制备7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法.pdf

本发明涉及制备可用作抗菌剂且由通式(1)所示的7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法；式(1)所示7－二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐及其水合物；以及包含其作为活性成分的组合物：(1)其中R1代表氢或羧基保护基团；R2代表环烷基等；R3代表至少一种选自氢，卤素的基团；R4代表至少一种选自氢，取代或未取代的烷基等的基团；R5代表氢，取代或未取代的烷基等；R6代表氢等；A代表CH或C－R7，其中R7代表烷氧基等。

1、  一种制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其特征在于制备由通式[1]代表的化合物的方法

其中R¹代表氢原子或羧基保护基团；R²代表取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苯基、萘基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吗啉基；R³代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，硝基，氰基，甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R⁴代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、C_1-10亚烷基、氧代基团和各自与R⁴所结合的碳原子构成环烷环的基团；R⁵代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基；R⁶代表氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，保护或未保护的羟基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R⁷，
其中R⁷代表卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，或保护或未保护的羟基，是下列方法(i)或(ii)：
(i)一种方法，其特征在于在金属钯的存在下，使由下列通式[2]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义，R⁸和R⁹代表氢原子或C_1-5烷基，或者一起构成包含该硼原子的环，
与由下列通式[3]代表的7-离去基团-取代的喹诺酮羧酸或其盐反应：

其中R¹、R²、R⁶和A具有上述相同含义，X²代表离去基团；
(ii)一种方法，其特征在于在选自金属钯、钯盐和钯配合物的一种钯催化剂的存在下，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义，X¹代表卤原子，
与由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反应：

其中Z代表亚烷基，
或与由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反应：

其中Z具有上述相同含义，
生成由下列通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐：

其中R³、R⁴、R⁵和Z具有上述相同含义；
随后使该二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐不经分离即与由下列通式[3]代表的7-离去基团取代的喹诺酮羧酸或其盐反应：

其中R¹、R²、R⁶、A和X²具有上述相同含义，
其中，R²定义中的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苯基、萘基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吗啉基的取代基；R³定义中的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基或氨基的取代基；R⁴定义中的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基或氨基的取代基；R⁵定义中的C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基的取代基；R⁶定义中的C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基的取代基；R⁷定义中的C_1-10烷基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基的取代基选自至少一种以下的基团：
卤素、氰基、保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、保护或未保护的C_1-5烷氨基、C_1-5烷基、C_1-5烷氧基、C_1-5烷氧基羰基、C_3-6环烷基、C_2-5链烯基和卤素取代的C_1-5烷基。

2、  根据权利要求1的制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物或其盐的方法，其中R⁵代表氢原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基基团。

3、  一种制备由下列通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法：

其中R³代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，硝基，氰基，甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R⁴代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、C_1-10亚烷基、氧代基团和各自与R⁴所结合的碳原子构成环烷环的基团；R⁵代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基；Z代表C_1-10亚烷基，
其特征在于在选自金属钯、钯盐和钯配合物的一种钯催化剂的存在下，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义；X¹代表卤原子，
与由通式[5a]代表的二烷氧基硼烷反应：

其中Z具有上述相同含义，
或与由通式[5b]代表的烷氧基乙硼烷反应：

其中Z具有上述相同含义。

4、  根据权利要求3的制备二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐的方法，其中R⁵代表氢原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基基团。

5、  一种由通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-基硼酸衍生物或其盐：

其中R³代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，硝基，氰基，甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R⁴代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-6环烷基、苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基、苯基、萘基、C_1-10烷氧基或C_1-10烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、C_1-10亚烷基、氧代基团和各自与R⁴所结合的碳原子构成环烷环的基团；R⁵代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的C_1-10烷基、C_3-6环烷基、C_1-10烷基磺酰基、苯磺酰基、萘磺酰基、甲酰基、直链或支链C_2-5链烷酰基、苯甲酰基、萘基羰基、苯基或萘基；Z代表C_1-10亚烷基。

制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法
本申请是申请日为1998年10月27日的中国专利申请98810627.2的分案申请，原案申请的发明名称为“制备7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法，7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐、其水合物和包含其作为活性成分的组合物”。
技术领域
本发明涉及制备由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物及其中间体的方法以及由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物的盐、其水合物和包含它们作为活性成分的组合物：

其中R¹代表氢原子或羧基保护基团；R²代表取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基；R³代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，硝基，氰基，酰基，保护或未保护的羟基和保护或未保护的或取代或未取代的氨基；R⁴代表选自下列基团的至少一种：氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或亚氨基，保护或未保护的或取代或未取代的氨基、亚烷基、氧代基团和各自与R⁴所结合的碳原子构成环烷环的基团；R⁵代表氢原子，氨基保护基团，或取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基；R⁶代表氢原子，卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，保护或未保护的羟基或氨基，或硝基；A代表CH或C-R⁷，其中R⁷代表卤原子，取代或未取代的烷基、烷氧基或烷硫基，或保护或未保护的羟基。
背景技术
作为用于制备通式[1]化合物的方法，已知的方法如WO97/29102所述。也就是说，所述文献描述了通式[1]化合物的制备方法可以是，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物或其盐：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义，X¹代表卤原子，进行锂化或格利雅反应，然后与硼酸三烷基酯反应，生成由下列通式[2c]代表的二氢异吲哚-5-硼酸(boronic acid)衍生物或其盐：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义，R¹¹代表氢原子或烷基；随后在一种钯配合物如双(三苯膦)氯化钯(II)、四(三苯膦)钯(O)或类似物的存在下，使该二氢异吲哚-5-硼酸衍生物或其盐与由下列通式[3b]代表的7-卤代喹诺酮羧酸反应：

其中R¹、R²、R⁶和A具有上述相同含义，X³代表卤原子。
在通式[1]化合物中，由下式代表的(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸：

(以下称之为T-3811)是具有极佳的抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性的化合物，需要研制出用于工业制备该化合物的方法。
而且，T-3811在中性附近的溶解度较低，因此也需要在生理学上可接受的pH下提高溶解度。
发明的公开
为了研制出用于工业制备通式[1]的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物、包括T-3811的方法，本发明人进行了勤奋研究，从而发现，在金属钯的存在下，能够容易地进行由下列通式[2]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义，R⁸和R⁹代表氢原子或低级烷基，或者一起构成包含该硼原子的环，
与由下列通式[3]代表的7-离去基团-取代的喹诺酮羧酸之间的偶联反应：

其中R¹、R²、R⁶和A具有上述相同含义，X²代表离去基团。
进一步发现，能够容易地得到由下列通式[2a]代表的二氢异吲哚-5-硼酸衍生物的方法：

其中R³、R⁴和R⁵具有上述相同含义，Z代表亚烷基，
不是通过锂化或格利雅反应进行常规的硼酸化作用(borodation)，而是在一种钯催化剂的存在下，使由下列通式[4]代表的5-卤代二氢异吲哚衍生物：

其中R³、R⁴、R⁵和X¹具有上述相同含义，
与二烷氧基硼烷或烷氧基乙硼烷反应，而且还发现该通式[2a]化合物不经分离即可用于所谓的单罐反应，与通式[3]化合物反应生成由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物。
本发明人还发现，由下列通式[2b]代表的1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物：

其中R^4a代表烷基，R⁵、R⁸和R⁹具有上述相同含义，是极佳的中间体，用于制备由下列通式[1a]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物：

其中R^4a、R¹、R²、R⁵、R⁶和A具有上述通式[1]化合物相同含义。
而且发现，使用4-卤代苄胺衍生物作为原料，能够制备由下列通式[4a]代表的1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物：

其中R^4a、R⁵和X¹具有上述相同含义。
进一步发现，作为制备由下列通式[3a]代表的7-溴-喹诺酮羧酸衍生物(其为可用于制备T-3811的中间体)的方法：

其中R^1b代表羧基保护基团；R^7a代表取代或未取代的烷基；R^2a代表取代或未取代的烷基、环烷基、芳基或杂环基，一种极佳的工业制备方法是，使用2，4-二溴-3-羟基苯甲酸酯作为原料，通过下述各种中间体进行制备。
如上所述，本发明人对由通式[1]代表的7-二氢异吲哚喹诺酮羧酸衍生物、包括T-3811和用于制备它们的中间体进行了勤奋研究，完成了本发明。
另外，本发明人检查了各种未知的T-3811盐，从而发现，其中T-3811的甲磺酸盐在生理学上可接受的pH下的溶解度大大高于其他T-3811盐，进一步发现T-3811甲磺酸盐水合物不存在多晶现象，耐湿稳定性良好，因此非常适用于组合物，特别是作为制备原料，由此完成了本发明。
本说明书中除非另有说明，术语“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；术语“烷基”指地是直链或支链C_1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；术语“链烯基”指的是直链或支链C_2-10链烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等；术语“亚烷基”指的是直链或支链C_1-10亚烷基，例如亚甲基、1，1-亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚己基、亚辛基等；术语“环烷基”指的是C_3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；术语“环烷环”指的是C_3-6环烷环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等；术语“亚烷基”指的是直链或支链C_1-10亚烷基，例如亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、1，2-二甲基亚乙基、1，3-二甲基三亚甲基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等；术语“烷氧基”指的是直链或支链C_1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；术语“烷氧基羰基”指的是烷氧基-CO-基团(其中烷氧基代表上述直链或支链C_1-10烷氧基)，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等；术语“烷氨基”指的是直链或支链C_1-10烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基等；术语“烷硫基”指的是直链或支链C_1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等；术语“烷基磺酰基”指的是直链或支链C_1-10烷基磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基等；术语“酰基”例如指的是甲酰基，直链或支链C_2-5链烷酰基、如乙酰基、乙基羰基等，或芳酰基、如苯甲酰基、萘基羰基等；术语“芳基”例如指的是苯基或萘基；术语“芳基磺酰基”例如指的是苯磺酰基或萘磺酰基；术语“芳烷基”例如指的是苄基、苯乙基、二苯甲基或三苯甲基等；术语“杂环基”指的是含有选自氧原子、氮原子和硫原子的至少一个作为杂原子的4元、5元或6元环，该杂原子构成该环或其稠合环，例如氧杂环丁基、硫杂环丁基、氮杂环丁基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基或吗啉基。
而且，本说明书中的术语“低级”指的是1至5个碳原子，但是在术语“低级链烯基”中的术语“低级”指的是2至5个碳原子。
氨基、低级烷氨基和亚氨基的保护基团包括所有可用作氨基保护基团的常规基团，例如酰基，如三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、邻溴苄氧基羰基、(一、二、三)氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、叔戊氧基羰基、叔丁氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-(苯基偶氮基)苄氧基羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、邻苯二甲酰、琥珀酰基、丙氨酰、亮氨酰、1-金刚烷氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、新戊酰等；芳基低级烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基等；芳硫基，如2-硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基等；烷-或芳-磺酰基，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；二低级烷氨基低级亚烷基，如N，N-二甲氨基亚甲基等；芳基低级亚烷基，如亚苄基、2-羟基亚苄基、2-羟基-5-氯亚苄基、2-羟基-1-萘基亚甲基等；含氮杂环亚烷基，如3-羟基-4-吡啶基亚甲基等；亚环烷基，如亚环己基、2-乙氧基羰基亚环己基、2-乙氧基羰基亚环戊基、2-乙酰基亚环己基、3，3-二甲基-5-氧亚环己基等；二芳基-或二芳基低级烷基-磷酰基，如二苯基磷酰基、二苄基磷酰基等；含氧杂环烷基，如5-甲基-2-氧代-2H-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基等；等等。
羧基保护基团包括所有可用作羧基保护基团的常规基团，例如低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基等；芳基，如苯基、萘基等；芳基低级烷基，如苄基、二苯甲基、三苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、双(对甲氧基苯基)甲基等；酰基低级烷基，如乙酰甲基、苯甲酰甲基、对硝基苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、对甲磺酰苯甲酰甲基等；含氧杂环基，如2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基等；卤代低级烷基，如2，2，2-三氯乙基等；低级烷基甲硅烷基低级烷基，如2-(三甲基甲硅烷基)乙基等；酰氧基低级烷基，如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等；含氮杂环基低级烷基，如苯二酰亚氨甲基、琥珀酰亚氨甲基等；环烷基，如环己基等；低级烷氧基低级烷基，如甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基等；芳基低级烷氧基低级烷基，如苄氧基甲基等；低级烷硫基低级烷基，如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等；芳硫基低级烷基，如苯硫基甲基等；低级链烯基，如1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等。
羟基保护基团包括所有可用作羟基保护基团的常规基团，例如酰基，如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、1，1-二甲基丙氧基羰基、异丙氧基羰基、异丁氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺酰)乙氧基羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠氧基羰基、1-金刚烷氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、S-苄硫基羰基、4-乙氧基-1-萘氧基羰基、8-喹啉氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、新戊酰、苯甲酰基等；低级烷基，如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基等；低级链烯基，如烯丙基等；芳基低级烷基，如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等；含氧和含硫杂环基，如四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基等；低级烷氧基-和低级烷硫基-低级烷基，如甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等；低级烷基-和芳基-磺酰基，如甲磺酰基、对甲苯磺酰基等；取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基等；等等。
R²代表的烷基、链烯基、环烷基、芳基或杂环基的取代基，R³代表的烷基、链烯基、环烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R⁴代表的烷基、链烯基、环烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、烷硫基或氨基的取代基，R⁵代表的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基的取代基，R⁶代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R⁷代表的烷基、烷氧基或烷硫基的取代基，R^7a代表的烷基的取代基包括卤原子、氰基、保护或未保护的羧基、保护或未保护的羟基、保护或未保护的氨基、保护或未保护的低级烷氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、芳基、环烷基、低级链烯基和卤原子取代的低级烷基，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R^7a可以被一个或两个或多个这些基团取代。
而且，作为R^7a代表的烷基的取代基，卤原子是优选的。
R⁸和R⁹一起构成的包含硼原子的环包括含有选自氧原子和氮原子的至少一个作为杂原子的5元至8元环，该杂原子构成该环和其稠合环，例如1，3，2-二氧杂borolane、1，3，2-二氧杂borinane、1，3，5，2-二氧杂氮杂borinane、1，3，5，2-三氧杂borinane、1，3，6，2-三氧杂borocane、1，3，6，2-二氧杂氮杂borocane等。
X2代表的离去基团包括卤原子，如氯原子、溴原子、碘原子等；卤素取代或未取代的烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等；芳磺酰氧基，如对氟苯磺酰氧基等。
作为R^4a代表的烷基，低级烷基是优选的。
I、用于制备通式[1]化合物的方法和用于制备通式[2a]化合物的方法
制备方法IA

制备方法IB

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、X¹、X²、A和Z具有上述相同含义。
通式[1]、[2]、[2a]、[3]、[4]、[5a]和[5b]化合物可以是盐的形式。作为盐，通常可以是在氨基等碱性基团和羟基、羧基等酸性基团上所生成的已知盐。作为在碱性基团上所生成的盐，例如无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述有机羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基团上所生成的盐，例如碱金属盐，金属例如钠、钾等；碱土金属盐，金属例如钙、镁等；铵盐；含氮有机碱盐，碱例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺等；等等。
制备方法IA
(1)用于制备通式[1]化合物或其盐的方法
通式[1]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用金属钯使通式[2]化合物或其盐与通式[3]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。碱的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量，或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用1至3摩尔。
该反应所用的金属钯例如包括钯-活性碳、钯黑等。每摩尔通式[3]化合物或其盐使用金属钯的摩尔量至少为0.00001摩尔，优选为0.001至0.05摩尔。
通式[2]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50-170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
顺便地说，通式[3]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102所述方法制备。
制备方法IIA
(2.1)用于制备通式[2a]化合物或其盐的方法
通式[2a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用一种选自金属钯、钯盐和钯配合物的钯催化剂，使通式[4]化合物或其盐与通式[5a]的二烷氧基硼烷或通式[5b]的烷氧基乙硼烷反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；脂族烃，如正己烷、环己烷等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括乙酸钾、叔丁醇钾、二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯、三丁胺、三乙胺等。碱的摩尔量至少等于通式[4]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4]化合物或其盐使用1至3摩尔。
该反应所用的金属钯例如包括金属钯如钯-活性碳、钯黑等；钯盐例如包括无机钯盐、如氯化钯等，和有机钯盐、如乙酸钯等；钯配合物例如包括有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。每摩尔通式[4]化合物或其盐使用选自金属钯、钯盐和钯配合物的钯催化剂的摩尔量可以至少为0.00001摩尔，优选为0.001至0.05摩尔。
该反应所用的二烷氧基硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolane、儿茶酚硼烷等，烷氧基乙硼烷例如包括4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基-4’，4’，5’，5’-四甲基-1’，3’，2’-二氧杂borolane等。其摩尔量至少等于通式[4]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该反应可以在0-150℃、优选为80-110℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1-24小时。
(2.2)用于制备通式[1]化合物或其盐的方法
通式[1]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，在惰性气体(例如氩、氮)气氛中，加入上述(2.1)中制得的不经从反应混合物分离的通式[2a]化合物或其盐，若需要，另加入一种钯催化剂，向其中加入通式[3]化合物或其盐，进一步使它们反应。
当上述制备方法中的通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用它们的溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
而且，通式[2]、[2a]、[3]和[4]化合物或它们的盐的氨基可以预先用一种常规保护基团保护起来，保护基团可以在反应后用本身已知的方法除去。
如此制得的通式[1]化合物或其盐可以用至少一种常规方法分离和纯化，例如萃取、结晶、柱色谱等。
在由本发明方法制备的通式[1]化合物中，作为优选的化合物可以提及这样的通式[1]化合物，其中R²是取代或未取代的环烷基；R³是氢原子、卤原子或烷基；R⁴是氢原子或烷基；R⁵是氢原子或烷基；A是CH或C-R⁷，其中R⁷是卤原子、卤素取代或未取代的低级烷基或低级烷氧基。作为代表性化合物，例如可提及下列化合物：
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
8-氯-1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-氟-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
7-(7-氯二氢异吲哚-5-基)-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(7-氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-甲氧基-7-(7-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-甲基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(2-甲基二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(+)-1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-环丙基-8-甲基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(+)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-环丙基-8-甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(±)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(+)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
(-)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4-氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(6-氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，和
1-环丙基-7-(4，7-二氟二氢异吲哚-5-基)-8-三氟甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
而且，在由本发明方法制备的通式[2a]化合物中，作为优选的化合物可以提及这样的通式[2a]化合物，其中R³是氢原子、卤原子或烷基；R⁴是氢原子或烷基；R⁵是氢原子或烷基；Z是1，1，2，2-四甲基亚乙基。作为代表性化合物，可提及例如下列化合物：
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
7-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
7-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
(±)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
(+)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
(-)-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
4-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，
6-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚，和
4，7-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂borolan-2-基)二氢异吲哚。
II、用于制备1-烷基二氢异吲哚-5-硼酸衍生物的方法
制备方法IIA

其中R^4a、R⁵、R⁸、R⁹和X¹具有上述相同含义，R^5a代表取代或未取代的烷基、环烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基或芳基，R¹⁰代表氢原子或羧基保护基团。
通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物也可以使用其盐的形式，作为盐，通常可以是在氨基等碱性基团和羟基、羧基等酸性基团上所生成的已知的盐。作为在碱性基团上所生成的盐，例如包括无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基团上所生成的盐例如包括碱金属盐，金属例如钠、钾等；碱土金属盐，金属例如钙、镁等；铵盐；含氮有机碱盐，碱例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺等；等等。
(1)用于制备通式[9]化合物或其盐的方法
通式[9]化合物或其盐可以通过下列反应制备：在一种碱的存在下，使通式[10]化合物或其盐与二氧化碳、卤代甲酸酯或碳酸酯反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的碱例如包括烷基金属或芳基金属试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等；氨化物碱，如二异丙基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂等。
卤代甲酸酯例如包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯等。
碳酸酯例如包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯基酯等。
每摩尔通式[10]化合物或其盐使用碱和二氧化碳、卤代甲酸酯或碳酸酯的摩尔量为至少2摩尔，优选为2至3摩尔。
该反应通常可以在-70至20℃、优选为-50至0℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[9]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(2)用于制备通式[8]化合物或其盐的方法
通式[8]化合物或其盐可以通过下列方法制备：使通式[9]化合物或其盐进行卤化反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括羧酸，如乙酸等；卤代烃，如四氯化碳等；无机酸，如硫酸、盐酸等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的卤化剂例如包括卤素，如氯、溴、碘等；有机卤素化合物，如N-溴代琥珀酰亚胺；卤代异氰脲酸，如N-溴代异氰脲酸钠等；等等。
卤化剂的摩尔量至少等于通式[9]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[9]化合物或其盐使用1至1.5摩尔。
该反应可以在-10至100℃、优选为0至30℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[8]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(3)用于制备通式[4a]化合物或其盐的方法
通式[4a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：还原通式[8]化合物或其盐，制得通式[6]化合物或其盐，然后使通式[6]化合物或其盐进行环闭合反应，或者使通式[8]化合物或其盐进行环闭合反应，制得通式[7]化合物或其盐，然后使通式[7]化合物或其盐进行还原反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚，如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的还原剂例如包括碱金属，如锂、钠、钾等；碱土金属，如镁、钙等；金属及其盐，如锌、铝、铬、钛、铁、钐、硒、连二亚硫酸钠等；金属氢化物，如二异丁基氢化铝、三烷基氢化铝、锡的氢化物、氢化硅烷等；硼氢化物配合物，如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙等；氢化铝配合物，如氢化锂铝等；硼烷；烷基硼烷；等等。
该反应所用的还原剂的量因还原剂种类而异；不过，至少需要0.25摩尔，例如在硼氢化物配合物的情况下，每摩尔通式[8]或[7]化合物或其盐的上述用量至少为0.25摩尔，优选为0.25至2摩尔。
该反应通常可以在-20至100℃、优选为0至50℃下进行10分钟至24小时。
该环闭合反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括醚，如四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
当通式[8]化合物或其盐进行环闭合反应制得通式[7]化合物或其盐时，或者当通式[6]化合物或其盐的羟基被活化、然后进行环闭合反应制得通式[4a]化合物或其盐时，必要时使用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，碱的摩尔量至少等于通式[8]或[6]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[8]或[6]化合物或其盐使用1至1.5摩尔。
而且，作为必要时使用的催化剂，通常使用已知的相转移催化剂季铵盐；不过，优选的是四正丁基溴化铵、四正丁基硫酸氢铵等。每摩尔式[8]或[6]化合物或其盐使用催化剂的摩尔量是0.01至0.2摩尔。
该反应通常可以在0至100℃、优选为0至30℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[4a]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(4)用于制备通式[2b]化合物或其盐的方法
通式[2b]化合物或其盐可以通过下列方法制备：使通式[4a]化合物或其盐进行硼酸化作用。
确切地说，可以按照例如《Jikken Kagaku Koza》第4版第24卷第61-90页(1992)所述的方法，使通式[4b]化合物或其盐进行锂化或格利雅反应，然后与硼酸三烷基酯反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的锂化剂例如包括烷基金属试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等；氨化物碱，如二异丙基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂等。而且，通过金属镁与由通式[4a]代表的化合物或其盐的反应，可以得到格利雅试剂。
该反应所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。
锂化剂、金属镁或硼酸三烷基酯的摩尔量至少等于通式[4a]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4a]化合物或其盐使用1至2摩尔。
该反应通常可以在-70至50℃、优选为-60至0℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[2b]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
如此得到的通式[2b]化合物或其盐例如可以进行保护或去保护作用，转化为其他通式[2b]化合物或其盐。
当上述制备方法中的通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用它们的溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
当通式[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物或它们的盐具有氨基、羟基或羧基时，也可能用本身已知的方法，预先用一种常规的保护基团将这些基团保护起来，反应后除去保护基团。
下面解释使用通式[2b]化合物或其盐作为原料，制备通式[1a]化合物或其盐的方法。
制备方法IIB

其中R¹、R²、R^4a、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、X³和A具有上述相同含义。
通式[1a]化合物或其盐可以通过下列方法得到：在有或没有一种碱的存在下，使用一种钯配合物催化剂，使通式[3b]化合物或其盐与通式[2b]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。
该反应所用的钯配合物催化剂例如包括无机钯盐，如氯化钯等；有机钯盐，如乙酸钯等；有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
通式[2b]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3b]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3b]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50至170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
通式[1a]化合物的盐例如包括那些与通式[2b]、[4a]、[6]、[7]、[8]、[9]和[10]化合物所述相同的盐。
通式[3b]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102所述方法制备。
III、用于制备1-烷基-5-卤代二氢异吲哚衍生物的方法
制备方法IIIA

其中R^4a、R⁵和X¹具有上述相同含义；R^5b、R^5c和R^5d可以是相同或不同的，各自代表烷基；Y代表离去基团。
Y代表的离去基团例如包括卤原子；低级烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、异丙磺酰氧基等；芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基、萘磺酰氧基等；等等。
而且，作为R^5b、R^5c和R^5d代表的烷基，低级烷基如甲基等是优选的。
通式[12]和[11]化合物也可以转化为它们的盐，作为盐，通常可以是在氨基等碱性基团上所生成的已知的盐。作为在碱性基团上所生成的盐，例如无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等；等等。
而且，该制备方法中的通式[6]和[4a]化合物的盐包括与制备方法IIA所述相同的盐。
(1)用于制备通式[6]化合物或其盐的方法
通式[6]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在一种芳基锂的存在下，使通式[12]化合物或其盐与甲醛或其衍生物反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、二正丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的芳基锂例如包括苯基锂、联苯基锂、萘基锂等。
甲醛或其衍生物例如包括甲醛、低聚甲醛、三噁烷等。
每摩尔通式[12]化合物或其盐使用芳基锂和甲醛或其衍生物的摩尔量至少为2摩尔，优选为2至5摩尔。
该反应通常可以在-70至50℃、优选为-30至30℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[6]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
而且，在反应后可以使氨基保护基团进行消去反应，可以引入新的氨基保护基团。
(2)用于制备通式[11]化合物或其盐的方法
通式[11]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使通式[6]化合物或其盐与一种卤化剂、磺酰化剂等反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；醚，如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；亚砜，如二甲基亚砜等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；酯，如乙酸乙酯等；腈，如乙腈等；等等。这些溶剂可以混合使用。
而且，如果必要的话，所用的碱例如包括有机和无机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等。
卤化剂例如包括三氯氧化磷、三溴氧化磷、三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯等。
磺酰化剂例如包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。
卤化剂或磺酰化剂的摩尔量和必要时使用碱的摩尔量至少等于通式[6]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[6]化合物或其盐使用1至5摩尔。
该反应通常可以在-10至100℃、优选为0至50℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[11]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(3)用于制备通式[4a]化合物或其盐的方法
通式[4a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在一种碱的存在下，在有或没有一种催化剂的存在下，使通式[11]化合物或其盐进行环闭合反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；芳族烃，如苯、甲苯等；醚，如四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二正丁基醚等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠等。
作为必要时使用的催化剂，通常使用已知的相转移催化剂季铵盐。不过，优选的是四正丁基溴化铵、四正丁基硫酸氢铵等。
碱的摩尔量至少等于通式[11]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[11]化合物或其盐使用1至10摩尔，必要时使用的催化剂的摩尔量为每摩尔通式[11]化合物或其盐使用0.01至0.2摩尔。
该反应通常可以在0至100℃、优选为0至40℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[4a]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
而且，考虑到随后的制备途径，在除去R5的保护基团后，必要时可以向通式[4a]化合物或其盐引入新的保护基团。
当上述制备方法中的通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
而且，当通式[4a]、[6]、[11]和[12]化合物或它们的盐具有氨基、羟基或羧基时，也可能用本身已知的方法，预先用一种常规的保护基团将这些基团保护起来，反应后除去保护基团。
下面解释使用通式[4a]化合物或其盐作为原料，制备通式[1a]化合物或其盐的方法。
制备方法IIIB

其中R¹、R²、R^4a、R⁵、R⁶、R⁸、R⁹、A、X¹和X²具有上述相同含义。
(1)用于制备通式[2b]化合物或其盐的方法
通式[2b]化合物或其盐可以通过下列方法制备：使通式[4a]化合物或其盐进行硼酸化作用。
确切地说，可以使通式[4b]化合物或其盐按照例如《JikkenKagaku Koza》第4版第24卷第61-90页(1992)所述方法进行锂化或格利雅反应，然后与硼酸三烷基酯反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该反应所用的锂化剂例如包括烷基金属或芳基金属试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等；氨化物碱，如二异丙基氨基锂、双三甲基甲硅烷基氨基锂等。而且，通过金属镁与由通式[4a]代表的化合物或其盐的反应，可以得到格利雅试剂。
该反应所用的硼酸三烷基酯例如包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。
锂化剂、金属镁和硼酸三烷基酯的摩尔量至少等于通式[4a]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[4a]化合物或其盐使用1至2摩尔。
该反应通常可以在-70至50℃、优选为-60至0℃下进行10分钟至24小时。
所得通式[2b]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(2)用于制备通式[1a]化合物或其盐的方法
通式[1a]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用一种钯催化剂，使通式[2b]化合物或其盐与通式[3]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、乙二醇二甲醚等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。碱的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用2至5摩尔。
而且，该反应所用的钯催化剂例如包括金属钯，如钯-活性碳、钯黑等；无机钯盐，如氯化钯等；有机钯盐，如乙酸钯等；有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
每摩尔通式[3]化合物或其盐使用钯催化剂的摩尔量至少为0.00001摩尔，优选为0.001至0.05摩尔。
通式[2b]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50至170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
制备方法IIIB中的通式[1a]、[2b]和[3]化合物的盐包括与上面解释相同的盐。
通式[3]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102所述方法制备。
IV、用于制备7-溴喹诺酮羧酸衍生物的方法
制备方法IVA


其中R^1b、R^2a和R^7a具有上述相同含义；R^1a代表羧基保护基团；X代表卤原子。
通式[3a]和[13]至[19]化合物可以转化为盐，作为这些盐，通常可以是在氨基等碱性基团和羟基、羧基等酸性基团上所生成的已知的盐。在碱性基团上所生成的盐例如包括无机酸盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸等；有机羧酸盐，所述羧酸例如酒石酸、甲酸、乳酸、柠檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸等；磺酸盐，所述磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等。而且，在酸性基团上所生成的盐例如包括碱金属盐，金属例如钠、钾等；碱土金属盐，金属例如钙、镁等；铵盐；含氮有机碱盐，碱例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙胺、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-b-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺等；等等。
(1)用于制备通式[15]化合物或其盐的方法
通式[15]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使通式[13]化合物或其盐与通式[14]化合物反应。
该反应所用的溶剂可以是任意的溶剂，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括脂族烃，如正己烷、环己烷等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；腈，如乙腈等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。而且，当水被用作溶剂时，使用一种通常为已知的相转移催化剂是有效的。
所用相转移催化剂例如包括季铵盐，如四甲基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵等。当使用该相转移催化剂时，每摩尔通式[13]化合物或其盐使用该催化剂的量至少为0.1摩尔，优选为0.3至1.0摩尔。
作为必要时使用的碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等。
该碱和通式[14]化合物的摩尔量各自至少等于通式[13]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[13]化合物或其盐使用1至10摩尔。
该反应通常可以在0至180℃下进行5分钟至30小时。
所得通式[15]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
(2)用于制备通式[16]化合物或其盐的方法
通式[16]化合物或其盐可以通过下列方法得到：使通式[15]化合物或其盐进行常规的羧基保护基团消去反应。
(3)用于制备通式[17]化合物或其盐的方法
通式[17]化合物或其盐可以通过下列方法得到：使通式[16]化合物或其盐进行本领域通常已知的酮基酯化(ketoesterification)反应。
(3-a)通式[17]化合物或其盐可以通过下列方法得到：按照《应用化学国际版(英)(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)》第18卷第72页(1979)所述方法活化通式[16]化合物或其盐的羧基，例如使用N，N’-羰基二咪唑将羧基转化为活性酰胺等形式，然后使该活化的化合物与一种丙二酸单酯的镁盐反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、二乙醚等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。这些溶剂可以混合使用。
丙二酸单酯镁盐的摩尔量至少等于通式[16]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[16]化合物或其盐使用1至2摩尔。
该反应通常可以在0至100℃、优选为10至80℃下进行5分钟至30小时。
(3-b)或者，通式[17]化合物或其盐例如可以通过下列方法得到：使用亚硫酰氯等卤化剂，将通式[16]化合物或其盐的羧基转化为酰卤，然后使该酰卤与一种丙二酸二酯与金属如钠的盐、乙氧基镁等反应，然后部分除去反应产物的羧基保护基团，并在一种含水溶剂中使用对甲苯磺酸或三氟乙酸进行脱碳反应。
酰卤与丙二酸二酯金属盐的反应所用溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，具体包括与上述(3-a)相同的溶剂。
丙二酸二酯金属盐的摩尔量至少等于通式[16]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[16]化合物或其盐使用1至3摩尔。
该反应通常可以在-50至100℃下进行5分钟至30小时。
(4)用于制备通式[19]化合物或其盐的方法
(4-a)通式[19]化合物或其盐可以通过下列方法得到：在乙酸酐中，使通式[17]化合物或其盐与一种原酸酯反应，例如原甲酸甲酯、原甲酸乙酯等，然后使反应产物与通式[18]化合物或其盐反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、甲基溶纤剂等；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
该原酸酯的摩尔量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[17]化合物或其盐使用1至10摩尔。这些反应通常可以在0至150℃、优选为50至150℃下进行20分钟至50小时。
为了随后使通式[18]化合物或其盐反应，该通式[18]化合物或其盐的用量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量即可，通常在0至100℃、优选为10至60℃下进行反应20分钟至30小时即可。
(4-b)或者，通式[19]化合物或其盐也可以通过下列方法得到：在有或没有乙酸酐等酸酐的存在下，使通式[17]化合物或其盐与一种缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N，N-二甲基甲酰胺缩二乙醇等反应，然后使反应产物与通式[18]化合物或其盐反应。
当使用酸酐时，酸酐的摩尔量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[17]化合物或其盐使用1至5摩尔。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，具体包括与上述(4-a)相同的溶剂。
该缩醛的摩尔量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[17]化合物或其盐使用1至5摩尔。
这些反应通常可以在0至100℃、优选为20至85℃下进行20分钟至50小时。
为了随后使通式[18]化合物或其盐反应，该通式[18]化合物或其盐的用量至少等于通式[17]化合物或其盐的摩尔量即可，通常在0至100℃、优选为10至60℃下进行反应20分钟至30小时即可。
(5)用于制备通式[3a]化合物或其盐的方法
通式[3a]化合物或其盐可以通过下列方法得到：在有或没有一种氟化物盐或一种碱的存在下，使通式[19]化合物或其盐进行环闭合反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；醚，如二噁烷、茴香醚、二甘醇二甲醚、二甲基溶纤剂等；亚砜，如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的氟化物盐例如包括氟化钠、氟化钾等。
必要时该反应所用的碱例如包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠等。
该氟化物盐和碱的摩尔量至少等于通式[19]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[19]化合物或其盐使用1.0至3.0摩尔。该反应通常可以在0至180℃下进行5分钟至30小时。
所得通式[3a]化合物或其盐可以直接用在随后的反应中，不经分离。
如此得到的通式[3a]化合物或其盐可以转化为其他通式[3a]化合物或其盐，方法是使前者进行保护反应和/或去保护反应。
当上述制备方法中的通式[3a]和[13]至[19]化合物或它们的盐具有异构体(例如旋光异构体、几何异构体、互变异构体等)时，可以使用这些异构体，并且也可以使用它们的溶剂化物、水合物和各种形式的晶体。
而且，当通式[3a]和[13]至[19]化合物或它们的盐具有氨基、羟基或羧基时，也可能用本身已知的方法，预先用一种常规的保护基团将这些基团保护起来，反应后除去保护基团。
下面解释使用通式[3a]化合物或其盐作为原料，制备通式[1b]化合物或其盐的方法。
制备方法IVB

其中R¹、R^1b、R^2a、R³、R⁴、R⁵、R^7a、R⁸和R⁹具有上述相同含义。
通式[1b]化合物或其盐可以通过下列方法制备：在有或没有一种碱的存在下，使用一种钯催化剂，使通式[2]化合物或其盐与通式
[3a]化合物或其盐进行偶联反应。
该反应所用的溶剂没有特别限制，只要不对反应产生不利影响即可，例如包括水；醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯等；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等；醚，如二噁烷、四氢呋喃、茴香醚、二甘醇二乙醚、二甲基溶纤剂等；酯，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮，如丙酮、甲乙酮等；腈，如乙腈等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜，如二甲基亚砜等；等等。这些溶剂可以混合使用。
必要时该反应所用的碱例如包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺等。
该反应所用的钯催化剂例如包括金属钯，如钯-活性碳、钯黑等；无机钯盐，如氯化钯等；有机钯盐，如乙酸钯等；有机钯配合物，如四(三苯膦)钯(O)、双(三苯膦)氯化钯(II)、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁氯化钯(II)等。
钯催化剂的用量至少为0.01摩尔％，优选为0.1至1.0摩尔％，以通式[3a]化合物或其盐的量计。
通式[2]化合物或其盐的摩尔量至少等于通式[3a]化合物或其盐的摩尔量或优选每摩尔通式[3a]化合物或其盐使用1.0至1.5摩尔。
该偶联反应通常可以在50至170℃惰性气体(例如氩、氮)气氛中进行1分钟至24小时。
通式[1b]化合物的盐包括与上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的盐相同的盐。
通式[2]化合物或其盐例如可以通过WO 97/29102和上述制备方法IB与IIA所述方法制备。
通式[2]化合物的盐包括与上述通式[3a]和[13]至[19]化合物的盐相同的盐。
V、7-二氢异吲哚-3-喹啉羧酸的盐、其水合物和包含它们作为活性成分的组合物
为了制备(R)-1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-(1-甲基-2，3-二氢-1H-5-异吲哚基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸(T-3811)甲磺酸盐，按照通常为已知的用于制备化合物盐的方法进行制备即可。确切地说，T-3811甲磺酸盐可以通过下列方法得到：将T-3811悬浮或溶解在例如醇、如甲醇、乙醇；N，N-二甲基甲酰胺；甲醇-乙醚混合溶剂等中，向所得悬浮液或溶液中加入甲磺酸，与T-3811反应。
而且，T-3811甲磺酸盐也可以通过下列方法制备：使T-3811甲磺酸盐一水合物在一种溶剂中脱水，该溶剂例如醇，如甲醇、乙醇等；N，N-二甲基甲酰胺；甲醇-乙醚混合溶剂；等。
为了制备T-3811甲磺酸盐一水合物，按照通常为已知的用于制备化合物盐水合物的方法进行制备即可。确切地说，T-3811甲磺酸盐一水合物例如可以通过下列方法制备：将T-3811悬浮或溶解在含水醇、如含水乙醇、含水异丙醇等；含水乙腈；含水丙酮；含水四氢呋喃；含水乙酸；含水N，N-二甲基甲酰胺；水等中，向所得悬浮液或溶液中加入甲磺酸，与T-3811反应。
当将T-3811甲磺酸盐或其一水合物作为活性成分用于制备具有一种非活性成分的组合物时，优选制备制剂组合物，其中的非活性成分是一种制剂可接受的载体。
本发明所用的制剂可接受的载体具体包括赋形剂，如乳糖、玉米淀粉、结晶性纤维素、甘露糖醇、赤藓醇、蔗糖等；崩解剂，如羧甲基淀粉钠、羧甲醚纤维素钙、交联羧甲醚纤维素(croscarmellose)钠、低取代度的羟丙基纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮等；粘合剂，如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素等；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质无水硅酸等；包衣剂，如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素等；增塑剂，如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯等；着色剂，如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、5号食品黄、二氧化钛等；甜味剂，如糖二酸钠、天冬甜素、氢化麦芽糖淀粉等；粘度改进剂，如明胶、藻酸钠等；张力剂，如甘露糖醇、葡萄糖、木糖醇等；pH调节剂，如甲磺酸、乳酸钠溶液等；溶剂，如注射用水等；表面活性剂，如多乙氧基醚80、脱水山梨醇脂族酸酯、聚乙二醇400等；软膏基质，如白凡士林、聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡醇等；等等。
而且，组合物中含有的T-3811甲磺酸盐或其一水合物的量通常为0.05至70重量％，优选为0.5至20重量％，以组合物重量计。
本发明组合物可以制成不同剂型，例如内部固体和液体剂型，如片剂、胶囊、粒剂、小丸、颗粒、药粉、糖浆等；溶液，如注射液、滴眼剂等；半固体剂型，如软膏、霜剂、凝胶、胶冻等。
本发明组合物的给药方案、剂量和给药次数可以根据患者症状进行适当选择，通常将组合物按每天每个成人0.1至100mg/kg的比例分一至数次给药即可，剂量以T-3811计。
下面解释不同T-3811盐的溶解度。
[试验方法]
各T-3811盐的溶解度通过下列方法测定：
向约50mg各T-3811盐中加入2ml蒸馏水，搅拌使其混合。将该样本溶液在冷水中接受超声波照射(SOLID STATE 1200，Cho-onpaKogyo)3小时，然后通过孔径为0.45-μm的过滤器(MILLEX-HV13，MILLIPORE)过滤。滤液中的T-3811含量通过液相色谱法测定。
所得结果如表1所示。
表1