邻氨基苯甲酰胺及其作为药物的应用 本发明涉及邻氨基苯甲酰胺及其作为药物的应用，其可用于治疗由持续血管生成引发的疾病，还涉及用于制备邻氨基苯甲酰胺的中间产物。
持续血管生成是各种疾病的诱因，如牛皮癣、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病和动脉硬化，或者是可导致这些疾病发展的原因。
直接或间接抑制VEGF受体可用于治疗上述疾病以及VEGF诱导的其他病理性血管生成和血管渗透病症，如肿瘤血管形成。例如，已知用可溶性受体和抗VEGF的抗体可抑制肿瘤的生长。
持续血管生成是由VEGF因子通过其受体诱导的。因此，如果VEGF发挥其作用，VEGF必须结合受体，并产生酪氨酸磷酸化。
已知苯基-邻氨基苯甲酰胺衍生物可用作血管紧张素Ⅱ的拮抗剂(EP 564356)并可作为抗炎剂和抗溃疡化合物(US 3,409,668)。
现在发现通式Ⅰ的化合物及其异构体和盐可阻止酪氨酸磷酸化或持续血管生成，并因此可防止肿瘤的生长和繁殖：其中：A代表基团=NR2；W代表氧、硫、两个氢原子或基团=NR8；Z代表基团=NR10或=N-、-N(R10)-(CH2)q-、支链或直链C1-6烷
基或以下基团：或者A、Z和R1一起形成以下基团：m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢、C1-4烷基或基团=NR10，
和/或Ra和/或Rb与Rc和/或Rd形成一个键，或者Rc与Re和/或Rf
形成一个键，或者Ra-Rf中最多有两个可分别闭合最多有3个碳原
子的桥形成R1或R2；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-(CH2)p；p代表1-4；R1代表未经取代或者任选地在一个或多个位置中被卤素、在一个或多个
位置具有卤素的C1-6烷基取代的C1-6烷基或者是被C1-6烷氧基取
代的芳基或杂芳基，但化合物不包括其中芳基直接键连在A定义中
的=NR2基团上；R2代表氢或C1-6烷基或者与Z中的Ra-Rf形成带有最多3个环原子的
桥或形成R1；R3代表未经取代的或者任选地在一个或多个位置上被卤素、C1-6烷基、
C1-6烷氧基或羟基取代的单环或二环芳基或杂芳基；R4、R5、R6和R7相互独立地是氢、卤素、或者未经取代的或者任选地
在一个或多个位置上被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或C1-6
羧基烷基，或者R5和R6一起形成以下基团：R8、R9和R10相互独立地是氢或C1-6烷基。
如果R2形成到R1地桥，则产生R1稠合于其上的杂环。例如可例如是：
如果Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢或C1-4烷基，则Z形成烷基链。
如果Ra和/或Rb与Rc和/或Rd形成一个键，或者Rc与Re和/或Rf形成一个键，则Z代表链烯基或链炔基。
如果Ra-Rf自身形成一个桥，则Z代表环烷基或环烯基。
如果Ra-Rf中最多有两个形成至R1的最多有3个碳原子的桥，则Z与R1一起是苯并-或杂芳基稠合(Ar)的环烷基。
例如，它们可以是：
如果Ra-Rf基团中的一个闭合一个桥形成R2，则形成氮杂环，该杂环可由一个基团与R1分开。
例如，它们可以是：
烷基在各种情况下定义为直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、或己基，其中C1-4烷基是优选的。
环烷基相应地定义为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
环烯基相应地定义为环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基，其中连接可发生在双键或单键上。
卤素定义为氟、氯、溴或碘。
链烯基和链炔基取代基在各种情况下定义为直链或支链的，并包含2-6个碳原子，优选为2-4个碳原子。例如，可以是以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、烯丙基。
在各种情况下，芳基具有6-12个碳原子，例如是萘基、联苯基、特别是苯基。
在各种情况下，杂芳基可以是苯并稠合的。例如可以是5元杂芳香化合物：噻吩、呋喃、恶唑、噻唑、咪唑、吡唑以及它们的苯并衍生物，还可以是6元杂芳香化合物：吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉和苯并衍生物，其中如果是苯并稠合的杂芳基，则可连接在杂环以及苯并环上。
在各种情况下，芳基和杂芳基可在1、2或者3个位置上被卤素、C1-4烷氧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、SOqR5或C1-4烷基取代，其中q代表0-2。
如果包括酸性基团，则无机和有机碱的生理相容盐是合适的盐，例如容易溶解的碱金属和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
如果包括碱性基团，则无机和有机酸的生理相容盐是合适的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
以下的通式Ⅰ化合物及其异构体和盐证明是特别有效的，其中：A代表基团=NR2；W代表氧、硫、两个氢原子或基团=NR8；Z代表基团=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、支链或直链C1-6
烷基或以下基团：或者A、Z和R1一起形成以下基团：m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢、C1-4烷基或基团=NR10；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-(CH2)p；p代表1-4；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氢茚基、2,3-二氢茚基、噻
吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、
苯并-1,2,5-恶二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2
-萘基，或者代表在-个或多个位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、
羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基团：
其中苯基、取代苯基或萘基不直接连接在A定义中的=NR2基团上；R2代表氢或C1-6烷基或者与Z中的Ra-Rf形成带有最多3个环原子的
桥或形成R1；R3代表未经取代的或者任选地在一个或多个位置上被卤素、C1-6烷基、
C1-6烷氧基或羟基取代的单环或二环芳基或者单环或二环杂芳
基；R4、R5、R6和R7相互独立地是氢、卤素、或者是未经取代的或者任选
地在一个或多个位置上被卤素取代的C1-6烷氧基或C1-6烷基，或
者R5和R6一起形成以下基团：R8、R9和R10相互独立地是氢或C1-6烷基。
以下的通式Ⅰ化合物及其异构体和盐也是特别优选的：其中：A代表基团=NR2；W代表氧、硫或两个氢原子；Z代表基团=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基团：或者A、Z和R1一起形成以下基团：m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢、甲基或基团=NR10；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氢茚基、2,3-二氢茚基、噻
吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、
苯并-1,2,5-恶二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2
-萘基，或者代表在一个或多个位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、
羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基团：
其中苯基、取代苯基或萘基不直接连接在A定义中的=NR2基团上；R2代表氢或甲基；R3代表吡啶基或者在一个或多个位置上被羟基、卤素、甲基或甲氧基取
代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氢萘基，或者代表以下基团：R5和R6相互独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互独立地是氢或卤素；R9代表氢；R10代表氢或甲基。
以下的通式Ⅰ化合物及其异构体和盐已证明特别有效的，其中：A代表基团=NR2；W代表氧；Z代表基团=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基团：或者A、Z和R1一起形成以下基团：m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢、甲基或基团=NR10；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氢茚基、2,3-二氢茚基、噻
吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、
苯并-1,2,5-恶二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2
-萘基，或者代表在一个或多个位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、
羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基团：
其中苯基、取代苯基或萘基不直接连接在A定义中的=NR2基团上；R2代表氢或甲基；R3代表吡啶基或者在一个或多个位置上被羟基、卤素、甲基或甲氧基取
代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氢萘基，或者代表以下基团：R5和R6相互独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互独立地是氢或卤素；R9代表氢；R10代表氢或甲基。
以下的通式Ⅰ化合物及其异构体和盐也证明特别有效的，其中：A代表基团=NR2；W代表硫；Z代表基团=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基团：或者A、Z和R1一起形成以下基团：m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢、甲基或基团=NR10；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氢茚基、2,3-二氢茚基、噻
吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、
苯并-1,2,5-恶二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2
-萘基，或者代表在一个或多个位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、
羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基团：
其中苯基、取代苯基或萘基不直接连接在A定义中的=NR2基团上；R2代表氢或甲基；R3代表吡啶基或者在一个或多个位置上被羟基、卤素、甲基或甲氧基取
代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氢萘基，或者代表以下基团：R5和R6相互独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7相互独立地是氢或卤素；R9代表氢；R10代表氢或甲基。
以下的通式Ⅰ化合物及其异构体和盐也是特别优选的，其中：A代表基团=NR2；W代表两个氢原子；Z代表基团=NR10或=N-、或-N(R10)-(CH2)q-、或以下基团：或者A、Z和R1一起形成以下基团：m、n和o代表0-3；q代表1-6；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf相互独立地代表氢、甲基或基团=NR10；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-CH2-；R1代表苯基、吡啶基、5-氯-2,3-二氢茚基、2,3-二氢茚基、噻
吩基、6-氟-1H-吲哚-3-基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、
苯并-1,2,5-恶二唑、6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2
-萘基，或者代表在一个或多个位置上被C1-4烷基、C1-4烷氧基、
羟基、卤素或三氟甲基取代的苯基或吡啶基，或者代表以下基团：
其中苯基、取代苯基或萘基不直接连接在A定义中的=NR2基团上：R2代表氢或甲基；R3代表吡啶基或者在一个或多个位置上被羟基、卤素、甲基或甲氧基取
代的苯基、吡啶基或1,2,3,4-四氢萘基，或者代表以下基团：R4和R7相互独立地是氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲基；R5和R6相互独立地是氢或卤素；R9代表氢；R10代表氢或甲基。
根据本发明的化合物可防止磷酸化，也就是说选择性地抑制某些酪氨酸激酶，由此终止持续的血管生成。因此，抑制例如肿瘤的生长和繁殖。
根据本发明的通式Ⅰ化合物还包括可能的互变异构体，并包括E-和Z-异构体，或者如果存在手性中心，则还包括外消旋体和对映体。
式Ⅰ的化合物及其生理相容的盐可基于它们相对于VEGF受体的磷酸化作用的抑制活性用作药物。根据它们的作用模式，根据本发明的化合物适合用于治疗由持续的血管生成导致的疾病。
因为式Ⅰ的化合物已确定为酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制剂，所以它们特别适合于治疗那些由持续的血管生成导致的疾病，而持续的血管生成是由VEGF受体或血管渗透性增加引发的。
本发明还涉及根据本发明的化合物作为酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制剂的应用。
因此，本发明还包括用于治疗肿瘤的药物。
根据本发明的化合物可单独或者配制成药剂的形式使用，来治疗牛皮癣、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化以及神经组织损伤。
根据本发明的化合物还可用于抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如支架后的血管再闭合。
在治疗神经组织损伤时，用本发明的化合物可防止损伤部位处的快速疤痕形成，也就是说防止疤痕在轴突相互重新连接在一起之前形成。因此有利于重新构建神经连接。
用本发明的化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱导的浮肿。
此等药物、它们的制剂以及应用也包括在本发明中。
本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用：肿瘤、牛皮癣、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化、神经组织损伤、以及抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如支架后的血管再闭合。
为以药物的形式使用通式Ⅰ的化合物，可将其配制成药物制剂，其除活性成分外为进行肠道或非胃肠道给药还包括合适的无机或有机惰性药物载体，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。药物制剂可为固体形式，例如片剂、包衣片、栓剂、胶囊剂，或者为液体形式，例如溶液剂、混悬剂或乳剂。另外，它们可任选包括辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
在非胃肠道使用时，特别是以注射溶液或混悬液使用时，在多羟基乙氧基化蓖麻油中的活性化合物水溶液是特别合适的。
作为载体系统，也可使用表面活性辅剂，如胆酸的盐或者动物或植物磷脂、它们的混合物以及脂质体或其组成。
在口服使用时，片剂、包衣片或胶囊是特别合适的，其中含有滑石和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米或马铃薯淀粉。该应用也可以液体形式来进行，例如汁液，其中任选添加甜味剂。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度、以及类似的因素而变化。日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，其中该剂量可以单剂量一次性给药，或者分成2个或更多个日剂量给药。
上述制剂和剂型也包括在本发明的范围中。
根据本发明的化合物可根据本领域己知的方法来制备。例如式Ⅰ的化合物可如下制备：(a)式Ⅱ的化合物其中R4-R7与上述定义相同，而T是H或者保护基，A是卤素或OR13，其中R13代表氢原子、C1-4烷基或C1-4酰基，或者与T连接成环，首先使N烷基化，然后将COA转化为酰胺，接着任选地断裂保护基，或者首先转化为酰胺，然后进行N烷基化，或者(b)式Ⅲ的化合物其中R4-R7与上述定义相同，而T是H或者保护基，使其邻位金属化，然后通过亲电子攻击转化为酰胺，接着断裂保护基，并使氨基烷基化，或者(c)式Ⅳ的化合物其中R4-R7与上述定义相同，而T是H或者保护基，B代表卤素或O-Troflate、O-甲苯磺酸或O-甲磺酸基，将其转化为酰胺，然后断裂保护基，并使氨基烷基化。
上述步骤顺序在所有三种情况中都是可以相反的。
根据本领域已知的方法进行酰胺的形成。
对于酰胺的形成，起始物可由相应的酯制备。根据J.Org.Chem.1995,S414使酯与三甲基铝和相应的胺在溶剂如甲苯中反应，温度为0℃-溶剂的沸点。该方法也可用于未经保护的邻氨基苯甲酸酯。如果分子包含两个酯基，则将它们都转化为相同的酰胺。
如果使用腈代替酯，则在类似的条件下得到脒。
但是对于酰胺的形成，也可使用肽化学中已知的所有方法。例如，相应的酸在非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中于经活化的酸衍生物上反立，该经活化的酸衍生物可例如用羟基苯并三唑和碳化二亚胺如二异丙基碳化二亚胺或者用预先形成的试剂如HATU(Chem.Comm.1994,201)或者BTU得到，温度为0℃-溶剂的沸点，优选为80℃，在HATU中用胺时优选在室温下。这些方法也可用于未经保护的邻氨基苯甲酸。对于酰胺的形成，该方法也可通过使用混合酸酐、咪唑或叠氮化物来进行。在所有情况中，预先保护氨基如酰胺并不是必须的，但可使反应有利地进行。靛红酸酐是特别优选的起始物，在该物质中同时存在氨基的保护和酸官能团的活化。
如果胺已经转化为BOC保护的化合物，则邻位可通过与有机金属化合物的反应来金属化，所述有机金属化合物例如是正丁基锂，然后用异氰酸酯或异硫氰酸酯攻击，形成邻氨基苯甲酰胺或邻氨基苯甲酸硫代酰胺。在邻位的溴或碘取代基有利于通过卤素-金属交换进行邻位金属化。作为溶剂，醚如乙醚或四氢呋喃或者烃如己烷是合适的，但也可使用它们的混合物。添加络合剂如四甲基乙二胺(TMEDA)是有利的。温度可在-78℃至室温之间变化。BOC-酰胺的断裂可用酸处理来进行，例如三氟乙酸，可用溶剂如二氯甲烷或不用溶剂，温度为0℃-溶剂的沸点，或者用盐酸，优选1N盐酸，溶剂为乙醇或二恶烷，温度为室温-溶剂的沸点。
酰胺基团也可通过羰基化来引入。为此目的，起始物由相应的式Ⅳ化合物(o-碘、o-溴或者o-triflyloxyanilines)制备，其在常压或者略微升高的压力下与一氧化碳反应，然后在过度金属催化剂如氯化钯(Ⅱ)或乙酸钯(Ⅱ)或者四(三苯基膦)钯存在下在溶剂如二甲基甲酰胺中与胺反应。添加配位体如三苯基磷以及添加碱如三丁基胺也可以是有利的(例如参见：J.Org.Chem.1974,3327；J.Org.Chem.1996,7482；Synth.Comm.1997,367,Tetr.Lett 1998,2835)。
如果要在分子中引入各种酰胺基团，则必须例如在产生第一个酰胺基团后在分子中引入第二个酯基，然后必须酰胺化，或者分子中一个基团是酯基而另一个是酸，然后根据各种方法顺序地对两个基团进行酰胺化。
硫代酰胺可根据Bull Soc.Chim.Belg.87,229,1978的方法由邻氨基苯甲酰胺通过与二磷二硫烷(diphosphadithianes)的反应或者在溶剂如吡啶中或者没有溶剂的情况下于0-200℃的温度下通过与五硫化二磷反应来制备。
对于富电子芳香化合物，产物也可进行亲电子芳香取代反应。该取代反应可在邻位或对位进行，形成二个氨基或者其中一个氨基。因此其可在Friedel-Crafts催化剂如三氯化铝存在下在溶剂如硝基甲烷、二硫化碳、二氯甲烷或硝基苯中于0℃-溶剂的沸点、优选在室温下通过Friedel-Crafts酰化反应而被酰化。
根据本领域已知的方法可引入一个或多个硝基，例如在没有溶剂时用硝化酸、各种浓度的硝酸，或者在极性溶剂如乙醇或冰醋酸或者乙酸酐中用硝酸金属盐如硝酸铜(Ⅱ)或硝酸铁(Ⅲ)。
可根据本领域已知的方法引入卤素，例如在极性溶剂如四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、冰醋酸或二甲基甲酰胺中通过与溴、N-溴、或N-碘琥珀酰亚胺或乌洛托品hydrotribromide的反应。
硝基的还原反应是在极性溶剂中于室温或升高的温度下进行。对于还原反应的催化剂，金属如Raney镍或贵金属催化剂如钯或铂或任选在载体上的氢氧化钯是合适的。替代氢，也可按已知的方法使用甲酸铵、环己烯、或肼。还原剂如氯化锡(Ⅱ)和氯化钛(Ⅲ)也可使用，以及氢化金属复合物，任选有重金属盐存在。也可使用铁作为还原剂。该反应在有酸如乙酸或氯化铵存在下进行，任选添加溶剂如水、甲醇等。如果延长反应时间，氨基的酰化可在该变化方案中发生。
如果希望氨基进行烷基化，则可根据常规使用的方法进行烷基化反应，例如用烷基卤化物，或者根据Mitsunobu的方法通过在例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯存在下与醇的反应来进行。胺也可用醛或酮进行还原性烷基化，其中在有还原剂如氰基硼氢化钠存在下在合适的惰性溶剂如乙醇中进行反应，温度为0℃-溶剂的沸点。如果起始物由伯氨基制备，反应可任选地连续用两个不同的羰基化合物进行，由此得到混合衍生物(文献例如是：Verardo等人，Synthesis(1993),121；Synthesis(1991),447；Kawaguchi,Synthesis(1985),701；Micovic等人．Synthesis(1991),1043)。
通过醛与胺在溶剂如乙醇或甲醇中的反应，可有利地形成Schiff碱，可任选地添加辅剂如冰醋酸，然后仅添加还原剂如氰基硼氢化钠。
分子中烯基或炔基的氢化可用例如催化氢化反应按照常规方法来进行。作为催化剂，可使用重金属如钯或铂，任选在载体上，或者用Raney镍。作为溶剂，醇如乙醇是合适的。反应温度为0℃-溶剂的沸点，压力最高至20bar，但优选在室温和常压下。使用催化剂时，例如Lindlar催化剂，三键被部分氢化为双键，由此优选形成Z-构型。
氨基的酰化按照常规方法用例如酰卤或酸酐进行，任选存在碱如二甲基氨基吡啶，溶剂例如为二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶，根据Schotten-Baumann法在含水溶液中于弱碱性pH条件下，或者在冰醋酸中通过与酸酐的反应。
通过氨基引入卤素氯、溴、碘或叠氮基团也可根据例如Sandmeyer的方法通过重氮化盐来进行，该重氮化盐是在相应酸如盐酸或氢溴酸存在下亚硝酸盐与氯化亚铜(Ⅰ)或溴化亚铜(Ⅰ)反应或者与碘化钾反应而形成的中间产物。
如果使用有机亚硝酸盐，卤素可通过添加二碘甲烷或四溴甲烷引入在溶剂如二甲基甲酰胺中。氨基的脱除可通过在四氢呋喃中与有机亚硝酸盐的反应或者通过重氮化反应以及重氮化盐与例如磷酸的还原性煮浓来实现，或者可任选添加氧化铜(Ⅰ)。
氟的引入可通过四氟硼酸重氮盐的Balz-Schiemann反应或者根据J.Fluor.Chem.76,1996,59-62在HFx吡啶存在通过重氮化反应、然后任选在氟离子源如四丁基氟化铵存在下煮浓来实现。
叠氮基的引入可在重氮化反应后通过在室温下与叠氮化钠的反应来进行。
醚断裂可根据文献中已知的方法来进行。在此情况下，也可在分子中存在的几个基团中进行选择性断裂。此时，醚在溶剂如二氯甲烷中于-100℃至溶剂沸点、优选-78℃的温度下用例如三溴化硼来处理。但是也可在溶剂如二甲基甲酰胺中用硫代甲基钠断裂醚。温度在室温-溶剂沸点之间，优选在150℃。
酰胺的N-或O-烷基化如吡啶-2-酮或2-羟基吡啶可根据文献中己知的方法来进行。N-烷基化可用碱如氢化钠或碳酸钾在溶剂如二甲基甲酰胺中实现，然后用烷基卤化物如碘甲烷进行烷基化。O-烷基化是用碱如碳酸银在溶剂如四氢呋喃或甲苯或优选它们的混合物中用烷基卤化物如碘甲烷进行。O-烷基化也可通过在惰性溶剂如二氯甲烷中用三烷基氧四氟硼酸盐的转化来得到。N-和O-烷基衍生物的混合物可在溶剂如甲醇或甲苯、优选它们的混合物中，在室温-溶剂沸点、优选室温的温度下，在与重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反应中得到。该方法可相对于苯甲酰胺对吡啶酮进行选择性的烷基化。
根据常规使用的方法，如结晶、色谱或形成盐，可将异构体混合物分离成对映体或E/Z-异构体。
盐的制备是按照常规方法进行的，其中式Ⅰ化合物的溶液与等量或过量的碱或酸混合，所述碱或酸任选为溶液，然后分离沉淀，或者按常规方法处理溶液。
如果没有描述起始物的制备，则其是已知的或者可类似于已知化合物或者根据在此描述的方法进行制备。
本发明还包括通式Ⅴ的N-羧氨基苯甲酸衍生物及其异构体和盐，其是制备根据本发明的通式Ⅰ化合物的重要中间产物：其中R3-R7、X、Y和W与以上通式Ⅰ的定义相同，A代表基团=NR2或氧，而Z和R1一起形成连接于X上的=C=O基团。
通式Ⅴ的中间产物中特别有价值的是以下化合物及其异构体和盐，其中：A和W代表氧；Z和R1一起形成连接于X上的=C=O基团；X代表基团=NR9或=N-；Y代表基团-CH2-；R3代表吡啶基或者被羟基、溴、甲基、或甲氧基取代的苯基或1,2,3,
4-四氢萘基；R5和R6代表氢、氯、甲基、甲氧基或三氟甲基；R4和R7代表氢；R9代表氢。
该中间产物本身具有部分活性，因此可制备用于治疗以下疾病的药物：肿瘤、牛皮癣、关节炎如类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、眼病如糖尿病性视网膜病、新血管性青光眼、肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、栓塞性微血管病综合症、移植物排斥反应和肾小球病、纤维变性疾病如肝硬变、肾小球细胞增殖性疾病、动脉硬化、神经组织损伤、以及抑制球管治疗后、血管修复或者使血管敞开的机械装置如支架后的血管再闭合。
以下实施例将阐述本发明化合物的制备，但本发明并不限于这些实施例中。实施例1.0制备N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸甲酯
在氮气氛下，使7.5g邻氨基苯甲酸甲酯和8.6g吡啶-4-甲醛在300ml甲醇中的混合物与3ml乙酸混合，在室温下搅拌12小时。反应混合物与5.7g的氰基硼氢化钠(85％)混合，在室温下再搅拌3小时。此后，再添加1.14g的氰基硼氢化钠(85％)，并在室温下搅拌12小时。蒸发浓缩反应混合物。残留物在乙酸乙酯中处理，用饱和碳酸氢钠溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤。经干燥的有机相进行蒸发浓缩，残留物用硅胶柱色谱进行纯制，其中使用己烷/乙酸乙酯(1+1)洗脱。
得到10.2g的标题化合物，其熔点为85.6℃。实施例2.0制备N-(3-苯基丙-1-基)-N2-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酰胺
将242mg的N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸甲酯引入在3.5ml甲苯中，与202mg的3-苯基丙基胺混合，然后在0℃下与0.75ml的2M三甲基铝甲苯溶液快速混合。反应混合物在室温下加热1小时，然后回流1小时。冷却后，反应混合物添加在饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤、干燥、过滤并真空蒸发浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶。
得到265mg的标题化合物，其熔点为117.4℃。
类似于实施例2.0制备以下化合物：R2=-CH3R9=H
R2,R9=H实施例3.0制备N-(4-氯苄基)-N2-(4-甲氧基苄基)-邻氨基苯甲酰胺
将425mg的N-(4-甲氧基苄基)靛红酸酐溶解在20ml的四氢呋喃(p.A)中，与234mg的4-氯苄基胺混合并回流4小时。反应溶液真空蒸发浓缩，用乙酸乙酯处理，洗涤，干燥，过滤，然后真空蒸发浓缩。残留物用乙醇重结晶。得到标题化合物，其熔点为130.5℃。
类似地制备以下化合物：
R2,R9=H实施例4.0制备N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N2-(4-羟基苄基)-邻氨基苯甲酰胺
在氮气氛下将71mg的N-[2-(4-氯苯基)乙基]-N2-(4-甲氧基苄基)-邻氨基苯甲酰胺溶解在2ml的纯二甲基甲酰胺中，并与76mg的硫代甲基钠混合。反应混合物回流1.5小时。冷却后，与30ml的水混合，然后用乙酸乙酯萃取。有机相洗涤，干燥，过滤，然后真空蒸发至干燥。残留物在硅胶上用己烷+乙酸乙酯(7+3)作为洗脱剂进行色谱分离。
得到23mg的标题化合物，其熔点为103-105℃。实施例5.0制备2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺
使300mg的2-(氨基)-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺在6ml的甲醇中与0.06ml的冰醋酸和523mg的39％2-氯-4-吡啶甲醛在二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶液混合，然后在氩气中于室温下搅拌20小时。然后添加96mg的氰基硼氢化钠，并在室温下搅拌6小时。真空蒸发浓缩后，残留物在30ml的碳酸氢钠稀水溶液中处理，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗涤，干燥，过滤，然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离。合并相应的馏分并蒸发浓缩后，得到56mg的2-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺。
类似地制备以下化合物：实施例6.0制备2-[[(1,2-二氢-1-甲基-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺
使在2ml二甲基甲酰胺中的80mg的2-[[(1,2-二氢-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺在氩气氛中与10mg的氢化钠(80％)混合，然后在60℃下加热30分钟。滴加0.015ml的碘甲烷在0.5ml二甲基甲酰胺中的溶液，并在60℃下加热1小时。冷却后，反应物添加在碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相洗涤，干燥，并蒸发浓缩，残留物在硅胶上用二氯甲烷∶乙醇=97∶3作为洗脱剂进行色谱分离。得到30mg的2-[[(1,2-二氢-1-甲基-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺。
类似地制备以下化合物：实施例7.0制备2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺和2-[[(1,2-二氢-1-甲基-2-氧吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺
将130mg的2-[[(1,2-二氢-2-氧比啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺引入在4ml的甲苯∶甲醇=1∶3.5混合物中，并与0.2ml的2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液混合，然后在室温下搅拌8小时。重复添加0.2ml的三甲基甲硅烷基重氮己烷溶液并搅拌1小时后，将反应物蒸发至干燥，然后在硅胶上用二氯甲烷∶乙醇=97∶3作为洗脱剂进行色谱分离。得到20mg的2-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺和10mg的2-[[(1,2-二氢-1-甲基-2-氧比啶-4-基)甲基]氨基]-N-(异喹啉-3-基)苯甲酰胺。
类似地制备以下化合物：实施例8.0制备N-(吲唑-5-基)-N2-(4-吡啶基甲基)-邻氢基苯甲酰胺
在氩气氛和无水气的条件下将228mg的N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸引入在10ml的二甲基甲酰胺中。添加266mg的5-氨基吲唑、0.27ml的甲基吗啉和456mg的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸尿(HATU)。在室温下搅拌混合物4小时。然后与碳酸氢钠稀溶液混合，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离。
用丙酮进行吸附沉淀，得到245mg的标题化合物，其熔点为209.8℃。
类似地制备以下化合物：
以下实施例阐述本发明中间产物的制备，但不是用于限制本发明的范围。实施例9.0制备用于制备本发明最终产物的中间产物N-(4-甲氧基苄基)靛红酸酐
在氮气氛下在冰浴中冷却由5g的靛红酸酐和1000ml的N,N-二甲基乙酰胺组成的溶液，然后分批地与1.35g的氢化钠(油，约60％)混合。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在60℃的浴温下再搅拌30分钟。冷却至室温后，滴加5ml的4-甲氧基苯甲醛并同时搅拌，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物真空蒸发浓缩，并倾倒在100ml的冰/水上。分离沉淀物，在50ml的二氯甲烷中处理，洗涤，干燥，过滤，然后真空蒸发浓缩。残留物用醇重结晶。
得到3.4g的标题化合物，其熔点为143℃。
类似地制备以下化合物：实施例10.0制备用于制备本发明最终产物的中间产物N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸
将2g的N-(4-吡啶基甲基)-邻氨基苯甲酸甲酯溶解在15ml的甲醇中，与16ml的1N氢氧化钠溶液混合，然后回流1小时。冷却后，真空蒸除甲醇，残留物与20ml的水和20ml的1N柠檬酸溶液混合。抽滤出结晶，用水洗涤并干燥。
得到1.7g的标题化合物，其熔点为208.0℃。实施例11.0制备用于制备本发明最终产物的中间产物N-(吲唑-5-基)-5-氯邻氨基苯甲酰胺
将在氩气氛和无水气的条件下将171mg的5-氯邻氨基苯甲酸引入在10ml的二甲基甲酰胺中，然后顺序地与253mg的甲基吗啉、266mg的5-氨基吲唑和456mg的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基六氟磷酸尿(HATU)混合，并在室温下搅拌4小时。过夜放置后，与50ml的水混合，并用30ml的乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥，过滤，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱分离。得到266mg的N-(吲唑-5-基)-5-氯邻氨基苯甲酰胺。
以下样品应用说明根据本发明的化合物的生理作用和用途，但并不是对本发明范围的限制。实验所用的溶液原料液原料液A:3mmol的ATP，在水中，pH7.0(约70℃)原料液B:g-33P-ATP1mCi/100μl原料液C：聚-(Glu4Tyr)10mg/ml，在水中用于稀释的溶液底物溶剂：10mmol的DTT,10mmol的氯化锰，100mmol的氯化镁酶溶液：120mmol的tris/HCl,pH7.5,10μm的氧化钒钠样品应用1在本发明化合物存在时对KDR-和FLT-1激酶活性的抑制作用
在向下尖的微量滴定板(无蛋白结合)中添加10μl的底物化合物(10μl体积的ATP原料液A+25μCi的g-33p-ATP(约2.5μl的原料液B)+30μl的聚-(Glu4Tyr)原料液C+1.21ml的底物溶剂)、10μl的抑制剂溶液(相当于稀释液的物质，DMSO在底物溶剂中3％，作为对照)、以及10μl的酶溶液(11.25μg的酶原料液(KDR或FLT-1激酶)在4℃下稀释于1.25ml的酶溶液中)。彻底混合，并在室温下温育10分钟。然后添加10μl的终止溶液(250mmol的EDTA,pH7.0)，混合，并将10μl的溶液转移至P81磷酸纤维素过滤器上。在0.1M磷酸中洗涤几次。干燥滤纸，用Meltilex涂敷，并在microbeta计数器中测量。
由抑制剂浓度测定IC50值，其必须是在除去空白读数(EDTA终止反应)后将磷酸掺入抑制在未被抑制的掺入的50％。
激酶抑制作用IC50(μmol)的结果见以下表所示。 实施例号VEGFR1(FLT) VEGFRⅡ(KDR) 2.0 0.05 0.05 2.1 0.01 0.3 2.2 0.1 0.5 2.3 0.02 0.02 2.4 0.02 0.1 2.5 1 10 2.6 0.2 2 2.8 0.5 0.1 2.9 5 1 2.10 3 10 2.11 0.02 0.2 2.12 0.7 3 2.13 0.7 3 2.14 0.5 0.3 2.15 1.0 KH 2.16 0.1 0.2 2.17 0.4 0.5 2.18 0.3 0.5 2.19 ＞10 ＞10 2.20 4 KH 2.21 2 0.3 实施例号 VEGFR1(FLT) VEGFRⅡ(KDR) 2.23 0.02 0.67 2.24 0.5 ＞1 2.25 0.3 0.2 2.26 0.2 0.2 2.27 0.02 0.02 2.28 1 2 2.29 2 3 2.30 0.005 0.02 2.31 0.1 0.27 2.32 0.02 0.02 2.33 1 2 2.34 2 0.1 2.35 0.098 0.02 2.36 0.05 0.2 2.37 0.2 2.38 7 0.2 2.39 0.05 0.03 2.40 0.5 2.41 1 0.3 2.42 0.5 0.1 2.43 0.02 0.05 2.44 0.3 0.2 2.45 0.1 1 2.46 0.04 0.05 2.47 0.02 1 2.48 0.1 0.5 2.49 0.08 0.05 2.50 KH KH 实施例号VEGFR1(FLT) VEGFRⅡ(KDR) 2.51 2.52 0.05 2.53 0.02 0.02 2.54 0.02 0.005 2.55 0.3 0.2 2.56 0.04 0.02 2.57 KH KH 2.58 0.5 5 2.59 50 KH 2.60 0.5 0.7 2.61 10 10 2.63 0.0003 2.64 0.04 0.04 2.65 0.0002 2.74 1 KH 2.75 0.3 5 3.0 KH 3.0 3.2 2.0 2.0 4.0 0.5 0.2 8.0 0.04 0.04 8.2 0.2 0.2 8.3 0.05 0.04 8.8 0.05 0.02 8.9 0.5 0.5 8.10 0.02 0.02 8.11 0.2 1 8.12 0.2 0.1 8.13 0.5 0.5 8.14 0.5 0.2 实施例号 VEGFR1(FLT) VEGFRⅡ(KDR) 8.15 0.2 0.2 8.16 0.2 0.3 8.17 0.05 8.18 0.05