其中C1-C10烷基是直链或支链，它们可被1-4个选自如下的取代基取代：上述C3-C10环烷基(特别优选C3-C7环烷基如环戊基或环己基)、上述C5-C8环烯基(特别优选C5-C7环烯基如环戊烯基或环己烯基)，以及上述芳基(特别优选苯基)。取代的位置不特别限定。上述取代基可位于直链或支链C1-C10烷基部分。(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基的优选实例包括环己基甲基、1-环己基乙基、环己基环戊基甲基、二环甲基甲基、1-环己基-1-甲基乙基、1-环己基-2-甲基丙基、1-环己基-3-甲基丁基、1-环己基-4-甲基戊基、1-环己基已基和1-环己基庚基。
R所表示的“被取代的或未被取代的芳基”指可带有1-4个取代基的芳基(特别优选苯基)，取代基选自上述直链或支链C1-C6烷基(特别优选叔丁基)、上述卤原子(特别优选氟和氯)及硝基。此芳基优选的实例包括苯基、2-氯苯基、4-硝基苯基和3，5-二叔丁基苯基。
R所表示的“被取代的或未被取代的芳烷基”指可带有取代基的芳烷基(特别优选苄基、二苯甲基和三苯甲基)，取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)、硝基和羟基，且其中C1-C4低级烷基为直链或支链。对取代的位置无特别限制。直链或支链C1-C4低级烷基部分可以被取代。该芳烷基优选的实例为苄基和三苯甲基。
R所表示的“被取代的或未被取代的、含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团”指可带有1-4个取代基的上述杂环基团，其取代基选自上述直链或支链C1-C6烷基(特别优选叔丁基)、上述卤原子(特别优选氟和氯)和硝基。该杂环基团优选芳香杂环基团，特别优选呋喃基、噻吩基和吡啶基。
R1表示的“被取代的或未被取代的直链或支链C1-C10烷基”指可带有取代基的直链或支链C1-C10烷基，其中取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)、上述C1-C4低级烷氧基(特别优选甲氧基)、被上述C1-C4低级烷基(特别优选甲基)取代的氨基、上述酰基(特别优选乙酰基)、或羟基、上述C1-C4低级烷基硫基(特别优选甲基硫基)、氨基甲酰基、羟基、含有上述酰基的酰氧基(特别优选乙酰氧基)、羧基、烷氧基羰基(特别优选甲氧羰基)和含有上述被取代的或未被取代的芳基的芳氧基(特别优选苯氧基和4-氯苯氧基)。此烷基的优选实例包括甲基、氯甲基、乙基、异丙基、1-甲基-2-戊基、辛基、甲氧基甲基、二甲基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、1-乙酰基氨基乙基、1-乙酰基氨基-2-甲基丙基、1-乙酰基氨基-3-甲基丁基、1-乙酰基氨基-3-甲基硫代丙基、1-乙酰基氨基-3-氨基甲酰基丙基、1-羟基-1-甲基乙基、1-乙酰氧基-1-甲基乙基、4-羧基丁基、2-甲氧羰基乙基、苯氧基甲基和4-氯苯氧基甲基。
R1所表示的“C1-C4低级烷氧基”优选甲氧基和叔丁氧基。
R1所表示的“C1-C4低级烷基硫基”优选甲硫基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的氨基”指可带有一个取代基的氨基，取代基选自上述C1-C4低级烷基(特别优选乙基、异丙基和叔丁基)、上述酰基(特别优选乙酰基和苯甲酰基)以及上述芳基(特别优选苯基和4-甲氧基苯基)，该芳基可被上述C1-C4低级烷氧基取代。氨基的优选实例为乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、苯基氨基和4-甲氧基苯基氨基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的脲基”指可带有一个取代基的脲基，取代基选自上述C1-C4低级烷基(特别优选甲基和乙基)、上述酰基(特别优选乙酰基和苯甲酰基)和上述芳基(特别优选苯基和4-甲氧基苯基)，其中芳基可被上述C1-C4低级烷氧基取代。优选N，N′-二苯基脲基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的C3-C10环烷基”指可带有一个取代基的C3-C10环烷基(特别优选环丙基和环己基)，其中取代基选自上述直链或支链C1-C10戊基(特别优选甲基、叔丁基和异戊基)、氨基(特别优选甲基氨基、乙基氨基、乙酰基氨基和苄基氨基)，该氨基可被上述C1-C4低级烷基或酰基取代。环烷基的优选实例为环丙基、环己基、1-甲基环己基、1-异戊基环己基、1-氨基环己基、1-乙酰基氨基环己基和4-叔丁基环己基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基”指可带有一个取代基的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基，其中，取代基选自上述C3-C10环烷基(特别优选环戊基和环己基)、上述C5-C8环烯基(特别优选环戊烯基和环己烯基)以及上述芳基(特别优选苯基)，并且其中C1-C10烷基部分是直链或支链。对取代的位置无特别限制。直链或支链的C1-C10烷基部分可以被取代。环己基甲基是优选的(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的芳基”指可带有一个取代基的芳基(特别优选苯基和萘基)，其中取代基选自上述直链或支链C1-C6烷基(特别优选甲基和叔丁基)、上述卤原子(特别优选氟和氯)、硝基、羟基、上述C1-C4低级烷氧基(特别优选甲氧基)和上述酰基(特别优选2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯硫基羰基)。此芳基优选的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、2-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3，5-二叔丁基-4-羟基苯基和4-[2-(异戊基环己烷羰基氨基)苯硫基羰基]苯基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的芳烷基”指可带有取代基的芳烷基(特别优选苄基、苯乙基、3-苯基丙基、萘基甲基和联苯基甲基)，其中取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)、硝基、可被上述C1-C4低级烷基或上述酰基取代的氨基(特别优选氨基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基、1-甲基环己烷羰基氨基、叔丁氧羰基氨基和苯甲酰基氨基)及羟基，其中C1-C4低级烷基为直链或支链。对取代的位置无特别限制。直链或支链C1-C4低级烷基部分可以被取代。此芳烷基的优选实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、2-萘基甲基、4-联苯基甲基、二苯甲基、2-氯苯基甲基、3-氯苯基甲基、4-氯苯基甲基、2-硝基苯基甲基、4-硝基苯基甲基、2-新戊酰基氨基苯基甲基、2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基甲基、2-叔丁氧羰基氨基苯基甲基、3-乙酰基氨基苯基甲基、3-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯基甲基、α-氨基苄基、α-乙酰基氨基苄基、α-(1-甲基环己烷羰基氨基)苄基、α-苯甲酰基氨基苄基、α-氨基苯乙基、α-乙酰基氨基苯乙基和1-乙酰基氨基-2-(4-羟基苯基)乙基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的芳基链烯基”指可带有一个取代基的芳基链烯基(特别是苯基乙烯基)，其中取代基选自上述直链或支链C1-C6低级烷基(特别优选甲基和叔丁基)、上述卤原子(特别优选氟和氯)、硝基和羟基。其中优选2-苯基乙烯基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的芳基硫基”酯可带有一个取代基的芳基硫基(特别优选苯硫基)，其中取代基选自上述卤原子(特别优选氟和氯)、硝基和可被上述C1-C4低级烷基或上述酰基取代的氨基(特别优选氨基、乙酰基氨基、新戊酰基氨基、1-甲基环己烷羰基氨基和苯甲酰基氨基)、羟基和上述卤代-(C1-C4)低级烷基(特别优选三氟甲基)。该芳基硫基的优选实例包括苯硫基、2-新戊酰基氨基苯硫基、2-(1-甲基环己烷羰基氨基)苯硫基和2-(1-甲基环己烷羰基氨基-4-三氟甲基)苯硫基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的、含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂环基团”指可带有取代基的杂环基团(特别优选芳香杂环基团如吡啶基或非芳香杂环基团如哌啶基或吡咯烷基)，其中取代基选自上述直链或支链C1-C6烷基(特别优选甲基)、卤原子(特别优选氟和氯)、上述酰基(特别优选乙酰基和苯甲酰基)和氧代基团。其优选实例为3-吡啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、5-氧代-2-吡咯烷基、1-乙酰基-2-吡咯烷基和1-苯甲酰基-2-吡咯烷基。特别优选4-哌啶基如1-甲基-4-哌啶基或1-乙酰基-4-哌啶基。
R1所表示的“被取代的或未被取代的5或6元杂芳基烷基”指可带有取代基的上述杂芳基烷基(特别优选2-噻吩基甲基(2-tenyl)基团)，其中取代基为上述直链或支链C1-C6烷基(特别优选甲基)和上述卤原子(特别优选氟和氯)。2-tenyl是优选的。
R2所表示的“被取代的或未被取代的C1-C4低级烷基”指可带有1-3个取代基的C1-C4低级烷基(特别优选甲基)，其中取代基选自上述C1-C4低级烷氧基(特别优选甲氧基)、可取代有上述C1-C4低级烷基或酰基的氨基(特别优选二甲基氨基)、上述C1-C4低级烷基硫基(特别优选甲基硫基)、氨基甲酰基、羟基、羧基、上述酰基(特别优选甲氧羰基)以及上述杂环基团(特别优选芳香杂环基团如噻吩基或非芳香杂环基团如四氢呋喃)。优选四氢呋喃甲基。
R2所表示“被取代的或未被取代的芳基”与R1表示的相同。其优选实例为苯基、卤代苯基、酰基氨基取代的苯基等。
X1、X2、X3和X4表示的“卤原子”指卤原子包括氟、氯、溴等，其中优选氟和氯。
X1、X2、X3和X4表示的“C1-C4低级烷基”优选甲基。
X1、X2、X3和X4表示的“卤代-(C1-C4)低级烷基”指被上述卤原子(特别优选氟和氯)取代的C1-C4低级烷基(特别优选甲基)。优选三氟甲基。
X1、X2、X3和X4表示的“C1-C4低级烷氧基”优选甲氧基。
X1、X2、X3和X4表示的“酰基”优选苯甲酰基。
X1、X2、X3和X4表示的“芳基”优选苯基。
R″所表示的“1-取代的-(C3-C10)环烷基”指1位有取代基取代的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，优选C5-C7环烷基，特别优选环己基)，其中取代基选自上述直链或支链C1-C10烷基(特别优选C1-C8烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，2-二甲基丙基、4-甲基戊基、2-乙基丁基等)、上述直链或支链C2-C10链烯基(特别优选C2-C8链烯基如1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基或3-甲基-3-丙烯基)、上述C3-C10环烷基(特别优选C3-C7环烷基如环丙基、环戊基或环己基)、上述C5-C8环烯基(特别优选C5-C6环烯基，如环戊烯基或环己烯基)、上述(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基(特别优选(C3-C7)环烷基(C1-C4)低级烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基或2-环己基乙基)、上述芳基(特别优选苯基)、上述芳烷基(特别优选苯基C1-C4低级烷基如苄基、苯乙基等)以及上述芳基链烯基(特别优选2-苯基乙烯基)。1-取代的-(C3-C10)环烷基的优选实例包括1-异戊基环丁基、1-异丙基环戊基、1-异丁基环戊基、1-异戊基环戊基、1-环己基甲基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环己基、1-丙基环己基、1-异丙基环己基、1-丁基环己基、1-异丁基环己基、1-戊基环己基、1-异戊基环己基、1-(2，2-二甲基丙基)环己基、1-(4-甲基戊基)环己基、1-(2-乙基丁基)环己基、1-环丙基环己基、1-双环己基、1-苯基环己基、1-环丙基甲基环己基、1-环己基甲基环己基、1-(2-环丙基乙基)环己基、1-(2-环戊基乙基)环己基、1-(2-环己基乙基)环己基1-异戊基环庚基。此直链或支链C1-C10烷基基团是特别优选的在1位的取代基。
R″所表示的“1-取代的-(C5-C8)环烯基”指在1位带有取代基的环烯基(特别优选C5-C6环烯基如环戊烯基或环己烯基)，其中取代基选自如下：上述直链或支链C1-C10烷基(特别优选C1-C8烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2，2-二甲基丙基和4-甲基戊基)、上述直链或支链C2-C10链烯基(特别优选C2-C8链烯基如1-甲基乙烯基、2-甲基乙烯基或3-甲基-3-丙酰基)、上述C3-C10环烷基(特另优选C3-C7环烷基如环丙基、环戊基或环己基)、上述C5-C8环烯基(特别优选C5-C6环烯基，如环戊烯基或环己烯基)、上述(C3-C10)环烷基(C1-C10)烷基(特别优选(C3-C7)环烷基(C1-C4)低级烷基如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基、环己基甲基或2-环己基乙基)、上述芳基(特别优选苯基)、上述芳烷基(特别优选苯基C1-C4低级烷基如苄基、苯乙基等)以及上述芳基链烯基(特别优选2-苯基乙烯基)。1-取代的-(C5-C8)环烯基的优选实例包括1-异丙基-2-环戊烯基、1-异丙基-3-环戊烯基、1-异丁基-2-环戊烯基、1-异丁基-3-环戊烯基、1-异戊基-2-环戊烯基、1-异戊基-3-环戊烯基、1-环己基甲基-2-环戊烯基、1-环己烯基甲基-3-环戊烯基、1-甲基-2-环己烯基、1-甲基-3-环己烯基、1-乙基-2-环己烯基、1-乙基-3-环己烯基、1-丙基-2-环己烯基、1-丙基-3-环己烯基、1-异丙基-2-环己烯基、1-异丙基-3-环己烯基、1-丁基-2-环己烯基、1-丁基-3-环己烯基、1-异丁基-2-环己烯基、1-异丁基-3-环己烯基、1-戊基-2-环己烯基、1-戊基-3-环己烯基、1-异戊基-2-环己烯基、1-异戊基-3-环己烯基、1-(2，2-二甲基丙基)-2-环己烯基、1-(2，2-二甲基丙基)-3-环己烯基、1-(4-甲基戊基)-2-环己烯基、1-(4-甲基戊基)-3-环己烯基、1-环丙基-2-环己烯基、1-环丙基-3-环己烯基、1-环己基-2-环己烯基、1-环己基-3-环己烯基、1-苯基-2-环己烯基、1-苯基-3-环己烯基、1-环丙基甲基-2-环己烯基、1-环丙基甲基-3-环己烯基、1-环己基甲基-2-环己烯基、1-环己基甲基-3-环己烯基、1-(2-环丙基乙基)-2-环己烯基、1-(2-环丙基乙基)-3-环己烯基、1-(2-环戊基乙基)-2-环己烯基、1-(2-环戊基乙基)-3-环己烯基、1-(2-环己基乙基)-2-环己烯基和1-(2-环己基乙基)-3-环己烯基。直链或支链C1-C10烷基是特别优选的1位取代基。
“前药化合物”指本发明化合物的衍生物，它们具有化学或代谢降解基团，通过水解或溶剂分解作用，或在生理条件下能发挥药物活性。
“药用盐”指与上式(I)所示化合物形成无毒盐的任何化合物。这些盐的实例包括无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、富马酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐或异烟酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或萘磺酸盐；与酸性氨基酸形成的盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐；碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如镁盐或钙盐；铵盐；有机碱盐如三甲胺、三乙胺、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或N，N′-二苄基乙二胺盐；以及氨基酸盐如赖氨酸盐或精氨酸盐。根据环境不同，可使用水合物或与醇形成的溶剂化物。
更具体地讲，式(I)中R特别优选1-异丁基环己基、1-(2-乙基丁基)环己基和1-异戊基环己基，Y特别优选-CO-，X1、X2、X3和X4特别优选氢原子，Z特别优选异丁酰基和1-乙酰基-4-哌啶羰基。
本发明的化合物抑制CETP活性并预计是一种未知的、新的、高脂血症或动脉硬化疾病的预防和治疗剂。
当以药物制剂的形成使用时，本发明的式(I)表示的化合物或其药用盐通常可以与已知药用载体、赋形剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、芳香剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味剂、助溶剂及其它添加剂一起使用。更具体地讲，该化合物可与水、植物油、醇如乙醇或苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、乳糖、碳水合物如淀粉、硬脂酸镁、滑石、高岭土和凡士林一起配制为各种剂型，如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体药物、胶囊、锭剂、气雾剂、酏剂、混悬剂、乳剂或糖浆，这些剂型可口服或非肠道给药。
上述药物制剂含抑制CETP活性及预防或治疗高脂血症、动脉粥样硬化或与CETP活性有关疾病有效量的、本发明式(I)表示的化合物或其药用盐。本领域技术人员可容易地确定此有效量。
根据疾病的类型和程度、所用化合物、给药途径、患者的年龄、性别及体重，可改变剂量。在口服给药时，通常需要给成人每天使用1-1000mg，特别是50-800mg的化合物(I)。
本发明的化合物可以用下面的方法制备，但是无庸讳言制备本发明化合物的方法不限于此方法。
[步骤1]
通过在碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪的的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二恶烷、异丙基醚、二甲氧基乙烷或己烷，水，或这些溶剂的混合物中，或者在不存在溶剂的情况下，在冷却至加热温度下，使化合物(VI)(式中X1、X2、X3和X4如上所述)与化合物(XII)(式中X表示卤原子而R和Y如上所述)反应，合成化合物(II-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
由化合物(II-2)按照以下步骤2合成化合物(III-2)。温度
[步骤2]
在还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝、三苯基膦、锌或锡的存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙醚、二恶烷、四氢呋喃、异丙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、丙酮或乙酸，水，或这些溶剂的混合物中，在冷却温度至加热温度下，使化合物(II-2)(其中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)进行反应可合成化合物(III-2)(其中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
按照以下步骤3或4由化合物(III-2)还可合成化合物(II-2)或(IV-2)。
[步骤3]
在氧化剂如碘、过氧化氢、高锰酸钾或二甲基亚砜的存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、异丙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、己烷、丙酮、二甲基甲酰胺或乙酸，水，或这些溶剂的混合物中，或在不存在溶剂的情况下，在冷却温度至加热温度下，使化合物(III-2)进行反应可合成化合物(II-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
[步骤4]
在碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二异丙基醚、二甲氧基乙烷或己烷，水，或这些溶剂的混合物中，或在不存在溶剂的情况下，在冷却温度至加热温度下，使化合物(III-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)与酰卤化物R1-YX(式中R1、X和Y定义如上)、异氰酸酯R1-NY(式中R1和Y定义如上)、甲酰卤化物R1-O-YX(式中R1、X和Y定义如上)、或硫代甲酰卤化物R1-S-YX(式中R1、X和Y定义如上)反应，可以合成化合物(IV-2)(式中R、R1、X1、X2、X3、X4、Y和Y1定义如上)。或者，如果需要，在活化剂如1-羟基苯并三唑、羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酸酰亚胺的存在下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、四氯化碳或甲苯，或这些溶剂的混合物中，在冷却温度至加热温度下，通过化合物(III-2)与羧酸R1-COOH(式中R1定义如上)或硫代羧酸R1-YSH(式中R1和Y如上所述)借助于偶合试剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、二苯基膦酰基叠氮化物或羰基二咪唑进行反应，可合成化合物(IV-2)(该反应可在碱如吡啶或三乙胺的存在下进行)。此外，在碱如三乙胺或吡啶的存在下并在氯代碳酸乙酯等的存在下，在有机溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃，或这些溶剂的混合物中，在冷却温度至加热温度下，通过化合物(III-2)与羧酸R1-COOH(式中R1如上所述)反应，可合成化合物(IV-2)。当R1是羧基时，可用相应的酯进行上述步骤，用酸以已知方法进行水解得到此化合物。
在不分离化合物(III-2)的情况下，在上述步骤2或下述步骤7或下述步骤10后，接着进行步骤4，也可合成化合物(IV-2)。
可通过进行下述步骤5或5′合成化合物(V-2)。当R2是可带有取代基的低级烷基时，步骤5是特别合适的，而当R2是可带有取代基的芳基时，步骤5′是特别合适的。
[步骤5]
在有机溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、丙酮或乙腈，水，或这些溶剂的混合物中，在室温至加热温度下，让R2-X(式中R2和X定义如上)和硫化合物如硫代硫酸钠反应，并在冰浴至加热的温度下，向所得溶液中加入化合物(III-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)和碱的水溶液如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，由此可合成化合物(V-2)(式中R、R2、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
[步骤5′]
在四氯化碳中，在冰浴至室温加热温度下，使R2-SH(其中R2定义如上)与三甲硅烷-咪唑反应，向所得溶液中加入由化合物(II-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)与磺酰氯在四氯化碳中，在碱如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪存在下，在冰浴至室温下反应形成的反应混合物，然后让所得反应混合物进行反应可合成化合物(V-2)(式中R、R2、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
也可用下面的方案合成化合物(III-2)。
[步骤6]
在碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二异丙基醚、二甲氧基乙烷或己烷，水，或这些溶剂的混合物中，或在不存在溶剂的情况下，在冷却温度至加热温度下，将化合物(X)(式中R、X1、X2、X3、和X4定义如上)与化合物(XII)(式中R、X和Y定义如上)进行反应，可合成化合物(XI)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
[步骤7]
在碱如乙酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、或二异丙基醚、水、或这些溶剂的混合物中，在冰冷至加热温度下，使化合物(XI)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)进行反应可合成化合物(III-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
也可通过下面的方案合成化合物(III-2)。
[步骤8]
在碱如氢化钠、三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在有机溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，或这些溶剂的混合物中，在冷却温度至加热温度下，通过化合物(VII)(式中X1、X2、X3和X4定义如上)与化合物(XIII)(式中R11、R12和X定义如上)反应，将所得产物在有机溶剂如二苯醚或环丁砜或这些溶剂的混合物中，或在不存在溶剂的情况下，在加热下，进行反应，可合成化合物(VIII)(式中R11和R12可相同或不同，并且是低级烷基如甲基或乙基，而X1、X2、X3和X4定义如上)。
[步骤9]
在还原剂如氯化亚锡、锌、铁、连二亚硫酸钠、硫化钠或二硫化钠存在下，在有机溶剂如乙酸乙酯、乙酸、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、异丙基醚、二甲氧基乙烷或甲苯，水，或这些溶剂的混合物中，在冷却温度至加热温度下，使化合物(VIII)(式中R11、R12、X1、X2、X3和X4定义如上)进行反应，将所得产物与化合物(XII)(式中R、X和Y定义如上)在碱如吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌嗪的存在下，在有机溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯或己烷，水，或这些溶剂的混合物中，或不存在溶剂的情况下，在冷却至加热温度下进行反应，可合成化合物(IX)(式中R、R11、R12、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
[步骤10]
在碱如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠的存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚或二异丙基醚，水，或这些溶剂的混合物中，在冷却至加热温度下，使化合物(IX)(式中R、R11、R12、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)进行反应，可合成化合物(III-2)(式中R、X1、X2、X3、X4和Y定义如上)。
也可由化合物(VIII)通过下面的步骤11合成化合物(VI)。
[步骤11]
在还原剂如氯化亚锡、锌、铁、连二亚硫酸钠、硫化钠或二硫化钠存在下，在有机溶剂如乙酸乙酯、乙酸、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、甲苯，水，或这些溶剂的混合物中，在冷却至加热温度下，使化合物(VIII)(式中R11、R12、X1、X2、X3和X4定义如上)进行反应，将所得产物在碱如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾存在下，在有机溶剂如甲醇、四氢呋喃、乙醇、二噁烷、乙醚、二异丙基醚或二甲氧基乙烷，水，或这些溶剂的混合物中，在冷却至加热温度下进行反应，并让此产物在氧化剂如碘、过氧化氢、高锰酸钾或二甲基亚砜存在下，在有机溶剂甲醇、乙醇、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、异丙基醚、二甲氧基乙烷、丙酮、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺或乙酸，水，或这些溶剂的混合物中，或在不存在溶剂的情况下，在冷却至加热温度下，进行反应，可合成化合物(VI)(式中R、X1、X2、X3和X4定义如上)。
这样得到的化合物(I)可用已知的分离和纯化方法进行分离和纯化，如浓缩、减压浓缩、萃取、结晶、重结晶或色谱。
因为存在不对称碳，本发明的化合物含一种或多种立体异构体。这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
实施本发明的最佳方式
以下本发明将参照实施例和实验例详细描述，但是本发明不限于此。
实施例1
合成双-[2-(新戊酰基氨基)苯基]二硫化物(式(I)；R＝叔丁基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝2-(新戊酰基氨基)苯硫基)
步骤1)在0℃搅拌双-(2-氨基苯基)二硫化物(8.00g)、吡啶(6.5ml)和氯仿(150ml)的混合物，向其中滴加新戊酰基氯(83ml)。加毕后，用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠将此有机层干燥并蒸发后，得到固体物质。用乙醚-己烷洗涤所得固体并过滤收集得到所需化合物(11.15g，收率：83％)。
实施例2
合成双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物(式(I)；R＝1-(2-乙基丁基)环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯硫基)
i)室温搅拌60％氢化钠(980mg)在四氢呋喃(80ml)中的悬浮液，并向其中滴加含环己烷甲酸(3.00g)的四氢呋喃溶液。加毕后，将此混合物搅拌1小时并冷却至0℃，然后向其中滴加含1.5M异丙基氨化锂的环己烷溶液(18.7ml)。然后，室温搅拌1.5小时并冷却至0℃后，向其中滴加含1-溴-2-乙基丁烷(4.64g)的四氢呋喃溶液(10ml)。将此溶液逐渐升温至室温并搅拌过夜。向此反应溶液中加入水和10％盐酸溶液，并用乙酸乙酯萃取此溶液。用饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。干燥后，将所得溶液浓缩得到1-(2-乙基丁基)环己烷甲酸(3.17g，收率：64％)。
ii)将上述i)中得到的1-(2-乙基丁基)环己烷甲酸(1.50g)、草酰氯(0.85ml)、二氯甲烷(20ml)和小量的二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩得到粗品1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氯。
步骤1)室温搅拌含双-(2-氨基苯基)二硫化物(825mg)的吡啶溶液(20ml)，并向其中滴加上述ii)中得到的粗品1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氯。加毕，在100℃将此溶液搅拌过夜。减压浓缩后，向此反应溶液中加入水并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱进行纯化(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)得到所需化合物(667mg，收率：32％)。
实施例3-8
按照与实施例1和2相同的方法，得到表1和2所示的化合物。
表1
表2
按照与实施例1和2相同的方法得到表3和4中所示的化合物1-1至1-19。
表3
表4
实施例9
合成N-(2-巯基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(式(I)；R＝叔丁基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝氢原子)
步骤2)室温搅拌上述实施例1中得到的双-[2-(新戊酰基氨基)苯基]二硫化物(300mg)在甲醇(0.4ml)-四氢呋喃(4ml)中的混合物。向其中加入硼氢化钠(70mg)并将所得溶液加热回流4小时。冷却并加入10％盐酸后，用乙酸乙酯萃取所得溶液。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。干燥后，浓缩此溶液并将所得残余物通过硅胶柱色谱分离和纯化(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到所需化合物(84mg，收率：28％)。
实施例10
合成N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺(式(I)；R＝1-(2-乙基丁基)环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝氢原子)
步骤2)在50℃，将上述实施例2得到的双-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]二硫化物(667mg)、三苯基膦(577mg)、二噁烷(8ml)和水(4ml)的混合物搅拌1小时。此混合物冷却后，向其中加入1N氢氧化钠水溶液。用己烷洗涤水层并用10％盐酸溶液中和。用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤该溶液并用无水硫酸钠干燥。干燥后，浓缩此溶液并将所得残余物通过硅胶柱色谱纯化(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到所需化合物(378mg，收率：56％)。
表5
实施例11
合成N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺(式(I)；R＝1-异戊基环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝氢原子)
步骤6)N-[2-(1-异戊基环己烷)羰基硫代苯基]-1-异戊基环己烷甲酰胺(式(XI)；R＝1-异戊基环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基)
室温搅拌含2-氨基硫酚(15.8g)的吡啶溶液(500ml)，并向其中滴加2倍体积的1-异戊基环己烷羰酰氯。加毕，在60℃将此溶液搅拌2小时，并让其冷却。减压除去吡啶后，加入水并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐酸和饱和盐水依次洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩所得溶液得到所需化合物，为粗品油状物(60g)。
步骤7)在氩气氛下，上述步骤6)中得到的粗品(60g)溶解于甲醇(60ml)-四氢呋喃(60ml)的混合溶剂中。向其中加入氢氧化钾(24.2g)并室温将此溶液搅拌1小时。搅拌后，加入水(50ml)，用己烷(50ml×3)洗涤此溶液，并用硫酸氢钾酸化水层，接着用氯仿萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压将溶剂蒸除。用戊烷洗涤所得晶体沉淀并过滤收集得到所需化合物(23.1g，收率60％)。
实施例12-18
按照与实施例11相同的方法得到表6和7中所示的化合物。
表6
表7
此外，按照与实施例11相同的方法，制备表8中所示的化合物11-1和11-2。
表8
实施例19
合成N-(2-巯基-5-甲氧基苯基)-1-甲基环己烷甲酰胺(式(I)；R＝1-甲基环己基，X1、X3、X4＝氢原子，X2＝甲氧基，Y＝羰基，Z＝氢原子)
步骤8)S-(4-甲氧基-2-酰基苯基)N，N-二甲基硫基氨基甲酸酯(式(VIII)；R11、R12＝甲基，X1、X2、X3＝氢原子，X2＝甲氧基)
在0℃，搅拌下，将含4-甲氧基-2-酰基苯酚(4.00g)的二甲基甲酰胺溶液(20ml)滴加到氢化钠(1.04g)在二甲基甲酰胺(40ml)的混悬液中。加毕，室温将此混合物搅拌30分钟，再向其中加入二甲基硫代氨基甲酰氯(3.65g)，将此溶液在80℃搅拌1小时。让此溶液冷却后，向其中加入水并用乙酸乙酯萃取此溶液。用5％盐酸、水和饱和盐水洗涤此有机层，并用无水硫酸钠干燥。将此溶液浓缩并所得残余物中加入乙醚-己烷。过滤收集沉淀的固体得到黄色固体(5.11g，收率：84％)。然后，向所得产物(3.50g)中加入苯基醚(10ml)。在210℃搅拌1小时后，让此溶液冷却。通过硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1-3∶2)进行纯化得到所需化合物(3.35g，收率：96％)。
步骤9)S-[2-(1-甲基环己烷羰基氨基)-4-甲氧基苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(式(IX)；R1＝1-甲基环己基，R11、R12＝甲基，X1、X3、X4＝氢原子，X2＝甲氧基，Y＝羰基)
将含上述步骤8)中得到的化合物(2.00g)和SnCl2·2H2O(3.65g)的乙酸乙酯溶液(75ml)在室温搅拌过夜。向此溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，然后再向其中加入氢氧化钠水溶液。向此混合物中加入硫酸镁并滤出沉淀的固体。浓缩此滤液得到S-(2-氨基-4-甲氧基苯基)N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(1.64g，收率：93％)。向其中加入吡啶(2.9ml)和氯仿(20ml)后，室温搅拌下，向其中滴加1-甲基环己烷羰酰氯(1.39g)，接着搅拌1小时。蒸馏掉溶剂后，加入水并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。通过浓缩得到残余物，将其通过硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化得到所需化合物(2.41g，收率：95％)。
步骤10)将上述步骤9)得到的化合物(250mg)加入到含氢氧化钾(140mg)和甲醇(1.5ml)-四氢呋喃(0.5ml)的溶液中，并将此混合物加热回流30分钟。冷却后，加入水并用己烷洗涤此水层。加入硫酸氢钾水溶液酸化此溶液，接着用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤此有机层，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后得到的残余物通过柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯40∶1)纯化得到所需化合物(104mg，收率：52％)。
实施例20-24
按照与实施例19相同的方法得到表9中所示的化合物。
表9
按照与实施例19相同的方法，还得到了表10所示的化合物19-1至19-9。
表10
实施例25
合成S-[2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]硫代乙酸酯(式(I)；R＝1-异戊基环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝乙酰基)
步骤4)室温，搅拌下，向含按照与实施例9步骤2)、实施例11步骤7)或实施例19步骤10)相同的方法得到的N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺(600mg)和吡啶(0.48ml)的氯仿溶液(10ml)中滴加乙酰氯(0.17ml)。将此溶液搅拌1小时。浓缩后得到的残余物经硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)纯化得到所需化合物(666mg，收率：98％)。
实施例26
S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]2-甲基硫代丙酸酯(式(I)；R＝1-(2-乙基丁基)环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝异丁酰基)
步骤4)室温，搅拌下，向含实施例10得到的N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺(43.72g)和吡啶(27.7ml)的氯仿溶液(300ml)中滴加异丁酰氯(15.0ml)。将此溶液搅拌1小时。浓缩后，加入己烷并滤出沉淀的固体。浓缩此滤液，并将得到的残余物经硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到所需化合物(50.72g，收率：95％)。
实施例27
合成S-[2-(1-异丁基环己烷羰基氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯(式(I)；R＝1-异丁基环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝异丁酰基)
步骤4)室温，搅拌下，向实施例18得到的N-(2-巯基苯基)-1-异丁基环己烷甲酰胺(2.50g)和吡啶(1.8ml)的氯仿溶液(25ml)中滴加异丁酰基氯(0.92ml)。将此溶液搅拌1小时。浓缩后得到的残余物经硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得到所需化合物(2.94g，收率：95％)。
实施例28
合成S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己烷羰基氨基]苯基]1-乙酰基哌啶-4-硫代甲酸酯(式(I)；R＝1-(2-乙基丁基)环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝1-乙酰基-4-哌啶羰基)
步骤4)室温，将含实施例10得到的N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺(933mg)和吡啶(0.5ml)的氯仿溶液(10ml)滴加到含1-乙酰基六氢异烟酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(616mg)和1-巯基苯并三唑(435mg)的氯仿溶液(10ml)中。将此溶液搅拌1小时。搅拌后，加入水并用乙酸乙酯萃取此溶液。用饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸钠干燥。浓缩后得到的残余物经硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到所需化合物(1.08g，收率：79％)。
实施例28′
用另一种合成方法合成实施例28的化合物(式(I)；R＝1-(2-乙基丁基)环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝1-乙酰基-4-哌啶羰基)
步骤4)在氩气流下，将三乙胺(541ml)加入到含1-乙酰基六氢异烟酸(331g)的乙酸乙酯悬浮液(2升)中。在冰浴冷却下搅拌此溶液。向其中滴加含氯代碳酸乙酯(185ml)的乙酸乙酯溶液(400ml)，并将此混合物在自发升温下搅拌100分钟。用冰浴冷却后，向此反应溶液中滴加实施例10获得的N-(2-巯基苯基)-1-(2-乙基丁基)环己烷甲酰胺(618g)的乙酸乙酯溶液(2升)，再在冰浴冷却下搅拌15分钟。搅拌后，加入1N盐酸(1.3升)，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤此有机层，并用无水硫酸钠干燥。将浓缩后得到的残余物溶解于异丙基醚(2.5升)中并搅拌此溶液进行结晶得到粗品结晶。将此结晶加热下再溶解于异丙基醚(5.5升)中，并搅拌此溶液进行结晶得到所需化合物(505g，收率55％)。
实施例29-65
按照与实施例25、26、27、28或28′相同的方法得到表11-17所示的化合物。
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
按照与实施例25至28相同的方法获得了表18至表27所示的化合物25-1至25-109
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
实施例66
合成S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]2，2-二甲基硫代丙酸酯(式(I)；R＝1-异丙基环己基，X1、X4＝氢原子，X2、X3＝氯原子，Y＝羰基，Z＝新戊酰基)
步骤4)将含按照与实施例19步骤9)相同的方法制得的S-[4，5-二氯-2-(1-异丙基环己烷羰基氨基)苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(86mg)和氢氧化钾(50mg)的四氢呋喃(0.5ml)-甲醇(1ml)溶液加热回流30分钟。溶液冷却后，加入水并用己烷洗涤水层。然后，用硫酸氢钾将水层酸化，用氯仿(10ml)萃取。向所得萃取物中加入吡啶(90μl)，室温搅拌下再向此萃取物中加入新戊酰氯(41μl)。将此溶液搅拌1小时。浓缩后，将此残余物通过硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到所需化合物(24mg，收率：27％)。
实施例67-81
按照与实施例66相同的方法制备表28-30中所示的化合物。
表28
表29
表30
按照与实施例66相同的方法还制备了表31到35中所示的化合物66-1至66-53。
表31
表32
表33
表34
表35
实施例82
合成双-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]二硫化物(式(I)；R＝1-异戊基环己基，X1、X4＝氢原子，X2，X3＝氯原子，Y＝羰基，Z＝4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯硫基)
步骤10)N-(4，5-二氯-2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺(式(III-2)；R＝1-异戊基环己基，X1、X4＝氢原子，X2、X3＝氯原子，Y＝羰基)
将含按照与实施例19步骤9)相同的方法制得的S-[4，5-二氯-2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(400mg)和氢氧化钾(180mg)的四氢呋喃(2ml)-甲醇(1ml)溶液加热回流2小时，并将所得混合物冷却。向其中加入水后，用己烷洗涤水层，用饱和硫酸氢钾水溶液酸化，并用氯仿萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。
过滤除去无水硫酸钠后，减压蒸馏掉有机溶剂得到粗品化合物。
步骤3)在130℃，将所示步骤10)中获得的粗品的二甲基亚砜溶液(5ml)搅拌2小时，并让此混合物冷却。向此溶液中加入水，用氯仿萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩后得到的残余物经硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化得到该化合物(200mg，收率：60％)
表36按照与实施例82相同的方法制得表35中所示的化合物82-1。实施例83
合成2-四氢呋喃基甲基2-(1-异戊基环己烷羰基氨基)苯基二硫化物(式(I)；R＝1-异戊基环己基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝2-四氢糠基甲硫基)
步骤5)将含四氢糠基氯(3.0g)和硫代硫酸钠(4.13g)的乙醇(6ml)-水(6ml)溶液加热回流17小时，并让此混合物冷却。减压除去乙醇并得到邦特盐的溶液。在0℃，向此溶液中滴加实施例11获得的N-(2-巯基苯基)-1-异戊基环己烷甲酰胺(380mg)和氢氧化钠(50mg)的水溶液(1ml)，并将此溶液搅拌1.5小时。加入乙醚后，用氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压浓缩获得的残余物经硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)纯化得到所需的化合物(128mg，收率：24％)。
实施例84
合成苯基2-新戊酰基氨基苯基二硫化物(式(I)；R＝叔丁基，X1、X2、X3、X4＝氢原子，Y＝羰基，Z＝苯硫基)
步骤5′)将三甲基硅烷-咪唑(202mg)加入到含硫酚(159mg)的四氯化碳溶液(5ml)中。室温将此溶液搅拌2小时。滤出沉淀的咪唑得到溶液。
然后，在0℃，向含实施例1步骤1获得的双-[2-(新戊酰基氨基)苯基]二硫化物(300mg)四氯化碳溶液(5ml)中依次加入磺酰氯(97mg)和三乙胺(1滴)。相同温度下将此溶液搅拌1.5小时，并此溶液滴加到在冰盐浴中冷却的上面的溶液中，将此混合物连续搅拌2小时。反应完毕后，加入水并用氯仿萃取此溶液。用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂并将所得残余物将硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶乙酸乙酯＝12∶1)纯化得到所需化合物(337mg，收率：74％)。
表37
在下文中，给出了本发明化合物对CETP活性的抑制作用的实验结果。
[实验例]
(1)供体脂蛋白的制备
将溴化钾加入到健康受试者的血浆(40ml)中将其比重调节至d＝1.125g/ml。进行密度梯度离心(227000×g，4℃，17小时)得到比重d＞1.125g/ml的部分(HDL3部分)。用PBS溶液[10mM磷酸氢二钠/10mM磷酸二氢钠/0.15M氯化钠/1mM EDTA(pH 7.4)]将所得此部分透析。然后，将氚标记的胆固醇(10nM)(50.3Ci/mM)溶解于95％乙醇中，并在搅拌下逐渐加入到上述HDL3部分中。将此溶液在37℃孵育18小时[用此方法通过存在于HDL3表面的卵磷脂：胆固醇酰基转移酶(LACT)的作用将氚标记的胆固醇酯化并以氚标记的胆固醇酯([3H]CE)的形式吸收到HDL3的内部]。孵育后，加入溴化钾并将比重调节至d＝1.21g/ml。进行密度梯度离心(227000×g，4℃，17小时)并获得d＜1.21g/ml的部分。用上述PBS溶液将所得部分透析得到吸收了[3H]CE的HDL3([3H]CE-HDL3，比重：1.125＜d＜1.21，特异性活性：101000dpm/nM)，将其作为供体脂蛋白。
(2)受体脂蛋白的制备
将生理盐水(比重d＝1.006g/ml)加到健康受验者的血浆(100ml)上。进行密度梯度离心(227000×g，4℃，4小时)并获得d＞1.006g/ml的部分。向此部分中加入溴化钾并将比重调节至d＝1.063g/ml，并进行密度梯度离心(227000×g，4℃，20小时)得到比重d＞1.063g/ml的部分。用上述PBS溶液将所得部分透析得到含IDL和LDL的部分(比重：1.006＜d＜1.063)，将其作为受体脂蛋白。
实验例1：在全血浆中的CETP活性的体外抑制作用
通过将上述(1)中获得的供体脂蛋白加入到健康受验者的血浆中制得含[3H]CE-HDL3和血浆(600000dpm/ml)。用N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇400的1∶1溶液作为溶剂制备样品溶液。将此样品溶液或单独的溶剂(2μl)及含[3H]CE-HDL3的血浆(100μl)加入到微量管并在37℃或4℃孵育4小时。用冰冷却后，向每个微量管中加入含0.15M氯化镁和0.3％硫酸葡聚糖(100μl)的TBS溶液[20mM Tris/0.15M氯化钠(ph7.4)]，并充分混合。将这些微量管在4℃放置30分钟后，离心(8000rpm，4℃，10分钟)，用闪烁计数器测定所得上清液(HDL部分)的放射性。将单独用溶剂在4℃和37℃孵育后所得的差值视为CETP活性，而用样品产生的检测值的降低(％)视为对CETP活性的抑制率。基于对CETP活性的抑制率(％)，计算每个样品的IC50值。
结果见表38-48。
实验例2：对转基因小鼠的体外CETP活性抑制作用
将样品悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中，并用塑料管给引入人CETP基因的转基因小鼠(下文中称为小鼠；用日本专利申请平8-1306660描述的方法制备)口服给药，这些小鼠已过夜禁食。在给药前采集血液，并在给药6小时后，用下面的方法测定血浆中的CETP活性。
将上述(1)中得到的供体脂蛋白([3H]CE-HDL3，含0.21μg胆固醇)，上述(2)中得到的受体脂蛋白(含21μg胆固醇)，及0.9μl小鼠血浆加入到微量管中。用TBS溶液[10mM Tris/0.15M氯化钠(ph7.4)]将总体积调节至600μl/试管。将这些微量管在37℃或4℃孵育15小时。然后，向此微量管中加入含0.15M氯化镁的0.3％硫酸萄聚糖溶液(100μl/试管)和冰浴冷却的TBS溶液(400μl/试管)，并充分混合。将这些微量管在4℃放置30分钟后，离心(8000rpm，4℃，10分钟)，用闪烁计数器测定所得上清液(HDL部分)的放射性。将在用样品前一个小鼠的血浆在4℃和37℃孵育后所测得的差值视为CETP活性，而用样品后检测值的降低(％)视为对CETP活性的抑制率。
结果见表38-48。
表38 实施例 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 1 20 3 101 4 175 5 3 6 5 7 2 8 3 25 9 99 11 5 27 45 57 12 17 13 5 14 8 9 15 12 16 8 17 8 18 6 19 179 20 16 21 9 22 56 22 44
表39 实施例 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 23 18 24 29 29 25 11 19 45 52 26 7 44 27 7 31 28 6 36 30 72 31 32 32 32 33 61 23 39 52 55 34 9 4 35 4 36 16 19 37 7 18 42 47 38 6 15 40 39 11 17 41 40 23 20 48 64 41 7 27 42 42 9 31 38 43 49
表40 实施例 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 44 23 45 7 18 36 46 5 22 48 47 6 31 48 49 31 50 49 6 29 50 2 51 16 52 8 8 53 8 54 12 55 65 56 13 34 57 41 59 4 44 60 41 44 61 4 38 62 4 38 63 4 43 64 4 34
表41 实施例 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 66 7 67 9 68 10 69 6 70 4 71 4 72 74 73 37 74 14 5 75 25 1 76 18 4 77 17 1 78 11 79 60 14 26 80 6 12 81 21 10 82 7 83 5 84 158
表42 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 1-1 41 1-2 25 1-6 22 1-7 24 1-8 21 1-12 12 1-13 18 19-1 19 19-2 33 19-5 17 19-6 18 25-4 32 25-7 46 25-8 25 25-12 33 25-13 28 25-14 30 25-16 41 25-17 23 25-18 19
表43 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 25-19 22 25-20 48 25-21 28 25-22 27 25-23 25 25-25 24 25-26 22 25-27 21 25-28 21 25-30 21 25-31 21 25-32 20 25-33 18 25-34 21 25-35 27 25-36 30 25-37 24 25-38 20 25-39 22 25-40 23
表44 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 25-41 26 25-42 22 25-44 9 25-45 13 21 25-46 9 35 25-47 29 25-48 23 25-49 21 16 25-52 68 19 40 25-53 7 26 25-54 6 25-55 10 25-56 7 24 25-57 7 18 46 25-59 8 20 37 25-60 5 25-61 5 28 25-63 21 25 25-64 20 25-65 9
表45 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 25-66 35 25-67 40 25-72 27 25-76 36 25-77 7 25-78 11 25-79 6 25-80 5 25-81 14 25-82 17 25-83 18 25-84 10 17 25-85 7 25-86 10 25-87 6 25-91 22 25-92 19 25-93 22 25-94 18 25-95 18
表46 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 25-96 8 25-97 9 19 25-98 8 25-99 6 25-100 16 25 25-101 7 8 25-102 8 9 25-103 12 25-104 9 25-105 6 14 25-106 10 29 25-107 11 22 25-108 7 8 66-3 24 66-4 28 66-9 9 66-10 23 66-11 22 66-12 17 66-14 11
表47 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 66-16 8 66-17 18 66-18 11 66-21 41 66-22 19 66-23 13 66-24 12 66-25 19 66-26 8 66-27 9 66-28 18 66-29 7 66-30 19 66-31 27 66-32 22 66-33 19 66-34 22 66-38 26 66-40 42 66-41 25
表48 编号 在全血浆中 CETP活性 抑制 IC50(μM) 在转基因小鼠血浆中CETP活性抑制率(％) 10mg/kg，p.o. 30mg/kg，p.o. 100mg/kg，p.o. 300mg/kg，p.o. 66-42 10 66-43 23 66-46 35 66-48 11 66-49 40 66-51 45 66-52 46 66-53 15 82-1 5
工业实用性
上述实验结果表明本发明的化合物(I)具有优异的CETP抑制作用。因此，这些化合物可降低加重动脉粥样硬化的IDL、VLDL和LDL，而增加对其具有抑制作用的HDL，并因此可用作通常未知的、新型的高脂血症的预防或治疗剂。此化合物也可用作动脉粥样硬化疾病的预防或治疗剂。