哒嗪酮衍生物 【技术领域】
本发明涉及具有抑制细胞粘连作用，对于治疗或预防炎症、哮喘、慢性关节风湿、动脉硬化、过敏反应、癌症转移、手术或处理等伴有的炎症障碍、缺血再灌流障碍、器官移植排斥反应、干癣、急性肺损坏、炎症性肠疾病、烧伤等有用的哒嗪酮衍生物或其可药用盐，以及以该衍生物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物。
背景技术
炎症反应是由于生物体被来自外界的异物或细菌感染，在受到刺激时产生的一种防御反应。在炎症部位能够发现来自血管浸润的白细胞，这些白细胞的过剩反应是引起组织障碍的原因。白细胞由血管向组织浸润的过程是经过几个阶段进行的(Cell,67:1033-1036(1991)；Immunol Today,11:99-102(1993)；Cell,76:301-314(1994))。例如，炎症初期白细胞向被认作主要炎症部位的组织浸润是生理状态下在血管内循环的白细胞与血管内皮细胞发生粘连引起的。因而，由于白细胞与血管内皮细胞粘连并进一步向组织浸润的现象在慢性关节风湿、哮喘、炎症性肠疾病、动脉硬化等疾病中已被确认，因此认为白细胞与血管内皮细胞的粘连是这些各种疾病发展的重要一步(Arthritis Rheum.,36:147-157(1993)；J.Clin.Invest.,93:1411-1421(1994)；日内会志，82:1480-1485(1993)；Nature,362:801-809(1993))。
因此，通过抑制白细胞与血管内皮细胞的粘连，可以期待预防或治疗以炎症为主的上述疾病的效果。实际上，已有报道指出LFA-1、Mac-1等所谓白细胞粘着分子的抗体或成为其配体的血管内皮细胞ICAM-1的抗体等在各种动物实验模型中能够抑制白细胞的组织浸润(Science,255:1125-1127(1997)；Am.Rev.Respir.Dis.,147:435-441(1993))。
另外，发现E-选择蛋白的糖链配体sialyl Lewis X的衍生物作为选择蛋白抑制剂对炎症性疾病有效(日本胸部疾患学会(37回)，210(1997))。但是，它们由于抗原性和口服吸收性低等原因，在使用上受到限制。另外，报告了以克服这些缺点为目地的低分子化合物。例如，The Year’s Drug News(p.506,Prous Science(1995))中记载了各种显示抑制细胞粘连作用的低分子化合物。而且，由于癌转移过程中癌细胞的粘连现象是非常重要的，所以可以期待通过抑制细胞粘连改善这种情况(Cancer Res.,82:1120-1129(1991)；CancerRes.,53:354-361(1993))。因此，抑制细胞粘连的药物与目前治疗时所使用的药物具有不同的机理，对目前难治或不能确定治疗方法的上述疾病的治疗有效。
发明公开
本发明的目的在于提供一种具有强效抑制细胞粘连作用，具有优良的抗炎作用、抗哮喘作用、抗风湿作用、抗动脉硬化作用、抗过敏作用、抑制癌转移作用、抑制手术和处理等伴随的炎症障碍作用、抑制缺血再灌流障碍作用、抑制器官移植排斥反应作用、抗干癣作用、抑制急性肺损坏作用、炎症性肠疾病治疗作用、烧伤治疗作用的哒嗪酮衍生物或其可药用盐，以及以含有该衍生物或其可药用盐为特征的药物。
本发明涉及通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物或其可药用盐。｛式中，
R1表示苯基、取代苯基、芳香族杂环基团或取代芳香族杂环基团，
R2表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族杂环基团、取代芳香族杂环基团、氨基、相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元环的环状氨基、氰基、羧基、(C1～C8)烷氧基羰基、氨基甲酰基、硫基氨基甲酰基、氨基羰基、相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基或取代(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元环的环状氨基羰基、苯基氨基羰基、取代苯基氨基羰基、芳香族杂环氨基羰基或取代芳香族杂环氨基羰基，
R3表示氢原子、(C1～C8)烷基、取代的(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳香族杂环基团或取代芳香族杂环基团，
R4表示氰基、(式中，
R5表示氢原子、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、羟基、氨基、相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元环的环状氨基、苯基、取代苯基、芳香族杂环基团或取代芳香族杂环基团，或者R5可以与R3一起环化成为(CR72)m(式中，R7可以相同，也可以不同，表示氢原子、(C1～C8)烷基、取代的(C1～C8)烷基、苯基、取代的苯基、芳香族杂环基团或取代的芳香族杂环基团，m表示2～7的整数。)。
Y表示NH、O或S。)、(式中，
R6表示氢原子、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳香族杂环基团或取代芳香族杂环基团，或者R6可以与R3一起环化成为(CR72)m(式中，R7与m与上述相同。)，
R8表示氢原子或(C1～C8)烷基羰基。)、或者(式中，
R6与上述定义相同，
R9和R10可以相同，也可以不同，表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基，或者R9和R10也可以连在一起形成(C2～C4)亚烷基链，与它们结合的原子一起环化。)
X表示单键、O或S(O)n(式中n表示0、1或2的整数)｝。另外，本发明涉及含有作为有效成分的该衍生物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
另外，本发明涉及该衍生物或其可药用盐作为细胞粘连抑制剂的用途。
另外，本发明涉及该衍生物或其可药用盐在制备用于治疗或预防与细胞粘连相关疾病的药物中的用途。
另外，本发明涉及通过将有效量的该衍生物或其可药用盐投给人或动物抑制细胞粘连的方法。
另外，本发明还涉及通过将有效量的该衍生物或其可药用盐投给人或动物治疗或预防与细胞粘着有关的疾病的方法。发明的最佳实施方式
本发明人为了解决上述问题，以研制抑制细胞粘连的药物为目的，经过反复研究，结果发现通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物或其可药用盐具有强效抑制白细胞粘连的作用，从而完成了本发明。
本发明的通式(Ⅰ)所示哒嗪酮衍生物根据取代基有时会含有光学活性体时，本发明也包括这些异构体。另外，也包括它们的水合物。
以下对本发明中的用语进行说明。
本发明中所谓“细胞粘连抑制剂”是指通过抑制细胞粘连的过程直接或间接地显示出有效药理作用的药物。该细胞粘连抑制剂可用于预防，也可用于治疗，其用途例如用作抗炎药、抗哮喘药、抗风湿药、抗动脉硬化药、抗过敏药、癌转移抑制药、手术和处理等伴有的炎症障碍的抑制剂、缺血再灌流障碍抑制作用、器官移植排斥反应抑制作用、抗干癣药、急性肺损坏抑制剂、炎症性肠疾病治疗药、烧伤治疗药等，但本发明并不仅限于此。另外，作为“与细胞粘连有关的疾病”如炎症、哮喘、风湿、动脉硬化、过敏反应、癌症、手术和处置等伴有的炎症障碍、缺血再灌流障碍、器官移植排斥反应、干癣、急性肺损坏、炎症性肠疾病、烧伤等，但本发明并不仅限于此。
本发明通式(Ⅰ)各基团的定义中，“(C1～C8)”表示碳原子数为1～8个。
R1、R2、R3、R5、R6、R7等的取代基中，所谓“取代苯基”是指环上的氢原子具有1～5个相同或不同的选自下述基团的取代基的苯基，这些基团是(C1～C8)烷基、卤代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、卤代(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷硫基、(C1～C8)烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、羟基、氨基，相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元环的环状氨基、相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元环的环状氨基羰基、(C1～C8)烷基羰基氨基、(C1～C8)烷氧基羰基氨基、羟基氨基、N-乙酰基羟基氨基、乙酰氧基氨基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、(C1～C8)烷基磺酰氨基、苯基羰基氨基、环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氨基、硝基或卤素原子的取代基的苯基羰基氨基、芳香族杂环羰基氨基、环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的芳香族杂环羰基氨基、苯基磺酰氨基、环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的苯基磺酰氨基、芳香族杂环磺酰氨基或者环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的芳香族杂环磺酰氨基，具体如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3、4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3,5-二叔丁基-4-羟基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-吡咯烷基苯基、4-甲氨基羰基苯基、4-二甲氨基羰基苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-乙氧基羰基氨基、4-吡咯烷基羰基苯基、4-羟氨基苯基、4-乙酰基羟氨基苯基、4-乙酰氧基氨基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、3,4-亚乙基二氧基苯基、4-甲基磺酰氨基苯基、4-苯基磺酰氨基苯基、4-苯基羰基氨基苯基、4-甲基苯基羰基氨基苯基、4-甲氧基苯基羰基氨基苯基、4-氰基苯基羰基氨基苯基、4-硝基苯基羰基氨基苯基、4-氟苯基羰基氨基苯基、2-呋喃基羰基氨基苯基、2-噻吩基羰基氨基苯基等。
作为“芳香族杂环基团”如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、N-氧化物-2-吡啶基、N-氧化物-3-吡啶基、N-氧化物-4-吡啶基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、3-吡唑基、2-嘧啶基、3-哒嗪基、2-吡嗪基、2-(1,3,5-三嗪)基、3-(1H-1,2,4-三唑)基、5-(1H-四唑)基、2-吲哚基、8-喹啉基、2-嘌呤基等，也包括它们的苯并衍生物，如2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基等。
所谓“取代芳香族杂环基团”表示具有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷硫基、(C1～C8)烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的芳香族杂环基团，如4-甲基-5-噻唑基、6-甲基-2-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲硫基-3-吡啶基、4-乙氧羰基-2-噻吩基、4-羧基-2-噻吩基、4-氯-2-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、2-氰基-4-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、3-羧基-2-吡啶基、5-羧基-2-吡啶基、2-羧基-4-吡啶基、2-羧基-3-吡啶基、6-羧基-3-吡啶基、6-甲基-N-氧化物-2-吡啶基、4-氯-N-氧化物-2-吡啶基、6-甲氧基-N-氧化物-3-吡啶基、4-乙氧羰基-2-噻唑基、4-羧基-2-噻唑基、1-甲基-2-咪唑基、5-甲基-2-(1,3,4-噻二唑)基、4-甲基-3-(4H-1,2,4-三唑)基、1-甲基-5-(1H-四唑)基等。
所谓“(C1～C8)烷基”表示碳原子数为1～8个的“直链状、支链状或环状”的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、己基、环己基、环庚基、辛基、环辛基等。
所谓“取代(C1～C8)烷基”表示被相同或不同的选自下述基团的1个以上取代基取代的烷基，这些基团是卤素原子、羟基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷硫基、(C1～C8)烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、羟氨基、相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基、4～10元环的环状氨基、(C1～C8)烷基羰基氨基、氨基甲酰基、相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基羰基、4～10元环的环状氨基羰基、(C1～C8)烷基磺酰氨基、苯基羰基氨基、环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的苯基羰基氨基、芳香族杂环羰基氨基、环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的芳香族杂环羰基氨基、苯基磺酰氨基、环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧基羰基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的苯基磺酰氨基、芳香族杂环磺酰氨基或环上有1～5个相同或不同的选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的芳香族杂环磺酰氨基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、羧甲基、羧乙基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、羟氨基乙基、羟氨基丙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、1-甲基-4-哌啶基、乙酰氨基乙基、甲酰氨基乙基、氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、甲氨基羰基甲基、二甲氨基羰基乙基、哌啶基羰基甲基、甲基磺酰氨基乙基、苯基羰基氨基乙基、苯基磺酰氨基乙基等。
所谓“芳烷基”表示被碳原子数7～15个的芳基、芳香族杂环基团取代的碳原子数1～8的烷基，该“芳基”部分例如苯基、萘基、蒽基等，芳香族杂环基团与上述定义相同，“芳烷基”例如苯甲基、苯乙基、2-苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、N-氧化物-2-吡啶基甲基、N-氧化物-3-吡啶基甲基、N-氧化物-4-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、3-噻吩基乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、3-呋喃基乙基、2-喹喔啉基甲基、3-吲哚基乙基等。
所谓“取代芳烷基”表示具有被选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷氧羰基、羧基、氰基、硝基或卤素原子的1～5个相同或不同取代基取代的芳基或芳香族杂环的芳烷基，例如，4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-氟苯甲基、(4-甲基-5-噻唑基)乙基、(4-氯-2-吡啶基)甲基、N-氧化物-(4-氯-2-吡啶基)甲基、(6-甲基-2-吡啶基)甲基、N-氧化物-(6-甲基-2-吡啶基)甲基、(5-氯-2-吡啶基)甲基、N-氧化物-(5-氯-2-吡啶基)甲基、(2,6-二氯-4-吡啶基)甲基、(2-氰基-4-吡啶基)甲基、(2-羧基-4-吡啶基)甲基、(5-甲氧基-3-吲哚基)甲基、(5-溴-3-吲哚基)乙基、(3,5-二甲基-4-吡唑基)甲基、(3-甲基-2-噻吩基)甲基等。
所谓“相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基取代的氨基”表示被选自与上述“(C1～C8)烷基”定义相同的烷基中的1个或2个相同或不同基团取代的氨基，例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙氨基、丙氨基、二丙基氨基、异丙基氨基、二异丙基氨基、丁氨基、二丁氨基等。另外，被选自(C1～C8)烷基的2个基团取代的氨基也可以进一步被(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、芳烷基或取代芳烷基等取代形成铵盐，例如三甲铵盐、三乙铵盐、苯甲基二甲铵盐等。
所谓“4～10元环的环状氨基”表示可以含有氮原子、氧原子或硫原子的环状氨基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苯基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、六亚甲基亚胺基、3,3,5-三甲基六氢氮杂基等。另外，该环状氨基中，也可以进一步被(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、芳烷基或取代芳烷基取代形成季铵盐，例如甲基吡咯烷鎓盐基、甲基哌啶鎓盐基、甲基吗啉鎓盐基等。
所谓“(C1～C8)烷氧羰基”表示具有碳原子数1～8的“直链状、支链状或环状”烷氧基的羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、环丙基甲氧羰基等。
所谓“被相同或不同的1个或2个(C1～C8)烷基或取代(C1～C8)烷基取代的氨基羰基”表示被选自与上述“(C1～C8)烷基”或“取代的(C1～C8)烷基”定义相同的烷基中的1个或2个相同或不同基团取代的氨基羰基，例如，甲氨基羰基、二甲氨基羰基、乙氨基羰基、乙基甲氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、环丙氨基羰基、羟甲基氨基羰基、甲氧基甲氨基羰基、羧甲基氨基羰基、氨基甲酰基甲氨基羰基等。
所谓“4～10元环的环状氨基羰基”表示具有与上述“4～10元环的环状氨基”定义相同的环状氨基的羰基，例如吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、N-甲基-哌嗪基羰基、N-苯基-哌嗪基羰基、吗啉基羰基、硫代吗啉基羰基等。
所谓“取代苯基氨基羰基”表示具有与上述“取代苯基”定义相同的苯基的氨基羰基，例如苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、4-甲氧基苯基氨基羰基、4-甲硫基苯基氨基羰基、4-氯苯基氨基羰基、4-氰基苯基氨基羰基等。
所谓“芳香族杂环氨基羰基”表示具有与上述“取代芳香族杂环基团”定义相同的芳香族杂环基团的氨基羰基，例如2-吡啶基氨基羰基、3-吡啶基氨基羰基、4-吡啶基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基等。
所谓“取代芳香族杂环氨基羰基”表示具有与上述“取代芳香族杂环基团”定义相同的芳香族杂环基团的氨基羰基，例如4-甲基-5-噻唑基氨基羰基、6-甲基-2-吡啶基氨基羰基等。
所谓“(C1～C8)烷氧基”表示碳原子数1～8的“直链状、支链状或环状”的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基。
所谓“卤素原子”表示氟、氯、溴、碘中的各种原子。
所谓“(C1～C8)烷基羰基”表示具有与上述“(C1～C8)烷基”定义相同的烷基的羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、戊基羰基、己基羰基、庚基羰基、辛基羰基等。
所谓“卤代(C1～C8)烷基”表示被1个以上相同或不同卤素原子取代的碳原子数1～8的“直链状、支链状或环状”烷基，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
所谓“卤代(C1～C8)烷氧基”表示被1个以上相同或不同卤素原子取代的碳原子数1～8的“直链状、支链状或环状”的烷氧基，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
所谓“(C1～C8)烷硫基”表示碳原子数1～8的“直链状、支链状或环状”烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等。
所谓“(C1～C8)烷基羰基氨基”表示具有与上述“(C1～C8)烷基羰基”定义相同的烷基羰基的氨基，例如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、己基羰基氨基、庚基羰基氨基、辛基羰基氨基等。
所谓“(C1～C8)烷氧基羰基氨基”表示具有与上述“(C1～C8)烷氧基羰基”定义相同的烷氧基羰基的氨基，例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
所谓“(C1～C8)烷基磺酰氨基”表示具有与上述“(C1～C8)烷基”定义相同的烷基的磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、丁基磺酰氨基、戊基磺酰氨基、己基磺酰氨基等。
所谓“环上有1～5个选自(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基、氰基、硝基或卤素原子的取代基的取代苯基羰基氨基、芳香族杂环羰基氨基、苯基磺酰氨基或芳香族杂环磺酰氨基”表示具有被1至5个相同或不同的与上述“(C1～C8)烷基”、“(C1～C8)烷氧基”以及“卤素原子”定义相同的烷基、烷氧基及卤素原子取代的苯基或芳香族杂环基团的羰基氨基及磺酰氨基，例如苯基羰基氨基、4-甲基苯基羰基氨基、4-甲氧基苯基羰基氨基、4-氟苯基羰基氨基、4-氯苯基羰基氨基、2-甲基-3-吡啶基羰基氨基、6-甲基-3-吡啶基羰基氨基、4-甲基苯基磺酰氨基、4-甲氧基苯基磺酰氨基、4-氟苯基磺酰氨基、4-氯苯基磺酰氨基等。
本发明中，通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物的“可药用盐”，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐，与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐等。
通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物可以通过下述一般的制备方法1～13制备。下述制备方法中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和X与上述定义相同。A表示卤素原子，E表示卤素原子或(C1～C8)烷氧基，R11表示(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族杂环基团或取代芳香族杂环基团，G表示O或S,NR12R13表示氨基、被选自(C1～C8)烷基的1个或2个相同或不同基团取代的氨基或4～10元环的环状氨基，J表示(C1～C8)烷氧基，L表示羟基或(C1～C8)烷氧基、M表示氢原子、羟基、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、(C1～C8)烷氧基或取代(C1～C8)烷氧基，Q表示(C1～C8)烷基羰基，这些定义中，卤素原子、(C1～C8)烷氧基、(C1～C8)烷基、取代(C1～C8)烷基、苯基、取代苯基、芳烷基、取代芳烷基、芳香族杂环基团、取代芳香族杂环基团、被选自(C1～C8)烷基的1个或2个相同或不同基团取代的氨基或4～10元环的环状氨基分别与上述定义相同。T表示吡啶基或取代吡啶基，U表示N-氧化物-吡啶基或N-氧化物-取代吡啶基，取代吡啶基或N-氧化物-取代吡啶基的取代基与取代芳香族杂环的取代基定义相同。V表示甲基或乙基，p表示1或2的整数。
本发明化合物的一般制备方法如下所示，但本发明并不仅限于此。制备方法1
步骤A步骤B步骤A：
化合物(Ⅳ-a)可以使用按照公知方法(Synthesis.,91(1997)；Tetrahedron,51:12745(1995)；J.Indian Chem.Soc.,69:314(1992)；J.Setb.Chem.Soc.,57:725(1992)；Indian J.Chem.SectB.；31B:273(1992)；Synth.Commun.,21:1935(1991)；Synth.Commun.,21:1021(1992)；Liebig.Ann.Chem.,10:1005(1988)；Tetrahedron Lett.,21:2939(1980)；J.Heterocyclic.Chem.,18:333(1981))或其中记载的方法得到的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)按照公知方法(Indian J.Chem.SectB.,31B:273(1992))或其中记载的方法制备。化合物(Ⅲ)可以使用市售品(例如Aldrich公司生产的等)，或者按照公知方法(Beil.,2:199,215)或其中记载的方法制备。步骤B：
通过使步骤A得到的化合物(Ⅳ-a)和化合物(Ⅴ)在惰性溶剂存在或不存在的条件下，在碱存在下，必要时使用相转移催化剂、铜粉、卤化亚铜等，通常在0℃～室温下，反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅰ-a)。其中，惰性溶剂是甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，丙酮、甲基乙基酮等酮类溶剂，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性有机溶剂，水或它们的混合溶剂。碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等含氮有机碱类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱类，乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵等有机碱类，叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物类等。相转移催化剂是溴化苯甲基三乙基铵等季铵盐、18-冠-6-乙醚等冠醚类等。制备方法2
步骤C步骤C：
通过使化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅵ)在惰性溶剂存在或不存在的条件下，在碱存在下，通常在0℃～100℃下，反应1～24小时，能够制备化合物(Ⅰ-b)。其中，惰性溶剂是甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，丙酮等酮类溶剂，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机极性溶剂，水或它们的混合溶剂。
碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶、吗啉、吡啶等含氮有机碱类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱类，叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物类等，乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵等有机碱类。化合物(Ⅵ)可以使用市售品(例如Aldrich公司产生的等)，或者按照公知方法(Beil.,6:162)进行制备。制备方法3
步骤D步骤E步骤D：
使按照步骤A的方法制备的化合物(Ⅳ-b)和乙二醇等醇类在通常保护羰基的条件下，例如在对甲苯磺酸等有机酸催化下，在甲苯、苯等芳香烃中，通过使用水分离装置、蒸馏、三氟化硼等路易斯酸或原酸酯等脱水剂的方法，除去反应生成的水，在通常室温～溶剂沸点的范围内反应1～48小时，可以制备化合物(Ⅳ-c)。步骤E：
通过使步骤D制得的化合物(Ⅳ-c)和化合物(Ⅴ或Ⅴ’)在惰性溶剂存在或不存在的条件下，在碱存在下，必要时使用相转移催化剂、铜粉、卤化亚铜等，通常在0℃～室温下，反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅰ-c或1-c’)。其中，惰性溶剂是甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，丙酮等酮类溶剂，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性有机溶剂，水或它们的混合溶剂。碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等含氮有机碱类，碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱类，乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵等有机碱类，叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物类等。相转移催化剂是溴化苯甲基三乙基铵等季铵盐、18-冠-6-乙醚等冠醚类等。步骤F步骤F：
通常使步骤E得到的化合物(Ⅰ-c或Ⅰ-c’)在盐酸、硫酸等无机酸，乙酸、酒石酸等有机酸或高氯酸等存在条件下，在甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、二氧六环等醚类，水或它们的混合溶剂中，在室温至溶剂沸点的范围内，反应1～24小时可以制备化合物(Ⅰ-d或Ⅰ-d’)。制备方法4
步骤G步骤G：
化合物(Ⅰ-f)可以通过下述方法制备：使按照步骤B或步骤C的方法制备的化合物(Ⅰ-e)与盐酸、硫酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸等有机酸，氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱在无溶剂或在甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性有机溶剂，水或它们的混合溶剂中，通常在0℃至溶剂沸点的范围内水解1～24小时。制备方法5
步骤H步骤H：
化合物(Ⅰ-h)可以通过下述方法制备：使按照步骤B、C或G的方法制备的化合物(Ⅰ-g)与胺类(Ⅴ’)在无溶剂或在甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性有机溶剂，水或它们的混合溶剂中，在吡啶、三乙胺等含氮有机碱或二环己基碳化二亚胺等脱水剂存在或不存在下，在0℃～室温下反应1～24小时。制备方法6
步骤Ⅰ步骤Ⅰ：
化合物(Ⅰ-j)可以通过下述方法制备：使按照步骤B、C、E、F、G或H的方法制备的化合物(Ⅰ-i)与1～3当量的过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸、高锰酸钾、N-氯琥珀酰亚胺、铬酸、重铬酸钾等有机或无机氧化剂，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类、水、乙酸、甲酸等单一溶剂或其混合溶剂中，通常在0℃～100℃的温度下反应1～24小时。制备方法7
步骤J步骤J：
化合物(Ⅰ-m)可以通过下述方法制备：使按照步骤B、C、F、G、H或Ⅰ的方法制备的化合物(Ⅰ-k)在甲醇、乙醇等醇类，二氧六环、四氢呋喃、乙醚等醚类，甲苯、苯等烃类，水、乙酸等单一溶剂或它们的混合溶剂中，在氢化锂铝、硼氢化钠等金属氢化物，乙硼烷等硼化物，三乙基硅烷等硅化合物，氢化三丁基锡等锡化合物等还原剂存在下，通常在0℃～室温下反应1～24小时。制备方法8步骤K步骤K：
使步骤Ⅰ制造的化合物(Ⅰ-m)与各种酰卤、羧酸衍生物在惰性溶剂存在或不存在的条件下，在碱存在下，或在二环己基碳化二亚胺等脱水剂存在下，必要时使用相转移催化剂，通常在0℃～室温下，反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅰ-n)。其中，惰性溶剂是四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类，丙酮等酮类，乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等极性有机溶剂的单一溶剂或其混合溶剂。碱是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等含氮有机碱类，碳酸钾、氢氧化钠、氢化钠、金属钠等无机碱类，乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵等有机碱类，叔丁醇钾、乙醇钠等醇化物类等。相转移催化剂是溴化苯甲基三乙基铵等季铵盐、18-冠-6-乙醚等冠醚类等。制备方法9
步骤L步骤L：
化合物(Ⅰ-q)可以通过下述方法制备：使按照步骤B、C、D、F或Ⅰ的方法制备的化合物(Ⅰ-p)和乙二醇等醇类，在通常保护羰基的条件下，例如在对甲苯磺酸等有机酸催化剂存在下，在甲苯、苯等芳香族烃类中，通过使用水分离装置、蒸馏、三氟化硼等路易斯酸和原酸酯等脱水剂的方法，除去反应系中生成的水，通常在室温～溶剂沸点的范围下反应1～48小时。制备方法10
步骤M步骤M：
化合物(Ⅳ-d)可以通过下述方法制备：使按照步骤A的方法制备的化合物(Ⅳ-a’)与1～3当量的过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸、高锰酸钾、N-氯琥珀酰亚胺、铬酸、重铬酸钾等有机或无机氧化剂，在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类溶剂，四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类、水、乙酸、甲酸等单一溶剂或其混合溶剂中，通常在0℃～100℃的温度下反应1～24小时。
步骤N步骤N：
化合物(Ⅰ-r)可以由化合物(Ⅳ-d)和化合物(Ⅴ)按照步骤B的方法进行制备。制备方法11
步骤O步骤O：
由步骤H制备的化合物(Ⅰ-h’)与作为脱水剂的乙酸酐、乙酸酐-乙酸钠、亚硫酰氯、五氧化磷、五氯化磷、氯化磷、二环己基酰胺等在惰性溶剂存在或不存在的条件下，通常室温～300℃下反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅰ-s)。其中，惰性溶剂可以使用例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类的单一溶剂或其混合溶剂。制备方法12
步骤P步骤P：
使步骤O制备的化合物(Ⅰ-s)和硫化氢，在惰性溶剂存在或不存在的条件下，根据场合使用吡啶、吡啶-三乙胺、二乙胺等催化剂，通常在0℃～室温下反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅰ-t)。其中，惰性溶剂可以使用例如四氢呋喃、乙醚、二氧六环等醚类，甲苯、苯等烃类的单一溶剂或其混合溶剂。制备方法13
步骤Q步骤Q：
由步骤0制备的化合物(Ⅰ-s)与醇类和氯化氢，通常在0℃～室温下反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅵ-a)。醇类例如甲醇、乙醇等。
步骤R步骤R：
由步骤Q制备的化合物(Ⅵ-a)与胺在醇等惰性溶剂中，通常在室温～溶剂沸点下反应1～24小时，可以制备化合物(Ⅰ-u)。醇类例如甲醇、乙醇等。
本发明通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物或其可药用盐可以单独使用，或者与可药用的惰性载体或稀释剂构成组合物，制成适于口服或非口服给药的剂型后使用，这些剂型例如液体制剂、片剂(包括糖衣片、膜包衣片)、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、注射剂、悬浊液、栓剂、乳剂、软膏、霜剂、洗剂、巴布剂等。给药量根据年龄、体重、给药方式有所不同，全身治疗时，通常成人每日每1kg体重0.05mg以上，优选0.5至10mg，可以1次或分数次给药。局部治疗，例如涂布剂的场合，有效成分的浓度在0.001％以上，最优选0.1至2％，涂布量只要在每1cm2为30mg至100mg的范围内涂布即可。在本剂的适用范围中，也可以与其它细胞粘连抑制剂混合使用。
实施例
以下结合制备例和实验例具体说明本发明。但是，本发明并不仅限于此。制备例1
6-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯硫基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备(1)在冰冷条件下，向66％氢化钠7.64g的无水四氢呋喃300ml悬浊液中加入戊烷-2,3,4-三酮3-(4-氯苯基腙)23.90g，室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷条件下滴加溴代乙酰氯9.1ml的无水四氢呋喃100ml溶液，室温下搅拌12小时。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(丙酮∶己烷=1∶9)精制，用己烷结晶，得到6-乙酰基-4-溴-2-(4-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮11.96g。(2)向97％氢氧化钠51mg的水3ml和二甲基甲酰胺10ml混合溶液中加入4-氯硫代苯酚0.19g，室温下搅拌30分钟。接着，加入6-乙酰基-4-溴-2-(4-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮0.30g，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的粗晶体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到6-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯硫基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮260mg。(化合物编号1-29)制备例2
6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-哒嗪酮的制备
在冰冷条件下，向66％氢化钠0.48g的无水四氢呋喃30ml悬浊液中加入戊-2,3,4-三酮3-(3-氯苯基腙)1.50g，室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷条件下滴加苯硫基乙酰氯1.19g的无水四氢呋喃5ml溶液，室温下搅拌12小时。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=8∶1)精制，将得到的粗晶体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-哒嗪酮1.6g。(化合物编号1-64)制备法3
1-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯硫基)-4-甲基-6-氧代氢化哒嗪-3-甲酸甲酯的制备(1)在冰冷条件下，向66％氢化钠4.50g的无水四氢呋喃180ml悬浊液中加入戊-2,3,4-三酮3-(3-氯苯基腙)15.00g，室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷条件下滴加溴代乙酰氯5.4ml的无水四氢呋喃30ml溶液，室温下搅拌12小时。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶3)精制，得到5-溴-1-(3-氯苯基)-4-甲基-6-氧代氢化哒嗪-3-甲酸甲酯4.10g。(2)向66％氢化钠0.11g的二甲基甲酰胺10ml悬浊液中加入4-氟硫代苯酚0.48ml，室温下搅拌30分钟。接着，加入5-溴-1-(3-氯苯基)-1,6-二氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪甲酸甲酯1.07g，室温下搅拌1小时。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的粗晶体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到目的产物0.75g。(化合物编号1-79)制备例4
1-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯硫基)-甲基-6-氧代氢化哒嗪-3-甲酸的制备
将1-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯硫基)-4-甲基-6-氧代氢化哒嗪-3-甲酸甲酯0.10g、甲酸1ml和硫酸1ml的混合物在加热回流条件下搅拌3小时。将反应混合物放冷后，注入到水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇=20∶1)精制，得到目的产物0.05g。(化合物编号1-80)制备例5
1-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯硫基)-4-甲基-6-氧代氢化哒嗪酮-3-甲酰胺的制备
向1-(3-氯苯基)-5-(4-氟苯硫基)-4-甲基-6-氧代氢化哒嗪-3-甲酸甲酯0.50g的乙醇80ml溶液中加入28％氨水30ml和氯化铵0.07g，室温下搅拌5小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=3∶1)精制，得到目的产物0.35g。(化合物编号1-82)制备例6
6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基磺酰基-3(2H)-哒嗪酮的制备
向6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-哒嗪酮0.37g的1,2-二氯乙烷10ml溶液中加入间氯过苯甲酸0.65g，室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，分解过剩的氧化剂后，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣在室温下放置后，得到结晶性的6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-苯基磺酰基-3(2H)-哒嗪酮0.38g。(化合物编号1-83)制备例7
6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(2-噻吩基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
在冰冷条件下，向66％氢化钠0.77g的无水四氢呋喃40ml悬浊液中加入戊-2,3,4-三酮3-(3-氯苯基腙)2.39g，室温下搅拌30分钟。接着，在冰冷条件下滴加2-噻吩乙酰氯1.77g的四氢呋喃10ml溶液，室温下搅拌2小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(丙酮∶己烷=1∶4)精制，用己烷洗涤得到的粗晶体，得到6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(2-噻吩基)-3(2H)-哒嗪酮2.19g。(化合物编号1-97)制备例8
6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐的制备(1)在加热回流条件下，将6-乙酰基-4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮3.2g、乙二醇3.1g和对甲苯磺酸0.2g的甲苯35ml悬浊液搅拌10小时，搅拌的同时除去生成的水。放冷反应混合物后，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)精制，用己烷洗涤得到的粗晶体，得到4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-3(2H)-哒嗪酮3.25g。(2)在冰冷条件下，向62.5％氢氧化钠92mg的二甲基甲酰胺8ml悬浊液中加入3-吡啶基甲醇0.25ml，室温下搅拌20分钟。接着，加入4-溴-2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-3(2H)-哒嗪酮738mg，室温下搅拌2小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙醚使之结晶，得到2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮320mg。(3)向2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮320mg的四氢呋喃12ml溶液中加入6N盐酸1.4ml，室温下搅拌17小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节至10左右后，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入4M氯化氢/1,4-二氧六环溶液10ml，室温下搅拌10分钟。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用乙醚结晶，得到6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(3-吡啶基甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐190mg。(化合物编号1-114)制备例9
6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮的制备(1)向2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-(4-吡啶基甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮400mg的1,2-二氯乙烷10ml溶液中加入间氯过苯甲酸410mg，室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，分解过剩的氧化剂后，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用己烷洗涤得到的粗晶体，得到2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮380mg。(2)向2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮380mg的四氢呋喃12ml溶液中加入6N盐酸1.4ml，室温下搅拌17小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节至10左右后，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用乙醚使得到的残渣结晶，得到6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)-哒嗪酮250mg。(化合物编号1-130)制备例10
6-乙酰基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮的制备(1)向6-乙酰基-4-氯-5-甲基-2-(3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮1.0g的氯仿20ml溶液中，加入间氯过苯甲酸930mg，室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，分解过剩的氧化剂后，用氯仿萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用己烷洗涤得到的粗晶体，得到6-乙酰基-4-氯-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮590mg。(2)向97％氢氧化钠45mg的水0.5ml和二甲基甲酰胺2.5ml混合溶液中加入4-氟硫代苯酚180mg，室温下搅拌30分钟。接着，加入6-乙酰基-4-氯-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮200mg，室温下搅拌1小时。将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的粗晶体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到6-乙酰基-4-(4-氟苯硫基)-5-甲基-2-(N-氧化物-3-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮220mg。(化合物编号1-134)制备例11
6-乙酰基-4-(氨基硫代(thioxo)甲基)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
10℃下，向6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-甲腈1.36g和三乙胺0.8ml的吡啶20ml溶液中通入硫化氢10分钟，再在相同温度下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯/己烷使得到的残渣结晶，得到6-乙酰基-4-(氨基硫代甲基)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮0.90g。(化合物编号1-153)制备例12
6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
向6-乙酰基-4-(氨基硫代甲基)-2-(3-氯苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮200mg的乙醇5ml悬浊液中加入氯乙醛的50％水溶液，加热回流条件下搅拌10小时。放冷反应混合物后，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶2)精制，用己烷洗涤得到的粗晶体，得到6-乙酰基-2-(3-氯苯基)-5-甲基-4-(1,3-噻唑-2-基)-3(2H)-哒嗪酮90mg。(化合物编号1-155)制备例13
4-((6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲腈的制备(1)室温下，将2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-4-((N-氧化物-4-吡啶基)甲氧基)-3(2H)哒嗪酮200mg和三甲基甲硅烷基甲腈53mg的1,2-二氯甲烷2ml溶液搅拌5分钟。接着，加入二甲基氨基甲酰氯51mg，相同温度下搅拌24小时。向反应混合物中加入10％碳酸钾水溶液，搅拌10分钟后，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制，用己烷洗涤得到的粗晶体，得到4-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基氧基)甲基)吡啶-2-甲腈106mg。(2)向4-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基氧基)甲基)吡啶-2-甲腈100mg的四氢呋喃3ml溶液中加入4N盐酸0.6ml，室温下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至10左右后，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用乙醚使得到的残渣结晶，得到4-((6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲腈65mg。(化合物编号1-163)制备例14
4-((6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲酸的制备
向4-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-6-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-3-氧代-2-氢化哒嗪酮-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲腈100mg的1,4-二氧六环5ml溶液中加入6N盐酸3ml，加热回流条件下搅拌24小时。蒸馏除去溶剂，向得到的残留物中加入10％氢氧化钠水溶液，调节pH至3～4后，室温下搅拌1小时。过滤收集析出的晶体，用水和乙醚洗涤后，干燥，得到4-((6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基氧)甲基)吡啶-2-甲酸53mg。(化合物编号1-164)制备例15
6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(4-甲基磺酰氨基苯硫基)-3(2H)-哒嗪酮的制备
5℃下，向6-乙酰基-4-(4-氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮185mg的吡啶2ml溶液中加入甲磺酰氯0.1ml，室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制，用乙醚使之结晶，得到6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(4-甲基磺酰氨基苯硫基)-3(2H)-哒嗪酮180mg。(化合物编号4-01)制备例16
6-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮的制备
5℃下，向6-乙酰基-4-(4-氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮370mg和2,6-二甲基吡啶1ml的二甲基甲酰胺5ml溶液中滴加碘代甲烷0.9m，室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=1∶1)精制，用乙醚/己烷使之结晶，得到6-乙酰基-4-(4-二甲氨基苯硫基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮120mg。(化合物编号4-04)制备例17
6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(2-吗啉-4-基乙硫基)-3(2H)-哒嗪酮的制备(1)在冰冷条件下，向6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-4-(2-羟基乙硫基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮2.90g的1,2-二氯甲烷30ml溶液中加入三乙胺1.20g和甲磺酰氯1.24g，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，用乙醚/己烷使得到的残渣结晶，得到2-(6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基硫)乙基甲磺酸酯3.18g。(2)室温下，将2-(6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-3-氧代-2-氢化哒嗪-4-基硫)乙基甲磺酸酯400mg和吗啉870mg的1,2-二氯甲烷4ml溶液搅拌20小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷=2∶1)精制，用己烷使之结晶，得到6-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-(2-吗啉-4-基乙硫基)-3(2H)-哒嗪酮145mg。(化合物编号5-04)制备例18
2-(3-氯苯基)-6-(1-羟乙基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-哒嗪酮的制备
冰冷条件下，向6-乙酰基-2-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯硫基)-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮0.50g的乙醇50ml溶液中加入硼氢化钠26mg,5℃下搅拌3小时。将反应混合物注入水中，用氯仿萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，室温下放置得到的残渣后，得到晶体状的2-(3-氯苯基)-6-(1-羟乙基)-5-甲基-4-苯硫基-3(2H)-哒嗪酮0.48g。(化合物编号6-01)通式(Ⅰ)第1表化合物号R1 X R2 R3 R5 熔点
(℃)1-01 3-Cl-Ph S 2-Cl-Ph Me Me 136-1371-02 3-Cl-Ph S 3-Cl-Ph Me Me 120-1211-03 3-Cl-Ph S 4-Cl-Ph Me Me 135-1361-04 3-Cl-Ph S 2-MeO-Ph Me Me 115-1161-05 3-Cl-Ph S 3-MeO-Ph Me Me 76-771-06 3-Cl-Ph S 4-MeO-Ph Me Me 60-621-07 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me Me 95-961-08 3-Cl-Ph S 4-Me-Ph Me Me 102-1031-09 3-Cl-Ph S 4-tBu-Ph Me Me 104-1051-10 3-Cl-Ph S 4-NO2-Ph Me Me 158-1601-11 3-Cl-Ph S 2-吡啶基 Me Me 119-1201-12 3-Cl-Ph S 4-吡啶基 Me Me 159-1601-13 3-Cl-Ph S 2-嘧啶基 Me Me 124-125第1表(续)化合物号R1 X R2 R3 R5 熔点
(℃)1-14 3-Cl-Ph S 4-Me-3-(4H-1,
2,4-三唑基) Me Me 157-1581-15 3-Cl-Ph S Me Me Me 130-1321-16 3-Cl-Ph S iPr Me Me 69-711-17 3-Cl-Ph S tBu Me Me 51-531-18 4-Me0-Ph S Et Me Me 110-1121-19 3-Cl-Ph S Bn Me Me 97-991-20 4-F-Ph S 4-F-Ph Me Me 111-1121-21 4-F-Ph S 2-吡啶基 Me Me 128-1291-22 4-F-Ph S 3-吡啶基 Me Me 116-1171-23 4-F-Ph S 3-吡啶基 Me Me 157-159(HCl盐)1-24 4-F-Ph S 4-吡啶基 Me Me 132-1331-25 4-F-Ph S 4-吡啶基 Me Me 109-115(HCl盐)1-26 3-Cl-Ph S CH2CO2Me Me Me 130-1311-27 4-F-Ph S CH2CO2Me Me Me 129-1301-28 4-F-Ph S CH2CH2CO2EtMe Me 47-481-29 4-Cl-Ph S 4-Cl-Ph Me Me 185-1861-30 4-MeO-Ph S Ph Me Me 90-921-31 3-吡啶基 S 4-F-Ph Me Me 81-831-32 3-吡啶基 S 4-吡晓基 Me Me 148-1491-33 3-吡啶基 O Et Me Me 148-1491-34 4-F-Ph S CH2CH2NMe2 Me Me 188-190(HCl盐)第1表(续)化合物号 R1 X R2 R3 R5 熔点
(℃)1-35 4-F-Ph S CH2CH2NMe2 Me Me 49-511-36 4-F-Ph S 2-咪唑基 Me Me 225-2271-37 4-F-Ph S 2-噻唑基 Me Me 101-1021-38 4-F-Ph S CH2CH2OH Me Me 122-1231-39 4-F-Ph S CH2CH2NHAc Me Me 133-1341-40 4-F-Ph S 5-HO2C-
2-吡啶基 Me Me 230-2321-41 4-F-Ph S 3-HO2C-
2-吡啶基 Me Me 226-2281-42 4-F-Ph S 4-OH-3,5-
二-tBu-Ph Me Me 119-1201-43 4-F-Ph S 2-HO2C-Ph Me Me 238-2391-44 4-F-Ph S 3-(1H-1,2,4-
三唑基) Me Me 180-1821-45 4-F-Ph S 1-Me-5-(1H-
四唑基) Me Me 91-931-46 4-F-Ph S 5-Me-2-(1,3,4-
噻二唑基) Me Me 84-861-47 4-F-Ph S 8-喹啉基 Me Me 101-1031-48 4-F-Ph S 2-噻吩基 Me Me 67-691-49 2-CN-Ph S 4-F-Ph Me Me 118-1201-50 6-MeO-3-吡啶基S 4-F-Ph Me Me 88-89第1表(续)化合物号 R1 X R3 R4 R5 熔点
(℃)1-51 4-F-Ph S CH2CH2NH2 Me Me 104-1061-52 3-ビリッル S 4-NH2-Ph Me Me 161-1631-53 3-ビリッル S 2-NH2-Ph Me Me 148-1501-54 4-F-Ph S 2-NH2-Ph Me Me 140-1421-55 4-F-Ph S 3-NH2-Ph Me Me 132-1341-56 4-F-Ph S 4-NH2-Ph Me Me 148-1501-57 4-F-Ph S 4-NH2-Ph Me Me 169-174(HCl盐)1-58 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me Me 210-2121-59 3-吡啶基 S 4-AcNH-Ph Me Me 181-1831-60 3-吡啶基 S CH2CH2NH2 Me Me 112-1141-61 3-Cl-Ph S CH2CH2NH2 Me Me 84-861-62 4-F-Ph S (CH2)1OH Me Me 97-981-63 3-Cl-Ph S N-氧化物-2-吡啶基Me Me 165-1661-64 3-Cl-Ph S Ph Me Me 99-1001-65 3-Cl-Ph S Ph H Me 142-1441-66 3,4-Cl-Ph S Ph Me Me 122-1271-67 2-Cl-Ph S Ph Me Me 77-781-68 3-吡啶基 S Ph Me Me 63-641-69 4-Cl-Ph S Ph Me Me 121-1221-70 3-Cl-Ph O Ph Me Me 139-1411-71 3-Cl-Ph O 4-Cl-Ph Me Me 166-1671-72 4-Cl-Ph O 4-Cl-Ph Me Me 169-170第1表(续)化合物号 R1 X R2 R3 R5 熔点
(℃)1-73 3-Cl-Ph O 4-F-Ph Me Me 147-1481-74 3-F-Ph O 4-F-Ph Me Me 165-1661-75 3-Cl-Ph - CN Me Me 139-1411-76 C-Cl-Ph S Ph Ph Ph 198-1991-77 4-F-Ph - COEt Me Me 96-971-78 3-Cl-Ph S Ph Me OMe 55-571-79 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me OMe 113-1151-80 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me OH 215-2251-811 3-Cl-Ph S Ph Me NH2 87-891-82 3-Cl-Ph S 4-F-Ph Me NH2 126-11281-83 3-Cl-Ph SO Ph Me Me 175-1761-84 3-Cl-Ph SO Ph Me Me 186-1881-85 4-F-Ph SO: 4-吡啶基 M4e Me 206-2081-86 N-氧化物-3-
吡啶基 SO 4-F-Ph Me Me 1161-1631-87 4-F-Ph S 4-F-Ph Me NH2 71-731-88 4-F-Ph S 4-F-Ph Me OH 203-2041-89 4-F-Ph S 4-F-Ph Me OMe 106-1081-90 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMe OMe 147-1481-91 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMe OH 213-2151-92 4-F-Ph S 4-AcNH-PhMe OH 260
(分解、盐酸盐)第1表(续)化合物号 R1 X R2 R3 R5 熔点
(℃)1-93 4-F-Ph S 4-F-Ph Me NHOH 145-1471-94 4-F-Ph S 4-NH2-Ph Me OMe 128-1291-95 4-F-Ph S 4-AcNH-Ph Me NH2 237-2381-96 4-F-Ph S 4-NH2-Ph Me NH2 168-1691-97 3-Cl-Ph - 2-噻吩基 Me Me 116-1171-98 3-F-Ph - 2-噻吩基 Me Me 112-1131-99 4-NeO-Ph - 2-噻吩基 Me Me 122-1231-100 4-F-Ph - 2-噻吩基 Me Me 130-1311-101 4-F-Ph - 3-噻吩基 Me Me 96-971-102 3-吡啶基 - 2-噻吩基 Me Me 89-901-103 3-Cl-Ph - Ph Me Me 94-951-104 3-Cl-Ph - 2-MeO-Ph Me Me 100-1021-105 3-Cl-Ph - 4-MeO-Ph Me Me 102-1041-106 3-Cl-Ph - 3,4-(MeO)2-Ph Me Me 132-1341-107 4-F-Ph O i-Pr Me Me 79-801-108 4-F-Ph O 环戊基 Me Me 95-961-109 4-F-Ph O CH2CH2NMe2 Me Me l75-176(HCl盐)1-110 4-F-Ph O 3-吡啶基 Me Me 165-1661-111 4-F-Ph O 4-吡啶基 Me Me 184-1851-112 4-F-Ph O 1-甲基4-哌啶基 Me Me 183-184(HCl盐)1-113 4-F-Ph O 2-吡啶甲基 Me Me 153-1541-114 4-F-Ph O 3-吡啶甲基 Me Me 153-156(HCl盐)第1表(续)化合物号 R1 X R2 R3R5 熔点
(℃)1-115 4-F-Ph O 4-吡啶基甲基 Me Me 167-1681-116 4-F-Ph O 4-F-苯甲基 Me Me 168-1691-117 4-F-Ph O 2-噻吩基甲基 Me Me 146-1471-118 4-F-Ph O 3-噻吩基甲基 Me Me 153-1541-119 4-F-Ph O 2-呋喃基甲基 Me Me 145-1461-120 4-F-Ph O 3-呋喃基甲基 Me Me 153-1541-121 4-F-Ph O 2-噻唑基甲基 Me Me 172-1731-122 4-F-Ph O (4-甲基-5-噻唑基)Me Me 79-80
乙基1-123 4-F-Ph O 2-噻吩基乙基 Me Me 67-681-124 4-F-Ph O 3-噻吩基乙基 Me Me 65-661-125 4-F-Ph O (4-Cl-2-吡啶基) Me Me 155-156
甲基1-126 N-氧化物 O 4-吡啶基甲基 Me Me 161-162
-3-吡啶基1-127 N-氧化物 O 4-F-Ph Me Me 171-173
-3-吡啶基1-128 4-F-Ph O N-氧化物-2- Me Me 218-220
吡啶基甲基1-129 4-F-Ph O N-氧化物-3- Me Me 186-188
吡啶基甲基第1表(续)化合物号 R1 X R2 R3R5 熔点
(℃)1-130 4-F-Ph O N-氧化物-4-吡啶基甲基 Me Me 165-1671-131 4-F-Ph O N-氧化物-(4-Cl-2- Me Me 138-139
吡啶基)甲基1-132 4-F-Ph O N-氧化物-3-吡啶基 Me Me 182-1841-133 4-F-Ph O N-氧化物-(6-Me-2- Me Me 175-177
吡啶基)甲基1-134 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-F-Ph Me Me 122-1231-135 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-Cl-Ph Me Me 172-1741-136 N-氧化物-3-吡啶基 S 2、4-二-F-Ph Me Me 152-1541-137 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-Me-Ph Me Me 176-1781-138 N-氧化物-3-吡啶基 S 2-OMe-Ph Me Me 糊状1-139 N-氧化物-3-吡啶基 S 3-OMe-Ph Me Me 85-871-140 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-OMe-Ph Me Me 166-1681-141 N-氧化物-3-吡啶基 S 3,4-二-OMe-Ph Me Me 106-1081-142 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-OCF3-Ph Me Me 182-1841-143 N-氧化物-3-吡啶基 S Et Me Me 150-1521-144 N-氧化物-3-吡啶基 S i-Pr Me Me 108-1101-145 -6-OMe-N-氧化物
-3-吡定基 S 4-F-Ph Me Me 120-1221-146 N-氧化物-3-吡啶基 S 2-噻吩基 Me Me 糊状1-147 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-吡啶基 Me Me 147-149第1表(续)化合物号 R1 X R3 R3 R5 熔点
(℃)1-148 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-OMe-Bn Me Me 53-1551-149 N-氧化物-3-吡啶基 S CH2CO2Et Me Me 107-1091-150 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-NH2-Ph Me Me 187-1891-151 N-氧化物-3-吡啶基 S 4-NHAc-Ph Me Me 243-2451-152 N-氧化物-3-吡啶基 S CH2CH-NH Me Me 166-1681-153 3-Cl-Ph - CSNH- Me Me 195-1971-154 3-Cl-Ph - 4-CO2Et- Me Me 172-174
2-噻吩基1-155 3-Cl-Ph - 2-噻唑基 Me Me 158-1601-156 3-Cl-Ph - 4-CO2H- Me Me 264-266
2-噻吩基1-157 3-Cl-Ph S CH2CO-H Me Me 159-1601-158 4-F-Ph S CH2CO-H Me Me 158-1601-159 4-F-Ph S CH2CH2CO2H Me Me 103-1051-160 4-F-Ph S CH2CONH2 Me Me 168-1701-161 4-F-Ph O CH2CO2H Me Me 177-1781-162 4-F-Ph - CO2H Me Me 127-1281-163 4-F-Ph O (2-CN-4-吡啶基) Me Me 166-167
甲基1-161 4-F-Ph O (2-COH-4- Me Me 217(分解)
吡啶基)甲基1-165 2-CN-3-吡啶基 S 4-F-ph Me Me 96-97第1表(续)化合物号 R1 X R2 R3 R5 熔点
(℃)1-166 6-CN-3-吡啶基 S 4-F-Ph Me Me 100-1011-167 3-Cl-Ph S 2-噻吩基 Me Me 106-1071-168 3-Cl-Ph S 3-吡啶基 Me Me 136-1381-169 3-Cl-Ph S 4-NH3-Ph Me Me 125-1261-170 3-Cl-Ph S 4-NHAc-Ph Me Me 202-2041-171 3-Cl-Ph S (CH2)2OH Me Me 107-1081-172 3-Cl-Ph S (CH2)2OH Me Me 77-781-173 3-Cl-Ph S 1-甲基-5-(1H Me Me 81-83
四唑基)1-174 3-Cl-Ph S 2-F-Ph Me OBu-t 96-97表1中，物理性质为糊状的化合物的NMR数据如下所示。化合物号 1H-NMR[CDCL4/TMS、δ值(ppm)]1-138 2.61(3H,s),2.65(3H,s),3.83(3H,s),6.87-6.90(2H,m)
7.26-7.34(3H,m),7.75(1H,d,8.4Hz),8.19(1H,d,6.5Hz)
8.65(1H,s)1-146 2.59(3H,S),2.75(3H,S),7.00(1H,dd,3.7Hz,5.1Hz),
7.34-7.41(3H,m),7.75(1H,d,8.5Hz), 8.22(1H,d,6.2Hz)
8.65(1H,s)第2表化合物号 R1 X R2 熔点
(℃)2-01 4-F-Ph S Ph 212-213第3表化合物号R1 X R14 R3 R5 熔点
(℃)3-01 4-F-Ph - 3-吡啶基 Me Me 无定形3-02 4-F-Ph - CH2CO2Et Me Me 105-1063-03 3-Cl-Ph - H Me Me 141-142化合物编号3-01的NMR数据如下所示。1H-NMR[CDCl3/TMS、δ值(ppm)]3-01 2.58(3H,s),2.73(3H,s),7.17～7.28(3H,m),7.56(2H,m),
8.21(1H,m),8.31(1H.m),8.65(1H,s)第4表化合物号R1 X R15 R3 R5 熔点
(C)4-01 4-F-Ph S NHSO2 Me Me Me 182-1844-02 4-F-Ph S NHSO2 Ph Me Me 258-2604-03 3-吡啶基 S NHSO2 Me Me Me 139-1414-04 4-F-Ph S NMe2 Me Me 172-1744-05 4-F-Ph S N+Me3(1-) Me Me 170-1724-06 4-F-Ph S NHCOCO2Et Me Me 152-154第5表化合物号 R1X X R10 R3 R5 熔点
(℃)5-01 4-F-ph S SHSO2Me Me Me 糊状5-02 4-F-Ph S NHSO2Ph Me Me 糊状5-03 4-F-Ph S OSO2Me Me Me 51-525-04 4-F-Ph S 吗啉基 Me Me 92-935-05 4-F-Ph S 2-哌啶基乙基 Me Me 56-575-06 4-F-ph S (CH2)2NHMe Me Me 100-1015-07 4-F-Ph S (CH2)2NHOH Me Me 103-105化合物编号5-01和5-02的NMR数据如下所示。1H-NMR[CDCl/TMS、δ值(ppm)]5-01 2.57(3H,s),2.69(3H,s),2.94(3H,s),3.28-3.45(4H,m),
5.25(1H,bs),7.13-7.30(2H,m),7.54-7.65(2H,m)。5-02 2.55(3H,s),2.64(3H,s),3.15-3.30(4H,m),5.43(1H,bs),
7.16-7.23(3H,m),7.41～7.80(5H,m),7.81～7.S4(2H,m)第6表化合物号 R1 X R2 R4 R6 R8 熔点
(℃)6-01 3-Cl-Ph S Ph Me Me H 180-1826-02 4-F-Ph S 4-吡啶基 Me Me H 194-196
另外，表中的缩写符号“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“iPr”表示异丙基，“tBu”表示叔丁基，“Ac”表示乙酰基，“Ph”表示苯基，“Bn”表示苯甲基。实验例(嗜中性粒细胞粘连抑制作用实验)
在用匙孔血蓝蛋白包衣的96孔培养板上添加含有各种浓度被测物的Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM)25μ1。用5,6-羧基荧光素二乙酸酯对由人末梢血分离出的嗜中性粒细胞进行荧光标记，以1×106细胞/ml的浓度悬浊在DMEM中，在上述板中接种50μ1。接着，添加甲酰基甲二磺酰基-亮氨酰-苯丙氨酸(以下称为“fMLP”)25μl后(终浓度50nM)，在37℃培养-定时间，引起嗜中性粒细胞与微孔板的粘连。培养后，用磷酸缓冲生理盐水洗涤微孔板，除去未粘连的嗜中性粒细胞。将粘连的嗜中性粒细胞溶解后，测定荧光强度。没有用fMLP刺激的场合作为未刺激组，刺激的场合为fMLP刺激组，按照下式求出被测物在各种浓度下的粘连抑制率。根据浓度-抑制曲线计算出被测物的50％抑制浓度(IC50)，结果如表7所示。Fx：被测物处理组的荧光强度Fmax:fMLP刺激组的荧光强度Fo：未刺激组的荧光强度表7嗜中性粒细胞粘连抑制试验(50％抑制浓度)化合物号 IC50(μM)化合物号IC50(μM)1-011-031-041-051-061-071-081-101-111-121-151-161-171-201-211-221-231-241-251-261-31 0.016 0.027 0.619 0.032 0.040 0.020 0.139 0.093 0.079 0.007 0.058 0.017 0.019 0.005 0.196 0.009 0.006 0.014 0.010 0.139 0.055 1-32 1-64 1-68 1-69 1-70 1-73 1-74 1-80 1-83 1-84 1-97 1-98 1-100 1-102 1-113 1-115 1-130 1-134 1-151 6-01 6-02 0.165 0.004 0.007 0.222 0.018 0.032 0.048 0.668 0.012 0.010 0.011 0.656 0.410 0.310 0.358 0.044 0.138 0.463 0.975 0.009 0.306
工业实用性
本发明可以提供一种具有强效的细胞粘连抑制作用，具有优良的抗炎作用、抗哮喘作用、抗风湿作用、抗动脉硬化作用、抗过敏作用、抑制癌转移作用、抑制手术和处理等伴有的炎症障碍的作用、抑制缺血再灌流障碍的作用、抑制器官移植排斥反应的作用、抗干癣作用、抑制急性肺损坏的作用、治疗炎症性肠疾病的作用、治疗烧伤的作用等的哒嗪酮衍生物。