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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610552556.0 (22)申请日 2016.07.14 (71)申请人 苏州大学 地址 215000 江苏省苏州市工业园区仁爱 路199号 (72)发明人 徐新芳郑洋黄晶晶张小路 邱丽华 (74)专利代理机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通合伙) 32257 代理人 杨慧林 (51)Int.Cl. C07D 231/54(2006.01) C07D 491/052(2006.01) (54)发明名称 一种稠环吡唑类化合物的合成方法 (57)摘要 本发明提供一。
2、种稠环吡唑类化合物的合成 方法， 以炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物为原 料， 在有机溶剂和一定温度下， 无催化剂催化一 步反应得到稠环吡唑类类化合物的粗产物， 将粗 产物用二氯甲烷进行洗涤， 得到不同结构稠环吡 唑类化合物的纯产品， 本发明具有无催化剂、 原 料易合成、 反应收率高、 无需柱层析、 操作简单安 全的优势， 本发明中得到的稠环吡唑类化合物是 重要的化工和医药中间体， 某些特定结构的化合 物， 还具有很好的生物活性， 在医药化工领域具 有广泛的应用。 权利要求书1页 说明书6页 附图8页 CN 106187897 A 2016.12.07 CN 106187897 A 1.一种稠环。
3、吡唑类化合物的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 在有机溶剂中， 炔 基连接的对甲苯磺酰腙类化合物和碱性试剂在25-150下反应， 得到稠环吡唑类化合物， 反应式如下： 其中， R1是芳香基团或氢； R2为卤素或氢； X为亚烷基或杂原子。 2.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 在搅拌条件下反应1-24h。 3.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述反应在惰性气体保护下进行。 4.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述碱性试剂为氟化铯、 碳酸铯、 碳酸 钾、 碳酸钠、 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇锂、 叔丁醇钠、 叔丁醇。
4、钾 和三乙胺中的一种或几种。 5.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合 物与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-3.0。 6.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述有机溶剂为二氯甲烷、 1,2-二氯 乙烷、 三氯甲烷、 乙腈、 1,4-二氧六环、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 甲苯、 卤代苯、 甲基叔丁基醚和 2,2-二甲基丁烷中的一种或几种。 7.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述反应温度为60-100。 8.根据权利要求1所述的合成方法， 其特征在于： 所述有机溶剂相对于炔基连接的对甲 苯磺酰腙类化合物用量为5-20mL/mmo。
5、l。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106187897 A 2 一种稠环吡唑类化合物的合成方法 技术领域 0001 本发明属于合成技术领域， 尤其涉及一种稠环吡唑类化合物的合成方法。 背景技术 0002 吡唑类化合物是一类构建具有生物活性化合物的基本框架， 自然界中存在许多含 有此类结构单元的物质。 在过去几年中， 有效合成吡唑类化合物的方法主要有Knorr环加 成、 重氮或重氮前体的腙与炔的环加成。 在这些报道中， Knorr环加成由于用到电性相似的 双羰基化合物， 故其反应的区域选择性并不是很好。 而重氮与炔发生环加成后， 需要进一步 的芳构化生成吡咯不可避免的会存在基团迁移时的选择性。
6、问题。 而且上述两类方法在直接 合成具有生物活性的稠环吡唑类化合物方面涉及较少。 因此， 寻找高效合成实用稠环吡唑 类化合物的方法成为科研工作者的重要任务之一。 0003 有鉴于上述的分析， 本设计人， 积极加以研究创新， 以期创设一种高效合成稠环吡 唑类化合物的方法， 使其更具有产业上的利用价值。 发明内容 0004 为解决上述技术问题， 本发明的目的是提供一种直接合成稠环吡唑类化合物的方 法， 该方法成本低、 操作简单、 产率高、 底物适用性广、 后处理简单， 无需柱层析。 0005 本发明的一种稠环吡唑类化合物的合成方法， 包括以下步骤： 在有机溶剂中， 炔基 连接的对甲苯磺酰腙类化合物。
7、和碱性试剂在25-150下反应， 得到稠环吡唑类化合物， 反 应式如下： 0006 0007 其中， R1是芳香基团、 杂环基团和氢中的任一种； 所述芳香基团为苯环或含有取代 基的苯环、 萘环等； 0008 R2是结构通式中芳环任一位置的取代基， 所述取代基为卤素或氢； 0009 X为亚烷基或杂原子； 如亚甲基， 其中， 所述杂原子为非C原子， 如O、 S、 N、 P等。 0010 更进一步的， 所述反应温度为60-100。 0011 进一步的， 在搅拌条件下反应1-24h。 0012 进一步的， 所述反应在惰性气体保护下进行。 0013 进一步的， 所述碱性试剂为氟化铯、 碳酸铯、 碳酸钾、。
8、 碳酸钠、 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇锂、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾和三乙胺中的一种或几种。 0014 进一步的， 所述炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1.0- 3.0。 0015 进一步的， 所述有机溶剂为二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 三氯甲烷、 乙腈、 1,4-二氧六 说明书 1/6 页 3 CN 106187897 A 3 环、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 甲苯、 卤代苯、 甲基叔丁基醚和2,2-二甲基丁烷中的一种或几种。 0016 进一步的， 所述有机溶剂相对于炔基连接的对甲苯磺酰腙类化合物用量为5- 20mL/mmol。 001。
9、7 借由上述方案， 本发明至少具有以下优点： 0018 本发明将偶极与炔设计到分子内， 在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应， 具有原料易制备、 操作简单安全、 无需催化剂、 无需柱层析， 能够绿色高效地得到稠环吡唑 类化合物等优势。 0019 不同连接的基团(Xlinker)作为起始原料均可以高效的得到目标产物， 生成结 构多样化的稠环吡唑类化合物。 0020 上述说明仅是本发明技术方案的概述， 为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施， 以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。 附图说明 0021 图1是本发明中实施例1至5产物2a的H谱图； 0022 图2是本发。
10、明中实施例1至5产物2a的C谱图； 0023 图3是本发明中实施例6产物2b的H谱图； 0024 图4是本发明中实施例6产物2b的C谱图； 0025 图5是本发明中实施例7产物2c的H谱图； 0026 图6是本发明中实施例7产物2c的C谱图； 0027 图7是本发明中实施例8产物2e的H谱图； 0028 图8是本发明中实施例8产物2e的C谱图； 0029 图9是本发明中实施例9产物2f的H谱图； 0030 图10是本发明中实施例9产物2f的C谱图； 0031 图11是本发明中实施例10产物2h的H谱图； 0032 图12是本发明中实施例10产物2h的C谱图； 0033 图13是本发明中实施例1。
11、1产物2i的H谱图； 0034 图14是本发明中实施例11产物2i的C谱图； 0035 图15是本发明中实施例12产物2k的H谱图； 0036 图16是本发明中实施例12产物2k的C谱图。 具体实施方式 0037 下面结合实施例， 对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。 以下实施例用于 说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0038 实施例1 0039 反应式如下： 说明书 2/6 页 4 CN 106187897 A 4 0040 0041 将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌12小时， 。
12、减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2a， 白色固体， 产率为95。 0042 实施例2 0043 反应式如下： 0044 0045 将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氯甲烷溶解。 升温至30搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2a， 白色固体， 产率为65。 0046 实施例3 0047 反应式如下： 0048 0049 将原料1a(0.15mmol)和叔。
13、丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氯甲烷溶解。 升温至30搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2a， 白色固体， 产率为65。 0050 实施例4 0051 反应式如下： 0052 0053 将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到密闭反应瓶中， 室温条件下加 入2.0mL二氧六环溶解。 升温至110搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用 二氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2a， 白色固。
14、体， 产率为 90。 0054 实施例5 说明书 3/6 页 5 CN 106187897 A 5 0055 反应式如下： 0056 0057 将原料1a(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到密闭反应瓶中， 室温条件下加 入2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌6小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二 氯甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2a， 白色固体， 产率为93。 0058 对所得产物2a做核磁共振表征， 如图1所示的H谱和图2所示的C谱， 氘代试剂为 DMSO。 0059 实施例6 0060 反应式如下： 0061 006。
15、2 将原料1b(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2b， 白色固体， 产率为99。 0063 对所得产物2b做核磁共振表征， 如图3所示的H谱和图4所示的C谱， 氘代试剂为 DMSO。 0064 实施例7 0065 反应式如下： 0066 0067 将原料1c(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌24。
16、小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2c， 白色固体， 产率为98。 0068 对所得产物2c做核磁共振表征， 如图5所示的H谱和图6所示的C谱， 氘代试剂为 DMSO。 0069 实施例8 0070 反应式如下： 说明书 4/6 页 6 CN 106187897 A 6 0071 0072 将原料1e(0.15mmol)和乙醇钠(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗。
17、涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2e， 白色固体， 产率为92。 0073 对所得产物2e做核磁共振表征， 如图7所示的H谱和图8所示的C谱， 氘代试剂为 CDCl3。 0074 实施例9 0075 反应式如下： 0076 0077 将原料1f(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.25mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2f， 白色固体， 产率为91。 0078 对所得产物2f做核磁共振表征， 如图9所示的H谱和图10所示的。
18、C谱， 氘代试剂为 DMSO。 0079 实施例10 0080 反应式如下： 0081 0082 将原料1h(0.15mmol)和叔丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL乙腈溶解。 升温至60搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯甲烷 (2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2h和2h ， 白色固体， 总产率为 99， 其比例约为34:66。 0083 对所得产物2h和2h 做核磁共振表征， 如图11所示的H谱和图12所示的C谱， 氘代试 剂为DMSO。 0084 实施例11 0085 反应式如下： 说明书 5/6 页。
19、 7 CN 106187897 A 7 0086 0087 将原料1i(0.15mmol)和三乙胺(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氯甲烷溶解。 升温至40搅拌24小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 将粗产物用二氯 甲烷(2.0mL X 3)进行洗涤三次， 得到纯的稠环吡唑类化合物2i和2i ， 白色固体， 总产率为 98， 其比例约为31:69。 0088 对所得产物2i和2i 做核磁共振表征， 如图13所示的H谱和图14所示的C谱， 氘代试 剂为DMSO。 0089 实施例12 0090 反应式如下： 0091 0092 将原料1k(0.15mmol)和叔。
20、丁醇锂(0.18mmol)加入到反应瓶中， 室温条件下加入 2.0mL二氧六环溶解。 升温至60搅拌12小时， 减压除去溶剂， 得到粗产物。 所得粗产物通过 柱层析可以得到纯品， 白色固体， 总产率为95。 0093 对所得产物2k做核磁共振表征， 如图15所示的H谱和图16所示的C谱， 氘代试剂为 CDCl3。 0094 综上所述， 本发明将偶极与炔通过不同的连接的基团(Xlinker)链接， 将它们设 计到一个分子内， 在无催化剂参与的情况下可以直接发生反应， 得到了官能团多样化的稠 环吡唑类化合物。 该类化合物是重要的化工和医药中间体， 某些特定结构的化合物， 还具有 很好的生物活性， 。
21、在医药化工领域具有广泛的应用。 同时该方法学具有原料易制备、 操作简 单安全、 无需催化剂、 无需柱层析， 产率很高等优点。 0095 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 并不用于限制本发明， 应当指出， 对于本技 术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和 变型， 这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。 说明书 6/6 页 8 CN 106187897 A 8 图1 图2 说明书附图 1/8 页 9 CN 106187897 A 9 图3 图4 说明书附图 2/8 页 10 CN 106187897 A 10 图5 图6 说明书附图 3/8 页 11 CN 106187897 A 11 图7 图8 说明书附图 4/8 页 12 CN 106187897 A 12 图9 图10 说明书附图 5/8 页 13 CN 106187897 A 13 图11 图12 说明书附图 6/8 页 14 CN 106187897 A 14 图13 图14 说明书附图 7/8 页 15 CN 106187897 A 15 图15 图16 说明书附图 8/8 页 16 CN 106187897 A 16 。