氨氯地平对映体的拆分 本发明提供一个可行的拆分消旋氨氯地平的两个(R)-(+)-和(S)-(-)-对映体的方法，拆分用的手性试剂是酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)。
1.背景
(S)-(-)-氨氯地平和它的盐是长效钙通道拮抗剂，对于治疗高血压和心绞痛是有用的。(R)-(+)-氨氯地平也显示了治疗或防止动脉硬化的活性。
(S)-(-)-氨氯地平 (R)-(+)-氨氯地平
辉瑞公司(Pfizer)发明了一个氨氯地平对映体的拆分可行方法(WO95/25722)，其光学纯度和收率都非常高。该方法的关键是同时应用二甲基亚砜(DMSO)及手性试剂酒石酸。
本发明指出六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)是一种比DMSO还好的手性助剂，其光学纯度可达100％e.e.，并且收率也相当高。
2.发明
本发明提供了一个可行的拆分消旋氨氯地平的的方法，拆分用的手性试剂是L-酒石酸或D-酒石酸，拆分用的手性助剂是六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氨氯地平和酒石酸的摩尔比大约是1∶0.25，发生的沉淀是(S)-(-)-氨氯地平-半-D-洒石酸-单-DMSO-d6配合物或(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物。
用于沉淀物的分离方法有过滤，离心分离或移注。
沉淀物的进一步处理可以得到(R)-(+)-氨氯地平或(S)-(-)-氨氯地平。
除去沉淀物后的母液可以用0.25当量相反极性的酒石酸(如首先用L-酒石酸，现在则用D-酒石酸)处理，相反极性的氨氯地平及其酒石酸和DMSO-d6配合物可生成沉淀。
拆分地溶剂是亚砜、酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烃、水、腈和烃。常见的溶剂是DMSO-d6、DMSO、丙酮、甲乙酮、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、N，N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基丙撑脲、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙腈和甲苯。
其中使用的某一溶剂的最大数量是变化的，一个技术熟练的人能够确定这一适当的比例。但DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)。
用于酒石酸盐重结晶的溶剂是醇类，例如：甲醇。
由氨氯地平的盐制备氨氯地平所用的碱类是金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐和酰胺盐。氢氧化钠是最方便的。
结晶的沉淀物组成分别是(S)-(-)-氨氯地平-半-洒石酸-单-DMSO-d6和(R)-(+)-氨氯地平-半-洒石酸-单-DMSO-d6配合物。
3.关于实施例
在以下实施例中，样品的光学纯度由手性HPLC测定。用于分离的HPLC条件如下：手性柱Ultron ES-OVM，Ovomucoid-15cm，流速0.3ml/min，检测波长360nm，流动相磷酸氢二钠缓冲溶液(20mM，PH7)/己氰＝80/20。样品溶于己氰/水＝50/50中，浓度为0.3mg/ml。
实施例1 由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物5g(R，S)-氨氯地平溶于22.9g的DMSO-d6中，然后加入含0.458g D-酒石酸(0.25摩尔当量)溶于22.9g的DMSO-d6溶液并同时搅拌，在一分钟内开始沉淀，室温下搅拌过夜。过滤后，再用20ml丙酮洗涤，沉淀物在50℃下真空干燥过夜，得2.36g(理论收率的68％)(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，(发现：C 50.81％，H(D)7.09％，N 4.84％，C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2D6OS的计算值：C 50.74％，H(D)7.04％，N 4.90％)，光学纯度99.9％d.e.(手性HPLC)。
0.44g L-酒石酸(0.25摩尔当量)加入过滤液中，室温下搅拌过夜。过滤再用20ml丙酮洗涤，沉淀物在50℃下真空干燥过夜，得2.0g(理论收率的55％)(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物，m.p.158-160℃，(发现：C 50.67％，H(D)6.95％，N 4.90％，C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2D6OS的计算值：C 50.74％，H(D)7.04％，N 4.93％，光学纯度99.5％d.e.(手性HPLC)。
实施例2 由(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物制备(S)-(-)-氨氯地平5g(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和56ml 2N NaOH水溶液与56ml CH2Cl2一起搅拌40分钟。用水洗涤分离后的有机溶液蒸除CH2Cl2，加入己烷并搅拌使其结晶。过滤后的固体经50℃真空过夜干燥得3.20g(理论收率的88％)(S)-(-)-氨氯地平，m.p.107-110℃，(发现：C 58.69％，H 6.09％，N 6.84％；C20H25N2O5Cl的计算值：C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％)，[α]D25-32.6°(C＝1，MeOH)，光学纯度99.9％e.e.(手性HPLC)。
实施例3由(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物制备(R)-(+)-氨氯地平5g(R)-(+)-氨氯地平-半-L-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和56ml 2N NaOH水溶液与56ml CH2Cl2一起搅拌40分钟。用水洗涤分离后的有机溶液蒸除CH2Cl2，加入己烷并搅拌使其结晶。过滤后的固体经50℃真空过夜干燥得3.31g(理论收率的91％)(R)-(+)-氨氯地平，m.p.107-110℃，(发现：C 58.41％，H 6.05％，N6.62％；C20H25N2O5Cl的计算值：C 58.75％，H 6.16％，N 6.85％)，[α]D25+32.6°(C＝1，MeOH)，光学纯度99.5％e.e.(手性HPLC)。
实施例4 由(R，S)-氨氯地平制备(S)-(-)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物和(R)-(+)-氨氯地平-半-D-酒石酸-单-DMSO-d6配合物用实施例1的方法，但DMSO-d6用混合溶剂代替，并且DMSO-d6/氨氯地平≥1(摩尔比)。V溶剂/(VDMSO-d6+V溶剂)以百分比表示，(VDMSO-d6+V溶剂)/M＝4～18，其中V，体积，ml溶剂；M，质量，g氨氯地平。按实施例2-3处理配合物给出(S)-(-)-氨氯地平和(R)-(+)-氨氯地平
表 溶剂 溶剂体积％(S)-(-)-对映体％e.e.*(R)-(+)-对映体e.e.* 甲乙酮 2 99.0 98.7 甲苯 2 92.0 91.7 异丙醇 5 92.6 92.4 H2O 10 98.5 98.4 二甲基甲酰胺 10 98.3 98.1 四氢呋喃 33 98.6 98.5 乙酸乙酯 50 99.2 99.1 二氯甲烷 50 100 99.8 DESO 50 98.1 98.4 DESO 72 91.1 90.5 DMSO 90 94.5 94.1 丙酮 50 99.2 99.0 丙酮 70 95.7 96.1 丙酮 90 95.4 95.7 丙酮 97 96.8 96.5 丙酮 99 95.4 95.1*测试方法为手性HPLC。
实施例5苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平的制备5g(S)-(-)-氨氯地平置120ml水中，然后加入1.4g苯磺酸并搅拌，在氮气保护下加热至60℃。溶解后，停止搅拌并冷却至室温，结晶过夜。过滤后，再经20ml水洗涤，苯磺酸(S)-(-)-氨氯地平在50℃下真空干燥过夜，得6.2g(理论收率的90％)，(发现：C 54.85％，H 5.15％，N 5.58％；C20H25N2O5Cl的计算值：C 54.72％，H 5.14％，N 5.34％)，[α]D25-24.9°(C＝1，MeOH)，光学纯度99.9％e.e.(手性HPLC)。