用于制备2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法 【技术领域】
本发明涉及一种制备可用作药品或中间产品的2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法。
背景技术
在苯环2-位上具有羟基的2-羟基苯甲酰基氨基噻唑衍生物已知具有改善肠胃动力障碍(dysmotility)的效果，因此它们可用作各种类型肠胃动力障碍的抑制或治疗药品(WO96/36619)。在这些2-羟基苯甲酰基氨基噻唑衍生物中，2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑对于改善肠胃动力障碍具有特别优异的效果，因此可用作药品。
按照上述WO96/36619的描述，2-羟基苯甲酰基氨基噻唑衍生物是通过以下步骤制备的。将2-羟基苯甲酸作为原料与2-氨基-4-烷氧基羰基-1，3-噻唑进行缩合反应(步骤1)。随后，将噻唑环的烷氧基羰基进一步进行酰胺化处理(步骤2)。
但是，如果在进行上述步骤1反应时利用缩合剂或卤化剂来活化2-羟基苯甲酸的羧基，那么往往会发生聚合之类的反应，造成难以得到目标产品。为了避免该问题，以下给出了在2-羟基苯甲酸的酰胺化处理(步骤1)时的有用方法。保护2-羟基苯甲酸的苯环2-位上的羟基(以下称作“2-羟基”)，然后与具有氨基的化合物进行反应，之后进行去保护处理。用于该方法的2-羟基的保护基团包括，例如各种已知的保护基团，如烷基、烯丙基、苄基、四氢吡喃基、和甲硅烷基。其中，一般使用烷基。关于去保护，可进行已知的去烷基化反应(将烷氧基转化成2-羟基)。已知的去烷基化反应的例子包括，利用包括Bronsted酸(如，氢溴酸、氢碘酸、和三氟乙酸)、Lewis酸(如，三溴化硼和氯化铝(往往单独或与烷基硫结合使用))、吡啶盐酸盐和氢溴酸-乙酸溶液在内的酸性试剂进行反应；利用碱性试剂，如甲醇钠、氰化钠、二苯基膦锂和氯化锂进行反应；利用硅氧烷试剂，如三甲基甲硅烷基碘化物进行反应；和氢化还原反应，如催化还原反应。
但对于在不是羟基保护的苯环2-位(羟基在该位受保护)(以下称作2-保护羟基)的某个位置上具有烷氧基或酯基之类取代基的化合物，通过这些已知地去保护反应，难以进行2-位上的选择去烷基化反应。此外，特别是在利用碱性试剂进行反应的情况下，会发生溶剂分解作用和由碱带来的副反应，并且如果采用在基材中包含硫原子之类催化剂毒物的N-噻唑基-2-取代苯甲酰胺化合物，那么就不能完成氢化还原反应。因此，仍然需要一种能够有效生产2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法，其中将2-保护羟基选择性地去烷基化，而不会影响苯环上的其它取代基，也不会造成任何副反应。
本发明的公开内容
根据前述内容，本发明人在对2-羟基苯甲酰胺衍生物制备方法进行认真研究后发现，如果将通过2-取代苯甲酸与具有氨基的化合物的反应而得到的2-取代苯甲酰胺化合物与仲胺或叔胺进行反应，那么就可选择性地去保护该2-保护羟基并将其转化成羟基，而不会影响苯环上的其它取代基-而且，如果在非苯环的位置上存在取代基，这些取代基也不受影响-或不会造成任何副反应。还已发现，如果在极性溶剂的存在下将2-取代苯甲酰胺化合物与伯胺进行反应，那么就会同时进行2-保护羟基的去保护反应和酰胺化反应，这样在工业上可有利地生产出可用作上述肠胃动力障碍的抑制和治疗药品的化合物。本发明在此基础上得以实现。
因此，本发明提供了一种制备由结构式(2)表示的2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法：
其中R2、R3、和R4相同或不同，且分别独立地表示氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、卤素原子、硝基、氰基、单-或二-低级烷基氨基、或单-或二-低级烷基羰基氨基，或R2和R3可相互结合形成亚甲基二氧基；R5表示氢原子、低级烷基、低级烷基磺酰基、卤素原子、硝基、氰基、单-或二-低级烷基氨基、或单-或二-低级烷基羰基氨基；R6表示羟基、低级烷基、或低级烷氧基；该方法的特征在于，将由结构式(1)表示的2-取代苯甲酰胺化合物与仲胺或叔胺进行反应：
其中R1表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氢吡喃基；且R2、R3、R4、R5和R6具有如上所述的相同含义。
本发明还提供了一种制备由结构式(5)表示的2-羟基苯甲酰胺衍生物的方法：
其中R2、R3、R4、R5具有如上所述的相同含义；R7和R8相同或不同，分别独立地表示氢原子或低级烷基；且m表示1-4(包括1和4)的整数；该方法的特征在于，在极性溶剂的存在下，将由结构式(3)表示的2-取代苯甲酰胺化合物与由结构式(4)表示的伯胺进行反应：
其中A表示羟基或低级烷氧基，且R1、R2、R3、R4和R5具有如上所述的相同含义；
其中m、R7和R8具有如上所述的相同含义。
实施本发明的最佳方式
在本发明中，术语“低级”是指具有1-6个碳原子的直链、支链、或环状碳原子链。
因此，术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链、支链、或环状烷基。这些烷基的具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、环戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、和环己基。其中，更优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
术语“低级烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链、支链、或环状烷氧基。这些烷氧基的具体例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、异戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、环戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、异己氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、和环己氧基。其中，更优选具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。
在结构式(1)中，术语“取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氢吡喃基”是指上述低级烷基本身或具有一个或多个取代基的低级烷基、烯丙基本身或具有一个或多个取代基的烯丙基、苄基本身或具有一个或多个取代基的苄基、四氢吡喃基本身或具有一个或多个取代基的四氢吡喃基。可以使用任何烷基、烯丙基、苄基或四氢吡喃基，只要该基团可通过本发明的反应去除，其中优选使用上述低级烷基本身。
在“取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的烯丙基、取代或未取代的苄基、或取代或未取代的四氢吡喃基”中所指的取代基可以是任何基团，只要它可有利地用于本发明的反应中。这些基团的具体例子包括上述的低级烷基本身、上述的低级烷氧基、硝基、和羟基。
在本发明中，术语“卤素原子”是指氟、氯、溴、和碘。
术语“低级烷基磺酰基”是指具有1-6个碳原子的直链、支链、或环状烷基磺酰基。这些基团的具体例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、和叔丁基磺酰基。
术语“单-或二-低级烷基氨基”是指，被一个或两个具有1-6个碳原子的直链、支链、或环状烷基所取代的氨基。这些基团的具体例子包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、环丁基氨基、戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、异戊基氨基、叔戊基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、环戊基氨基、己基氨基、1-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、异己基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、1，2-二甲基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、2，3-二甲基丁基氨基、3，3-二甲基丁基氨基、1-甲基-1-乙基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1，2，2-三甲基丙基氨基、环己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丁基氨基、甲基仲丁基氨基、甲基叔丁基氨基、甲基环丁基氨基、甲基戊基氨基、甲基环戊基氨基、甲基己基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基、乙基丁基氨基、乙基异丁基氨基、乙基仲丁基氨基、乙基叔丁基氨基、乙基环丁基氨基、乙基戊基氨基、乙基新戊基氨基、乙基环己基氨基、丙基异丙基氨基、丙基丁基氨基、丙基异丁基氨基、丙基仲丁基氨基、丙基叔丁基氨基、丙基环丁基氨基、丙基戊基氨基、丙基异戊基氨基、丙基叔戊基氨基、丙基环己基氨基、异丙基丁基氨基、异丙基异丁基氨基、异丙基仲丁基氨基、异丙基戊基氨基、丁基异丁基氨基、丁基仲丁基氨基、丁基叔丁基氨基、丁基环丁基氨基、丁基戊基氨基、丁基异戊基氨基、丁基叔戊基氨基、丁基新戊基氨基、丁基(1-乙基)丙基氨基、丁基环戊基氨基、丁基己基氨基、丁基异己基氨基、丁基环己基氨基、异丁基仲丁基氨基、异丁基戊基氨基、异丁基异戊基氨基、异丁基新戊基氨基、异丁基己基氨基、异丁基异己基氨基、仲丁基异戊基氨基、仲丁基新戊基氨基、仲丁基己基氨基、叔丁基戊基氨基、叔丁基异戊基氨基、叔丁基己基氨基、环丁基戊基氨基、环丁基异戊基氨基、环丁基己基氨基、环丁基异己基氨基、戊基新戊基氨基、戊基环戊基氨基、戊基己基氨基、戊基异己基氨基、戊基环己基氨基、和异己基环己基氨基。其中，最优选被一个或两个具有1-4个碳原子的直链或支链烷基所取代的氨基。
术语“单-或二-低级烷基羰基氨基”是指，被一个或两个具有2-7个碳原子的直链、支链、或环状烷基羰基所取代的氨基。这些基团的具体例子包括乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、环丙基羰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、仲丁基羰基氨基、新戊酰基氨基、环丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、1-甲基丁基羰基氨基、2-甲基丁基羰基氨基、异戊基羰基氨基、叔戊基羰基氨基、1，2-二甲基丙基羰基氨基、新戊基羰基氨基、1-乙基丙基羰基氨基、环戊基羰基氨基、己基羰基氨基、1-甲基戊基羰基氨基、2-甲基戊基羰基氨基、3-甲基戊基羰基氨基、异己基羰基氨基、1-乙基丁基羰基氨基、2-乙基丁基羰基氨基、1，1-二甲基丁基羰基氨基、1，2-二甲基丁基羰基氨基、1，3-二甲基丁基羰基氨基、2，2-二甲基丁基羰基氨基、2，3-二甲基丁基羰基氨基、3，3-二甲基丁基羰基氨基、1-甲基-1-乙基丙基羰基氨基、1-乙基-2-甲基丙基羰基氨基、1，1，2-三甲基丙基羰基氨基、1，2，2-三甲基丙基羰基氨基、环己基羰基氨基、二乙酰基氨基、二丙酰基氨基、二丁酰基氨基、二异丁酰基氨基、二戊酰基氨基、二异戊酰基氨基、乙酰基丙酰基氨基、乙酰基丁酰基氨基、乙酰基异丁酰基氨基、乙酰基戊酰基氨基、丙酰基丁酰基氨基、丙酰基异丁酰基氨基、丙酰基戊酰基氨基、丁酰基异丁酰基氨基、丁酰基戊酰基氨基、和异丁酰基戊酰基氨基。其中，优选使用被一个或两个具有2-5个碳原子的直链或支链烷基所取代的氨基。
任何仲胺或叔胺都可用于制备由结构式(2)表示的化合物，只要它不影响2-取代苯甲酰胺化合物(1)上的其它取代基。例如，可以使用这样的仲胺或叔胺，它具有其上键接有直链、支链、或环状烷基的氨基。这些胺的具体例子包括N，N-二(低级烷基)胺、N，N，N-三(低级烷基)胺、N-(低级烷基)-N-[N’-(低级烷基)氨基烷基]胺、N-(低级烷基)-N-[N’，N’-二(低级烷基)氨基烷基]胺、N，N-二[N’-(低级烷基)氨基烷基]胺、N，N-二[N’，N’-二(低级烷基)氨基烷基]胺、N-[N’-(低级烷基)氨基烷基]-N-[N’，N’-二(低级烷基)氨基烷基]胺、N，N，N-三[N’-(低级烷基)氨基烷基]胺、和N，N，N-三[N’，N’-二(低级烷基)氨基烷基]胺。
2-取代苯甲酰胺化合物(1)与仲胺或叔胺的反应通常是在有或没有溶剂的情况下，在室温至回流温度，优选120℃至回流温度的某个温度下进行。所述溶剂适合选自已知的溶剂，而且可根据需要使用两种或多种溶剂的混合物。优选的溶剂是沸点为120℃或更高的那些。其中，尤其优选极性溶剂，最优选酰胺型或亚砜型溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、和二基亚砜或其混合物。反应结束之后，通过常规的化学步骤，如过滤、洗涤、结晶、重结晶、和萃取来分离和纯化目标化合物。如果需要，可以制备出溶剂化物或有机酸或无机酸加成盐。
如上所述，通过2-取代苯甲酰胺化合物(1)与仲胺或叔胺的反应，即使使用了具有酯基或烷氧基(可以与2-保护羟基相同)而非2-保护羟基的化合物(1)，胺也会选择性地与2-保护羟基进行反应以去保护，而不会与其它取代基进行反应。因此，即使在酯基或烷氧基之类取代基的存在下-这些取代基受常规去烷基化作用的影响-可以选择性地以高产率制备出目标化合物2-羟基苯甲酰胺衍生物(2)。
按照前述WO96/36619所述的方法，具有结构式(5)的化合物可由2-羟基苯甲酰胺衍生物(2)制备得到。
在结构式(3)化合物与具有结构式(4)的伯胺进行反应时，所用的极性溶剂可适当从已知溶剂中选择。极性溶剂的例子包括沸点在120℃或更高的溶剂，其中亚砜型溶剂(如，二甲亚砜)和酰胺型溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺是优选的。这些极性溶剂可按照任意比率以混合物来使用。对反应温度没有特别限制。反应优选在加热下，尤其是在120℃或更高的温度下进行。反应结束之后，通过常规的化学步骤(包括过滤、洗涤、结晶、重结晶、和萃取)来适当处理反应混合物，这样可分离和纯化该化合物。如果需要，通过生成如此所得化合物的有机酸或无机酸的酸加成盐、或溶剂化物，可得到具有结构式(5)的目标化合物。
按照本发明的方法，2-保护羟基的去保护和酰胺化反应同时进行，因此与前述国际专利出版物所述的方法或已知反应的组合形式相比，制备步骤得到简化。此外，由于没有任何副反应，本发明方法可有利地以高产率得到高纯度的目标化合物。
实施例
以下通过实施例来更详细地描述本发明，但这不应看作是对本发明的限制。
实施例1
将2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(10.0克)在N，N-二甲基乙酰胺中的悬浮液(30毫升)在至少150℃的温度下加热溶解，然后向该溶液中滴加二正丁基胺(8.8克)，回流5小时。冷却该反应混合物，倒入1N盐酸(100毫升)和冰水(100毫升)的混合物中，然后再加入水。过滤收集如此沉淀的晶体，水洗，然后进行空气干燥和减压干燥，得到粗晶体(10.0克)。将晶体从1，4-二噁烷中重结晶，得到8.9克的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(产率：82.3％)。
熔点：218-220℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(3H，t)，3.57(4H，s)，3.78(3H，s)，
3.83(3H，s)，4.30(2H，q)，6.61(1H，s)，7.65(1H，s)，
8.12(1H，s)，11.75(1H，s)，12.42(1H，s)IR(KBr)cm-1：3229，3113，1728，1643，1556，1518，1273，1232，1213
实施例2
将2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(3.0克)在二甲亚砜中的悬浮液(6毫升)加热溶解，然后向该溶液中滴加N-甲基-N-己基胺(2.3克)，回流2小时。冷却该反应混合物，倒入1N盐酸(30毫升)和冰水(30毫升)的混合物中，然后再加入水。过滤收集如此沉淀的晶体，水洗，然后进行空气干燥，得到粗晶体。将晶体从1，4-二噁烷中重结晶，得到2.1克的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(产率：64.6％)。
实施例3
在140℃下，将2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(732毫克)和N，N-二异丙基-N’-甲基乙二胺(1.60克)在二甲基乙酰胺中的悬浮液(1.5毫升)搅拌5小时。向该反应混合物中，加入硫酸氢钾的水溶液、少量乙酸乙酯和少量异丙基醚用于沉淀晶体。过滤收集如此沉淀的晶体，然后干燥得到601毫克的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑(产率：86％)。
实施例4
2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)-氨基羰基]-1，3-噻唑盐酸盐的制备
步骤1
2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-甲氧基羰基-1，3-噻唑的制备
将2，4，5-三甲氧基苯甲酸(500克)悬浮在无水甲苯(2升)中，并在室温下向该悬浮液中加入亚硫酰氯(206毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)，然后在80℃下搅拌该混合物1小时。在减压下将反应混合物进行浓缩。向所得残余物中，加入正己烷，然后通过将该混合物进行共沸而得到2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。向所得化合物中，加入2-氨基-4-甲氧基羰基-1，3-噻唑(372.7克)和1，2-二氯乙烷(4.5升)，然后将该化合物回流6小时。反应结束之后，冷却该反应混合物。过滤收集如此沉淀的晶体，用1，2-二氯乙烷进行洗涤，然后空气干燥。将晶体悬浮在水(8升)中，然后向该悬浮液中加入冰(2千克)。在冷却的同时，向其中加入氢氧化钠(94克)在水(850毫升)中的溶液，这样将该悬浮液的pH值调节至约7.5。随后，在室温下搅拌该混合物3小时。过滤收集如此沉淀的晶体，水洗，然后空气干燥得到标题化合物(702.7克)。
熔点：251-252℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.77(3H，s)，3.82(3H，s)，3.91(3H，s)，4.03(3H，s)，
6.84(1H，s)，7.44(1H，s)，8.04(1H，s)，11.44(1H，s)
IR(KBr)cm-1：3304，3123，3019，1736，1668，1610
MS(FAB)m/e：353(MH+)
步骤2
2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1，3-噻唑盐酸盐的制备
在氢气气氛下，将2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-甲氧基羰基-1，3-噻唑(500克)和N，N-二异丙基乙二胺(617毫升)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(617毫升)中，然后在135℃下搅拌该悬浮液6小时。冷却该反应混合物，然后向其中加入1-丁醇(5升)。顺序用0.5N的氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤该混合物，然后将2-丙醇(2升)加入混合物中。在冰冷却下将氯化氢气体吹入反应混合物中，直到液体变成酸性。过滤收集如此沉淀的晶体，然后空气干燥。将晶体从2-丙醇与水的混合溶剂(2-丙醇∶水＝4∶1)中进行重结晶，得到468.3克的标题化合物。
熔点：160℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.32(6H，d)，1.35(6H，d)，3.17(2H，brs)，
3.55-3.70(4H，m)，3.77(3H，s)，3.82(3H，s)，
6.87(1H，s)，7.49(1H，s)，7.89(1H，s)，8.23(1H，t)，
9.65(1H，brs)，11.79(1H，s)，12.07(1H，brs)
IR(KBr)cm-1：3493，3300，3096，1649
MS(FAB)m/e：451(MH+)
工业实用性
与常规方法相比，本发明方法通过简单的步骤高产率地得到2-羟基苯甲酰基氨基噻唑衍生物，因此以其优异的运行效率和经济效应而在工业上是有利的。