在酸性pH下不稳定的物质的去离子的方法 【发明背景】
很多水溶性非离子化合物是通过合成或发酵带有一定量盐或离子杂质而制备的。成功纯化所必需的条件之一是从盐或离子杂质分离产物的有效工具的获得。
最近20年来，对于从合成时产生的或者在纯化过程中产生的盐或离子分离非离子化合物，下面的技术变得可行：
--微过滤或超滤(Bungay P.M.等，“合成膜”(SyntheticMembranes)，Science Engineering Application，D.Reidel，C181，1986；Applegate L.E.，“膜分离方法”(Membrane SeparationProcess)，化学工程(Chem.Eng.)，63-89，1984)；
--电渗析(Bungay P.M.等，“合成膜”(Synthetic Membranes)，Science Engineering Application，D.Reidel，C181，1986)；
--分离床或混合床中的离子交换(B.Coulter，超纯水(UltrapureWater)，87年11月，连续去离子作用(Continuous Deionization)，CM，Mag.，19，29，1993)；
--连续去离子作用(CDI)(Acconazzo，Mauro A.，液体/部分分离(Fluid/Part.Sep.J.)，7，29M，1994)。
头两种方法提供了从相对高分子量物质减少大量盐的非常实际和经济的工具，但是不适合达到盐浓度的非常高地降低比和非常低的最终盐浓度。事实上对于超滤和微过滤来说，定义为处理前和处理后盐浓度之间比例的降低比以负的指数函数取决于渗滤(diafiltration)体积和时间。从理论的角度出发，该事实证明高降低比就要处理的体积和工厂规模来说是非常昂贵的。
在电渗析情况下，由于溶液的低导电性，达到非常低的盐浓度值是慢而无效的。
此外，微-(或超-)滤作用或电渗析都不能去除相对大的有机离子，有机离子经常作为合成的副产物存在，并且经常是造成产物溶液的所不期望的褪色的原因。
由于上面解释的原因，最后的脱盐，即脱盐至非常低的离子浓度，例如低于10-4，优选10-5或10-6mol/L，因此总是通过离子交换或者通过CDI进行。
用于最后脱盐的现有技术离子交换装置由串联排列的2或3个塔组成，其中第一个塔一定含有H+型强酸性阳离子交换剂，任选地与弱酸性阳离子交换剂一起；第二个塔含有阴离子交换剂，其可以是游离碱型的弱碱性阴离子交换剂或者是OH-型强碱性交换剂。
该装置可以包括串联排列的第三个塔，其也装有阳离子交换剂。
在该类型装置中，第一个塔中含有的强酸性阳离子交换剂对于去除中性盐例如氯化钠或硫酸钠是必不可少的：事实上，用弱酸性交换剂处理不影响这些盐，因为弱酸性交换剂不能从其盐中置换强酸，例如从氯化钠中置换HCl(其没有盐裂解能力)。
因此，常规分离床-离子交换装置不能将当与强酸性离子交换剂本身接触时不稳定的化合物去离子化。
混合床装置不能解决该问题，因为弱酸性阳离子交换剂对混合床不适用。事实上，仅仅当阴离子和阳离子交换剂的密度差异很大时，才能进行再生混合床必需的阴离子和阳离子交换剂之间的分离，但弱酸性阳离子交换剂具有非常近似于阴离子交换剂的密度。
最后，CDI也是以其中阳离子成分是强酸性的混合床为基础的。
结论是，现有技术中，对于最后脱盐可行的所有技术，即使得将中性盐浓度减小到低于10-4mol/L或者使得减小中性盐浓度系数到大于100的所有技术，都涉及使用强酸性阳离子交换剂。作为结果，与交换剂的强酸性中心接触不稳定或者可以被交换剂强酸性中心质子化和固定的化合物的最后脱盐是困难的，并且就残留盐含量和产率来说一般给出不好的结果。
另一种用现行脱盐技术处理的困难情况是其中产物自身对于接触强酸性阳离子交换剂是稳定的，但是杂质中的一些与强酸性阳离子交换剂反应给出另外的杂质，而这些杂质不再能从离子交换剂中消除。在这种情况下，不需要要被脱盐的溶液与强酸性阳离子交换剂接触的最后脱盐技术的缺点使得这些反应性杂质的去除困难，如果不是不可能的话。
本发明的描述
本发明的目的是分离床-离子交换方法，其能将处理过的溶液中的盐浓度减小到低于10-4的浓度和系数大于100而不用使溶液接触H+型强酸性阳离子交换剂。
因此本发明方法第一次提供了有效地将接触强酸性阳离子交换剂不稳定的物质脱盐的工具。
此外因为使用OH-型强碱性阴离子交换剂对于本发明方法不是必不可少的，本方法还第一次提供了将同时与H+型强酸性阳离子交换剂和与OH-型强碱性阴离子交换剂不相容的物质的溶液脱盐的工具。
在根据本发明的方法中，要脱盐的溶液与串联连接的两个离子交换剂的分离床接触：第一个床由HCO3-型强碱性阴离子交换剂组成，第二个床由H+型弱酸性阳离子交换剂组成。
第一个床用HCO3-取代了要处理的溶液中存在的大多数阴离子，第二个床用H+离子取代了大多数阳离子，从而从其盐中置换了弱的挥发性碳酸。
该方法的最终结果是将溶液基本上脱盐并且从第二个床放出二氧化碳。
根据本发明的另一个方面，要脱盐的溶液可以接触在第二个床后面串联连接的含有弱碱性阴离子交换剂或者OH-型强碱性阴离子交换剂的第三个小规格的床。该附加的塔减小处理过的溶液中的离子的残留浓度。
最后，要脱盐的溶液可以继续接触含有H+型弱酸性阳离子交换剂的第四个小规格的床，以获得处理过的溶液中的离子的残留浓度的进一步减小。
强碱性阴离子交换剂一般以Cl-形式从市场上获得。HCO3-型通过与低成本商售碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢铵的溶液的离子交换而从Cl-型容易获得。相同的碳酸氢盐溶液可以用来将用过的交换剂床在其用于该方法脱盐之后再生。
如果用碳酸氢铵进行再生，则通过蒸馏可以几乎完全从用过的再生剂溶液回收，从而降低第一个床的操作成本。
弱酸性阳离子交换剂通常以H+型销售，因此其在使用前不需要再生。用过的交换剂可以根据供应商技术数据说明书所指示的容易地用化学计量稍微过量的HCl或H2SO4再生。
一旦离子交换剂成为所要求的离子型，则将其淋洗以去除再生剂的残余物，然后用于该方法溶液的脱盐。
要脱盐的溶液加入到含有HCO3型强碱性阴离子交换剂的第一个塔中；从第一个塔中洗脱出的洗脱液进入含有H+型弱酸性阳离子交换剂的第二个塔，然后洗脱液可以任选地进入含有弱碱性阴离子交换剂或者游离碱或OH-型强碱性类型阴离子交换剂的第三个塔。
该附加的塔减小处理过的溶液中的离子的残留浓度。最后，来自第三个塔的洗脱液可以进入含有H+型弱酸性阳离子交换剂的第四个小规格塔，获得处理过的溶液中的离子的残留浓度的进一步减小。
然后将用来将该方法溶液脱盐的2个，3个或4个塔用水淋洗以从离子交换剂中置换脱过盐的产物：然后该淋洗步骤中获得的洗脱液一般和脱过盐的产物溶液收集在一起。
强碱性阴离子交换剂可以选自任何商售的I型(即带有三甲基铵官能团)或II型(即带有二甲基-2-羟基乙基铵官能团)，凝胶或大孔型，例如R&H Amberjet 4200或4400或IRA900，Diaion Relite 3A或3AS，Dow Chemical Monosphere AI500或AII500。
当可获得时，小颗粒规格级别是优选的，因为它们使更快地交换：例如对于Diaion3A或3AS，“fb”级是优选的级别。
弱酸性阳离子交换剂可以选自任何商售类型，一般含有羧酸官能团：以凝胶-基质为基础的产品相对于具有大孔基质的产品是优选的。例如，可以提到R&H IRC86，Diaion Relite CC和Dow Chemical DowexCCR3。
当可获得时，小颗粒规格级别是优选的，因为它们使更快地交换：例如对于Dow Chemical Dowex CCR3，“lb”级是优选的级别。
用来进行上面公开的脱盐方法的装置是本发明的另一个目的。
本发明的装置还利用附图进行了详细说明，其中：
图1说明根据本发明装置的第一个实施方案；
图2说明根据本发明装置的第二个实施方案。
进行本发明方法所需要的装置由连续的两个塔组成。根据图1，第一个塔(C-1)含有HCO3-型强碱性阴离子交换剂，其可以构成装备有分配器和支持平板的标准向下流动的离子交换剂柱。
入口可以连接HCO3-溶液加料罐，用于淋洗操作的去离子水和含有要处理溶液的罐；支持平板下的流体出口可以连接用来排出废淋洗溶液的下水道，第二个塔的入口和任选地，如果存在，连接HCO3-回收系统。
如果需要，可以通过在出口之上安置静压头或者通过在塔自身中或者在管道中放置压降而将塔设计成耐受氮气或空气压力。
第二个塔(C-2)可以构成为如图1中路径(a)，(b)，(c)，(d)所示为了向下流动操作而装备的标准离子交换塔。第二个塔的特征在于装备有排出该过程中产生的CO2的排气口，和塔底部的流体出口连接气-液分离器(e)，为了排出以气体放出的CO2，该分离器或者处于常压或者保持在减压下(例如通过真空泵(f)，如图1中所示)。
在本发明的变化方案中，气-液分离器可以由氮气或空气或蒸汽汽提塔组成以改善溶解的CO2的排出。
在本发明装置的第二个实施方案中，如图2所示，第二个塔(C-2)装备成用向上流动操作，如路径(h)，(i)，(l)所示。在这种情况下，塔具有两个支持平板，第一个(n)支持平板(也可以存在于第一个实施方案中)处于树脂之下，第二个(m)支持平板处于树脂之上。
如果需要，可以通过在出口之上安置静压头或者通过在塔自身中或者在管道中的压降而将塔设计成耐受氮气或空气压力；在这种情况下，为了控制通风阀，一定要提供压力调节器，使得避免柱中的压力由于CO2的产生而升高高于确定值。
第三和第四个塔，如果存在，可以安装成为了向下流动操作而装备的标准的现有技术的离子交换柱。
作为本发明的目的，该方法在很多技术领域中是非常有用的，特别是在其中对于获得非常有效的纯化方法的需求仍然很强的制药中和在精细化学品的生产中。
在可能应用通过使用上面公开的装置的本发明方法的制药中，提到特别是非离子化合物，例如用于放射线照相技术的碘化造影剂或者用于磁性共振断层X射线照相法的顺磁性造影剂。所述产物必须以特别高的浓度施用。优选的实施例是碘美普尔，加多制道和Gadobuterol。
以详细说明进行本发明方法的最佳试验条件的目的提供了下面的实施例。
试验部分
实施例1
通过强酸性交换剂将含有相关的化合物的溶液脱盐(加多利道或式(VII)的10-(2-羟基-丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)
A.制备式(II)的5H，9bH-2a，4a，7-八氢四氮杂环十二烷[cd]并环戊二烯
含有0.7％w/w水的23.8kg(0.138kmol)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶解于23.8kg正戊醇中。减压下依次蒸馏水-正戊醇共沸混合物和过量的正戊醇，然后氮气下加入24.5kg(0.166kmol)原甲酸三乙酯和355g丙酸。反应混合物在125℃加热11小时，同时蒸馏生成的乙醇，然后将反应物冷却到35℃，得到流体油状物形式的期望的化合物。
B.制备式(III)的10-甲酰基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钠盐
将来自上面A的化合物加入到将81.5kg(0.469kmol)的溴乙酸和大约62.6kg 30％w/w NaOH溶解于100kg水中达到pH5而制备的溶液中。加入粗化合物期间，通过加入氢氧化钠保持pH11；加完后，又通过加入30％w/w NaOH将pH调节到11.1，反应在35℃下放置24小时。
C.制备式(IV)的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸钠盐
加77.3kg 30％w/w NaOH，混合物在70℃加热9小时。得到含有0.131kmol三钠盐形式的期望的化合物的水溶液(根据HPLC测定)。
D.合成式(VII)的加多利道
用浓盐酸将pH调节到12.3，加入15.2kg(0.262kmol)式(V)的环氧丙烷，在40℃反应4小时后，溶液被加热到50℃，然后加入含有0.135kmol三氯化钆的120kg水溶液。1小时后，混合物冷却到17℃，并且用浓盐酸调节至pH1.7，该pH保持2小时。接着，将溶液温热到50℃，并且用氢氧化钠将pH调节到7，混合物保持在这些条件下1小时。
E.粗加多利道的预纯化
将来自前一步(D.)的加多利道粗溶液冷却，并且通过线形过滤器和装有150L R&H Amberlite XAD1600的塔转移到安装有Desal DK4040F部分的微过滤装置。当反应器空了时，用300L去离子水将反应器，在线过滤器和塔洗涤三次。得到的洗涤液与产物溶液一起收集在微过滤装置中，微过滤装置在32巴和25℃下操作以将加多利道粗溶液浓缩并且部分脱盐。
操作最后得到导电率是2.9mS/cm的250L粗加多利道溶液。
F.最后脱盐
然后以200L/h的速度将加多利道溶液加到4个离子交换剂床系列中，第一个床(C1)由120L HCO3-型的强碱性阴离子交换剂DiaionRelite 3ASfb组成，第二个床(C2)由100L H+型的弱酸性阳离子交换剂Relite CC组成，第三个床(C3)由20L OH-型的Relite 3ASfb组成，和第四个床(C4)由20L H+型的Relite CC组成。
所有的塔被排除空气；第二个塔底部的液体出口装备有3L烧瓶容器(分离容器)，其与真空系统连接，以去除二氧化碳。
第四个塔的出口安装检测变送器，以检测洗脱液中的产物。弃除头180L洗脱液；然后将洗脱液收集在富集产物的级分中。
当所有粗加多利道溶液都已经加到离子交换装置上时，用600L去离子水洗脱产物，该洗脱液然后与富集产物的级分合并在一起，富集产物的级分是无色的并且实际上没有盐杂质(导电率2.2μS/cm)。
根据HPLC分析测定，最终脱盐的产率是98％。
G.产物(加多利道)的分离
富集产物的级分被热浓缩成粘稠残余物，在79℃加入350kg异丙醇。
得到的浆液在回流温度下保持1小时，冷却并离心，并在减压下干燥后，得到含有10％结合水的68.2kg(0.111kmol)加多利道，HPLC分析：98.5％(s.a.)。
总产率：80.7％
IR和MS谱与预期的结构相一致。
实施例2
在常规分离床装置中将实施例1的相同溶液脱盐
直到步骤E的最后重复实施例1中描述的方法：然后溶液渗滤到常规三床离子交换装置上，第一个床由120L H+型的强酸性阳离子交换剂组成，第二个床由120L游离碱型的弱碱性阴离子交换剂组成，第三个床由20L H+型的强酸性阳离子交换剂组成。第三个床的出口装备有密度变送器，以检测洗脱液中的产物。在产物溶液渗滤到离子交换剂上期间，发现尽管床的有形体积几乎和实施例1的相同，但是第三个塔的出口处的洗脱液的密度增加比实施例1晚得多且慢得多；此外当密度开始增加时，导电率也开始增加，表明离子交换剂的盐去除容量已经饱和了。
所有粗加多利道溶液都已经加载到离子交换装置上时，用600L去离子水洗脱产物以置换产物，该洗脱液与富集产物的级分合并在一起，富集产物的级分明显地由橙变黄变色；其导电率是0.9mS/cm)。
根据HPLC分析，最后脱盐产率非常低(72％)。该实施例的低产率和离子交换装置不好的脱盐效率解释为游离配体(HPD03A)的加多利道和H+型强酸性阳离子交换剂上游离的钆的离解作用：游离的钆和游离配体(HPD03A)都被阳离子交换剂本身固定直到其将交换剂饱和：在这一点，加多利道和盐开始一起通过阳离子交换装置。
为了支持该种解释，用20％w/w盐酸再生阳离子交换剂，收集洗脱液并蒸发至干。
干的残余物主要由三氯化钆和HPD03A盐酸盐组成。
实施例3
在常规混合床装置中将实施例1的相同溶液脱盐
直到步骤E的最后重复实施例1中描述的方法。
然后在常规混合床装置中处理溶液，所述混合床装置由140L强酸性阳离子交换剂H+型R&H Amberjet 1500和140L强碱性阴离子交换剂OH-型R&H Amberjet 4200组成。
粗加多利道溶液渗滤完后，用600L水洗脱混合床以置换加多利道，这一阶段收集的洗脱液与富集产物的级分混合。
富集产物的级分是浅黄色；其导电率是200μS/cm。根据HPLC分析，最后脱盐的产率是80％，比实施例2三个分离床的情况的产率好，但是仍然大大低于用本发明方法获得的值。
混合床效率好于分离床，因为其在渗滤期间不降低溶液的pH，使得塔中大量溶液中产物不离解，但是与强酸性树脂中心的接触仍然足以离解部分产物，因此即引起产物的损失又降低了脱盐的能力。
实施例4
用于实施例1试验的离子交换剂的再生和再生的离子交换剂的再利用
分别使用用250kg水稀释的70kg HCl 34％w/w和用55kg去离子水稀释的16kg HCl 34％w/w再生实施例1中使用的阳离子交换剂床C2和C4。C1用通过将60kg NaHCO3溶解于760kg水而得到的溶液再生，C3使用用水稀释到130kg的17kg30％w/wNaOH再生。
再生后，用3床体积的去离子水分别淋洗各个塔，使塔串联连接并重复实施例1的程序。
就纯度来讲获得了相同结果，并且总产率稍微提高(80.7％)。
然后用相同的程序进行第三轮再生-使用循环，就纯度和总产率来讲获得了相同结果(80.1％)。
实施例5
含有在酸性pH值下反应产生非离子杂质的离子杂质的化合物的脱盐和纯化
A.N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-5-[(羟基乙酰基)甲基氨基]-2，4，6-三碘代-1，3-苯二甲酰胺[式(VIII)的，碘美普尔]的溶液
将根据EP0185130描述的方法获得的180kg式(XI)的化合物悬浮于800kg水并加热至回流。向悬浮液加入620kg 30％w/w氢氧化钠。
混合物加热到120℃，使反应器升压，该温度保持1小时。然后使温度降低至50℃并加入15.4kg 30％w/w氢氧化钠；然后，在2小时内温度逐渐降低至40℃。
在40℃4小时后，混合物冷却到20℃，并用盐酸将pH调节到5.5。得到的溶液载到320L吸附树脂R&H Amberlite 1600上，向安装有Desal DK4040膜的微过滤装置加入洗脱液。
加载操作结束后，1600kg40℃的水用于洗脱，同时在微过滤装置罐中收集洗脱液。
在洗脱期间，或者在其结束时，操作微过滤装置，直到装置本身中的溶液体积减少到大约400L。
洗脱溶液中含有的大部分氯化钠在浓缩的同时排除。
得到的溶液重400kg，并且含有大约40％w/w产物，大约0.05mol/kg无机离子杂质和0.07mol/kg有机离子杂质。
后者包括式(IX)的2-[[3，5-二碘代-2，4-双(2，3-二羟基丙基)-6-(甲基氨基)]苯氧基]乙酸，其在低于3的pH下或者与强酸性阳离子交换剂的酸性中心接触，很快转化为内酰胺式(X)的N，N’-双(2，3-二羟基丙基)-3，4-二氢-5，7-二碘代-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-6，8-二甲酰胺。
B.最后脱盐
将A中得到的溶液以200L/h加料到实施例1中F步骤描述的离子交换装置上。
所有溶液都加载到离子交换装置上后，向装置加入600L水以洗脱产物：洗脱液和富集产物的级分收集在一起。该级分是无色的并且具有5.3μS/cm的导电率；没有有机离子杂质，包括式(IX)的化合物，并且不含有式(X)的化合物。
最后去离子产率是98％(HPLC测定)。
该富集产物的级分然后热浓缩成粘稠的残余物，向残余物中加入880kg无水乙醇，同时溶液保持回流。加入完全后得到悬浮液，其保持回流16小时，冷却到25℃并离心。
减压干燥后，得到138kg干燥碘美普尔(HPLC分析99.8％；总产率76.7％)。
产物是高纯度的：其既不含有可检测量的离子杂质又不含有化合物(X)；54％w/w溶液是无色的并且在420和450nm之间只显示非常低的光吸收，同时在450和650nm之间没有发现吸收。
实施例6
在常规分离床装置中将实施例4中相同的化合物脱盐和纯化
将含有相同杂质含量的根据实施例5步骤A描述的方法获得的溶液以200L/h加料到实施例2描述的常规的三床装置中。
当所有粗碘美普尔溶液加载到离子交换装置上时，用600L去离子水冲洗装置以洗脱产物：收集的洗脱液与富集产物的级分混合。
富集产物的级分是浅黄-绿色，具有15.2μS/cm的导电率，并且基本上没有有机离子杂质，包括式(IX)的化合物，但是与实施例5中获得的溶液相反，其含有相应于离子交换处理前粗碘美普尔溶液的式(IX)的化合物的含量的式(X)的化合物量。
该结果解释为在强酸性阳离子交换剂床中达到的低pH值时，式(IX)的化合物完全转化为式(X)的化合物的内酰胺结构；式(X)的非离子内酰胺结构不能被下面的阴离子和阳离子交换剂床去除，所以留在处理过的溶液中。
脱盐产率与实施例5的相等。然后根据实施例5描述的相同方法处理富集产物的级分。
得到136kg干燥产物(75.6％产率)，但是不同于实施例5的产物，这里得到的产物含有0.07％式(X)的化合物，这是高纯度药物产物中明显的量；此外，54％w/w水溶液具有浅绿色颜色，并且相对于实施例5获得的产物显示出在420-450nm区域明显的吸收度的增大，同时在450和650nm之间没有观察到光吸收。
实施例7
Gadobutrol(式(XIV)的[10-[(2，3-二羟基-1-(羟基甲基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的钆配合物)
A.制备式(XIV)的10-(1-羟甲基-2，3-二羟基丙基]-1，4，7-三羧甲基-1，4，7，10-四氮杂环十二烷
根据WO93/24469，实施例2a公开的方法制备标题配体，但是以10倍规模(2.5mol)。
B.步骤A的配体的钆配合物(Gadobutrol)的制备和纯化
根据WO93/24469，实施例2b公开的方法制备的钆配合物在与上文实施例1中描述的装置相同的4塔离子交换装置中去离子化，但是减小至1/100规模(1.2L碳酸氢盐型阴离子交换剂，1L H+型弱酸性阳离子交换剂，0.2L OH-型强碱性阴离子交换剂和0.2L H+型弱酸性阳离子交换剂)，代替WO93/24469，实施例2b描述的混合床。脱盐产物然后根据WO93/24469描述的方法结晶。
得到1206g Gadobutrol(1.99mol，理论总产率79.8％)。
得到的产物非常纯：特别是，其不含有可检测水平的任何离子杂质。
用本发明的离子交换方法取代混合床使得更好的总产率明显提高(79.8，而不是72％)。