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法呢转移酶抑制剂
    本发明涉及新的苯并全氢异吲哚衍生物、它们的制备、含有它们的药物组合物及其在制备药物中的应用。

    法呢转移酶蛋白质是一种酶，它能够催化焦磷酸法呢酯的法呢基团转移到许多蛋白质，特别是表达致癌基因ras的p21Ras蛋白质的四肽序列CAAX末端半胱氨酸残基上。

    人们知道，致癌基因ras(H-、N-或K-ras)在细胞信号作用通道和细胞分裂过程中起作关键作用。致癌基因ras突变或其过量表达往往与人的癌相关：在许多人类癌症中，特别是在50％以上结肠癌和90％胰癌中发现了突变的p21Ras蛋白质(Kohl等人，科学(Science)，260，1834-1837，1993)。

    对法呢转移酶的抑制，从而对p21Ras蛋白法呢化作用的抑制阻断了突变p21Ras蛋白诱导细胞增殖和将正常细胞转变成癌细胞的能力。另外，已证明法呢转移酶的抑制剂对不表达突变的ras也不过量表达ras、但是具有致癌基因突变或过量表达癌蛋白地肿瘤细胞系也是活性的，其中癌蛋白的信号作用通道利用蛋白质的法呢基化，如正常的ras(Nagasu等人，癌研究(Cancer Research)55，5310-5314，1995；Sepp-Lorenzino等人，癌研究55，5302-5309，1995)。

    法呢转移酶的抑制剂是细胞增殖抑制剂，因此是抗肿瘤和抗白血病剂。

    现在发现，也正是本发明的主题，下述通式(I)新产品非常惊奇地、令人意外地具有法呢转移酶抑制活性，显示出是显著的抗肿瘤和抗白血病药剂。

    具体地讲，根据本发明，发现本发明化合物的生物活性非常好，而这完全出人意料的是由于在苯并全氢异吲哚骨架9位存在特定基团(下面用Ar表示)的取代。

    具体地，相应的化合物具有的活性大大高于直到现在使用结构相近但不具有这些取代基Ar的化合物的活性。

    本发明涉及通式I的新化合物：

    式中：

    -Ar代表：

    -被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯基，所述原子或基团选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基如甲基、含有2-4个碳原子的链烯基、羟基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基、或二烷基氨基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氰基或三氟甲基、含有1-4个碳原子的烷氧基如甲氧基，其烷基部分任选地被全卤化，如三氟甲氧基，或

    -与含有一个或多个杂原子、具有4-7链节的杂环缩合的苯基，其中杂原子选自氧、氮和硫，如此形成的双环系统特别可以选自2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并吡喃-6-基或

    -芳族或非芳族的多环基，如1-或2-萘基或5-(2，3-二氢化茚基)，或1，2，3，4-四氢萘-6-基，

    -含一个或多个杂原子的具有5-12链节的芳族或非芳族杂环基，其中杂原子选自氧、氮和硫原子，而杂环基通过碳-碳键与缩合环连接，所述的基团如必要可以被一个或多个相同的或不同的原子或基团取代，这些原子或基团选自卤原子和烷基、含有2-4个碳原子的链烯基、羟基、含有1-4个碳原子烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氰基或三氟甲基，

    优选地，Ar代表2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基，或在4位被取代的苯基，优选地被甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基；特别是2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基；非常有利地，Ar代表在4位被甲基取代的苯基，

    其中所有这些基团的烷基都含有1-4个碳原子，

    -R代表下述通式的基：

    -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z

    式中：

    -X1代表单键或氧或硫原子，

    -m代表等于0或1的整数，

    -n代表等于0、1或2的整数，

    -一个或多个亚甲基可以被羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基取代，所有这些基团的烷基含有1-4个碳原子，

    -Z代表：

    -羧基，

    -COOR6基团，其中R6代表含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，或

    -式CON(R7)(R8)基团，式中

    -R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，

    -R8代表：

    -氢原子，

    -羟基，

    -芳基磺酰基，如苯基磺酰基，任选地被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的芳基磺酰基，其中原子或基团选自卤原子和烷基、烷氧基，所有这些基团的烷基含有1-4个碳原子，

    -含一个或多个杂原子的具有5-7链节的杂环，其中杂原子选自氮、氧或硫原子，所述的杂环可以通过杂原子连接，

    -任选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，所述基团选自：

    -含有1-4个碳原子的烷基，

    -芳基，如苯基，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基，所述基团选自烷基、烷氧基，所有这些基团的烷基含有1-4个碳原子，

    -含有一个或多个选自氮、氧或硫原子的杂原子并具有5-7链节的杂环基，

    -芳基羰基，如苯甲酰基，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，该基团选自烷基、烷氧基，所有这些基团的烷基含有1-4个碳原子，

    -任选地被苯基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，

    -含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，任选地被下列基团取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、任选取代的具有5-12链节的含有或不含一个或多个杂原子的单环或多环芳基，所述杂原子选自氧、氮和硫原子，所述的芳基特别可以是2-或3-或4-吡啶基，优选3-吡啶基或4-吡啶基，或N-氧化吡啶，或还可以是任选地被一个或多个卤原子或被一个或多个羟基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被一个或多个烷基或链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基部分是C1-C8的烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、甲酰基或1-萘基或2-萘基取代的苯基，

    优选地，R代表羧基，或-COOMe基团或-CON(R7)(R8)基团，其中R7代表氢原子时，R8代表被3-吡啶基取代的甲基；

    非常有利地，R代表羧基；

    特别有意义地，R代表-CON(R7)(R8)基团，其中R7代表氢原子时，R8代表被3-吡啶基取代的甲基；

    -Z代表：

    -PO(OR9)2基团，其中R9代表氢原子或含有1-6碳原子的直链或支链烷基，或

    -NH-CO-T基团，其中T代表氢原子或任选地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或

    其反离子为阴离子，如三氟甲磺酸根离子，

    在Z定义中提出的所有这些具有烷基的基团中，烷基含有1-4个碳原子。

    -R1和R2相同或不同，它们代表氢原子、卤原子或烷基、烷氧基，如甲氧基，每一个基团任选地被二烷基氨基取代，其中每个烷基部分含有1-4个碳原子或与氮原子构成有5或6个链节的饱和杂环，或代表烷硫基、烷氧基羰基，或

    R1和R2彼此为邻位，它们构成含有1或2个杂原子的饱和或未饱和的杂环，其杂原子选自氮和氧，任选地被卤原子取代或被烷基或烷氧基取代，

    优选地，符号R1和R2中的一个代表氢原子，而另外一个代表甲氧基，更有利地是位于苯环邻位的甲氧基，

    在R1和R2定义中提出的所有这些具有烷基的基团中，烷基含有1-4个碳原子。

    -R3和R4相同或不同，它们代表氢原子、卤原子或烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷氧基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、氰基或三氟甲基，

    优选地，或R3和R4每个都代表氢原子，或R3和R4中的一个代表氢原子，而R3和R4中的另外一个代表甲氧基，更有利地是在苯并全氢异吲哚核的5位；

    非常有利地，R3和R4每个都代表氢原子；

    在R3和R4定义中提出的所有具有烷基的基团中，烷基含有1-4个碳原子。

    -R5代表氢原子或烷基、烷硫基，在R5定义中，烷基含有1-4个碳原子；

    优选地，R5代表氢原子或甲基；

    非常有利地，R5代表氢原子；

    -X代表氧原子或硫原子或-NH-、-CO-、亚甲基、链烯-1，1-二基，如乙烯二基或含有3-6个碳原子的环烷-1，1-二基，

    优选地，X代表亚甲基或乙烯二基，

    特别有利地，X代表乙烯二基，

    和

    -Y代表氧原子或硫原子，

    优选地，Y代表氧原子，

    通式(I)产品呈外消旋形式或它们的旋光异构体以及通式(I)产品的盐。

    在前面定义和下面的定义中，

    -“含有1-8个碳原子的烷基”，或“C1-C8烷基”的基团或部分规定为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和相应的iso异构体，

    -”含有1-6个碳原子的烷基”，或“C1-C6烷基”的基团或部分规定为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和相应的iso、sec、tert异构体，

    -“含有1-4个碳原子的烷基”，或“C1-C4烷基”的基团或部分规定为甲基、乙基、丙基、丁基和相应的iso、sec、tert异构体，

    -“含有2-4个碳原子的链烯基”规定为乙烯基、烯丙基、丙烯-2-基、丁烯-1-基或-2-基或-3-基和相应的iso异构体，

    -“含有1-4个碳原子的烷氧基”规定为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和相应的iso、sec、tert异构体，

    -“C2-C4烷氧基羰基”规定为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和相应的iso、sec、tert异构体，

    优选地，本发明的化合物具有通式(I)，式中：

    Ar代表2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基或2，3-二氢-1，4-苯并呋喃-5-基，或优选地被甲基、三氟甲基、甲氧基在4位取代的苯基，

    R代表羧基，或-COOMe基团，或-CON(R7)(R8)基团，其中R7代表氢原子，R8代表被3-吡啶基取代的甲基，

    符号R1或R2中的一个代表氢原子，另外一个符号代表甲氧基，更有利地，代表在苯环邻位的甲氧基，

    或符号R3或R4中的每一个都代表氢原子，或符号R3或R4中的一个代表氢原子，符号R3或R4中另外一个代表甲氧基，更有利地，代表在苯并全氢异吲哚环5位的甲氧基，

    R5代表氢原子或甲基，

    X代表亚甲基或乙烯二基，

    Y代表氧原子；

    通式(I)化合物呈外消旋形式或它们的旋光异构体以及它们的盐。

    根据本发明，通式(I)化合物优选地呈右旋异构体形式。

    由于这里提出化合物的技术效果，即生物活性，可能与如前面定义的Ar取代基的特定性质相关，所以本发明的化合物特别是其中R、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如前面所定义的通式(I)化合物，其特征在于Ar代表：

    -被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯基，所述原子或基团选自卤原子和含有1-4个碳原子的烷基如甲基、含有2-4个碳原子的链烯基、羟基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氰基或三氟甲基、含有1-4个碳原子烷氧基，如甲氧基，其烷基部分任选地被全卤化，如三氟甲氧基，或

    -含有一个或多个杂原子的具有4-7链节的杂环缩合的苯基，所述杂原子选自氧、氮和硫原子，如此生成的双环系统特别可以选自2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并吡喃-6-基或

    -芳族或非芳族多环基团，如1-或2-萘基，或5-(2，3-二氢化茚基)或1，2，3，4-四氢萘-6-基，

    -含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子的具有5-12链节的芳族或非芳族杂环基，该基团通过碳-碳键与缩合环连接，所述的基团如果必要可被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和烷基、含有2-4个碳原子的链烯基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氰基或三氟甲基，

    优选地，Ar代表2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基，或优选地被甲基、三氟甲基或甲氧基在4位取代的苯基；更优选2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基；非常有利地，Ar代表被甲基在4位取代的苯基。

    以下通式I化合物具有非常特殊的意义，

    式中：

    -Ar代表

    -被一个或多个相同或不同的原子或基团取代的苯基，所述原子或基团选自卤原子和烷基、含有2-4个碳原子的链烯基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氰基或三氟甲基，或

    -多环芳基，如1-或2-萘基或5-(2，3-二氢化茚基)，或

    -含一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的具有5-12链节的芳族杂环基，其通过碳-碳键与缩合环连接，所述的基团如果必要可被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和烷基、含有2-4个碳原子的链烯基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、甲酰基、烷基羰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、氰基或三氟甲基，

    所有这些基团的烷基含有1-4个碳原子，

    -R代表下述通式的基团：

    -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z

    式中：

    -X1代表单键或氧或硫原子，

    -m代表等于0或1的整数，

    -n代表等于0、1或2的整数，

    -亚甲基可以被羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基取代，所有这些基团的烷基含有1-4个碳原子，

    -Z代表：

    -羧基，

    -COOR6基团，其中R6代表含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或

    -式CON(R7)(R8)基团，式中

    -R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，

    -R8代表：

    -氢原子，

    -羟基，

    -氨基、烷基氨基或二烷基氨基，其烷基含有1-4个碳原子，

    -含有1-6个碳原子的任选地被苯基取代的直链或支链烷氧基，

    -含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选亚甲基，任选地被以下基团取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、必要时被取代的具有5-12链节的含或不含一个或多个杂原子的单-或多环芳基，所述杂原子选自氧、氮和硫原子，该芳基可以是被一个或多个卤原子或被羟基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被烷基或链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基羰基或C2-C4烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-C8烷基氨基甲酰基或二C1-C8烷基氨基甲酰基、甲酰基或萘-1-基或萘-2-基取代的苯基，

    -Z代表：

    -PO(OR9)2基团，其中R9代表氢原子或含有1-6碳原子的直链或支链烷基，或

    -NH-CO-T基团，其中T代表氢原子或任选地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或

    在定义Z时提出所有具有烷基的基团中，烷基具有1-4个碳原子。

    -R1和R2相同或不同，它们代表氢原子、卤原子或烷基，任选地被二烷基氨基取代的烷氧基(其中每个烷基部分含有1-4碳原子或与氮原子构成有5或6个链节的饱和杂环)、烷硫基、烷氧基羰基，或

    R1和R2彼此为邻位，它们构成含有1或2个选自氮和氧杂原子的饱和或未饱和的杂环，该杂环任选地被卤原子取代或被烷基或烷氧基取代，

    所有这些在R1和R2定义中提出的具有烷基的基团中，烷基含有1-4个碳原子。

    -R3和R4相同或不同，它们代表卤原子或烷基、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基、烷基羰氧基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、甲酰基、烷基羰基、氰基或三氟甲基，

    在R3和R4定义中提出的所有具有烷基的基团中，烷基含有1-4碳原子。

    -R5代表氢原子

    -X代表氧原子或硫原子或-NH-、-CO-、亚甲基、链烯-1，1-二基如乙烯二基或含有3-6个碳原子的环烷-1，1-二基，

    -Y代表氧原子或硫原子，

    通式(I)产品呈外消旋形式或它们的旋光异构体。

    作为本发明的优选化合物，更具体列举其中R代表下述化学式的通式I化合物：

    -(CH2)m-X1-(CH2)n-CONH-CH2-Ar′

    其中m、n、X1如前面所定义，而Ar′优选地代表任选地被一个或多个基团取代的苯基，所述基团选自含有1-4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基或2-或3-吡咯基或2-或3-吲哚基或2-或3-或4-喹啉基或1-或3-或4-异喹啉基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-苯并噻吩基，2-或4-或5-嘧啶基，2-或3-吡嗪基，2-或4-喹唑啉，1-酞嗪基，2-或3-或4-(1，5-二氮杂萘基)，2-或4-咪唑基，2-或4-噻唑基或2-或3-或4-吡啶基、2，3-二氢化茚基、苯并二氢吡喃基或硫代苯并二氢吡喃基。

    作为要求保护的化合物的非限制性实例，可以更具体地列举下述化合物：

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-苄基氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸，

    上述化合物呈外消旋形式以及它们的旋光异构体。

    根据本发明，还可以列举选自如下的任何通式(I)化合物：

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-苄基氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′，N′-二甲基甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′，N′-五亚甲基甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-3a-苯基磺酰基氨基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基)甲基-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(2-甲苯基)甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-[N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯甲酰基-甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴代苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-氯苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1R-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a--N′-(3-吡啶基)甲酰肼，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a--N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，

    (RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    上述化合物呈外消旋形式或它们的旋光异构体以及它们的盐。

    在上文与下文中，术语“旋光异构体”或光学活性形式定义为所述旋光异构体的纯形态或任选地“富集”的旋光异构体混合物，即主要含有所述的旋光异构体或所述的形态。

    更优选地，根据本发明，还可以列举选自下述的任何通式(I)化合物：

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基-苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，

    呈外消旋形式或它们的旋光异构体以及它们的盐。

    作为本发明通式(I)化合物任何特别有利的旋光异构体，可以列举选自如下的化合物：

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a--N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体

    或它们的盐。

    特别可以列举：

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体

    或其盐。

    本申请人在下面非限制性地提出可用于制备通式(I)化合物的各种不同的操作方案以及反应中间体。当然，借鉴这些方案和/或中间体而制定获得这些同样化合物的类似方法都是本技术领域的技术人员所能及的。

    根据本发明，要求保护的新的通式(I)产品，式中：

    -Y代表氧或硫原子，

    -X代表-CO-基团、亚甲基、链烯-1，1-二基如乙烯二基，或含有3-6个碳原子的环烷-1，1-二基，

    可以由下述通式(II)的酸、这种酸的甲酯或衍生物如酰卤或酸酐，式中：-R1、R2如通式I定义，而X如前面所定义，-Y代表氧或硫原子，与下述通式(III)产品反应得到，

    式中：

    -Ar、R、R3、R4和R5如通式I定义，

    -G1代表氢原子(当G1代表苄基或苄氧基羰基时，在如钯/碳之类的催化剂存在下，采用氢解，或当G1代表叔-丁氧基羰基、乙烯氧基羰基或苄氧基羰基时，在酸性介质中采用水解，由其中G1代表如苄基、苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基或乙烯氧基羰基之类的氨基官能保护基团的通式(III)产品得到该产品)。

    在下面，G1代表苄基的定义只是作为说明性给出的，采用如苄基、苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基或乙烯氧基羰基之类的其他氨基官能保护基团的方案，对于本技术领域的技术人员来说都是显而易见。

    一般地，在如二氯甲烷之类的卤代脂族烃等有机溶剂中，在如1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、1，3-二环己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓之类的缩合剂存在下，和任选地如羟基苯并三唑之类的活化剂存在下，在0℃至反应混合物回流温度下操作，让呈酸形式的通式(II)产品与通式(III)产品进行反应。

    一般地，在如二噁烷或像二氯甲烷之类的卤代脂族烃等有机溶剂中，在0℃至反应混合物回流温度下操作，让呈甲酯形式的通式(II)产品与通式(III)产品进行反应。

    一般地，在如像二氯甲烷之类的卤代脂族烃等有机溶剂中，在碱(叔脂族胺)存在下，在0℃至反应混合物回流温度下操作，让呈酰卤形式的通式(II)产品与通式(III)产品进行反应。

    一般地，在如像二氯甲烷之类的卤代脂族烃等有机溶剂中，在碱(叔脂族胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下，在温度0-50℃下操作，让呈酸酐形式的通式(II)产品与通式(III)产品进行反应。

    另外，在II与III反应之后，任选地可以如下进行：

    当R代表或含有-COOR6或-PO(OR9)2，而R6和R9代表烷基时，

    -所得到的产物进行皂化反应以得到其中R代表或含有羧基的通式(I)产物，或

    -借助亲核试剂转化所得到的产物，以得到其中R代表或含有-PO3H2的通式(I)产物。

    一般地，借助如氢氧化钠或碳酸钾或碳酸钠之类的无机碱，在如像甲醇或乙醇之类的醇或如像二噁烷之类的醚的有机溶剂中，在20℃至溶剂回流温度下，让其中R代表或含有通式-COOR6酯的通式(I)产品皂化成其中R代表或含有羧基的通式(I)产品。

    一般地，在三烷基卤代甲硅烷(三甲基氯代甲硅烷、三甲基溴代甲硅烷)存在下，在如四氯化碳或乙腈之类的溶剂中，在温度0-50℃下，通过如三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)卤化物(碘化物)或钠或锂卤化物(碘化钠)之类的亲核试剂的作用，或通过与碱金属卤化物(碘化钠)一起加热，接着水解，将其R代表或含有通式-PO(OR9)2基团的通式(I)产品转化成其R代表或含有PO3H2的通式(I)产品。

    本发明还涉及下述通式(III)产品：

    式中：

    -Ar、R、R3、R4和R5按照通式I定义

    -G1代表氢原子或如苄基之类的氨基保护基团。

    根据本发明，新的通式(I)产品：

    式中：

    -Y代表氧或硫原子，

    -X代表氧原子

    可以由下述通式(IV)的卤代甲酸酯或卤代硫代甲酸酯，与通式(III)的产品反应得到，

    式中：

    -Y代表氧或硫原子，

    -R1，R2如前面所定义，

    -Hal代表卤原子。

    一般地，在如二噁烷-水混合物之类的有机介质或含水有机介质中，在无机碱(氢氧化钠)或有机碱(三乙胺)存在下，在温度0-50℃下，让通式(IV)卤化物与通式(III)产品进行反应。

    以与前面同样的方式，当R代表或含有-COOR6或-PO(OR9)2时，可以使所得到的产物进行皂化，以得到其R代表或含有羧基的通式(I)产品，或借助亲核试剂将所得到的产物转化成其R代表或含有PO3H2基团的通式(I)产品。

    根据本发明，新的通式(I)产品：

    式中：

    -Y代表氧或硫原子，

    -X代表NH基

    可以由下述通式(V)的异氰酸酯或异硫氰酸酯，与如前面定义的通式(III)产品反应得到，

    式中：

    -Y代表氧或硫原子，

    -R1和R2如通式(I)定义。

    一般地，在如四氢呋喃或甲苯之类的惰性有机溶剂中，在如4-二甲基氨基-吡啶或4-吡咯烷基-吡啶之类的活化剂存在下，在温度0-50℃下让通式(V)产品与通式(III)产品进行反应。

    V与II反应之后，当R代表或含有-COOR6或-PO(OR9)2时，其中R6或R9代表烷基，任选地接着进行所得到产物的皂化反应，以得到其R代表或含有羧基的通式(I)产品，或接着借助亲核试剂转化所得到的产物，以得到其R代表或含有PO3H2基团的通式(I)产品。在上述的条件下，-COOR6或-PO(OR9)2分别任选转化成羧基和PO3H2基团。

    根据本发明，新的通式(I)产品，其中：

    -R代表下述通式的基

    -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z

    其中X1、m和n如前面所定义，

    Z代表-COOR6基，而R6代表含有1-3个碳原子的直链或支链烷基，

    可以由其Z代表羧基的通式(I)产品经酯化反应得到。

    一般地，在如二甲基甲酰胺之类的有机溶剂中，在温度0-50℃下操作，在酸性介质中借助R6如前面所定义的通式R6-OH醇，或在碱性介质(碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸铯)中借助其Hal代表卤原子(碘)的通式R6-Hal烷基卤化物，进行皂化反应。

    根据本发明，新的通式(I)产品，其中：

    R代表下述通式的基团

    -(CH2)m-X1-(CH2)n-Z

    其中X1、m和n如前面所定义，

    Z代表-CON(R7)(R8)基团，

    其中：

    R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，

    R8代表氢原子或含有1-6个碳原子的任选地被下列基团取代的直链或支链烷基：氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、含有1-4个碳原子的烷氧基、含有1-4个碳原子的烷硫基、其烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧基羰基、羧基、氰基、任选地被一个或多个相同或不同的基团取代的苯基，所述基团选自含有1-4个碳原子的烷氧基或三氟甲基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基或4-或5-噻唑基、2-或3-或4-吡啶基，或2，3-二氢化茚基或苯并二氢吡喃基，

    或

    R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，

    R8代表羟基、氨基、含有1-6个碳原子的任选地被苯基取代的直链或支链烷氧基、烷基部分含有1-4个碳原子的的烷基氨基或二烷基氨基，

    或优选地其中：

    R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，

    R8代表

    -氢原子

    -羟基

    -芳基磺酰基，如苯基磺酰基，任选地被一个或多个相同或不同的原子或基团取代，所述原子或基团选自卤原子和烷基、烷氧基，这些烷基都含有1-4个碳原子，

    -含一个或多个杂原子的具有5-7链节的杂环，所述杂原子选自氮、氧或硫原子，所述杂环通过杂原子连接，

    -任选地被一个或两个相同或不同的基团取代的氨基，所述基团选自下述的基：

    -含有1-4个碳原子的烷基，

    -芳基，如苯基，任选地被一个或两个相同或不同的基团取代，所述基团选自烷基、烷氧基，这些烷基都含有1-4个碳原子，

    -含有一个或多个杂原子的具有5-7链节的杂环，所述杂原子选自氮、氧或硫原子，

    -芳基羰基，如苯甲酰基，任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述基团选自烷基、烷氧基，这些烷基都含有1-4个碳原子，

    -任选地被苯基取代的含有1-6个碳原子直链或支链烷氧基，

    --含有1-6个碳原子直链或支链烷基，如甲基，任选地被下列基团取代：氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、氰基、任选取代的含或不含一个或多个杂原子的具有5-12链节的单环或多环芳基，其杂原子选自氧、氮和硫原子，所述芳基特别可以是2-或3-或4-吡啶基，优选3-吡啶基或4-吡啶基，或N-氧化吡啶，或还可以是任选地被一个或多个卤原子或被一个或多个羟基、氨基或三氟甲基取代的苯基，或被一个或多个烷基或链烯基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、C2-C4烷基羰基或烷氧基羰基、氨基甲酰基、其烷基部分是C1-C8的烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基、甲酰基或1-萘基或2-萘基取代的苯基，

    优选地R7代表氢原子，R8代表被3-吡啶基取代的甲基，

    所述化合物可以通过下述通式的产品：

    HN(R7)(R8)

    式中R7、R8如上述所定义

    与其Z代表羧基的通式(I)产品反应得到。

    特别有利的是：

    -或者首先让草酰氯与其R代表羧基的通式(I)化合物在二氯甲烷中的溶液里进行反应，以生成中间产物酰氯，然后任选地在如三乙胺之类的碱存在下，让通式HN(R7)(R8)化合物进行反应，

    -或者，在如醇(乙醇)之类的有机溶剂，或如二氯甲烷之类的含卤素溶剂中，在如N，N′-羰基二咪唑、1，1-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-[-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并-三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓之类的缩合剂存在下，在温度0-50℃下，让通式HN(R7)(R8)化合物与其R代表羧基的通式(I)化合物直接进行反应。

    当符号R7和R8中至少一个被氨基取代时，特别有利的是在通式HN(R7)(R8)胺与合适的酸缩合之前，使用如叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基之类的保护基团保护其氨基，然后例如当保护基团是苄基或苄氧基羰基时，在如在碳上沉积的钯之类的催化剂存在下，借助氢通过氢解用氢原子置换保护基团，或当保护基团是叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基时，在酸性介质中通过水解用氢原子置换保护基团。

    当符号R7和R8中至少一个被羧基取代时，特别有利的是在通式HN(R7)(R8)胺与合适的酸缩合之前，使用如任选地被苯基取代的烷基如苄基之类的保护基团保护其羧基，然后例如在如在碳上沉积的钯之类的催化剂存在下，借助氢通过氢解用氢原子置换保护基团，或在上述的条件下，通过皂化反应用氢原子置换保护基团。

    当在通式(I)产品中R7代表氢原子或含有1-6个碳原子的烷基，而R8代表被苯基取代的烷氧基时，可按如下方法用羟基置换被苯基取代的烷氧基：

    -或者在如在碳上沉积的钯之类的催化剂存在下通过氢解，

    -或者当被苯基取代的烷基是苄基时，在如硝基甲烷之类的有机溶剂中，在温度为-20℃至室温下，在茴香醚存在下，使用氯化铝进行处理，

    这种置换能够得到其R7代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，而R8代表羟基的通式(I)产品。

    根据本发明，新的通式(I)产品，其中：

    -R代表下述通式：

    -NHCO-T

    式中T代表氢原子或任选地被氨基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、巯基或烷硫基取代的烷基(1-6个碳原子)，

    可以通过下述通式的酸

    T-CO-OH

    式中T如上所定义，

    与下述通式VI产品反应得到：

    式中：

    Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如通式(I)定义。

    一般地，在如像二氯甲烷之类的卤代脂族烃的有机溶剂中，在如1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、1，1-二环己基碳化二亚胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)膦鎓之类的缩合剂存在下，和任选地如羟基苯并三唑之类的活化剂存在下，在0-50℃温度下操作，让呈酸形式的通式T-CO-OH酸与通式(VI)产品进行反应。

    一般地，在如像二氯甲烷之类的卤代脂族烃的有机溶剂中，在碱(叔脂族胺)存在下，在0-50℃温度下操作，让其T不为氢原子的呈酰卤形式的通式T-CO-OH酸与通式(VI)产品进行反应。

    一般地，在如像二氯甲烷之类的卤代脂族烃的有机溶剂中，在碱(叔脂族胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下，在0-50℃温度下操作，让呈酸酐形式的通式T-CO-OH酸与通式(VI)产品进行反应。

    在T-CO-OH化合物与化合物VI反应之后，可以任选地接着在上述条件下，用羧基或氨基置换由T分别带有的保护的酯官能团或胺官能团。

    当T被氨基取代时，特别有利的是，在通式T-CO-OH酸与合适的胺缩合之前，使用如苄氧基羰基或叔-丁氧基羰基之类的保护基团保护氨基，然后例如在碳上沉积的钯之类的催化剂存在下，借助氢通过氢解由氢原子置换保护基团，或在酸性介质中通过水解由氢原子置换保护基团。

    当T被羧基取代时，特别有利的是，在通式T-CO-OH酸与合适的胺缩合之前，使用如甲基、乙基或苄基之类的保护基团保护羧基，然后例如在碳上沉积的钯之类的催化剂存在下，借助氢通过氢解由氢原子置换保护基团，或在上述条件下通过皂化作用由氢原子置换保护基团。

    根据本发明，新的通式(I)产品，其中R代表下述通式的基团：

    可以由过量吡啶和强酸或这种酸的衍生物与下述通式产品反应得到：

    式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如通式(I)定义。

    优选地，强酸是三氟甲磺酸，任选地存在三氟甲磺酸酐。

    根据本发明，其Y代表硫原子的新的通式(I)产品可以由其Y代表氧原子的通式(I)产品经硫化作用得到。

    一般地，在如四氢呋喃之类的有机溶剂中，在温度0-50℃下操作，借助五硫化磷在通常的条件下进行硫化作用。

    根据本发明，其R1或R2中一个代表烷基羰氧基的通式(I)产品，可以在通常的酯化条件下，使用脂族酸或这种酸的衍生物如酰卤或酸酐，使其中R1或R2中的一个代表羟基的通式(VI)产品酰化得到。

    关于上述中间产物，我们在下面还提出用于制备它们的操作方案和化合物。

    通常，其R代表羧基或通式COOR6基团的通式(III)产品，可以通过三氟甲磺酸与下述通式(VIII)产品反应得到：

    式中：

    -Ar、R3、R4和R5如前面所定义，

    -G1代表苄基，

    -R6代表含有1-3个碳原子的烷基，

    接着采用下述方法用氢原子置换G1基团：

    -或者，在上述条件下通过氢解，然后视情况用叔-丁氧基羰基置换氢原子，在有机溶剂中通过叔-丁氧基羰基酸酐作用，或用苄氧基羰基置换氢原子，在有机溶剂中通过苄氧基羰基氯化物作用，

    -或者，在如二氯甲烷之类的有机溶剂中，在0℃至室温的温度下，通过如氯代甲酸乙烯酯或氯代甲酸乙酯或氯代甲酸-2-氯乙酯或氯代甲酸2，2，2-三氯乙酯之类的氯代甲酸烷基酯的作用，接着任选在如甲醇或乙醇之类的醇，或如四氢呋喃或二噁烷之类的醚这样的有机溶剂中，一般借助1-6M盐酸水溶液，酸解中间生成的氨基甲酸酯。

    一般地，任选地在催化量三氟甲磺酸酐存在下，或者任选地在以相继添加方式加入催化量三氟甲磺酸酐的条件下，在如二氯甲烷之类的有机溶剂中，在0℃至回流温度下操作几分钟到几天，在如三氟甲磺酸之类的过量(3-15摩尔当量)强酸作用下，可以将通式(VIII)产物经Friedel-Crafts型分子内环化作用生成通式(III)的产物。还可以在如二氯甲烷或硝基甲烷或硝基苯之类的溶剂中，通过如氯化铝或四氯化钛或三氟化硼(任选地呈与乙醚的配合物形式)之类的路易斯酸的作用，进行Friedel-Crafts型的分子内环化作用。

    在这个反应之后，任选地接着让所得到产物进行皂化作用，任选地接着根据情况用氢原子置换苄基。

    通常地，在常用的条件下，由通式Ar-Mg-X有机镁衍生物，其中Ar如前面所定义，而X代表卤原子，或通式Ar-Li有机锂衍生物，其中Ar如前面所定义，与如下的通式(IX)产品反应，可以得到通式(III)产物：

    式中R3、R4、R5、R6和G1如前面所定义。

    一般地，在如乙醚或四氢呋喃之类的有机溶剂中，在温度0℃至反应混合物回流温度之间操作几分钟至24小时，将任选地在无水氯化铈(III)存在下，在Imamoto描述的条件下(四面体通讯(TetrahedronLett.)，1985年，第4763页)常规得到的芳基镁，与通式(IX)酮衍生物进行反应。但是，发现在甲苯中，任选地与乙醚或四氢呋喃的混合物中操作是特别有利的。

    一般地，在如乙醚或四氢呋喃之类的有机溶剂中，在温度-78℃至-20℃下操作几分钟至4小时，让常规得到的芳基锂，与通式(IX)酮衍生物进行反应。但是，发现在甲苯中，任选地与乙醚或四氢呋喃的混合物中操作是特别有利的。

    有利地，在本发明范围内提供了一种由通式(IX)化合物出发，通过生成稳定的并具有通式(XV)特性的中间产物，能够得到通式(III)化合物的制备方法，而中间产物的特征在于在7位存在芳基年乙烯官能团。

    更确切地，通式III化合物：

    式中R3、R4、R5、Ar和R如通式I中所定义，而G1代表苄基，可由下述通式(IX)化合物通过生成下述通式(XV)中间产物得到：式中R3、R4、R5、R6和G1如前面所定义，

    式中R3、R4、R5、R6、Ar和G1如前面所定义。

    操作方案涉及下述相继步骤：

    -或者，通式(IX)酮衍生物与肼在7位缩合，得到腙，接着与碘作用得到(根据Barton反应(化学学会杂志(J.Chem.Soc.)1962年，第470页)碘代乙烯衍生物；然后钯与通式Ar-B(OH)2的芳基硼酸的偶合反应，即Suzuki反应(四面体通讯，1979年第3437页)，或者任选地与芳基硼酸的三聚酸酐反应，其中Ar如前面所定义，或与通式Ar-SnMe3d芳基锡烷反应，即Stille反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986年，第508页)，其中Ar如前面所定义，得到这种通式(XV)的芳基乙烯中间产物，通过Friedel-Crafts型分子内成环作用，该中间产物转化得到所期望的通式(III)产物，

    -或者，通式(IX)的酮衍生物与三氟甲磺酸酐反应，得到在7位烯醇的三氟甲磺酸酯(有机合成(Org.Synth.)1990年，第116页)；然后钯与通式Ar-B(OH)2的芳基硼酸的偶合反应，即Suzuki反应(四面体通讯，1979年第3437页)，其中Ar如前面所定义，或者与通式Ar-SnMe3d芳基锡烷反应，即Stille反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986年，第508页)，其中Ar如前面所定义，得到这种通式(XV)的芳基乙烯中间产物，通过Friedel-Crafts型分子内成环作用，该中间产物转化得到所期望的通式(III)产物。

    一般地，用3-20摩尔当量的过量肼水合物，在如乙醇之类的溶剂中回流几分钟至几小时处理通式(IX)酮衍生物。如此得到的腙，在如三乙胺之类的脂族叔胺存在下，在温度约20℃，与过量碘一起搅拌几小时，得到碘代乙烯衍生物。

    一般地通式(IX)酮衍生物经受如下处理：

    -或者，根据Stang(合成，1980年，第283页)，在如二氯甲烷之类的溶剂中，在接近室温的温度下，在如2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶之类的有机碱存在下，采用三氟磺酸酐处理几小时，

    -或者，在如二氯甲烷或1，2-二甲氧基乙烷之类的有机溶剂中，在如二异丙基氨基锂之类的碱存在下，采用双(三氟甲磺酰基)酰胺处理，如按照Mac Murry(四面体通讯，1983年，第979页)采用N，N-双(三氟甲磺酰基)苯胺处理，或按照Comins(四面体通讯，1992年，第979页)采用2-[N，N-双(三氟甲磺酰基)氨基]吡啶处理，

    得到烯醇三氟甲磺酸酯。

    一般地，在由有机溶剂，优选地甲苯与甲醇的混合物，和碱性含水溶液，优选地2N碳酸钠溶液构成的两相系统中，在催化量的钯(O)衍生物，优选四(三苯基膦)钯存在下，在接近回流的温度下搅拌几小时，使碘代乙烯衍生物或前面得到的烯醇三氟甲磺酸酯，与常规得到的并以三聚酸酐形式分离的芳基硼酸进行偶合，得到通式(XV)芳基乙烯化合物。

    一般地，在由极性非质子有机溶剂中，优选地在二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮中，在催化量的钯(O)衍生物，优选地四(三苯基膦)钯存在下，在50-100℃搅拌几小时，使碘代乙烯衍生物或前面得到的烯醇三氟甲磺酸酯，与常规得到的芳基锡烷进行偶合，得到通式(XV)芳基乙烯化合物。

    一般地，在前面描述的通式(VIII)产物的分子内成环作用的条件下，将通式(XV)化合物经Friedel-Crafts型分子内成环作用生成通式(III)产物。

    有利地，在本发明范围内还提供了第二种制备方法，这种方法是由通式(IX)化合物，通过生成任选可分离的通式(XV)中间产物，得到通式(III)化合物。当Ar基代表在对位或间-对位或间-对-间位被供电子基团取代的苯环时，或代表自然富含电子的杂环基或被供电子基团适当取代的杂环基时，这第二种方法是特别有利的，这第二种方法在于在有机溶剂中，在如三氟磺酸之类的过量强酸存在下，或任选地在如氯化铝之类的过量路易斯酸存在下，按分子间、然后分子内Friedel-Crafts型成环反应的方式，芳族烃或杂环烃Ar-H与通式(IX)化合物直接进行反应。

    操作方式在于，在如二氯甲烷之类的有机溶剂中，在接近室温的温度下，通式(IX)产物与过量三氟甲磺酸(5-20摩尔当量)进行缩合反应几小时至几天。根据摩尔当量数和三氟甲磺酸浓度以及Ar基及其所带取代基的性质，这个反应或者可直接得到通式(III)化合物，或者得到通式(XV)中间化合物，这些化合物如前面所描述可环化成通式(III)化合物。

    另外，应用或采用通常已知的官能化的方法，如作为实例：官能团取代反应(例如通过与钯偶合由氰基置换氢原子)，去烷基化反应(例如用BBr3)、烷基化反应(特别通过BBr2作用烷基化-成环作用反应)，通过对通式(I)或(III)化合物的芳族环Ar的取代基官能化作用，可以得到相应的通式(I)或(III)化合物。

    本发明另外一个内容还涉及通式(XV)这些化合物：

    式中R3、R4、R5和Ar如通式I中所定义，G1代表苄基，而R6代表含1-3个碳原子的烷基，这些化合物呈外消旋以及它们的旋光异构体形式。

    呈外消旋以及它们的旋光异构体形式的通式(IX)产物，其中R3、R4、R5、R6和Ar如通式I中所定义，G1代表苄基，可以由带如苄基之类的胺官能保护基团的N-三烷基甲硅烷基甲基-N-烷氧基甲基-胺，如N-三甲基甲硅烷基甲基-N-正丁氧基甲基-苄基胺(它可在Chem.Pharm.Bull.，276(1895)描述的条件下制备得到)，与下述通式环己烯酮衍生物反应得到：

    R3、R4、R5和R6如前面所定义，这些化合物呈外消选或其旋光异构体形式。

    一般地，在如像二氯甲烷之类的卤代脂族烃的有机溶剂中，在如三氟乙酸之类的强酸存在下，在0℃至反应混合物回流温度下进行该反应。

    在选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮或二噁烷的溶剂中操作，在如盐酸或硫酸之类的无机酸存在下，在0℃至反应混合物回流温度下，借助含有1-3个碳原子的脂族醇，或者在如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯之类的有机碱或如碳酸铯之类的无机碱存在下，借助烷基卤化物(碘化物)，可由其中R3、R4、R5如前面所定义的3-氧代-6-苯基-环己-1-烯-1-甲酸酯化得到通式(X)产物。

    其中R3、R4、R5如前面所定义的3-氧代-6-苯基-环己-1-烯-1-甲酸，可采用在温度接近190℃下加热(根据“有机化学杂志”，1971年，第3707页)，或在对甲苯磺酸存在下在甲苯中加热回流，通过热脱水作用，或者通过在温度0-50℃下如氢氧化钠之类的无机碱的作用，由其中R3、R4、R5如前面所定义的3-氧代-6-苯基-环己-1-醇-1-甲酸得到。

    其中R3、R4、R5如前面所定义的3-氧代-6-苯基-环己-1-醇-1-甲酸，一般地在如甲醇-水混合物之类的水醇溶液的介质中，在如氢氧化钠之类的无机碱存在下，可以由苯基丙酮酸，或任选地相应的酯，更优选地在R5不代表氢原子，其苯环任选地被R3和R4定义的取代基取代的情况下，与甲基乙烯基酮反应得到(根据“有机化学杂志”，1971年，第3707页)。

    苯基丙酮酸，其苯环任选地被R3和R4定义的取代基取代，更优选地在R5不代表氢原子的情况下，可以根据“有机合成”，1943年，第519页，采用在盐酸中加热，通过水解相应的a-乙酰氨基肉桂酸，或者根据Org.Synth.Coll.第V卷，第627页，采用在20％氢氧化钠溶液中加热，通过水解相应的亚苄基乙内酰脲得到。

    a-乙酰氨基肉桂酸，其苯环任选地被R3和R4定义的取代基取代，可根据“有机合成”，1939年第1页由相应的亚苄基醛制得：在乙酸钠存在下，在乙酸酐回流的条件下，通过N-乙酰基甘氨酸作用，然后，在含水丙酮中加热回流，将如此得到的中间体吖内酯水解成a-乙酰氨基肉桂酸。

    亚苄基乙内酰脲，其苯环任选地被R3和R4定义的取代基取代，根据Org.Synth.Coll.第V卷，第627页，可以在如哌啶之类的有机碱存在下，在温度接近130℃下，将相应的苯甲醛与乙内酰脲加热得到。

    苯基丙酮酸，其苯环任选地被R3和R4定义的取代基取代，更优选地在R5不代表氢原子，而代表烷基或烷硫基的情况下，可以由其中苯基任选地被R3和R4定义的取代基取代的2-苯基烷酸通过相应二阴离子的作用得到，一般在“四面体通讯”，1981年，第2439-42页中描述的条件下操作，在接近-70℃温度下，让如正-丁基锂之类的有机碱与酸、与草酸乙酯反应得到所述二阴离子。

    通式(III)产品：

    式中R代表下述基团：

    (CH2)m-X1(CH2)n-Z

    式中：

    m等于0，

    X1代表一个键，

    n等于0，和

    Z代表-COOR6或-CON(R7)(R8)

    可由其中R代表羧基的通式(VIII)产物，在上述条件下经酯化反应或酰胺化反应，接着在上述条件下通过三氟甲磺酸的作用成环得到。

    式中R代表下述基团的通式(III)产品：

    (CH2)m-X1(CH2)n-Z

    式中：

    m等于1，

    X1代表一个键，

    n等于0，和

    Z代表-COOR6或-CON(R7)(R8)或PO(OR9)2

    可以由下述通式产品得到：

    式中Ar、R3、R4和R如前面所定义，G1代表氨基保护基团(苄基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)、G2代表如三氟甲基磺酰氧基之类的离去基团。

    更优选地，为了得到其中R代表下述基团的通式(III)产品：

    (CH2)m-X1(CH2)n-Z

    式中：

    m等于1，

    X1代表一个键，

    n等于0，和

    Z代表羧基、-COOR6，其中R6代表烷基，或-CON(R7)(R8)，

    特别有利的是借助于相应的腈得到上述产品，在如二甲基亚砜之类的极性有机溶剂中，在温度0-50℃下操作，通过碱金属氰化物与通式(XI)产物反应可以得到所述的腈，它水解生成相应的酸，该酸可以在通常的条件下进行酯化或酰胺化。

    更优选地，为了得到其中R代表下述基团的通式(III)产品：

    (CH2)m-X1(CH2)n-Z

    式中：

    m等于1，

    X1代表一个键，

    n等于0，和

    Z代表PO(OR9)2

    特别有利的是让三烷基亚磷酸酯与通式(XI)产物进行反应，然后任选地将所得到的膦酸酯转化成相应的膦酸。

    如下通式(III)产品：式中：

    -R代表(CH2)m-X1(CH2)n-Z，m等于1，X1代表一个氧原子或硫原子，n等于1或2，而Z代表羧基、-COOR6，其中R6代表烷基，或-CON(R7)(R8)，

    -G1代表胺官能团保护基团

    可以在如二噁烷之类的有机溶剂中，在如氢化钠之类的碱金属氢化物存在下，由下述通式酯或酰胺：

    H-X1-(CH2)n-Z

    其中X1、n和Z如前面所定义，

    与通式(XI)产物反应得到，任选地根据情况接着进行如此得到的通式(III)产品的皂化反应。

    如下通式(III)产品，式中：

    -m等于1，

    -X1代表一个键，

    -n等于1，而亚甲基可以被羧基或烷氧羰基或氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基或二烷基氨基甲酰基取代，

    -G1代表胺官能团保护基团，和

    -Z代表羧基、-COOR6，其中R6代表烷基，或-CON(R7)(R8)，

    可以在如二噁烷之类的有机溶剂中，在如氢化钠之类的碱金属氢化物存在下，在0℃至反应混合物回流温度的温度下，让预先阴离子化的丙二酸，或丙二酸衍生物，优选地是二酯，与通式(XI)产物反应得到，任选地根据情况接着将如此得到的通式(III)产品进行皂化反应、酯化反应、酰胺化反应或去羧基化反应。

    R代表-NH-CO-T而T如上述定义的通式(III)产品可以在上述酰胺化通式(VI)产物的条件下，借助通式T-CO-OH酸，通过酰胺化下述通式(III)产品得到，式中：

    -R3如上述定义，

    -G1代表胺官能保护基团，和

    -R代表氨基。

    其式中R代表氨基通式(III)产品或通式(VI)产物，可以根据能够将羧基转化成氨基而不涉及分子其余部分的方法得到。

    一般地，可以通过异氰酸酯将通式(III)或(I)产物的羧基转化成氨基，而异氰酸酯可以通过酰基叠氮水解得到，酰基叠氮本身可以通过碱金属叠氮化物与相应的酰卤反应得到。通常地，如此得到的中间异氰酸酯可与苯甲醇缩合，然后在上述条件下，或者采用氢解，或者采用酸解，将得到的氨基甲酸苄基酯转化成氨基。

    其中R代表下式基团的通式(III)产品，

    可以由吡啶和强酸或这种酸的衍生物与通式(XII)产品反应得到，其中：

    式中Ar、R3、R4和R5如上述定义，而G1代表胺官能团保护基团。

    通式(VII)产品或通式(XII)产品可以分别通过还原通式(I)产品或通式(III)产品得到，其中R代表通式-COOR6，而R6优选地代表含有1-3个碳原子烷基。

    一般地，在如像四氢呋喃之类的醚有机溶剂中，在温度0-50℃下，借助锂和铝的双氢化物进行还原。

    根据本发明，其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述定义，R代表-COOR6基，而R6如上述定义的通式(I)产品，也可以由通式(IX)产物得到，其式中R3、R4、R5、R6如上述定义，而G1代表氢原子。

    根据本发明，通式(IX)产物 

    式中G1代表氢原子，在上述制备其G1代表氢原子的通式(III)产物的条件下，可以由其中G1代表氨基官能团保护基团的通式(IX)产物得到。

    其中G1代表氢原子的通式(IX)产物向下述通式产物的转化：式中R1、R2、R3、R4、R5、X和Y如上述定义，根据X和Y的意义按下述方式操作：

    -其中Y代表氧或硫原子，而X代表-CO-基、亚甲基、乙烯二基、链烯-1，1-二基或环烷-1，1-二基的通式(XIII)产物，可以在上述通式(II)产物与其中G1代表氢原子的通式(III)产物反应的条件下操作，通过通式(II)的酸，或其酰氯，或其酸酐与其中G1代表氢原子的通式(IX)产物反应得到，

    -其中Y代表氧或硫原子，而X代表氧原子的通式(XIII)产物，可以在上述通式(IV)产物与其中G1代表氢原子的通式(III)产物反应的条件下操作，通过通式(IV)的卤代甲酸酯或卤代硫代甲酸酯与其中G1代表氢原子的通式(IX)产物反应得到，

    -其中Y代表氧或硫原子，而X代表NH基团的通式(XIII)产物，可以在上述通式(V)产物与其中G1代表氢原子的通式(III)产物反应的条件下操作，通过通式(V)的异氰酸酯或异硫氰酸酯与其中G1代表氢原子的通式(IX)产物反应得到。

    通式(XIII)产品可通过下述方法转化成下述通式的产品：

    式中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定义：在上述通式Ar-Mg-X或Ar-Li有机镁或有机锂衍生物与通式(IX)产物反应的条件下操作，让其中X代表卤原子的通式Ar-Mg-X或Ar-Li的金属衍生物与通式(XIII)产物作用。

    在上述三氟甲磺酸或路易斯酸与通式(VIII)产物反应的条件下操作，让三氟甲磺酸或路易斯酸与通式(XIV)产物作用，可以使通式(XIV)产物转化成其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定义的通式(I)产物。

    如上述所定义的芳烃或芳族杂环Ar-H，在三氟甲磺酸或路易斯酸存在下，与其中Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定义的通式(XIII)产物反应，得到通式(I)产物，其式中Ar如上述所定义，而R代表COOR6基，其中R6代表具有1-3个碳原子的烷基。

    根据本发明，通式(I)产物，其中：

    -Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如上述所定义和

    -R代表下述基团

    (CH2)m-X1(CH2)n-Z

    式中：m、n、X1和Z如上述所定义，

    可以在上述由通式(XI)产物制备通式(III)产物的条件下，由通式(VII)产物开始，在用如三氟甲烷磺酰氧基之类的离去基团置换通式(VII)产物的羟基之后得到。

    采用上述不同方法得到的反应混合物可以按照通常的物理方法(例如蒸发、萃取、蒸馏、色谱、结晶法)或化学方法(例如成盐)进行处理。

    在如醇、酮、醚或含氯溶剂之类有机溶剂中，可以用无机酸或有机酸作用，将通式(I)化合物任选地转化成加成盐。

    根据通常的分离方法，由相应的外消旋产物可以得到通式(I)化合物的旋光异构体。特别有利的是可以采用高效液相色谱法，使用改性的Pirkle型手性固定相，用适合的溶剂洗脱进行所述的分离。

    作为优选的可以使用的手性固定相，是其中手性选择剂(优选地是3，5-二硝基-苯基丙氨酸)通过固定在氨基丙基二氧化硅的胺官能上的含有3-14个碳原子的氨基烷基臂与二氧化硅分开的，而其游离硅烷醇官能团被三烷基甲硅烷基阻断。

    这种手性相可以用下述结构定义：

    式中符号R′相同或不同，R″相同或不同，它们代表含有1-10个碳原子的烷基，G3代表吸电子基团，而n代表包括3和13在内的3-13的整数，其孔隙度为约100埃。

    该手性相可以按照如下方法制备：让氨基丙基二氧化硅与含有4-14个碳原子的氨基链烷酸的酸酐反应，而所述酸酐的胺官能团被如叔丁氧基羰基之类的保护基团保护，接着用如上述所定义的Si(R′)3基团阻断部分硅烷醇官能团，然后在除去胺官能团保护基之后，借助下述通式氨基酸进行酰胺化反应：

    式中G3如上述所定义，最后采用如上述所定义的Si(R″)3基团阻断残留的硅烷醇官能团。

    一般地，在如二甲基甲酰胺之类的无水有机溶剂中，在温度约20℃下操作，让保护的氨基链烷酸的酸酐与氨基丙基二氧化硅进行反应。

    在如二氯甲烷之类的有机溶剂中，在如吡啶之类的碱性试剂存在下，让卤代三烷基甲硅烷与用氨基链烷残基接枝的氨基丙基二氧化硅反应，由如上述所定义的Si(R′)3基团阻断硅烷醇官能团。

    一般地，当保护基团是叔丁氧基羰基时，在如二氯甲烷之类的有机溶剂中，通过三氟乙酸的作用，从氨基链烷基除去保护基团。

    在如二甲基甲酰胺之类的无水有机溶剂中操作，在如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢-喹啉之类缩合剂的存在下，借助胺官能团被保护的苯丙氨酸进行酰胺化。

    一般地，在如二氯甲烷之类的有机溶剂中操作，借助三烷基甲硅烷基咪唑，用如上述所定义的-Si(R″)3基团阻断残留的硅烷醇官能团。

    氨基丙基二氧化硅可以在如像甲苯之类的芳烃的无水有机溶剂中，在咪唑存在下操作，通过氨基丙基三乙氧基甲硅烷与二氧化硅作用，其中二氧化硅孔隙度为约100埃，可以制备出氨基丙基二氧化硅。

    正如下面实施例所表明的，新的通式(I)产品抑制法呢转移酶和蛋白质Ras的法呢化作用，具有显著的抗肿瘤和抗白血病的性质。

    本发明还有一个目的是任何含有至少一种通式(I)产品和一种或多种惰性或生物学活性的、药学上可接受的稀释剂或添加剂的组合物。

    新的通式(I)产品可以呈非毒性的和药学可接受的盐的形式。根据通式(I)化合物的性质，这些非毒性盐包括与无机酸生成的盐(盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸)，或与有机酸生成的盐(乙酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、富马酸、甲磺酸、三氟乙酸或草酸)，或与无机碱生成的盐(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙)，或与有机碱生成的盐(叔胺，如三乙胺、哌啶、苯甲胺)。

    本发明还涉及本发明通式(I)化合物用于制备用于抑制法呢转移酶，更特别地抑制致癌基因ras法呢化作用的药物组合物的用途。特别地，本发明涉及本发明通式(I)化合物用于制备用于通过抑制法呢转移酶治疗与细胞增殖相关的疾病的药物组合物，特别特别是用于治疗与过量表达任何一种致癌蛋白质HRas、N-Ras或K-Ras或具有任何一种相应致癌基因ras突变的细胞增殖相关的疾病的药物组合物。

    本发明特别地涉及本发明通式(I)化合物用于制备用于治疗与不同组织和/或器官细胞的恶性或良性细胞增殖相关疾病的药物组合物，其中组织和/或器官包括肌肉、骨或结缔组织、皮肤、大脑、肺、性器官、淋巴系统或肾系统、乳房细胞或血液细胞、肝、消化器官、结肠、胰和甲状腺或肾上腺，还包括下述疾病：牛皮癣、再狭窄、实体肿瘤、Kaposi肉瘤、癌、胆管癌、绒毛癌、成交感神经细胞瘤、Wilms瘤、霍金氏病、黑色素瘤、畸胎癌、神经胶质瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋细胞白血病、急性或慢性粒细胞淋巴瘤，和如胰癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌或睾丸癌之类的癌。

    本发明尤其涉及本发明的通式(I)化合物，优选实施例3中描述的化合物，用于制备用于治疗如胰癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌或睾丸癌之类的癌，更有利地用于治疗结肠癌、胰癌，尤其是结肠癌的药物组合物。

    本发明的化合物也可用于制备用于治疗和/或预防与法呢转移酶相关细胞信号作用通道、或与它们的后果或症状相关的疾病的药物。

    有利地，可以使用本发明的化合物制备用于治疗和/或预防与Ras相联系的细胞信号作用通道相关疾病的药物。因此，可以使用本发明的化合物制备用于治疗和/或预防移植物排斥(如同种异体移植)(O′Donnel等人，1995年，Kidney International，第48卷，补编52，第S29-33页)。

    同样，本发明的化合物可用于制备用于抑制血管生成和对肿瘤生长起作用的药物(J.Rak等人，癌研究，55，4575-4580，1995)，这些抗血管生成性质对于治疗某些与视网膜血管化相关的视觉缺失也可能是有利的；

    本发明的化合物也可用于制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物：

    -特别包括上述癌的与细胞凋亡功能障碍(促-或抗-凋亡)相关的疾病；

    -δ肝炎和相关的病毒(J.S.Glenn等人，科学，256，1331-1333，1992)，以及非限制性地，疱疹病毒、痘病毒、E-B病毒、新培斯病毒和腺病毒；

    -炎症和/或自身免疫疾病，如非限制性地，多关节炎、多关节风湿症、肠炎、肺水肿、心肌梗塞、纤维化、红斑狼疮，如Kaposi病、免疫性肾小球肾炎、自身免疫性糖尿病；

    -心血管疾病(动脉硬化或其他动脉损害)、动脉成形术或血管外科手术之后的再狭窄；

    -骨疾病、骨代谢调节疾病，例如Paget病、高钙血、骨转移瘤、骨质疏松症；

    -与高胆固醇相关的疾病，如血胆固醇过多症、血脂过多症、血蛋白过多、肾病血脂过多症或动脉粥样硬化(Massy等人，Lancet，347，102-3，1996)；

    -神经变性疾病，如Pakinson氏病、Alzheimer病、肌萎缩性侧索硬化、与病毒疾病相关的神经疾病，如爱滋病、视网膜炎、脊髓小脑萎缩或退化；

    以及用于预防和/或治疗下述疾病：尤其是爱滋病，还有多囊性肾(D.L.Schaffiner等人，美国病理学杂志(American Journal ofPathology)，142，1051-1060，1993)、神经纤维瘤、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、肥大性瘢痕形成、内毒素休克；

    以及脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与梗塞相关的局部缺血损伤、与脑血管意外相关的损伤，以及心律不齐、动脉硬化、由于毒素或醇引起的肝脏疾病，特别包括慢性或再生障碍性贫血的血液病、特别包括骨质疏松症和关节炎的骨骼肌系统变性疾病、囊肿纤维化、多发性硬化、肝脏疾病、与癌相关的疼痛。

    可以通过抑制肿瘤生长，尤其是通过抑制法呢转移酶，或者通过抑制表达活化的致癌基因ras的肿瘤生长进行所述的治疗。

    还可以同时使用其他的治疗方法进行这种治疗，其中包括抗肿瘤药、单克隆抗体、免疫治疗或放射性治疗或生物反应调节剂。反应调节剂非限制性地包括淋巴因子和细胞因子，如白细胞介素、(α、β或δ)干扰素和TNF。在治疗由于细胞非正常增殖而引起的疾病时，其他的有效化学治疗剂非限制性地包括，如氮芥之类的烷基化剂，如双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥和苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯，如二甲磺酸丁酯，亚硝基脲，如卡氮芥、罗氮芥、司莫司汀和链佐星，三氮烯，如达卡巴嗪，抗代谢物，如叶酸类似物，像氨甲蝶呤，嘧啶类似物，如氟尿嘧啶和阿糖孢苷，嘌呤类似物，如巯嘌呤和硫鸟嘌呤，天然产物，如长春花生物碱，如长春花碱、长春新碱和vendesine，表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷，抗生素，如更生霉素、柔红霉素、阿霉素、博莱霉素、普卡霉素和丝裂霉素，酶，如L-天门冬酰胺酶，其他药剂，如铂的配位复合物，如顺铂，取代脲，如羟基脲，甲基肼衍生物，如丙卡巴肼，肾上腺皮质抑制剂，如米托坦和氨基导眠能，激素和拮抗剂，如肾上腺皮质类固醇，如强的松，黄体酮，如己酸羟基黄体酮酯、乙酸甲氧基黄体酮酯和乙酸甲地孕酮酯，雌激素，如二乙基己烯雌酚和乙炔基雌二醇，抗雌激素，如他莫昔芬，雄激素，如丙酸睾酮酯和氟羟甲基睾丸素。

    本发明另外一个目的是将通式(I)产品与一种或多种药学活性的相容化合物和/或放射性治疗的任何配合，以便达到协同治疗效果，所述化合物是已知具有抑制细胞增殖活性、特别是治疗癌的活性的活性组分；它们优选地是在致癌基因ras信号途径的某些阶段起作用的抗增殖化合物，如酪氨酸激酶抑制剂，或其他的法呢转移酶抑制剂，或HMG-Co-还原酶抑制剂，或在治疗癌时通常使用的细胞毒素化合物。

    本发明的产品可以用于预防或延缓疾病症状出现或再出现，或用于治疗这些疾病症状。

    本发明可以采用口服、胃肠道外用药或腹膜内或直肠用药，优选地采用口服。

    口服组合物包括片剂、丸剂、粉剂或颗粒剂。在这些组合物中，可将本发明活性产品与一种或多种惰性稀释剂混合，如蔗糖、乳糖或淀粉。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如像硬脂酸镁之类的润滑剂。

    作为口服的液体组合物，可以使用药学上接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、含有如水或石蜡油之类的惰性稀释剂的酏剂。

    这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂或芳香剂。

    本发明组合物的胃肠道外用药可以是灭菌的含水或不含水的溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油，尤其是橄榄油或可注射的有机酯，例如油酸乙酯。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、乳化剂和分散剂。可以采用多种方式灭菌，例如采用细菌过滤，同时在该组合物中加入灭菌剂，或采用加热灭菌。它们还可以制成灭菌固体组合物形式，在使用时，可以将这些组合物溶解于水中或任何其他可注射的灭菌介质中。

    直肠用药的组合物是拴剂，除了活性产品之外，它可以含有如椰子油之类的赋形剂。

    用于实施本发明方法的剂量是这样的，这种剂量使预防治疗或治疗反应最大。其剂量可以随用药方式、所选择的特定产品与待治疗对象本身的特性而定。一般地，这些剂量应是对治疗因非正常细胞增殖引起的疾病、尤其是对抑制细胞的治疗是有效的。可以按所要达到的治疗效果所需要的频率和持续时间服用本发明的产品。

    一般，人的剂量是每天为0.1-10000毫克/千克，优选是每天为100-2000毫克/千克，优选口服。选择最适合的剂量时应当考虑用药方法、病人体重、一般的健康状况、年龄和任何可能对治疗效果产生影响的因素。

    一般，根据年龄、体重和任何其他待治疗对象的特有因素，医生将能决定合适的剂量。

    实施例105说明本发明的组合物。

    下述实施例说明性而非限制性地说明本发明。

    实施例1

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    向428克(1.98摩尔)(RS)-3-氧代-6-苯基环己-1-烯-1-甲酸(可以根据“有机化学杂志”，1971，36，3707得到)在4.5厘米3丙酮中的溶液中相继加入358克(2.52摩尔)碘甲烷和361克(2.38摩尔)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，然后升温回流5小时。然后蒸去丙酮，再将残余物与2.5分米3水一起搅拌。在冷却到10℃后，将生成的沉淀脱水，用冰水洗涤，然后在30℃干燥。这样得到423克(93％)(RS)-3-氧代-6-苯基环己-1-烯-1-甲酸甲酯，呈黄色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝66℃

    -NMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示δ)：2.1-2.4(mt，4H：在4和5位的H)，3.72(s，3H：CH3)；4.25(dt，1H：6位H)；6.88(s，1H：2位H)；7.2-7.52(mt，5H：芳族)。

    步骤B

    将170克(0.77摩尔)(RS)-3-氧代-6-苯基环己-1-烯-1-甲酸甲酯和0.9厘米3三氟乙酸在880厘米3二氯甲烷中的溶液升温回流。回流15分钟时添加256.3克(0.913摩尔)N-正丁氧基甲基-[(三甲基甲硅烷基)甲基-苄基胺，后者可以根据Chem.Pharm.Bull.，1985，276得到。这时将反应介质冷却到20℃。在加入20厘米3饱和碳酸氢钠水溶液后，倾析有机相，用水洗涤，然后与900克二氧化硅(63-200目)一起搅拌30分钟。过滤二氧化硅，再用1.5厘米3二氯甲烷洗涤。在减压下浓缩溶剂之后，得到270克棕色油，该油用800厘米3环己烷和770厘米31M甲磺酸水溶液溶解。在倾析之后，有机相每次用200厘米3水洗涤两次。合并的水相每次用200厘米3环己烷洗涤两次，然后添加碳酸氢钠中和，再用400厘米3乙酸乙酯萃取，然后每次用200厘米3乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相再用半饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再在减压下浓缩。于是得到248克(90％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色油状，其特征如下：

    -NMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：2.4-2.65(mt，4H：5和6位H)，2.85(2dt，2H：1位H)；3.02(2dt，2H：3位H)；3.2(2dt，1H：4位H)；3.35(mt，1H：7a位H)；3.5(2dt，2H：苄基H)；7-7.3(mt，10H：芳族)。

    步骤C

    将5.1厘米34-溴代甲苯和1克切削镁在100厘米3乙醚中加热回流一小时。添加100厘米3甲苯，介质在氮气流下被加热到60℃。在冷却到接近5℃时，加入10克(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在80厘米3甲苯中的溶液。该反应混合物在温度约20℃下搅拌1小时，然后用100厘米3饱和氯化铵水溶液进行水解。采用倾析法分离水相，并每次用75厘米3乙酸乙酯萃取二次。合并有机相，并相继用100厘米3蒸馏水和100厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。在用硅胶柱快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝164℃

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.84和2.60(d mt和mt，J＝12.5Hz，各1H：5位CH2)；2.05-2.20(mt，2H：1位CH2的1H和6位CH2的1H)；2.32(s3H：ArCH3)；2.40和2.95(2d，J＝10.5Hz，各1H：3位CH2)；2.45(mt，1H：6位CH2的另一个H)；2.64(mt，1H：1位CH2的另一个H)；2.85(mt，1H：7a位H)；3.32(s，3H：COOCH3)；3.4和3.70(2d，J＝12.5Hz，各1H：NCH2Ar)；3.50(dd，J＝12.5和3Hz，1H：4位H)；6.68(s；1H：7位OH)；7.00-7.50(mt，10H：4位芳族H和苄基芳族H)；7.12和7.40(2d，J＝8Hz，各2H：7位芳族邻位和间位H)。

    步骤D

    往保持在0℃的20克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在200厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加29厘米3三氟甲磺酸和100厘米3二氯甲烷的混合物。该反应混合物在温度约0℃下搅拌30分钟，在温度约20℃搅拌2小时，然后冷却到约0℃。这时加入50厘米3蒸馏水，再用4N氢氧化钠水溶液将水相的pH调整到8-9。采用倾析法分离有机相，用100厘米3蒸馏水和100厘米3饱和氯化钠水溶液相继洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在异丙醇中重结晶之后得到18.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝158℃

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.61-1.90和2.67(3mts分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.50-2.60(mt，2H：1位CH2的1H和3位CH2的1H)；2.57(s 3H：ArCH3)；2.95(2d，J＝10Hz，1位CH2的另一H)；3.37(d，J＝10Hz，3位CH2的另一H)；3.44(宽d，J＝10Hz，1H：9a位H)；3.54和3.85(2d，J＝12.5Hz，各1H：NCH2Ar)；3.57(宽s，1H：4位H)；3.72(s，3H：COOCH3)；6.70(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；7.10-7.60(mt，12H：5位H-6位H-7位H-9位芳族邻位和间位H和苄基芳族氢)。

    步骤E

    18克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯在250厘米3甲醇中的溶液，在2克10％(重量/重量)钯/碳存在下，用7.8克甲酸铵在加热回流2小时的条件下进行还原。在冷却后，过滤分离催化剂，每次用50厘米3甲醇冲洗3次，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于200厘米3乙酸乙酯中，有机相相继地用100厘米3饱和碳酸氢钠水溶液、100厘米3蒸馏水和100厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在100厘米3戊烷中搅拌，得到的油结晶。经过滤得到13.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝118℃

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.56-1.78和2.24(3mts分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.42(s，3H：ArCH3)；2.79和2.96(2dd，分别为J＝12.5Hz和5.5Hz和J＝12.5和8Hz，各1H：1位CH2)；3.10和3.39(2d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.30(mt，1H：9位H)；3.51(宽s，1H：4位H)；3.60(s，3H：COOCH3)；6.56(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.95-7.45(mt，7H：5位H-6位H-7位H和9位芳族邻位和间位H)。

    步骤F

    将36.6克(2-甲氧基苯基)乙酸在110厘米3双(二甲基氨基)甲烷中的悬浮液冷却到温度0℃。滴加110厘米3乙酸酐，使反应介质的温度不超过40℃。反应混合物在约20℃搅拌24小时，然后冷却到约0℃。这时添加500厘米3蒸馏水，在温度约0℃继续搅拌2小时。过滤分离所得到的固体，每次用100厘米3蒸馏水洗涤三次，在40℃减压下干燥。这样得到23克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸，呈奶色固体状，其特征如下：

    -熔点＝145℃

    -1HNMR谱(200MHz，DMSO d6，以ppm表示d)：3.74(s，3H：ArOCH3)；5.71和6.15(2d，J＝0.5Hz，各1H：＝CH2)；6.90-7.50(mt，4H：芳族H)；11.5-13.5(非常宽的mf，1H：COOH)。

    步骤G

    往含有5滴N，N-二甲基甲酰胺的6.31克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在150厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加3.05克厘米3草酰氯在150厘米3二氯甲烷中的溶液。反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后冷却到温度约0℃，并滴加到12.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯在250厘米3二氯甲烷和10厘米3三乙胺中的溶液里，溶液温度保持约0℃。然后该反应混合物在温度约0℃下搅拌1小时，再在温度约20℃下搅拌1小时，并倒入200厘米3蒸馏水中。采用倾析法分离有机相，每次用200厘米3蒸馏水洗涤两次，再用200厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(乙体积计70-30)洗脱之后，得到14.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体，其特征如下：

    -熔点＝152℃

    -1HNMR谱(250MHz，DMSO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.44-1.68和2.00-2.30(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.40(s，3H：ArCH3)；3.35-3.50(mt，3H：1位CH2和9a位H)；3.46(mt，1H：4位H)；3.55(s，3H：COOCH3)；3.60和4.10(2d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.73(s，3H；ArOCH3)；5.54和5.70(2s，各1H：＝CH2)；6.46(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.90-7.40(mt，11H：5位H-6位H-7位H和9位芳族邻位和间位H和OCH3邻位、间位和对位芳族H)。

    实施例2

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    在400厘米3乙醇中，在43.5厘米31M氢氧化钠水溶液存在下，将14.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯加热回流六小时。反应混合物然后在减压下浓缩，并将残余物溶解在250厘米3蒸馏水中。水相每次用200厘米3乙醚洗涤三次，然后用4N盐酸水溶液酸化到pH约2。过滤分离得到的晶体，每次用400厘米3蒸馏水洗涤三次，再用200厘米3石油醚洗涤，在40℃减压干燥，这样得到12.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝142℃

    -1HNMR谱(250MHz，DMSO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.42-1.65-2.00和2.15(4mts，各1H：CH2CH2)；2.40(s，3H：ArCH3)；3.20-3.40(mt，3H：1位CH2和9a位H)；3.55(mt1H：，4位H)；3.60和4.06(2d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.68(s，3H；OCH3)；5.53和5.70(2s，各1H：＝CH2)；6.45(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.95(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；7.03(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；6.90-7.30(mt，9H：5位H-6位H-7位H和OCH3间位芳族H和9位芳族邻位和间位芳族H)。

    实施例3

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸右旋对映体的分离

    500毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸用手性二氧化硅柱，即(3，5-二硝基苯甲酰基)-S-苯基丙氨酸接枝载体分离，用二氯甲烷、异丙醇和正庚烷混合物(以体积计85-10-5)洗脱。回收第二份洗脱馏分(保留时间60分钟)，在减压下浓缩后得到220毫克右旋对映体，其特征如下：

    -熔点＝225℃

    -质谱(IE)：M/Z＝493(M+)和449(M+-CO2)

    -旋光度：[α]36520＝+63.3+/-1.0°(c＝0.5/甲醇)。

    手性二氧化硅可按下述方法制备：

    在6分米3三口瓶中，将948克氨基丙基二氧化硅(100埃-10μm-NH2；Macherey-Nagel)悬浮在36分米3N，N-二甲基甲酰胺中。加入180克N-叔-丁氧基羰基氨基-11-十一烷酸酐，并在温度约20℃下搅拌反应混合物18小时。过滤分离二氧化硅，相继地每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，再每次用2500厘米3N，N-二甲基甲酰胺洗涤两次。将这样洗涤的二氧化硅再悬浮到3升N，N-二甲基甲酰胺中，并加入再加入180克N-叔-丁氧基羰基氨基-11-十一烷酸酐，并在温度约20℃下搅拌反应混合物18小时。过滤分离二氧化硅，相继地每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，每次用2500厘米3四氢呋喃洗涤两次，再每次用2500厘米3甲醇洗涤两次和每次用2500厘米3乙醚洗涤两次，然后在温度约20℃减压下干燥。这样得到971克称为“BOC-C11-C3-二氧化硅”的二氧化硅，呈白色粉末状，其结构采用红外光谱证实，而元素分析结果(测定值)是C％＝9.85；H％＝2.05；N％＝1.05。

    在6分米3三口瓶中，将971克“BOC-C11-C3-二氧化硅”二氧化硅悬浮在2500厘米3二氯甲烷和470克咪唑中。滴加850厘米3二甲基辛基氯代甲硅烷，反应混合物在温度约20℃下搅拌16小时。过滤分离所得到的固体，相继地每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，每次用2500厘米3甲醇洗涤两次，每次用2500厘米3四氢呋喃洗涤两次，每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次和每次用2500厘米3乙醚洗涤两次，然后在温度约20℃减压下干燥。这样得到1179克用名称“BOC-C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示的二氧化硅，呈白色粉末状，其结构采用红外光谱证实，而元素分析结果(测定值)是C％＝13.9；H％＝2.83；N％＝1.16。

    在6分米3三口瓶中，将1178克“BOC-C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅悬浮在2500厘米35％(体积)三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液中。20℃下搅拌。过滤分离二氧化硅，相继地每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，每次用2500厘米3二氯甲烷-二异丙基乙基胺混合物(以体积计70-30)洗涤两次，每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，每次用2500厘米3四氢呋喃洗涤两次，每次用2000厘米3甲醇洗涤两次，和每次用2000厘米3乙醚洗涤两次，然后在温度约50℃减压下干燥。这样得到1080.5克用名称“C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示的二氧化硅，呈白色粉末状，其结构采用红外光谱证实，而元素分析结果(测定值)是C％＝12.6；H％＝2.44；N％＝1.05。

    在6分米3三口瓶中，将1080克“C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅悬浮在2500厘米3用4埃分子筛干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。加入108克N-苯甲酰基-3，5-二硝基-L-苯基丙氨酸和75克N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉。将反应混合物搅拌1夜。用烧结玻璃过滤器过滤分离二氧化硅，然后相继地每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，每次用2500厘米3四氢呋喃洗涤两次，每次用2500厘米3N，N-二甲基甲酰胺洗涤两次和每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次。然后将如此洗涤的二氧化硅再悬浮到2500厘米3N，N-二甲基甲酰胺。相继加入108克N-苯甲酰基-3，5-二硝基-L-苯基丙氨酸和75克N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，然后在20℃搅拌1夜。用烧结玻璃过滤器过滤分离二氧化硅，然后相继地每次用2500厘米3二氯甲烷洗涤两次，每次用2500厘米3四氢呋喃洗涤两次，每次用2500厘米3甲醇洗涤两次和每次用2500厘米3乙醚洗涤两次。在温度约60℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到1093.6克用名称“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”表示的二氧化硅，呈淡黄色粉末状，其结构采用红外光谱证实，而元素分析结果(测定值)是C％＝14.5；H％＝2.4；N％＝1.68。

    在4分米3三口瓶中，将519克“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅悬浮到3000厘米3用4埃分子筛干燥的N，N-二甲基甲酰胺中。在15分钟内加入450厘米3三甲基甲硅烷基咪唑，然后搅拌1夜。过滤分离二氧化硅，并相继地每次用1500厘米3四氢呋喃洗涤两次，每次用1500厘米3甲醇洗涤两次，每次用1500厘米3丙酮洗涤两次和每次用1500厘米3二氯甲烷乙醚洗涤两次。在温度约60℃减压(2.7千帕)下干燥后，得到519克用名称“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-[O-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[O-Si(CH3)3]”表示的二氧化硅，呈淡黄色粉末状，其结构采用红外光谱证实，而元素分析结果(测定值)是C％＝15.3；H％＝1.8；N％＝2.6。

    可以按下述方法制备N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸酐：

    将30.1克N-叔-丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸溶于480厘米3乙酸乙酯中。将该溶液冷却到5℃，然后同时保持在这个温度，在10分钟内添加10.63克1，3-二环己基碳化二亚胺在120厘米3乙酸乙酯中的溶液。在5℃搅拌该反应混合物1小时，然后在约20℃下搅拌16小时。过滤分离所生成的沉淀，并用30厘米3乙酸乙酯洗涤。在温度约30℃减压(2.7千帕)下浓缩滤液。所得到的固体在20℃减压(2.7千帕)下进行干燥。这样得到31克N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸酐，产率约100％。

    可以根据有机化学杂志，41，1350(1976)制备N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸。

    实施例4

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸左旋对映体的分离

    500毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸用手性二氧化硅柱，即(3，5-二硝基苯甲酰基)-S-苯基丙氨酸接枝载体分离，用二氯甲烷、异丙醇和正庚烷混合物(以体积计85-10-5)洗脱。回收第一份洗脱馏分(保留时间47分钟)，在减压下浓缩后得到240毫克左旋对映体，其特征如下：

    -熔点＝225℃

    -质谱(IE)：M/Z＝493(M+)和449(M+-CO2)

    -旋光度：[α]36520＝-76.0+/-1.2°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例5

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    向755毫克(2.17毫摩尔)在实施例1步骤E得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液里，相继加入362毫克(2.17摩尔)2-甲氧基苯基乙酸、456毫克(2.38毫摩尔)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和59毫克(0.43毫摩尔)N-羟基苯并三唑水合物。在室温下搅拌一夜后加入15厘米3二氯甲烷，每次用15厘米3水洗涤两次，再用硫酸镁干燥，在减压下蒸去溶剂。在用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，减压蒸去溶剂之后得到820毫克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝189℃

    -质谱(IE)：M/Z＝495(M+)

    步骤B

    如实施例2一样操作，但是使用819毫克(1.65毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯，在17厘米31M氢氧化钠水溶液和17厘米3甲醇中回流18小时，在25厘米3异丙醚中重结晶之后得到720毫克(74％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝182℃

    -1HNMR谱(400MHz，DMSO d6，温度423K，以ppm表示d)：1.40-1.64-1.95和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；2.41(s，3H：ArCH3)；3.30-3.65(mt，6H：1位CH2-NH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.48(mt，1H：4位H)；3.75(s，3H：OCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；6.46(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位的芳香H；6.96(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位的芳香H)；7.00-7.35(mt，5H：5位H-6位H-7位H-OCH3间位的芳香H)；7.30(AB，4H：9位芳基邻位和间位的芳香H)。

    实施例6

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    将2.07厘米3(16.5毫摩尔)4-溴代茴香醚和402毫克(16.5毫摩尔)切削镁在20厘米3乙醚中的溶液在氩气氛下加热回流三小时。在冷却到0℃之后，添加1.36克(5.5毫摩尔)无水氯化铈，然后在温度约5℃在氩气氛下滴加2克在实施例1步骤B得到的(5.5毫摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在5厘米3无水乙醚中的溶液。反应混合物在约0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌一夜。在冷却到0℃之后，用15厘米3饱和氯化铵水溶液水解该反应介质。采用倾析法分离水相，每次用50厘米3乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，相继地用25厘米3蒸馏水和25厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计60-40)洗脱之后，得到1.345克(51％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝136℃

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用1.343克(2.85毫摩尔)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和4.56厘米3三氟甲磺酸在65厘米3二氯甲烷中的溶液，在温度约0℃下30分钟，然后在室温下一夜，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到863毫克(67％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝127℃

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用839毫克(1.85毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.35克(5.5毫摩尔)甲酸铵，在0.27克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在20厘米3甲醇中，加热回流3小时，在30厘米3戊烷中搅拌所得到的蛋白酥皮样物质之后，得到559毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝112℃

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是使用548毫克(1.51毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、251毫克(1.51毫摩尔)2-甲氧基苯基乙酸、318毫克(1.66毫摩尔)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和41毫克(0.3毫摩尔)N-羟基苯并三唑水合物在15厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到575毫克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝169℃

    -质谱(IE)：M/Z＝511(M+)

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用566毫克(1.1毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在11.5厘米31M氢氧化钠水溶液和7.5厘米3甲醇中回流18小时，在10厘米3异丙醚中重结晶之后，得到385毫克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝163℃

    -1HNMR谱(400MHz，DMSO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.36-1.61-1.90和2.07(4mts，各1H：CH2CH2)；3.30-3.65(mt，6H：1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.46(mt，1H：4位H)；3.73(宽s，3H：OCH3)；3.80(s，3H：9位芳族OCH3)；4.15(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；6.45(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.90(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；6.96(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；7.06(d，J＝8Hz，2H：9位芳族OCH3邻位H)；7.00-7.30(mt，5H：5位H-6位H-7位H和OCH3间位芳族H)；7.30(d，J＝8Hz，2H：9位芳族OCH3间位芳族H)。

    实施例7

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例6步骤A一样操作，但是使用1.34克(6.6毫摩尔)4-溴代硫代茴香醚和161毫克(6.6毫摩尔)切削镁在4厘米3乙醚中的溶液加热回流三小时，然后相继加入543毫克(2.2毫摩尔)无水氯化铈，和800毫克(2.2毫摩尔)在实施例1步骤B得到的(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在2厘米3乙醚中的溶液。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到679毫克(63％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-甲硫基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝124-6℃

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用676毫克(1.39毫摩尔)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-甲硫基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和2.22厘米3三氟甲磺酸在34厘米3二氯甲烷中的溶液，在温度约0℃下30分钟，然后在室温下70小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到366毫克(56％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝105-7℃

    步骤C

    将246毫克(0.52毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在10厘米3二氯甲烷中的溶液在氩气氛下冷却到0℃。这时加入115毫克(0.79毫摩尔)氯代甲酸2-氯乙酯，然后在室温下搅拌一夜。在减压下浓缩溶剂之后，残余物在10厘米3含有1.5厘米31M盐酸甲醇溶液的甲醇中加热回流4小时。将生成的晶体脱水，每次用1厘米3冰冷甲醇洗涤两次，然后在10厘米30.1M氢氧化钠溶液中搅拌中和。在用二氯甲烷萃取和浓缩至干之后，得到145毫克(62％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮样物质状，其特征如下：

    -熔点＝90-4℃

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是使用145毫克(0.38毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、64毫克(0.38毫摩尔)2-甲氧基苯基乙酸、91毫克(0.42毫摩尔)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和10毫克(0.076毫摩尔)N-羟基苯并三唑水合物在5厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计先80-20，后70-30)洗脱之后，得到182毫克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)--2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝137℃

    -质谱(IE)：M/Z＝527(M+)

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用180毫克(0.34毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在3.7厘米31M氢氧化钠水溶液和3.7厘米3甲醇中回流18小时，在5厘米3异丙醚中重结晶之后，得到144毫克(81％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲硫基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝145℃

    -1HNMR谱(250MHz，DMSO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.40-1.63-1.92和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；2.59(s，3H：SCH3)；3.30-3.70(mt，6H：1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.50(mt，1H：4位H)；3.73(宽s，3H：OCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；6.48(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.92(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；7.00(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；7.05-7.35(mt，5H：5位H-6位H-7位H和OCH3间位芳族H)；7.35和7.45(2个宽d，J＝8Hz，每个2H：9位芳族邻和间位芳族H)。

    实施例8

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例6步骤A一样操作，但是使用6.1厘米31M4-溴代苯基溴化镁在乙醚中的溶液，然后相继加入1.36克(5.5毫摩尔)无水氯化铈，和2克在实施例1步骤B所得到的(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3乙醚中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，先用环己烷，后用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计60-40)洗脱之后，得到507克(20％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝163℃

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用433毫克(0.94毫摩尔)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.51厘米3三氟甲磺酸在20厘米3二氯甲烷中的溶液，在温度约0℃下30分钟，然后在室温下70小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，先用环己烷，后用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到360毫克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝157℃

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用358毫克(0.81毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和153毫克(2.43毫摩尔)甲酸铵，在120毫克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在20厘米3甲醇中，加热回流3小时，在15厘米3戊烷中搅拌所得到的蛋白酥皮样物质之后，得到236毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝163℃

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是使用235毫克(0.67毫摩0尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、112毫克(0.67毫摩尔)2-甲氧基苯基乙酸、142毫克(0.74毫摩尔)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和19毫克(0.076毫摩尔)N-羟基苯并三唑水合物在10厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计先90-10，后80-20)洗脱之后，得到230毫克(68％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝216℃

    -质谱(IE)：M/Z＝499(M+)

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用228毫克(0.45毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在4.7厘米31摩尔氢氧化钠水溶液和5厘米3甲醇中回流18小时，在5厘米3异丙醚中重结晶之后，得到171毫克(77％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝250℃

    -1HNMR谱(400MHz，DMSO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.40-1.64-1.95和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；2.41(s，3H：ArCH3)；3.30-3.65(mt，6H：1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和在9a位H)；3.48(mt，1H：4位H)；3.75(s，3H：OCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；6.46(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.90(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；6.96(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；7.00-7.35(mt，5H：5位H-6位H-7位H和OCH3间位芳族H)；7.30(限制AB，4H：9位芳族邻位和间位芳族H)。

    实施例9

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例6步骤A一样操作，但是使用2.42厘米31M间甲苯基溴化镁在四氢呋喃中的溶液，然后相继添加543毫克(2.2毫摩尔)无水氯化铈，和800毫克(2.2毫摩尔)在实施例1步骤B得到的(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在10厘米3无水乙醚中的溶液。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，先用环己烷，后用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到505毫克(50％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝117-9℃

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用669毫克(1.47毫摩尔)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和2.35厘米3三氟甲磺酸在33厘米3二氯甲烷中的溶液，在温度约0℃下30分钟，然后在室温下48小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到582毫克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝113-5℃

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用578毫克(1.27毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和241毫克(3.82毫摩尔)甲酸铵，在185毫克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在20厘米3甲醇中，加热回流3小时，在10厘米3戊烷中搅拌所得到的蛋白酥皮样物质之后，得到412毫克(93％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝103℃

    步骤D

    如实施例6步骤A一样操作，但是使用409毫克(1.18毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、196毫克(1.18毫摩尔)2-甲氧基苯基乙酸、248毫克(1.29毫摩尔)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和32毫克(0.076毫摩尔)N-羟基苯并三唑水合物在12厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，先用环己烷，后用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到509毫克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝132℃

    -质谱(IE)：M/Z＝495(M+)

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用506毫克(1.02毫摩尔)-(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在10.3厘米31M氢氧化钠水溶液和7厘米3甲醇中回流18小时，在5厘米3异丙醚中重结晶之后，得到424毫克(87％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝138℃

    -1HNMR谱(250MHz，DMSO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.40-1.66-1.95和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；2.43(s，3H：ArCH3)；3.30-3.65(mt，6H：1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.48(mt，1H：4位H)；3.73(宽s，3H：OCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；6.45(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.92(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；6.98(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；7.00-7.35(mt，8H：5位H-6位H-7位H-9位芳基OCH3间位芳族H和CH3邻位和对位芳族H)；7.40(t，J＝8Hz，1H：9位芳基CH3间位芳族H)。

    实施例10

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例6步骤A一样操作，但是使用1.56厘米3(12.4毫摩尔)3-溴代茴香醚和302毫克(12.4毫摩尔)切削镁在5厘米3无水乙醚中回流一小时，然后相继加入1.02克(4.13毫摩尔)无水氯化铈，和1.5克(4.13毫摩尔)在实施例1步骤B得到的(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在8厘米3乙醚中的溶液。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，先用环己烷，再用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到945毫克(48％)-(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(3-甲氧基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝118℃

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用941克(1.99毫摩尔)-(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(3-甲氧基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和3.19厘米3三氟甲磺酸在45厘米3二氯甲烷中的溶液，在温度约0℃下30分钟，然后在室温下48小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷，然后用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到755毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝117℃

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用747毫克(1.65毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和311毫克(4.94毫摩尔)甲酸铵，在240毫克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在18厘米3甲醇中加热回流3小时，在10厘米3戊烷中搅拌所得到的蛋白酥皮样物质之后，得到501毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝96-8℃

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是使用500毫克(1.38毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、229毫克(1.38毫摩尔)2-甲氧基苯基乙酸、2 91毫克(1.52毫摩尔)1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和37毫克(0.27毫摩尔)N-羟基苯并三唑水合物在14厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷，然后用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到451毫克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝128℃

    -质谱(IE)：M/Z＝511(M+)

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用450毫克(0.88毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在4.7厘米31M氢氧化钠水溶液和5厘米3甲醇中回流18小时，在10厘米3异丙醚中重结晶之后，得到391毫克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲氧基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝135℃

    -1HNMR谱(250MHz，DMSO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.40-1.63-1.94和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；3.35-3.70(mt，6H：1位CH2-NCOCH2Ar-3位CH2的1H和9a位H)；3.50(mt，1H：4位H)；3.73(宽s，3H：OCH3)；3.87(s，3H：9位芳族OCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；6.48(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.85-7.35(mt，10H：5位H-6位H-7位H和OCH3邻位、间位和对位芳族H和9位芳基OCH3邻位和对位芳族H)；7.43(t，J＝8Hz，1H：9位芳基OCH3间位芳族H)。

    实施例11

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]-异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    将2.3厘米34-溴-邻二甲苯和0.42克切削镁在20厘米3乙醚和20厘米3四氢呋喃混合物中的溶液加热回流一小时。在冷却到-7℃之后，添加3.11克(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3乙醚中的溶液。将反应混合物在温度约25℃下搅拌4小时，然后用50厘米3饱和氯化铵水溶液水解。采用倾析法分离水相，并用25厘米3乙酸乙酯萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到1.995克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(4-二甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，其原样用于下述步骤，特征如下：

    -质谱(IE)＝M/Z＝469(M+)和410(M+-CO2)。

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用1.99克上述步骤得到的混合物在100厘米3二氯甲烷中保持在约-5℃的溶液，和3.7厘米3三氟甲磺酸，在约25℃下搅拌72小时，得到1.63克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)＝M/Z＝451(M+)

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用1.63克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3甲醇中的溶液，和0.68克甲酸铵，在0.41克10％(重量/重量)钯/碳存在下加热回流2小时，得到0.79克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)＝M/Z＝361(M+)

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是使用0.79克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.44克2-甲氧基苯基乙酸、0.5克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐和0.35克N-羟基苯并三唑水合物在35厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用37克硅胶(230-400目)快速层析纯化，用纯二氯甲烷，再用二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计99-1)洗脱之后，得到0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈蛋白酥皮状，其按如下重结晶：将该蛋白酥皮样物质溶解在5厘米3无水乙醇中，加入水直到出现浑浊，冷却一小时至约0℃。这样得到0.16g黄色粉状的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝88℃

    -质谱(IE)：M/Z＝509(M+)

    实施例12

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用637毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在1.9厘米31M氢氧化钠水溶液和60厘米3乙醇中回流18小时，在5厘米3异丙醚中重结晶之后，得到176毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝257℃

    -质谱(IE)：M/Z＝495(M+)和451(M+-CO2)。

    实施例13

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-苄基氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚

    在1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液中，滴加0.19厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在温度约20℃搅拌2小时，然后冷却到温度约0℃，并滴加到0.22厘米3苯甲胺在10厘米3二氯甲烷和0.57厘米3三乙胺中的溶液中，同时保持温度约0℃。将反应混合物在温度约0℃搅拌15分钟，然后在温度约20℃搅拌2小时，再倒入50厘米3蒸馏水中。采用倾析法分离有机相，用50厘米3蒸馏水洗涤，再用50厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50-50)洗脱之后，得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-N-苄基氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝227℃

    -1HNMR谱(300MHz，DMSO d6，温度413K，以ppm表示d)：1.40-1.64-2.02和2.15(4mts，各1H：CH2CH2)；2.39(s，3H：ArCH3)；3.31和3.40(分别为mt和宽d，J＝13Hz，各1H：1位CH2)；3.50和4.20(分别为mt和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.59(mt，1H：9a位H)；3.61(宽s，1H：4位H)；3.71(s，3H：ArOCH3)；4.22(限制AB，2H：CH2NAr)；5.52和5.67(2s，各1H：＝CH2)；6.44(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.95(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；7.01(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；6.95-7.35(mt，14H：5位H-6位H-7位H-OCH3间位芳族H-9位芳族邻位和间位芳族H和苄基芳族H)；7.75(mf，1H：CHNH)。

    实施例14

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄基酯

    如实施例13一样操作，但是使用2.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在20厘米3含有2滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液，0.48厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液和0.8克O-苄基羟胺盐酸盐在2.1厘米3三乙胺和20厘米3二氯甲烷混合物中的溶液。得到2.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄基酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝227℃

    -1HNMR谱(300MHz，DMSO d6，温度413K，以ppm表示d)：1.38-1.61-1.98和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；2.39(s，3H：ArCH3)；3.26和3.38(分别为dd和非常宽d，J＝13Hz和9Hz和J＝13Hz，各1H：1位CH2)；3.46和4.14(分别为d和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.52(dt，J＝9和3Hz，1H：9a位H)；3.72(s，3H：ArOCH3)；4.63和4.70(2d，J＝11Hz，各1H：OCH2Ar)；5.52和5.68(分别为s和宽s，各1H：＝CH2)；6.44(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.95(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；7.00-7.40(mt，14H：5位H-6位H-7位H-OCH3间位和邻位芳族H-9位芳族邻位和间位H和苄基芳族H)；10.83(mf，1H：CHNH)。

    实施例15

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚

    在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3含有1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液中，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在温度约20℃搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶解在10厘米3二噁烷中，再滴加到10厘米32.5N氨水溶液中，同时保持温度约0℃。将反应混合物在温度约0℃再搅拌1小时，然后过滤。相继地每次用50厘米3蒸馏水洗涤三次，再用50厘米3异丙醚洗涤，然后在温度约40℃减压下干燥。在甲醇中重结晶后于是得到0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基甲酰基-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝＞260℃

    -1HNMR谱(300MHz，DMSO d6，温度413K，以ppm表示d)：1.38-1.60-1.98和2.12(4mts，各1H：CH2CH2)；2.39(s，3H：ArCH3)；3.26和3.36(分别为dd和非常宽d，J＝13Hz和9Hz和J＝13Hz，各1H：1位CH2)；3.48和4.16(分别为d和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.50(dt，J＝9和3Hz，1H：9a位H)；3.56(mt，1H：4位H)；3.72(s，3H：ArOCH3)；5.52和5.68(分别为s和宽s，各1H：＝CH2)；6.42(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.70(mf，2H：CONH2)；6.95(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；7.03(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；7.00-7.40(mt，9H：5位H-6位H-7位H-OCH3间位芳族H和9位芳族邻位和间位H)。

    实施例16

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸

    在冷却到约-15℃的1.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄基酯在10厘米3硝基甲烷和10厘米3二氯甲烷混合物中的溶液里，加入0.61厘米3茴香醇，再加入0.72克氯化铝。将反应混合物在温度约20℃搅拌一小时，然后在减压下浓缩。将残余物用50厘米31M盐酸水溶液溶解，再每次用50厘米3二氯甲烷萃取2次。合并萃取液，相继地用50厘米3蒸馏水、50厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在在减压下浓缩。残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计90-10)洗脱。在乙腈中重结晶后，得到0.75克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸，呈乳油状，其特征如下：

    -熔点＝252℃

    -1HNMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，温度413K，以ppm表示d)：1.36-1.60-1.98和2.08(4mts，各1H：CH2CH2)；2.39(s，3H：ArCH3)；3.26和3.30-3.45(分别为dd和mt，J＝13Hz和9Hz，各1H：1位CH2)；3.43和4.12(分别为d和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.50(dt，J＝9和3Hz，1H：9a位H)；3.56(mt，1H：4位H)；3.72(s，3H：ArOCH3)；5.52和5.68(分别为s和宽s，各1H：＝CH2)；6.42(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.95(宽t，J＝7.5Hz，1H：OCH3对位芳族H)；7.03(宽d，J＝7.5Hz，1H：OCH3邻位芳族H)；7.00-7.40(mt，9H：5位H-6位H-7位H-OCH3间位芳族H-9位芳族邻位和间位H)。在室温下，我们观察到可交换的信号：8.70(mf，1H：CONH)；10.65(mf，1H：OH)。

    实施例17

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺

    在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。反应混合物在温度约20℃搅拌二小时，然后冷却到温度约0℃，并倒入冷却到温度约0℃的0.26厘米33-(氨甲基)吡啶和0.7厘米3三乙胺在10厘米3二氯甲烷中的溶液中。反应混合物在温度约0℃下搅拌十五分钟，然后在温度约20℃搅拌两小时，再倒入100厘米3蒸馏水中。采用倾析方法分离水相，并每次用50厘米3二氯甲烷萃取两次。合并有机相，先用50厘米3蒸馏水，后用50厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压下浓缩。残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计95-5)洗脱，在异丙醇中回流结晶后，得到1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下：

    -熔点＝234℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.40-1.62和1.90-2.20(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.39(s，3H：ArCH3)；3.20-3.40(限制AB，2H：1位CH2)；3.44(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的1H)；3.55-3.65(mt，2H：4位CH，9a位CH)；3.68(s，3H：ArOCH3)；4.10-4.35(mt，3H：3位CH2的另一H和NCH2Ar)；5.51和5.68(2s，各1H：＝CH2)；6.42(宽d；J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90-7.50(mt，13H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H-4-甲基苯基的芳族H-吡啶基4位的H和吡啶基5位的H)；8.05((mf，1H：CONH)；8.39(宽s，1H：吡啶基2位H)；8.44(宽d，J＝5Hz，1H：吡啶基6位H)。

    实施例18

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋对映体的分离

    按每次1克注射12次，将12克实施例17得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺注射到Whelk 01(SS)手性硅胶柱进行分离，用正庚烷-二氯甲烷-丙醇(以体积计50-50-2)洗脱。回收第一个洗脱馏分(保留时间42分钟)，在减压下浓缩溶剂之后得到4.78克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺右旋对映体，其特征如下：

    -熔点＝210℃

    -质谱(IE)＝M/Z＝583(M+)

    -旋光度：[a]36520+104.6+/-1.6°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例19

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋对映体的分离

    按每次1克注射12次，将12克实施例17得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，注射到Whelk 01(SS)手性硅胶柱进行分离，用正庚烷-二氯甲烷-丙醇(以体积计50-50-2)洗脱。回收第二个洗脱馏分(保留时间65分钟)，在减压下浓缩溶剂之后得到4.86克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺左旋对映体，其特征如下：

    -熔点＝210℃

    -质谱(IE)＝M/Z＝583(M+)

    -旋光度：[a]36520＝+102.2.6+/-1.5°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例20

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺

    如实施例17一样操作，但是使用1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、1滴N，N-二甲基甲酰胺、0.24厘米3草酰氯、0.26厘米34-(氨甲基)吡啶和0.7厘米3三乙胺。在异丙醇和异丙醚等体积混合物中结晶之后，得到0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(4-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下：

    -熔点＝202℃

    实施例21

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸甲酯

    在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺的溶液里，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。其反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后倒入冷却到温度0℃的0.21克O-甲基-羟胺在1.05厘米3三甲胺和10厘米3二氯甲烷混合物的溶液中。将反应混合物在温度约0℃搅拌30分钟，然后在温度约20℃搅拌一小时，再倒入50厘米3蒸馏水中。采用倾析方法分离有机相，再每次用50厘米3蒸馏水洗涤两次，每次用20厘米31摩尔氢氧化钠水溶液洗涤两次，用50厘米3蒸馏水、50厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在在减压下浓缩。在20厘米3异丙醇中回流重结晶之后，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝256℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.38-1.62和1.90-2.20(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.40(s，3H：ArCH3)；3.15-3.45(分别为dd和mt，J＝12Hz和9Hz，2H：1位CH2)；3.30-3.60(mt，3H：9a位CH-4位CH和3位CH2的1H)；3.48(s，3H：NOCH3)；3.71(s，3H：ArOCH3)；4.14(宽d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H〕；5.52和5.69(2s，各1H：＝CH2)；6.43(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.90-7.40(mt，11H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H和4-甲基苯基的芳族H)。

    实施例22

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′，N′二甲基甲酰肼

    在1.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺的溶液里，滴加0.24厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。其反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后倒入冷却到温度0℃的0.2厘米3N，N-二甲基肼和0.7厘米3三乙胺在10厘米3二氯甲烷中的溶液里。将反应混合物在温度约0℃搅拌30分钟，然后在温度约20℃搅拌一小时，再倒入50厘米3蒸馏水中。采用倾析方法分离有机相，再用50厘米3蒸馏水洗涤，每次用25厘米31摩尔氢氧化钠水溶液洗涤两次，用50厘米3蒸馏水、50厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱，并在50厘米3异丙醇-异丙醚混合物(以体积计1-9)中重结晶之后，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′，N′二甲基甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝230℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.38-1.60和1.90-2.20(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.40(s，3H：ArCH3)；2.47(s，6H：N(CH3)2)；3.21和3.35(分别为dd和mt，J＝12Hz和9Hz，各1H：1位CH2)；3.40和4.19(分别为d和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.50-3.65(mt，2H：9a位CH和4位CH)；3.71(s，3H：ArOCH3)；5.51和5.69(2s，各1H：＝CH2)；6.42(宽d；J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.90-7.40(mt，11H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H和4-甲基苯基的芳族H)；8.41(mf，1H：CONH)。

    实施例23

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼

    如实施例22一样操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、一滴N，N-二甲基甲酰胺，0.095厘米3草酰氯、0.098厘米3N-苯基肼和0.28厘米3三乙胺，在10厘米3异丙醚中重结晶之后，得到0.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝220℃

    实施例24

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′，N′-五亚甲基甲酰肼

    如实施例22一样操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、一滴N，N-二甲基甲酰胺，0.095厘米3草酰氯、0.095厘米31-氨基哌啶和0.28厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，在异丙醚中重结晶之后，得到0.06克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′，N′-五亚甲基甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝220℃

    实施例25

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-3a-苯磺酰基氨基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚

    在0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在5厘米3二氯甲烷和一滴N，N-二甲基甲酰胺中的溶液里，滴加0.096厘米3草酰氯在0.5厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后倒入0.12克60％氢化钠在凡士林中的悬浮液和0.31克苯磺酰胺在5厘米3N，N-二甲基甲酰胺中的混合物里。将反应混合物在温度约20℃下搅拌3天。然后加入10厘米3蒸馏水，该混合物每次用20厘米3二氯甲烷萃取两次。合并有机相，再用20厘米3蒸馏水洗涤，然后用20厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计98-2)洗脱，并在异丙醚中重结晶之后，得到0.005克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)--3a-苯磺酰基氨基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚，其特征如下：

    -熔点＝约166℃

    -1HNMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.35-1.58-1.97和2.09(4mts，各1H：CH2CH2)；2.39(s，3H：ArCH3)；3.20和3.31(分别为dd和宽d，J＝12.5Hz和9Hz和J＝12.5Hz，各1H：1位CH2)；3.40-3.50(mt，1H：9a位CH)；3.45和4.14(分别为dd和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.59(mt，1H：4位CH)；3.66(s，3H：ArOCH3)；5.45和5.65(2s，各1H：＝CH2)；6.35(mt，1H：8位H)；6.85-7.60(mt，14H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H-4-甲基苯基的芳族H-苯磺酰基间位芳族H和苯基磺酰基对位芳族H)；7.77(d，J＝8Hz，2H：苯磺酰基邻位芳族H)；8.00(宽s，1H：CONH)。

    实施例26

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基)甲基甲酰胺

    在0.29克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺在8厘米3氯仿中的溶液里，加入0.20克碳酸钠和6厘米3蒸馏水。将反应混合物冷却到温度约0℃，添加0.11克间氯过苯甲酸。将反应混合物在温度约2℃下搅拌1小时，然后在温度约20℃下搅拌22小时。再加入0.22克间氯过苯甲酸，将反应混合物在温度约20℃下搅拌4小时，然后用10厘米3二氯甲烷稀释。采用倾析方法分离有机相，每次用5厘米310％亚硫酸钠水溶液洗涤三次，每次用5厘米310％饱和碳酸氢钠水溶液和用5厘米3蒸馏水洗涤三次，用硫酸镁干燥并在在减压下浓缩。残余物在8厘米3乙酸异丙酯中重结晶之后，得到0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(N-氧代-3-吡啶基)甲基甲酰胺，其特征如下：

    -熔点＝250℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.40-1.62和1.90-2.25(3mts，分别为1H：1H和2H：CH2CH2)；2.40(s，3H：ArCH3)；3.20-3.50(限制AB，2H：1位CH2)；3.44(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的1H)；3.50-3.65(mt，1H：9a位CH)；3.57(mt，1H：4位CH)；3.70(s，3H：ArOCH3)；4.00-4.30(mt，3H：3位CH2的另一H和NCH2Ar)；5.51和5.68(2s，各1H：＝CH2)；6.41(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90-7.40(mt，13H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H-N-氧代吡啶基4位H-N-氧代吡啶基5位H和4-甲基苯基芳族H)；8.00(宽s，1H：N-氧代吡啶基2位H)；8.05(宽d，J＝5Hz，1H：N-氧代吡啶基6位H)；8.11(宽t，J＝5Hz，1H：CONH)。

    实施例27

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼

    在0.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，相继加入0.21克4-甲氧基苯基肼盐酸盐、0.23克1-乙基-3-[(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、0.08克N-羟基苯并三唑水合物和0.17克三乙胺。反应混合物在温度约20℃下搅拌20小时，然后用10厘米3二氯甲烷稀释。有机相每次用10厘米3蒸馏水洗涤三次，在3S黑存在下用硫酸镁干燥并在在减压下浓缩。通过在10厘米3乙酸异丙酯中重结晶之后，得到0.36克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(4-甲氧基苯基)甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝180℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.40-1.62和1.90-2.25(3mts，分别为1H：1H和2H：CH2CH2)；2.38(s，3H：ArCH3)；3.25(dd，J＝12和9Hz，1H：1位CH2的1H)；3.39(宽d，J＝12Hz，1H：1位CH2的另一H)；3.48和4.22(分别为d和宽d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.56(mt，1H：9a位CH)；3.60-3.75(mt，1H：4位CH)；3.68(s，6H：2个ArOCH3)；5.52和5.69(2s，各1H：＝CH2)；6.42(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.56和6.69(2d，J＝8Hz，各2H：OCH3邻位和间位芳族H)；6.80(宽s，1H：ArNH)；6.90-7.40(mt，11H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基的芳族H和4-甲基苯基的芳族H)；9.46(宽s，1H：-CONH)。

    实施例28

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼

    如实施例27一样操作，但是使用0.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.14厘米3N-甲基-N-苯基肼、0.23克1-乙基-3-[(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、80毫克N-1-羟基苯并三唑水合物和0.17克三乙胺。在5厘米3异丙醇中重结晶之后，得到0.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-甲基-N′-苯基甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝240℃

    实施例29

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(2-甲基苯基)甲酰肼

    如实施例27一样操作，但是使用0.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.16克N-(2-甲基苯基)肼盐酸盐、0.19克1-乙基-3-[(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、60毫克N-1-羟基苯并三唑水合物和0.14克三乙胺。在7.5厘米3乙酸异丙酯中重结晶之后，得到0.28克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(2-甲氧基苯基)甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝235℃。

    实施例30

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体的分离

    如实施例3一样操作，用载带N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯丙氨酸接枝的手性二氧化硅柱，分离在实施例5得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸。回收用二氯甲烷、异丙醇和正庚烷混合物(以体积计85-10-5)所洗脱的第二馏分，在减压下浓缩之后得到70毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，其特征如下：

    -熔点＝205℃

    -质谱(IE)＝M/Z＝481(M+)

    -旋光度：[a]36520＝+59.5.6+/-0.9°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例31

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    在用戊烯稳定的6.3克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在60厘米3中的溶液中，在氩气氛下加入7.1厘米31，4-苯并二噁烷；该溶液用冰水浴冷却，并在5分钟内倒入10.7厘米399％三氟甲磺酸。在冷浴中搅拌之后，将温度再升到约20℃，在此温度下在氩气氛下搅拌21小时。这时倒入200厘米3蒸馏水，然后300厘米3乙酸乙酯。采用倾析方法分离有机相，再每次用180厘米31N氢氧化钠水溶液洗涤三次，再用240厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下蒸发有机相，得到10.8克油。这种油用直径8厘米的装有430克硅胶(230-400目)的柱进行快速层析纯化，相继用1分米3环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计98-2)，再用2分米3环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)，然后环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱，回收每个馏分为30厘米3的多个馏分。在减压下浓缩溶剂之后，得到5.41克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)＝M/Z＝481(M+)

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.45-1.65和2.40-2.55(3mts，分别为1H：1H和2H：CH2CH2)；2.31和3.20(2d，J＝10Hz，各1H：3位CH2)；2.35-2.45(mt，1H：1位CH2的1H)；2.81(d，J＝10，1H：1位CH2的另一H)；3.00-3.20(mt，1H：9a位CH)；3.30-3.45和3.71(分别为mt和宽d，J＝13Hz，各1H：NCH2Ar)；3.39(宽d，1H：4位CH)；3.55(s，3H：COOCH3)；4.31(s，4H：OCH2CH2O)；6.63(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.85-7.40(mt，11H：5位H-6位H-7位H-苄基芳族H和1-4-苯并二噁烷的芳族H)。

    步骤B

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用5.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、2.16克甲酸铵、1.35克10％(重量/重量)氢氧化钯/碳，在80厘米3甲醇中回流5小时，得到4克不纯的3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(DCI)：M/Z＝392(M+H+)

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.275克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在5厘米3含有4滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液，滴加0.2厘米3草酰氯在7厘米3二氯甲烷中的溶液。反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后冷却到温度约0℃；这时在20分钟内加入0.73克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在15厘米3二氯甲烷中的溶液，然后加入0.4厘米3三乙胺。反应混合物在相同温度下搅拌一小时，倒入100厘米3蒸馏水；用二氯甲烷稀释以便使有机相达到约200厘米3。通过加入10厘米332％氨水溶液将pH升到11，倾析水相，然后有机相相继地用100厘米31N盐酸水溶液洗涤，然后用100厘米3蒸馏水洗涤，再用100厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤。在用硫酸镁干燥之后，蒸去有机相，得到0.75克油，该油用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计60-40)洗脱，回收每个馏分为10厘米3的多个馏分。将含有良好产物的馏分(140-650厘米3)合并，并蒸发，但不蒸发至干，得到一种油，再将该油溶解在异丙醚中，这样得到465毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝184℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝551(M+)

    -1HNMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，温度403K，以ppm表示d)：1.40-1.58-1.96和2.12(4mts，各1H：CH2CH2)；3.25-3.45(mt，3H：1位CH2和9a位CH)；3.42(mt，1H：4位CH)；3.52(s，3H：COOCH3)；3.60和4.06(分别为d和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.73(s，3H：ArOCH3)；4.31(s，4H：OCH2CH2O)；5.54和5.68(2s，各1H：＝CH2)；6.51(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.75-7.35(mt，10H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H和1-4-苯并二噁烷基芳族H)。

    实施例32

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用在上述实施例得到的5.43克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，和40厘米31M氢氧化钠水溶液，在150厘米3二噁烷中回流16小时，然后添加50厘米31M氢氧化钠水溶液，回流4小时，再加入3.5厘米310N氢氧化钠水溶液，回流16小时，在异丙醚中溶解之后得到3.76克浅灰褐色固体。通过溶于50厘米3无水乙醇中，然后用12.5厘米3蒸馏水稀释，得到2.64克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝78℃

    -质谱(IE)＝M/Z＝537(M+)

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO，温度383K，以ppm表示d)：1.38-1.57-1.94和2.11(4mts，各1H：CH2CH2)；3.20-3.45(mt，3H：1位CH2和9a位CH)；3.42(mt，1H：4位CH)；3.59和4.06(分别为d和宽d，J＝13Hz，各1H：3位CH2)；3.73(s，3H：ArOCH3)；4.31(s，4H：OCH2CH2O)；5.54和5.69(2s，各1H：＝CH2)；6.50(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.75-7.40(mt，10H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H和1-4-苯并二噁烷芳族H)。

    实施例33

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺

    如实施例13一样操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.24厘米3草酰氯、0.5厘米3N，N-二甲基甲酰胺，在20厘米3二氯甲烷中2小时，然后蒸发至干，溶解于20厘米3二氯甲烷中，添加0.09厘米33-氨基甲基吡啶和0.26厘米3三乙胺在15厘米3二氯甲烷中的溶液；然后在温度约20℃下搅拌18小时之后，相继倒入50厘米3蒸馏水和40厘米31M氢氧化钠水溶液；用200厘米3二氯甲烷稀释；倾析并每次用100厘米31M盐酸水溶液洗涤有机相两次，再用200厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，最后用硫酸镁干燥，得到0.38克黄-绿色蛋白酥皮样物质，它在异丙醚中重结晶得到249毫克黄色固体，该固体再用MERCK 60F254硅胶制备板纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计90-10)洗脱。这样得到橙色油，将它溶解于异丙醚中，得到165毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝228℃

    -质谱(IE)＝M/Z＝627(M+)

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SOd6，温度373K，以ppm表示d)：1.38-1.56-1.93和2.10(4mts，各1H：CH2CH2)；3.20-3.55(mt，3H：1位CH2和9a位CH)；3.43(d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的1H)；3.57(宽s，1H：4位CH)；3.71(s，3H：ArOCH3)；4.05-4.30(mt，3H：3位CH2的另一H和NCH2Ar)；4.31(s，4H：OCH2CH2O)；5.52和5.70(2s，各1H：＝CH2)；6.48(mt，1H：8位H)；6.75-7.45(mt，12H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H-1-4-苯并二噁烷芳族H-吡啶基4位H和吡啶基5位H)；8.10(mt，1H：CONH)；8.38(宽s，1H：吡啶基2位H)；8.45(宽d，J＝5Hz，1H：吡啶基6位H)。

    实施例34

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺右旋对映体的分离

    如实施例18一样操作，但是使用17克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，分10次相继注射到Whelk 01(SS)手性硅胶柱上，用正庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以体积计70-30-0.05)洗脱，并分离出第一个洗脱馏分(保留时间＝45分钟)，在减压下浓缩溶剂之后得到8.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺右旋对映体，呈白色粉末状，其特征如下：

    -质谱(IE)＝M/Z＝627(M+)

    -旋光度：[a]36520＝+103.2+/-1.5°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例35

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺左旋对映体的分离

    如实施例19一样操作，但是使用17克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，分10次相继注射到Whelk 01(SS)手性硅胶柱上，用正庚烷-乙醇-三乙胺混合物(以体积计70-30-0.05)洗脱，并分离出第二个洗脱馏分(保留时间＝67分钟)，在减压下浓缩溶剂之后得到6.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺左旋对映体，呈白色粉末状，其特征如下：

    -质谱(IE)＝M/Z＝627(M+)

    -旋光度：[a]36520＝-102+/-1.5°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例36

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(2-噻吩基甲基)甲酰胺

    如实施例33一样操作，但是使用在20厘米3二氯甲烷中的0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.24厘米3草酰氯、0.1厘米3N，N-二甲基甲酰胺，然后加入在15厘米3二氯甲烷中的0.1厘米32-(氨甲基)噻吩、0.26厘米3三乙胺，在冻干之后得到29毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英-6-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，呈粉末状，其特征如下：

    -熔点＝134℃

    -质谱(IE)＝M/Z＝632(M+)。

    实施例37

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用在戊烯稳定下的3.49克(3aRS，4SR，7aRS)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3二氯甲烷中的溶液、3.34厘米31，2，3-三甲基苯和5.1厘米3三氟甲磺酸；在温度约20℃下搅拌18小时后，添加2.8厘米3三氟甲磺酸酐，再搅拌18小时。这样得到263毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝159℃，

    -质谱(IE)＝M/Z＝523(M+)。

    步骤B

    如实施例2一样操作，但是使用192毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.55厘米31N氢氧化钠水溶液和20厘米3乙醇中回流18小时，在5厘米3异丙醇中重结晶之后得到69.3毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-(3，4，5-三甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝＞260℃，

    -质谱(IE)＝M/Z＝509(M+)。

    实施例38

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例1步骤C一样操作，但是使用1.33厘米32-溴代甲苯、0.27克切削镁和2克(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后得到2.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈可原样用于以后合成的淡黄色蛋白酥皮样物质状。

    步骤B

    在保持温度0℃的2.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加3.2厘米3三氟甲磺酸和3厘米3二氯甲烷混合物。将反应混合物在温度0℃下搅拌30分钟，然后在温度20℃下搅拌20小时，再冷却到温度0℃。通过加入1M氢氧化钠水溶液将混合物的pH调到8。采用倾析方法分离水相，每次用50厘米3二氯甲烷萃取3次。合并有机相，再每次用100厘米3蒸馏水洗涤3次、100厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这样得到1.9克(3aRS，4SR)-2-苄基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基-1，3，3a，4，5，6-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油状，可原样用于以后的合成，其特征如下：

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3加几滴CD3COODd4，以ppm表示d)：1.90(mt，1H：5位CH2的1H)；2.17(s，3H：ArCH3)；2.40-2.55(mt，2H：5位CH2的另一H和在6位CH2的1H)；2.66(mt，1H：6位CH2的另一H)；3.08(dd，J＝11和2.5Hz，1H：4位CH)；3.32(mt，1H：1位CH2的1H)；3.63(s，3H：COOCH3)；3.60-3.70(mt，1H：3位CH3的1H)；3.75(d，J＝11.5Hz，在1位CH2的另一H)；3.92(d，J＝10Hz，3位CH2的另一H)；3.98和4.32(2d，J＝11Hz，各1H：NCH2Ar)；6.90-7.40(mt，14H：苯基芳族H-苄基芳族H和2-甲基苯基芳族H)。

    步骤C

    向保持在0℃的1.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-(2-甲基苯基)-4-苯基-1，3，3a，4，5，6-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在50厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加5.8厘米3三氟甲磺酸和5厘米3二氯甲烷的混合物。反应混合物在温度约0℃下搅拌1小时，然后在温度约20℃下搅拌96小时，然后冷却到温度0℃。通过加1M氢氧化钠水溶液将混合物的pH调到8。采用倾析方法分离有机相，用100厘米3蒸馏水、100厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱之后得到0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油状，可原样用于以后的合成。

    步骤D

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.37克甲酸铵和0.15克10％(重量/重量)钯/碳，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后得到0.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈无色油状，可原样用于以后的合成。

    步骤E

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.31克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸和0.15厘米3草酰氯，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到0.51克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈微白色蛋白酥皮状，可原样用于以后的合成

    步骤F

    如实施例2一样操作，但是使用0.51克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯1.5厘米31M氢氧化钠水溶液和15厘米3乙醇，在异丙醇中重结晶之后，得到0.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点：＞260℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度393K，以ppm表示d)：1.15-1.50和2.05-2.35(2mts，各2H：CH2CH2)；2.25(s，3H：ArCH3)；3.13(dd，J＝12和9Hz，1H：1位CH2的1H)；3.31(宽d，J＝12Hz，1H：1位CH2的另一H)；3.44(mt，1H：4位CH)；3.60和4.05(分别为d和宽d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.75(s，3H：ArOCH3)；5.54和5.69(mt，11H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H和2-甲基苯基芳族H)。

    实施例39

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    在7.2克4-三氟甲基-溴苯在40厘米3无水乙醚中的溶液里，加入0.8克切削镁。反应混合物自发升温回流10分钟，然后加热回流20分钟。然后将反应介质冷却，并在15分钟内在温度约10℃下加5.6克(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢并吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3无水乙醚中的溶液。将反应混合物在温度约10℃下搅拌10分钟，然后倒入150厘米3饱和氯化铵水溶液中。采用倾析方法分离水相，每次用75厘米3乙醚萃取三次。合并有机相，相继地每次用75厘米3蒸馏水洗涤三次，在3S黑存在下用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在25厘米3戊烷中重结晶之后，得到5.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-[(4-三氟甲基)苯基]-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色固体状，其特征如下：

    -熔点＝164℃。

    步骤B

    在冷却到0℃的20厘米3三氟甲磺酸中，加入4克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-[(4-三氟甲基)苯基]-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯。将反应混合物在温度约20℃下搅拌3小时，然后冷却到温度约10℃。这时添加50厘米3蒸馏水，然后通过加入30％氢氧化钠水溶液将其水相的pH调到8-9，同时用装有乙醇-干冰混合物的冷浴将其温度始终保持在约10-15℃。采用倾析方法分离水相，每次用75厘米3乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，再每次用75厘米3蒸馏水洗涤3次，在3S黑存在下用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在石油醚中重结晶之后，这样两次得到的3.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9-六氢异吲哚-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点：132℃。

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用3.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9-六氢异吲哚-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、1.3克甲酸铵和0.4克10％(重量/重量)钯/碳。得到2.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点：172℃

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.62克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.94厘米3三乙胺和0.3厘米3草酰氯，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50-50)洗脱，和在异丙醚中结晶之后，得到1.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点：163℃。

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度373K下，以ppm表示d)：1.45-1.72和1.95-2.25(3mts，分别为1H：1H和2H：CH2CH2)；3.20-3.45(mt，，3H：1位CH2和9a位CH)；3.48(mt，1H：4位CH)；3.55(s，3H：COOCH3)；3.61和4.11(分别为d和宽d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.70(s，3H：ArOCH3)；5.55和5.68(2S，各1H：＝CH2)；6.36(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90-7.40(mt，7H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H)；7.59和7.83(2宽d，J＝8Hz，各2H：4-三氟甲基苯基的芳族H)。

    实施例40

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、9.8厘米31M氢氧化钠水溶液和20厘米3甲醇，在异丙醚中结晶之后，通过酸性基质并在异丙醚中重结晶，得到0.65克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝153℃。

    实施例41

    (3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体分离

    将实施例40得到的11克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，分4次相继注射到载有(R)N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯基丙氨酸接枝的手性硅胶柱上，用正庚烷、二氯甲烷和乙醇混合物(以体积计50-50-1)洗脱，在减压下浓缩后得到5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝228℃，

    -质谱(IE)＝M/Z＝547(M+)

    -旋光度：[a]36520＝+63.1+/-1.2°(c＝0.5/甲醇)。

    载有(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯基丙氨酸接枝的手性固定相可以根据实施例3描述的合成方法制备，但用(R)N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯基丙氨酸代替(S)N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯基丙氨酸。

    实施例42

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺

    在1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在20厘米3二氯甲烷中的溶液里，相继加入0.24厘米33-(氨甲基)吡啶、0.46克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和0.16克N-羟基苯并三唑水合物。反应混合物在温度约20℃搅拌48小时。有机相每次用10厘米3蒸馏水洗涤三次，再用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在15厘米3异丙醇中重结晶后，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下：

    -熔点＝214℃。

    实施例43

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯甲酰基-甲酰肼

    在0.55克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，相继加入0.16克苯甲酰基肼、0.23克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和81毫克N-羟基苯并三唑水合物。反应混合物在温度约20℃搅拌20小时，然后用烧结玻璃过滤器过滤。沉淀相继地每次用1.5厘米3二氯甲烷洗涤3次，然后用2.5厘米3蒸馏水洗涤三次。这样得到0.34克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-[(4-三氟甲基)苯基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯甲酰基-甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝275℃。

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K下，以ppm表示d)：1.44-1.70-2.01和2.18(4mts，各1H：CH2CH2)；3.20-3.40(限制AB，2H：1位CH2)；3.55-3.85(mt，3H：3位CH2的1H-9a位CH和4位CH)；3.72(s，3H：ArOCH3)；4.36(宽d，J＝12.5Hz，3位H：CH2的另一H)；5.57和5.70(2s，各1H：＝CH2)；6.34(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.85-7.60(mt，10H：5位H-6位H-7位H-苯甲酰基酰肼间位芳族H-苯甲酰基酰肼对位芳族H和2-甲氧基苯基芳族H)；7.60和7.85(2d，J＝8Hz，每个2H：4-三氟甲基苯基的芳族H)；9.66和9.91(2宽s，各1H：CONHNHCO)。

    实施例44

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼

    在0.55克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，相继加入0.12克苯基肼、0.23克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和81毫克N-羟基苯并三唑水合物。反应混合物在温度约20℃搅拌20小时。将反应混合物用15厘米3二氯甲烷稀释，每次用15厘米3蒸馏水洗涤三次，在3S黑存在下用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在10厘米3异丙醇中重结晶后，得到0.21克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基-甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝226℃。

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K下，以ppm表示d)：1.44-1.69和1.95-2.25(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；3.20-3.45(限制AB，2H：1位CH2)；3.52和4.26(分别为d和宽d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.63(mt，1H：9a位CH)；3.69(s，3H：ArOCH3)；3.75(mt，1H：4位CH)；5.55和5.68(2s，各1H：＝CH2)；6.35(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.60(d，J＝7，5Hz，2H：苯基酰肼邻位芳族H)；6.70(t，J＝7.5Hz，1H：苯基酰肼对位芳族H)；6.90-7.45(mt，10H：5位H-6位H-7位H-苯基酰肼间位芳族H-2-甲氧基苯基芳族H和ArNH)；7.61和7.82(2d，J＝8Hz，各2H：4-三氟甲基苯基的芳族H)；9.52(宽s，1H：CONH)。

    实施例45

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    在40克实施例1步骤B得到的2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在300厘米3乙醇中的溶液中，加入21.4克肼水合物，然后升温回流2小时30分钟。在减压下浓缩溶剂之后，用水溶解其残余物并用二氯甲烷萃取。倾析有机相，用水洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩之后，得到38.73克(93％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-亚肼基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝377(M+)

    -IR光谱(以二氯甲烷溶液形式)：

    3400cm-1                     n NH

    3080、3060、3045、3030cm-1   n芳族CH

    2950、2800cm-1               n脂族CH

    2730cm-1                     n CHN(CH2)3

    1720cm-1                     n甲酯C＝O

    1605、1495、1455、1435cm-1   芳族环呼吸振动

    1435cm-1                     ds甲酯CH3

    1220cm-1                     n甲酯O-C＝O

    步骤B

    在37.75克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-亚肼基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在200厘米3四氢呋喃和43厘米3三乙胺中的溶液里，滴加52.07克碘在250厘米3四氢呋喃中的溶液。在加完之后，在室温下保持搅拌1小时。这时添加1分米3水和1分米3乙酸乙酯。采用倾析方法分离有机相，相继地用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂之后。其残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱。这样得到22.25克(47％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色糊固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝473(M+)

    -IR光谱(以四氯化碳溶液形式)：

    3080、3060、3030cm-1          n芳族CH  

    2950、2800cm-1                n脂族CH

    2730cm-1                      n CHN(CH2)3

    1730cm-1                      n甲酯C＝O  

    1600、1495、1455、1435cm-1    芳族环呼吸振动

    1435cm-1                      ds甲酯CH3

    1210cm-1                      n甲酯O-C＝O

    700cm-1                       g芳族CH

    步骤C

    向2克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯在40厘米3甲苯中的溶液里，加入240毫克四(三苯基膦)钯，然后加入0.69克以三聚物酸酐形式分离的2-萘基硼酸在20厘米3甲醇中的溶液。滴加45厘米32N碳酸钠水溶液，并升温回流4小时。在冷却之后添加80厘米3水和60厘米3乙酸乙酯。采用倾析方法分离有机相，用水洗涤直到中性并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂之后，其残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱。这样得到1.33克(67％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(2-萘基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮样物质，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝473(M+)。

    步骤D

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用1.66克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(2-萘基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.9厘米3三氟甲磺酸在20厘米3无水二氯甲烷中的溶液，在室温下四小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱之后，分离出1.22克(51％)主要含有(以NMR测定约90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于以后的合成，其特征如下：

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.40-2.0和2.52(mts，各2H：CH2CH2)；2.20-2.40(mt，2H：1位CH2的1H和3位CH2的1H)；2.68(宽d，J＝10Hz，1H：1位CH2的另一H)；3.21(宽d，J＝10Hz，3位CH2的另一H)；3.31和3.67(d，J＝12.5Hz，2H：NCH2Ar)；3.36(mt，1H：9a位CH)；3.45(宽d，1H：4位CH)；3.58(s，3H：COOCH3)；6.61(宽d，J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.91-8.00(mt，15H：5位H-6位H-7位H-萘基芳族和苄基芳族H)。

    步骤E

    1.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在50厘米3甲醇溶液和2厘米32M氯化氢甲醇溶液，在115毫克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在大气压氢气下，在50℃搅拌5小时。在过滤催化剂之后，减压下浓缩溶剂。这样得到0.96克(91％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＞260℃

    -质谱(IE)：M/Z：383(M+)

    步骤F

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.96克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.41克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.2厘米3草酰氯和0.64厘米3三乙胺在60厘米3二氯甲烷中的溶液，在室温下20小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到1.15克(78％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝140-2℃

    -质谱(IE)：M/Z＝473(M+)。

    实施例46

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸钠盐

    如实施例2一操作，但是使用1.15克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在6.3厘米31M氢氧化钠水溶液和40厘米3乙醇中回流5小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(以体积计95-5)洗脱，然后用接枝C18 Waters硅胶进行高效液相色谱纯化，用水和乙腈(以体积计70-30)洗脱之后，得到50毫克(4.8％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(2-萘基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸钠盐，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＞260℃

    -质谱(IE)：M/Z＝529(M+)。

    实施例47

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.8厘米32-甲基噻吩和3厘米3三氟甲磺酸，在30厘米3二氯甲烷中在室温下5小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计先95-5，后90-10)洗脱，得到0.49克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.14-1.66和2.35-2.55(3mts，分别为1H：1H和2H：CH2CH2)；2.29和3.18(d，J＝10Hz，各1H：3位CH2)；2.35-2.55和3.00(分别为mt和d，J＝10Hz，各1H：1位CH2)；2.52(s，3H：ArCH3)；3.10(宽d，J＝8Hz，1H：9a位CH)；3.30-3.40(mt，2H：4位H和NCH2Ar的1H)；3.54(s，3H：COOCH3)；3.74(d，J＝12.5Hz，1H：NCH2Ar的另一H)；6.71(mt，1H：8位H)；6.71和6.74(分别为mt和d，J＝4Hz，各1H：噻吩基芳族H)；6.95-7.45(mt，8H：5位H-6位H-7位H和苄基芳族H)。

    步骤B

    0.48克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.17厘米3氯代甲酸乙烯酯在5厘米3二氯己烷中的溶液在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩溶剂之后，其残余物采用硅胶快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计先85-15)洗脱，得到0.37克蛋白酥皮状产物，将该产物溶解在7厘米3甲醇中。这时加入1.65厘米31M盐酸水溶液，并升温回流3小时。在浓缩溶剂之后，将残余物在异丙醇和异丙醚混合物(以体积计50-50)中重结晶。这样得到0.3克(70％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈淡绿色固体状，其特征如下：

    -熔点＝226-30℃

    -质谱(IE)：M/Z＝353(M+)。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.58克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.27克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.13厘米3草酰氯和0.42厘米3三乙胺在35厘米3二氯甲烷中的溶液，在室温下20小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到0.53克(69％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝112-5℃

    -质谱(IE)：M/Z＝513(M+)。

    实施例48

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在2.6厘米31M氢氧化钠水溶液和15厘米3乙醇中回流5小时，在异丙醚中重结晶纯化之后，得到285毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(5-甲基-2-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈米色固体状，其特征如下：

    -熔点＝164-6℃

    -质谱(IE)：M/Z＝499(M+)。

    实施例49

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用1克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3甲苯中的溶液、120毫克四(三苯基膦)钯、0.46克4-溴苯基硼酸在10厘米3甲醇中的溶液和15厘米32N碳酸钠水溶液，加热回流18小时。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到0.77克(73％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝502(M+)。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用0.77克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.18厘米3三氟甲磺酸在20厘米3二氯甲烷中的溶液，在室温下18小时，得到0.71克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-溴苯基)-4，9桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，可原样用于下面的合成，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝502(M+)。

    步骤C

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用0.71克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.4厘米3氯代甲酸乙烯酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液。在室温下72小时，然后将浓缩物溶解在40厘米3甲醇和5厘米36M氯化氢在二噁烷中的溶液里，回流3小时，在异丙醚中结晶之后，得到0.45克(77％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈白色晶体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝412(M+)。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.21克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.10厘米3草酰氯和0.33厘米3三乙胺在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在室温下20小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到0.25克(40％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈浅米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝190-2℃

    -质谱(IE)：M/Z＝572(M+)。

    实施例50

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用0.19克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.44厘米31M氢氧化钠水溶液和10厘米3乙醇中回流3小时，在异丙醚中重结晶纯化之后，得到120毫克(66％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝169℃

    -质谱(IE)：M/Z＝558(M+)。

    实施例51

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例39步骤A一样操作，但是使用3.6克3，4-二氯-溴苯、在20厘米3乙醚中的0.4克切削镁、2.9克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3乙醚中的溶液，在35厘米3异丙醇中重结晶之后，得到1.8克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(3，4-二氯苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝144℃

    用异丙醚将弄至无水的滤液结晶能够额外得到0.6克。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化这第二批滤液，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱，在异丙醚中结晶之后能够得到0.25克。

    步骤B

    如实施例1步骤D一操作，但是使用1.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(3，4-二氯苯基)-7-羟基-4-苯基-1，3，3a，4，5，6-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、3厘米3三氟甲磺酸和45厘米3二氯甲烷，得到1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮状原样可用于下面的合成。

    步骤C

    在0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在7.5厘米3二氯甲烷中的溶液里，加入0.18厘米3氯代甲酸乙烯酯。将反应混合物在温度约20℃下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。其残余物用7.5厘米3甲醇稀释。在这种溶液中，添加14厘米31M氯化氢气体在乙醚中的溶液。反应混合物在温度约20℃下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。残余物溶解于25厘米3二氯甲烷和20厘米3饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。采用倾析分离水相，并每次用15厘米3乙醚萃取2次。合并有机相，每次用15厘米3蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱和在5厘米3异丙醚中结晶之后，于是得到0.21克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝185℃。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.20克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.1克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.04厘米3草酰氯和0.14厘米3三乙胺，在异丙醚中结晶后，得到0.19克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝150℃。

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用0.16克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、1.4厘米31M氢氧化钠水溶液和3厘米3甲醇，在2.5厘米3乙酸异丙酯中重结晶，得到0.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝168℃。

    实施例52

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-氯苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例1步骤C一样操作，但是使用9.58克4-氯-溴苯、1.2克切削镁和9.1克(3aRS，4SR，7aRS)2-苯基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，在25厘米3异丙醇中重结晶之后，得到7.9克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氯苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝189℃

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用7.5克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氯苯基)-7-羟基-4-苯基-2，3，3a，4，5，6-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、25厘米3三氟甲磺酸和80厘米3二氯甲烷，在100厘米3异丙醇中结晶之后，得到6.35克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝142℃

    步骤C

    如实施例51步骤C一样操作，但是使用2.29克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.98厘米3氯代甲酸乙烯酯在7.5厘米3二氯甲烷中的溶液，然后用8.5厘米36M氯化氢气体在二噁烷中的溶液处理稀释在25厘米3甲醇中的中间产物。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计98-2)洗脱，得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈蛋白酥皮状，可原样用于下面的合成。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.75克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.36克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.17厘米3草酰氯和0.57厘米3三乙胺，得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝90℃。

    实施例53

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、2厘米31M氢氧化钠水溶液和30厘米3乙醇，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计98-2)洗脱之后，得到0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点：约160℃。

    实施例54

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用2克(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、2克2-甲基茴香醚和2.9厘米3三氟甲磺酸在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到2.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈微白色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤B

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用2.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.93克甲酸铵和0.5克10％(重量/重量)钯/碳，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计99-1)洗脱和在20厘米3异丙醇中重结晶之后，得到0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝123℃。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用1.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.52克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.25厘米3草酰氯和0.82厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计99-1)洗脱和在5厘米3异丙醇中重结晶之后，得到0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝125℃。

    步骤D

    如实施例2一样操作，但是使用0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、2.25厘米31M氢氧化钠水溶液和40厘米3乙醇，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱之后，得到0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈无定形白色固体状。

    -质谱(IE)：M/Z＝523(M+)。

    实施例55

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用3.63克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、3.85克1-苯基磺酰基吲哚和5.3厘米3三氟甲磺酸在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到2.1克粗产物，将该粗产物与用同样量进行的第二批试验的粗产物合并。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化这种混合物，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱，得到1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈微白色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成，其特征如下：

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.30-1.60和2.55(2mts，各2H：CH2CH2)；2.11和2.65(分别为dd和d，J＝10和9Hz和10Hz，各1H：1位CH2)；2.31和3.21(2d，J＝10Hz，各1H：3位CH2)；3.37-3.51(2d，J＝12，5Hz，各1H：NCH2Ar)；3.42(宽s，1H：4位CH)；3.50-3.70(mt，1H：9a位CH)；3.59(s，3H：COOCH3)；6.81(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90-7.60(mt，13H：5位H-6位H-7位H-吲哚芳族H和苄基芳族H)；8.11(宽s，1H：NH)。

    步骤B

    如实施例51步骤C一样操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.285厘米3氯代甲酸乙烯酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液，然后用21.4厘米31M氯化氢气体在乙醚中的溶液处理溶解在20厘米3甲醇中的中间产物，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化这种混合物，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱之后，得到0.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.145克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸和0.07厘米3草酰氯，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50-50)洗脱和在异丙醚中结晶之后，得到0.16克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-吲哚基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝532(M+)

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.46和2.16(2mts，各2H：CH2CH2)；3.30-3.80(mt，4H：1位CH2-9a位CH和3位CH2的1H)；3.47(mt，1H：4位CH)；3.57(s，3H：COOCH3)；3.71(s，3H：ArOCH3)；4.10(宽d，J＝12.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；5.52和5.67(2s，各1H：＝CH2)；6.65(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90-7.88(mt，12H：5位H-6位H-7位H-吲哚芳族H和2-甲氧基苯基芳族H)。

    实施例56

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例1步骤A一样操作，但是使用6克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在60厘米3无水乙醚中的溶液，和由4克4-溴-异丙基苯和0.52克切削镁在7厘米3乙醚中即时配制的4-异丙基苯基溴化镁的溶液，在室温下18小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计98-2至80-20)洗脱之后，得到3.3克(41％)(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-异丙基苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝483(M+)

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用1.7克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-异丙基苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和2.3厘米3三氟甲磺酸，在22厘米3二氯甲烷中在室温下3小时，得到1.44克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色粘稠油状，可原样用于下面的合成，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝465(M+)。

    步骤C

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，和140毫克10％(重量/重量)钯/碳，在125厘米3甲醇和3.3厘米31M盐酸水溶液中，在大气压氢气与室温下4小时，在异丙醚中结晶之后得到1.03克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈米色粉末状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝375(M+)。

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是在55厘米3二氯甲烷中使用500毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、240毫克2-甲氧基苯基乙酸、280毫克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐、16毫克N-1-羟基苯并三唑水合物和0.2厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到460毫克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝85-7℃

    -质谱(IE)：M/Z＝523(M+)。

    步骤E

    如实施例2一操作，但是使用0.379克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.85厘米31M氢氧化钠水溶液和15厘米3乙醇中回流3小时，在硅胶(230-400目)存在下在乙酸乙酯中搅拌纯化，然后在戊烷中重结晶之后，得到170毫克(47％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝135-6℃

    -质谱(IE)：M/Z＝509(M+)。

    实施例57

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.53克实施例56步骤C得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.25克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.12厘米3草酰氯和0.4厘米3三乙胺在30厘米3二氯甲烷中的溶液，在室温下20小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计98-2至70-30)梯度洗脱和在异丙醚中结晶之后，得到0.375克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝98-100℃

    -质谱(IE)：M/Z＝535(M+)。

    如实施例2一样操作，但是使用0.32克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.71厘米31M氢氧化钠水溶液和15厘米3乙醇中回流2小时，在硅胶(230-400目)存在下在乙酸乙酯中搅拌纯化，然后在戊烷中重结晶之后，得到190毫克(59％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-异丙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝168-70℃

    -质谱(IE)：M/Z＝521(M+)。

    实施例58

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用1.2克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在30厘米3甲苯中的溶液、150毫克四(三苯基膦)钯、0.35克3-噻吩基硼酸。在15厘米3甲醇和28厘米32N碳酸钠水溶液中回流3小时。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计85-15)洗脱之后，得到0.99克(93％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝429(M+)。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用1.1克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-苯基-7-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.4厘米3三氟甲磺酸，在15厘米3二氯甲烷中在室温下10小时，得到0.62克(56％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，可原样用于下面的合成，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝429(M+)。

    步骤C

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用0.62克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.19厘米3氯代甲酸乙烯酯，在10厘米3二氯甲烷中在室温下72小时，然后将浓缩物溶解在20厘米3甲醇和2.7厘米35M氢氯酸在异丙醇中的溶液中，回流两小时，在异丙醚中结晶之后得到0.48克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈白色固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝339(M+)。

    步骤D

    如上述1步骤G一样操作，但是使用0.48克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.27克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.12厘米3草酰氯和0.36厘米3三乙胺在35厘米3二氯甲烷中的溶液，在室温下20小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计60-40)洗脱，接着在异丙醚中重结晶之后，得到0.40克(63％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝174℃

    -质谱(IE)：M/Z＝499(M+)。

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用0.35克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在2.1厘米31M氢氧化钠水溶液和12厘米3乙醇中回流3小时，在石油醚(40-65℃)中重结晶纯化之后，得到340毫克(88％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-噻吩基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝170℃

    -质谱(IE)：M/Z＝485(M+)。

    实施例59

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用1.35克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3甲苯中的溶液、340毫克四(三苯基膦)钯、0.38克4-乙基苯基硼酸三聚酸酐在10厘米3甲醇和15厘米32N碳酸钠水溶液中回流18小时。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到0.92克(72％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-乙基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色粘稠油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝451(M+)。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用0.92克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-乙基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.18厘米3三氟甲磺酸，在18厘米3二氯甲烷中在室温下6小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱之后，得到0.68克(74％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色粘稠油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝451(M+)。

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用0.68克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)--2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.27克甲酸铵，在40厘米3甲醇中，在200毫克3％(重量/重量)钯/碳的存在下回流4小时，得到0.47克(87％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色糊状固体，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝461(M+)。

    步骤D

    如实施例5步骤A一样操作，但是使用0.47克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.23克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.3克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐、20毫克N-1-羟基苯并三唑水合物，在30厘米3二氯甲烷中在室温下6小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱，得到0.26克(38％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝90-2℃

    -质谱(IE)：M/Z＝521(M+)。

    实施例60

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用0.18克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在0.43cm31M氢氧化钠水溶液和10厘米3甲醇中回流3小时，在石油醚中重结晶纯化之后得到59毫克(34％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-乙基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝141℃

    -质谱(IE)：M/Z＝507(M+)。

    实施例61

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用2.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在250厘米3二氯甲烷中的溶液、2.4厘米32，3-二氢苯并呋喃和4.25厘米3三氟甲磺酸；在温度约20℃下搅拌18小时之后，得到1.56克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙黄色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝465(M+)。

    步骤B

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用1.56克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.63克甲酸铵和0.2克10％(重量/重量)钯/碳，在30厘米3甲醇中回流5小时，得到0.995克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色漆状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(DCI)：M/Z＝376(M++H+)。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.45克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在20厘米3含有4滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷中的溶液、0.54厘米3草酰氯，在温度约20℃下一夜后，蒸发至干并再溶解于20厘米3二氯甲烷中，然后将这种溶液倒入在20厘米3二氯甲烷中并补加了0.31厘米3三乙胺的在前面步骤得到的0.99克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯的溶液中，得到39毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色固体状，其特征如下：

    -熔点＝200℃(分解)

    -质谱(IE)：M/Z＝535(M+)。

    实施例62

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用7.21克上述实施例制备的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、50厘米31M氢氧化钠水溶液和100厘米3二噁烷，回流3小时，在80厘米3乙醇-水混合物(以体积计75-25)中结晶后，得到3.44克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色结晶粉末状，其特征如下：

    -熔点＝241℃

    -质谱(IE)：M/Z＝521(M+)。

    实施例63

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺

    如实施例42一样制备，但是在15厘米3二氯甲烷中使用522毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.122厘米33-(氨甲基)吡啶、0.23克1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]-碳化亚二胺盐酸盐和80毫克N-1-羟基苯并三唑水合物，得到462毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)甲酰胺，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝238℃(分解)

    -质谱(IE)：M/Z＝611(M+)。

    -1HNMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.40-1.60-1.99和2.14(4mts，各2H：CH2CH2)；3.29和3.41(分别为dd和宽的d，J＝12和9Hz和J＝12Hz，各1H：1位CH2)；3.26(宽t，J＝8，5Hz，2H：2-3二氢苯并呋喃的ArCH2)；3.47和4.17(2d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.53(mt，1H：9a位CH)；3.56(宽s，1H：4位CH)；3.70(s，3H：ArOCH3)；4.22(AB，J＝15和6Hz，2H：NCH2Ar)；4.60(t，J＝8.5Hz，2H：2-3二氢苯并呋喃的CH2O)；5.52和5.68(2s，各1H：＝CH2)；6.48(mt，1H：8位H)；6.75-7.50(mt，12H：5位H-6位H-7位H-2-甲氧基苯基芳族H-2-3二羟基苯并呋喃芳族H-吡啶基4位H和吡啶基3位H)；7.96(mt，1H：CONH)；8.38(宽s，1H：吡啶基2位H)；8.44(宽d，J＝5和1.5Hz，1H：吡啶基6位H)。

    实施例64

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例39步骤A一样操作，但是使用2.8克4-氟-溴苯、在20厘米3乙醚中的0.4克切削镁和在20厘米3乙醚中的2.9克(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，在异丙醇-异丙醚混合物(以体积计50-50)中结晶之后，得到1.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝130℃。

    采用硅胶(230-400目)快速层析纯化这种滤液，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱能够另外得到1.2克产物。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用2.2克(3aRS，4SR)-2-苄基-7-(4-氟苯基)-7-羟基-4-苯基-2，3，3a，4，5，6-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、6.3厘米3三氟甲磺酸和21厘米3二氯甲烷，在24厘米3异丙醚中重结晶之后得到1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝135℃。

    通过浓缩该滤液和在25厘米3石油醚中结晶，另外得到0.75克产物。

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用1.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.64克甲酸铵和0.2克10％(重量/重量)钯/碳，得到1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝145℃。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.51克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.24厘米3草酰氯和0.79厘米3三乙胺，在16厘米3异丙醇中结晶之后，得到0.7克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝165℃。

    实施例65

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用0.85克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、8.5厘米31M氢氧化钠水溶液和15厘米3甲醇，在酸性含水介质中结晶之后得到0.65克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝170℃。

    实施例66

    制备(3aRS.4SR.9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例1步骤C一样操作，但是使用6.3克4-氯-3-氟-溴苯、0.73克切削镁和5.45克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱并在75厘米3异丙醇中重结晶之后，得到4.8克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝175℃。

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用4.6克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、12.4厘米3三氟甲磺酸和50厘米3二氯甲烷，在25厘米3异丙醇中结晶之后，得到3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝136℃。

    步骤C

    如实施例51步骤C操作一样，但是使用在40厘米3二氯甲烷中的2.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.95厘米3氯代甲酸乙烯酯，然后用59厘米31M氯化氢气体在乙醚中的溶液处理溶解在40厘米3甲醇中的中间产物，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱之后，得到1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.67克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.33厘米3草酰氯和1.06厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱，和在异丙醇-异丙醚混合物(以体积计1-1)中重结晶之后，得到1.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝173℃。

    实施例67

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用1.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、3.3厘米3lM氢氧化钠水溶液和20厘米3乙醇，在5厘米3异丙醇中重结晶之后得到1.15克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氯-3-氟苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝170℃

    实施例68

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例1步骤C一样操作，但是使用3.68厘米33-溴甲苯、0.73克切削镁和5.45克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱并在75厘米3异丙醇中重结晶之后，得到4.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙黄色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用4.2克(3aRS，4SR，7RS，7aRS)-2-苄基-7-羟基-7-(3-甲基苯基)-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、12.4厘米3三氟甲磺酸和42厘米3二氯甲烷，得到4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、1.73克甲酸铵和0.75克10％(重量/重量)钯/碳，得到3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用3克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、1.54克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.74厘米3草酰氯和2.45厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50-50)洗脱，和在10厘米3异丙醇中重结晶之后，得到2.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝142℃。

    实施例69

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用2.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、8.7厘米31M氢氧化钠水溶液和22厘米3乙醇，在50厘米3异丙醇中重结晶之后得到1.75克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(3-甲基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝252℃

    实施例70

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用在26厘米3二氯甲烷中的5.9克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、2.5厘米3邻二甲氧基苯和6.3厘米3三氟甲磺酸，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到1.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈无色油状，可原样用于下面的合成。

    步骤B

    在22.3厘米3冷却到温度约-50℃的三溴化硼中，加入1.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在20厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在约-50℃的温度下搅拌1小时，然后加入75厘米3饱和碳酸氢钠水溶液。采用倾析方法分离水相，并每次用25厘米3二氯甲烷萃取2次。合并有机相，再每次用15厘米3蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。其残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱。这样得到0.8克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二羟基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色油状，可原样用于下面的合成，和1.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物，呈橙色油状，可原样用于下面的合成。

    步骤C

    在0.58克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二羟基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在4厘米3二氯甲烷中的溶液中，加入1.8克碳酸钾在4厘米3蒸馏水中的溶液，然后加入60毫克Adogen 464。反应混合物在搅拌下加热回流90分钟，然后冷却到温度约20℃，用25厘米3二氯甲烷稀释。采用倾析方法分离水相，并每次用15厘米3二氯甲烷萃取2次。合并有机相，再每次用15厘米3蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这样得到0.8克粗产物，将该粗产物与第2批试验的0.4克粗产物合并。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化这种混合物，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱，得到0.45克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成，其特征如下：

    -1HNMR谱(400MHz，CDCl3，温度333K，以ppm表示d)：1.43-1.65和2.47(3mts，分别为1H：1H和2H：CH2CH2)；2.25-2.40(mt，1H：1位CH2的1H)；2.36(d，J＝10Hz，1H：3位CH2的1H)；2.77(宽d，J＝9.5Hz，1H：1位CH2的另一H)；3.15-3.25(mt，1H：9a位CH)；3.21(d，J＝10Hz，1H：3位CH2的另一1H)；3.39(宽s，1H：4位CH)；3.43和3.67(2d，J＝13Hz，各1H：NCH2Ar)；3.55(s，3H：COOCH3)；5.98(限制AB，，2H：OCH2O)；6.63(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.85和6.91(2宽d，J＝8.5Hz，，各1H：6位H和1-3苯并二氧杂茂基7位H)；6.96(宽s，1H：1-3苯并二氧杂茂基4位H)；7.00-7.35(mt，8H：5位H-6位H-7位H和苄基芳族H)。

    步骤D

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)2-苄基-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.21克甲酸铵和70毫克10％(重量/重量)钯/碳，得到0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，可原样用于下面的合成。

    步骤E

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.12克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.06厘米3草酰氯和0.19厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱之后，得到0.26克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮样物质，可原样用于下面的合成。

    步骤F

    如实施例2一样操作，但是使用0.26克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，2.4厘米31M氢氧化钠水溶液和5厘米3甲醇，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计97.5-2.5)洗脱并在2.5厘米3异丙醚中结晶之后，得到80毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(1，3-苯并二氧杂茂-5-基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝204℃

    实施例71

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用在40厘米3二氯甲烷中的10.34克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、50厘米3邻二甲苯、24厘米399％三氟甲磺酸和6.5厘米3三氟甲磺酸酐，在氩气气氛下在温度约20℃下23小时，得到7.27克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于下面的步骤，呈无色油状，其特征如下：

    -质谱(DCI)：M/Z＝452(M+H+)

    步骤B

    如实施例1步骤E一样操作，但是在150厘米3甲醇和100厘米3二噁烷中使用9.51克如上述步骤得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、4克甲酸铵、0.5克10％(重量/重量)钯/碳，在温度约50℃下六小时，在采用500克硅胶快速层析纯化，相继地用1分米3纯二氯甲烷、1分米3二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计98-2)、1分米3二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计95-5)、1分米3二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计90-10)、二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计80-20)洗脱，得到5.79克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于下面的步骤，呈稍微覆有蛋白酥皮样物质的无色漆状，其特征如下：

    -质谱(DCI)：M/Z＝361(M+)。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用2.67克2(2-甲氧基苯基)丙烯酸在50厘米3二氯甲烷中的溶液，该溶液含有2滴N，N-二甲基甲酰胺，在两小时内加入1.31厘米3草酰氯，和5.075克上述步骤得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和4.4厘米3三乙胺在100厘米3二氯甲烷中的溶液，在1小时后倒入100厘米3水，得到3.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝163℃(分解)

    -质谱(IE)：M/Z＝521(M+)。

    实施例72

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用4.736克上述步骤得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，和36厘米31M氢氧化钠水溶液，在50厘米3乙醇和100厘米3二噁烷中，在温度约70℃下16小时，得到3.375克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3，4-二甲基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝200℃，然后245℃，

    -NMR谱No.127748

    -质谱(IE)：M/Z＝507(M+)。

    实施例73

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例31步骤A一样操作，但是使用在120厘米3二氯甲烷中的11.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、13.1厘米3茴香醚和21.2厘米3三氟甲磺酸，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱后得到12克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝150℃。

    步骤B

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用11.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、4.76克甲酸铵和1克10％(重量/重量)钯/碳，得到9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于下面的合成。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是8.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、4.36克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、2.1厘米3草酰氯和6.9厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50-50)洗脱之后，得到0.47克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮样物质状，其特征如下：

    -熔点＝90℃。

    实施例74

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用11克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、42厘米31M氢氧化钠水溶液和100厘米3甲醇，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计100-0至98-2)洗脱之后，得到2.15克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝165℃。

    实施例75

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体分离

    9.2克在实施例74得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，相继5次注射注到带有(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)-苯基丙氨酸接枝的手性二氧化硅柱上，用正庚烷-二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计50-50-3)洗脱进行分离。回收第一个洗脱馏分(保留时间42分钟)，在减压下浓缩溶剂之后得到3.51克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝203℃

    -质谱(IE)：M/Z＝507(M+)，

    -旋光度：[a]36520＝+71.7+/-1.2°(c＝0.5/甲醇)。

    实施例76

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺

    如实施例42一样操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.24厘米33-(氨甲基)吡啶、0.46克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和0.16克N-1-羟基苯并三唑水合物，在11厘米3异丙醇-异丙醚(以体积计10-90)中结晶后，得到0.72克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，其特征如下：

    -熔点＝121℃。

    实施例77

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼

    如实施例27一样操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.25厘米3N-苯基肼、0.45克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和0.16克N-1-羟基苯并三唑水合物，在11厘米3异丙醇-异丙醚(以体积计10-90)中结晶后，得到0.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-苯基甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝180℃。

    实施例78

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸

    步骤A

    在2.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、1克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺和0.35克N-1-羟基苯并三唑水合物在10厘米3二氯甲烷中的溶液里，加入0.83克O-苄基羟基胺和0.73厘米3三乙胺在10厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在温度约20℃下搅拌24小时，然后加入15厘米3蒸馏水。采用倾析分离有机相，用20厘米3蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。其残余物在25厘米3异丙醇-异丙醚(以体积计20-80)中结晶。这样得到2.03克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄基酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝201℃。

    步骤B

    如实施例16一样操作，但是使用1.84克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸苄基酯、1克氯化铝和0.98厘米3茴香醚，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-异羟肟酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝165℃。

    实施例79

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(3-吡啶基)甲酰肼

    如实施例27一样操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.26克N-(3-吡啶基)肼、0.45克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和0.16克N-1-羟基苯并三唑水合物，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计95-5，然后90-10)洗脱并在异丙醇中重结晶之后，得到0.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N′-(3-吡啶基)甲酰肼，其特征如下：

    -熔点＝180℃。

    实施例80

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺

    如实施例42一样操作，但是使用1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.2克3-氨基甲基噻吩、0.45克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和0.16克N-1-羟基苯并三唑水合物，在11厘米3异丙醇-异丙醚混合物(以体积计10-90)中重结晶之后，得到1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-噻吩基甲基)甲酰胺，其特征如下：

    -熔点＝130℃。

    实施例81

    制备2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸

    步骤A

    如实施例42一样操作，但是使用1.27克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.61克苯基甘氨酸甲酯盐酸盐、0.59克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐、0.42厘米3三乙胺和0.2克N-1-羟基苯并三唑水合物，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计99-1)洗脱之后，得到1克(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸甲酯混合物，可原样用于下面的合成，呈蛋白酥皮样物质。

    步骤B

    如实施例2一样操作，但是使用在1.83厘米31M氢氧化钠水溶液和20厘米3乙醇中的0.6克(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸甲酯混合物，得到0.5克粗产物，该粗产物与第二批另试验的0.65克粗产物合并。通过在50厘米3异丙醇-异丙醚混合物(以体积计50-50)中重结晶纯化这种混合物，得到1.05克(RS)和(SR)-2-{(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-羰基氨基}苯基乙酸等摩尔混合物，其特征如下：

    -熔点＝196℃，

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)。我们观察到两种非对映异构体的混合物，其比例为50/50。

    *1.38-1.60-1.98和2.14(4mts，各1H：CH2CH2)；3.15-3.80(mt，5H：1位CH2-3位CH2的1H-9a位CH和4位CH)；3.64-3.71和3.84(3s，共6H：2个ArOCH3)；4.20-4.55(mt，1H：3位CH2的另一H)；5.19(mt，1H：NCHAr)；5.47-5.51-5.66和5.69(4个宽s，共2H：＝CH2)；6.42(mt，1H：8位H)；6.80-7.50(mt，16H：5位H-6位H-7位H-4-甲氧基苯基芳族H-2-甲氧基苯基芳族H和苯基芳族H)；7.98和8.02(2个宽s，共1H：CONH)。

    实施例82

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用1.51克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘--4-苯基-2，3，a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.17克四(三苯基膦)钯、0.73克如在DE4218614专利中操作以三聚物酸酐形式得到的4-三氟甲氧基苯基硼酸和1.5克碳酸钠，在15厘米3甲苯和13厘米3甲醇中回流2小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到1.2克(79％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈浅黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝507(M+)。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用0.48克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.18厘米3三氟甲磺酸，在2厘米3二氯甲烷中在室温下2小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到1.43克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于下述步骤，呈米色糊状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝507(M+)

    步骤C

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用0.83克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.29厘米3氯代甲酸乙烯酯，在10厘米3二氯甲烷中在室温下18小时，然后将其浓缩物溶解于20厘米31M氯化氢气体在异丙醇中的溶液中回流1小时，在用1M氢氧化钠水溶液中和之后，然后用二氯甲烷萃取并在减压下浓缩溶剂，得到0.59克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于下述步骤，呈白色蛋白酥皮状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝417(M+)

    步骤D

    如实施例5步骤E一样操作，但是使用0.59克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.25克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.2克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和27毫克N-1-羟基苯并三唑水合物，在15厘米3二氯甲烷中在室温下18小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计60-40)洗脱之后，得到0.41克(53％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，可原样用于下述步骤，呈浅米色糊状，其特征如下：

    -熔点＝86℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝577(M+)。

    步骤E

    如实施例2一样操作，但是使用0.38克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在13厘米30.1M氢氧化钠水溶液和13厘米3甲醇中回流4小时，在戊烷中重结晶之后得到200毫克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-三氟甲氧基苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝160℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝563(M+)。

    实施例83

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用11.61克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘--4-苯基-2，3，a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、1.13克四(三苯基膦)钯、5.46克以三聚物酸酐形式得到的3-溴苯基硼酸，和11.5克碳酸钠，在70厘米3甲苯和50厘米3甲醇中回流2小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到8.5克(75％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(3-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈浅黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝502(M+)。

    步骤B

    如实施例38步骤C一样操作，但是使用8.6克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(3-溴苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和25厘米3三氟甲磺酸，在25厘米3二氯甲烷中在室温2小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到4.58克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝74℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝502(M+)。

    步骤C

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用1.88克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.6厘米3氯代甲酸乙烯酯，在15厘米3二氯甲烷中在室温下2小时，然后将其浓缩物于30厘米32M氯化氢气体在甲醇中的溶液中回流3小时，在异丙醚中结晶之后得到1.72克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈白色晶体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝412(M+)。

    步骤D

    如实施例5步骤E一样操作，但是使用1.72克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.68克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.73克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐、50毫克N-1-羟基苯并三唑水合物和0.54厘米3三乙胺，在15厘米3二氯甲烷中在室温下18小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到0.58克(27％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈浅米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝184-5℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝572(M+)。

    实施例84

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用0.50克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在70厘米30.1M氢氧化钠水溶液和70厘米3甲醇中回流4小时，在水和乙醇混合物(以体积计90-10)中重结晶纯化之后，得到170毫克(35％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝164℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝558(M+)。

    实施例85

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例1步骤C一样操作，但是使用2克切削镁、9.1厘米33-氟-溴代苯，在60厘米3乙醚中，然后在20厘米3甲苯中，再使用15克在60厘米3甲苯中的(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代--4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，得到21.29克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-(3-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(DCI)：M/Z＝460(M+H+)。

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用21.29克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-(3-氟苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和40厘米399％三氟甲磺酸，在300厘米3二氯甲烷中，在氩气氛中在温度约20℃下达43小时，得到14.38克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝441(M+)。

    步骤C

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用14.38克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，5.53克甲酸铵和1.8克10％(重量/重量)钯/碳，在200厘米3甲醇中回流16小时，得到10.36克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈棕色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝351(M+)。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用5.66克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在50厘米3二氯甲烷中的溶液，该溶液含有2滴N，N-二结晶甲酰胺、2.75厘米3草酰氯，在两小时内再加入10.36克在上述步骤中得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和7.3厘米3三乙胺在100厘米3二氯甲烷中的溶液，然后在石油醚(40-60℃)中结晶之后，得到3.59克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝151℃，

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO，以ppm表示d)：1.43-1.67-2.00和2.14(4mts，1H：CH2CH2)；3.30-3.45(mt，3H：1位CH2和9a位CH)；3.46(mt，1H：4位CH)；3.54(s，3H：COOCH3)；3.61和4.09(分别为d和宽d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.71(s，3H：ArOCH3)；5.5和5.68(2s，各1H：CH2)；6.41(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.90-7.40(mt，10H：6位H-7位H-3-氟苯基芳族H)；7.54(宽q，J＝7.5Hz，1H：3-氟苯基5位的H)。

    -质谱(IE)：M/Z＝511(M+)

    实施例86

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用在上述步骤得到的1.02克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，和24厘米31M氢氧化钠水溶液，在30厘米3二噁烷中回流18小时，得到0.71克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝161℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝497(M+)。

    实施例87

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺

    如实施例42一样操作，但是使用0.52克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.128厘米33-(氨甲基)吡啶、0.24克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和85毫克N-1-羟基苯并三唑水合物，在30厘米3二氯甲烷中，在温度约20℃下16小时后，得到183.6毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈本色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝223℃。

    -质谱(IE)：M/Z＝587(M+)。

    实施例88

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例1步骤C一样操作，但是使用2克切削镁、9.75厘米33-氯-溴代苯，在60厘米3乙醚中，然后在20厘米3甲苯中，再使用15克在60厘米3甲苯中的(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-氧代--4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，得到31.2克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-(3-氯苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(DCI)：M/Z＝476(M+H+)。

    步骤B

    如实施例1步骤D一样操作，但是使用31.2克在上述步骤中得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-(3-氯苯基)-7-羟基-4-苯基八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和40厘米399％三氟甲磺酸，在300厘米3二氯甲烷中，在氩气氛中在温度约20℃下4天，得到23.88克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝457(M+)。

    步骤C

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用23.88克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、5.4厘米3氯代甲酸乙烯酯和11.5克碳酸钾，在200厘米3二氯甲烷中，在温度约20℃下16小时，得到24.4克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-氯苯基)-2-乙烯氧基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈油状可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝437(M+)。

    将这种油放在6N氯化氢气体在二噁烷中的溶液中达18小时之后，得到18.28克不纯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-7-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈棕色浓油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝368(M+)。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用8.76克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在50厘米3二氯甲烷中的溶液，该溶液含有2滴N，N-二甲基甲酰胺和4.21厘米3草酰氯，2小时30分钟后，再加入18.5克在上述步骤得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-7-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐和11.5厘米3三乙胺在100厘米3二氯甲烷中的溶液，在42小时之后倒入100厘米3水，得到0.95克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈米色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝159℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝527(M+)。

    实施例89

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用如在上述步骤中得到的795毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、30厘米31N氢氧化钠水溶液和30厘米3二噁烷，回流18小时，得到0.77克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝170℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝513(M+)。

    实施例90

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺

    如实施例42一样操作，但是使用0.46克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸、0.11厘米33-(氨甲基)吡啶、0.21克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐和70毫克N-1-羟基苯并三唑水合物，在30厘米3二氯甲烷中，在温度约20℃下16小时后，得到269.8毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氯苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-N-(3-吡啶基甲基)-甲酰胺，呈碎白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝244℃。

    -质谱(IE)：M/Z＝603(M+)。

    实施例91

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用2.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.30克四(三苯基膦)钯、0.77克以三聚物酸酐形式得到的3-N，N-二甲氨基苯基硼酸和20厘米32M碳酸钠水溶液，在20厘米3甲苯和10厘米3甲醇中回流7小时。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱，这样得到2.09克(85％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-7-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色糊状固体，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝466(M+)。

    步骤B

    如实施例39步骤B一样操作，但是使用2.09克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和20厘米3纯三氟甲磺酸，在室温下4天。在二氯甲烷存在下，在用30％氢氧化钠水溶液中和之后，倾析有机相，再用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后与20克硅胶(230-400目)一起搅拌1小时。在减压下浓缩溶剂之后，得到1.74克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色糊状固体，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝466(M+)。

    步骤C

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用2.21克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯、3厘米3氯代甲酸乙烯酯和4.6厘米3三乙胺，在20厘米3二氯甲烷中在室温下7小时。在水解之后，倾析有机相并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计85-15)洗脱之后，得到0.27克(27％)(3aRS，4SR，7aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-乙烯氧基羰基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，将其在厘米3甲醇中制成溶液，并在5厘米35M氯化氢气体在二噁烷中的溶液存在下，加热回流5小时。在异丙醚中结晶之后，这样得到0.68克(98％)(3aRS，4SR，7aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯二盐酸盐，呈白色固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝376(M+)。

    步骤D

    如实施例5步骤E一样操作，但是使用0.68克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯二盐酸盐、0.29克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.38克1-乙基-3-[(3-二甲氨基)丙基]碳化亚二胺盐酸盐、20毫克N-1-羟基苯并三唑水合物和0.42厘米3三乙胺，在15厘米3二氯甲烷中，在室温下24小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，然后在戊烷中重结晶，得到0.27克(33％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝95℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝536(M+)。

    实施例92

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    如实施例2一样操作，但是使用(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在2厘米31M氢氧化钠水溶液和5厘米3乙醇中回流5小时，在二氯甲烷和戊烷混合物(以体积计50-50)中重结晶纯化之后，得到(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-N，N-二甲氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝194℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝522(M+)。

    实施例93

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用2.5克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.30克四(三苯基膦)钯、0.72克3-氨基苯基硼酸，和20厘米32M碳酸钠水溶液，在20厘米3甲苯和10厘米3甲醇中回流7小时。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱，得到1.60克(70％)(3aRS，4SR，7aRS)-7-(3-氨基苯基)-2-苄基-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色固体状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝438(M+)。

    步骤B

    如实施例39步骤B一样操作，但是使用0.20克(0.4毫摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-7-(3-氨基苯基)-2-苄基-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和5厘米3纯三氟甲磺酸，在室温下3天。在二氯甲烷存在下，在用30％氢氧化钠水溶液中和之后，倾析有机相，然后用水洗涤，再用硫酸镁干燥，与20克硅胶(230-400目)一起搅拌1小时。在减压下浓缩溶剂之后得到0.16克(80％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝438(M+)。

    步骤C

    如实施例45步骤E一样操作，但是使用1.5克(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.6克10％(重量/重量)钯/碳，在100厘米3甲醇和3.5厘米31M氯化氢气体在甲醇中的溶液中，在氢气氛下在50℃8小时，在异丙醚中结晶之后，得到1.27克(79％)(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯二盐酸盐，呈白色固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝348(M+)。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.74克(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯二盐酸盐、0.41克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.22厘米3草酰氯和0.76厘米3三乙胺，在室温下在10厘米3二氯甲烷中20小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计50-50)洗脱，然后在异丙醚中重结晶之后，得到0.20克(21％)(3aRS，4SR，9RS，9aRS)-9-(3-氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝186℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝508(M+)。

    实施例94

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例45步骤C一样操作，但是使用1.15克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.12克四(三苯基膦)钯、0.44克4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸和15厘米32M碳酸钠水溶液，在20厘米3甲苯和10厘米3甲醇中回流4小时。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计80-20)洗脱之后，得到0.93克(82％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色油状，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝466(M+)。

    步骤B

    如实施例39步骤B一样操作，但是使用0.53克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4-苯基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和10厘米3纯三氟甲磺酸，在室温下2天。在二氯甲烷存在下，在用30％氢氧化钠水溶液中和之后，倾析有机相，然后用水洗涤，再用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂之后，其残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到0.34克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈无色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝466(M+)。

    步骤C

    如实施例45步骤E一样操作，但是使用0.34克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，5，7a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.15克10％(重量/重量)钯/碳，在20厘米3甲醇、10厘米3氯仿和1.5厘米31M氯化氢气体在甲醇中的溶液中，在氢气氛下在40℃5小时，在异丙醚中结晶之后，得到0.31克(96％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯二盐酸盐，呈淡绿色固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝376(M+)。

    步骤D

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.30克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯二盐酸盐、0.13克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.07厘米3草酰氯和0.3厘米3三乙胺，在室温下在5厘米3二氯甲烷中18小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯-28％氨溶液混合物(以体积计60-40-0.2)洗脱之后，得到0.18克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝86-90℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝536(M+)。

    实施例95

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    在保持在氩气氛下的实施例49步骤B中得到的5.02克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在50厘米3二甲基甲酰胺中的溶液里，加入1.15克四(三苯基膦)钯和5.84克氰化锌，升温回流5小时，然后始终在氩气氛中，在室温下再搅拌18小时。在加水和乙酸乙酯之后，倾析有机相，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱之后，得到3.09克(69％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝158℃，

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.46-1.70和2.49(3mts，分别为1H：1H，2H：CH2CH2)；2.25-2.40和2.63(分别为mt和d，J＝10Hz，各1H：1位CH2)；2.31和3.21(2d，J＝10Hz，各1H：3位CH2)；3.23(mt，1H：9a位CH)；3.41和3.63(2d，J＝12.5Hz，各1H：NCH2Ar)；3.45(宽s，1H：4位CH)；3.55(s，3H：COOCH3)；6.43(d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.95-7.80(mt，12H：5位H-6位H-7位H-4-氰基苯基芳族H和苄基芳族H)。

    -质谱(IE)：M/Z＝448(M+)。

    步骤B

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用0.80克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯和1厘米3氯代甲酸乙烯酯，在20厘米3二氯甲烷中在室温下24小时。在水解之后，倾析有机相，并在减压下浓缩。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到0.69克(91％)(3aRS，4SR，7aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-乙烯氧基羰基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，将其在20厘米3甲醇中制成溶液，并在5厘米35M氯化氢气体在二噁烷中的溶液存在下，加热回流5小时。这样在异丙醚中结晶之后得到0.62克(98％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈白色固体状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝358(M+)。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用0.72克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐、0.32克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.175厘米3草酰氯和0.55厘米3三乙胺，在室温下在20厘米3二氯甲烷中18小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到0.52克(55％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝90-2℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝518(M+)。

    步骤D

    如实施例2一样操作，但是使用0.50克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在1.1厘米31M氢氧化钠水溶液和20厘米3乙醇中回流5小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5至50-50)梯度洗脱之后，得到220毫克(45％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(4-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝182℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝504(M+)。

    实施例96

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    如实施例95步骤A一样操作，但是使用2.69克在实施例83步骤B中得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-溴苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.62克四(三苯基膦)钯和3.14克氰化锌，在50厘米3二甲基甲酰胺中回流5小时，然后在室温与氩气氛下再回流18小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计90-10)洗脱之后，得到2.0克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝88℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝448(M+)。

    步骤B

    如实施例47步骤B一样操作，但是使用2.0克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.6厘米3氯代甲酸乙烯酯，在20厘米3二氯甲烷中在室温下4小时，然后让其浓缩物在20厘米3甲醇和10厘米31M氯化氢气体在异丙醇中的溶液里回流2小时，在用5N氢氧化钠水溶液中和及用乙醚萃取之后，得到1.22克(77％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色蛋白酥皮样物质，可原样用于下述步骤，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝358(M+)。

    步骤C

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用1.22克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、0.61克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.3厘米3草酰氯和0.96厘米3三乙胺，在25厘米3二氯甲烷中在室温下2小时，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5然后80-20)洗脱之后，得到0.75克(48％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-9-(3-氰基苯基)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝176-8℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝518(M+)。

    实施例97

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    如实施例1步骤E一样操作，但是使用在实施例70步骤B中得到的3.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯与(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物、1.25克甲酸铵和0.4克10％(重量/重量)钯/碳，得到2.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯与(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物，呈无色油状可原样用于下述合成。

    步骤B

    如实施例1步骤G一样操作，但是使用2.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯与(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯的混合物、1.0克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸、0.47厘米3草酰氯和1.5厘米3三乙胺，在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，第一次用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计96.5-3.5)洗脱，第二次用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计99-1)洗脱，第三次用二氯甲烷-甲醇混合物(以体积计99.5-0.5)洗脱，并在25厘米3乙腈中重结晶之后，得到0.4克含有5％(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，其特征如下：

    -熔点＝242℃。

    步骤C

    如实施例2一样操作，但是使用0.35克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯、3.25厘米31M氢氧化钠水溶液和5厘米3甲醇，在6厘米3异丙醇中重结晶之后，得到0.24克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，其特征如下：

    -熔点＝278℃，

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.38-1.56-1.96和2.12(4mts，各1H：CH2CH2)；3.20-3.50(mt，3H：1位CH2，9a位CH)；3.42(mt，1H：4位CH)；3.59和4.06(分别为d和宽d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.73和3.86(2s，各3H：2个ArOCH3)；5.54和5.69(分别为d和宽s，J＝1Hz，各1H：＝CH2)；6.52(宽d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.73(dd，J＝8和2Hz，1H：3-羟基-4-甲氧基苯基6位H)；6.86(d，J＝2Hz，1H：3-羟基-4-甲氧基苯基2位H)；6.90-7.40(mt，8H：5位H-6位H-7位H-3-羟基-4-甲氧基苯基5位H和2-甲氧基苯基芳族H)；8.20-8.90(宽mf，1H：ArOH)。

    实施例98

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯

    步骤A

    在冷却到0℃的178克(0.917摩尔)(2-甲氧基苯基)丙酮酸(可以根据“有机合成”，1939，19，1-3中描述的方法得到)在970厘米3甲醇中的溶液中，相继加入77.5克(1.1摩尔)甲基乙烯酮和1.1分米31M氢氧化钠水溶液，然后在温度约20℃下搅拌2小时。在用1.1分米31M盐酸水溶液中和及浓缩甲醇之后，生成的沉淀脱水，用水洗涤，然后在20℃干燥，这样得到189.7克(78％)6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-环己-1-醇-1-甲酸，呈黄色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝204℃，

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.20(t，J＝7Hz，3H：乙基的CH3)；1.47(d，J＝7Hz，3H：CH3)；4.17(q，J＝7Hz，2H：乙基的OCH2)；4.49(q，J＝7Hz，1H：ArCH)；7.15-7.45(mt，5H：芳族H)。

    步骤B

    将396.7克(1.5摩尔)6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-环己-1-醇-1-甲酸，在39.7克对甲苯磺酸存在下，在13.3分米3甲苯中加热回流2小时。将反应混合物再在减压下浓缩，过滤生成的沉淀，用异丙醚洗涤，然后在50℃干燥。这样得到288克(78％)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-环己烯-1-甲酸，呈栗色固体，其特征如下：

    -熔点＝177℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝246(M+)，

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：2.10-2.50(mt，4H：CH2CH2)；3.70(s，3H：COOCH3)；3.90(s，3H：ArOCH3)；4.61(mt，1H：ArCH)；6.80-7.00和7.25(2mt，共5H：＝CH和芳族H)。

    步骤C

    在288克(1.17摩尔)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-环己烯-1-甲酸在2.5分米3丙酮中的溶液，相继地滴加235克(1.66摩尔)甲基碘和212克(1.39摩尔)1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，然后升温回流1小时。再浓缩丙酮，残余物与1分米3水一起搅拌。在冷却到10℃之后，生成的沉淀脱水，用石油醚洗涤，再在50℃干燥。这样得到289克(95％)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-环己烯-1-甲酸甲酯，呈芥末色粉末，其特征如下：

    -熔点＝76℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝260(M+)

    步骤D

    将6克(0.023摩尔)(RS)-6-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-环己烯-1-甲酸甲酯和0.3厘米3三氟乙酸在185厘米3二氯甲烷中的溶液升温回流。这时滴加7.7克(0.0275摩尔)N-正丁氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄基胺，该胺可根据“化学药物通报”(Chem.Pharm.Bull.)，1985，276中报道的方法得到，并升温回流3小时。将反应介质冷却到20℃。在与约5克碳酸钾一起搅拌1小时之后，浓缩有机相，得到的黄色油采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱，这样得到6.1克(68％)(3aRS，4SR，7aRS)2-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-7-氧代-八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝393(M+)。

    步骤E

    将166.6克(0.424摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-7-氧代-八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和84.5克(1.69摩尔)肼水合物在2.8分米3甲醇中的溶液升温回流2小时。在减压下浓缩甲醇之后，残余物用2分米3二氯甲烷溶解，每次用1分米3蒸馏水洗涤4次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这样得到175.2克(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-亚肼基-4-(2-甲氧基苯基)-八氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝407(M+)。

    步骤F

    在85克(0.209摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-亚肼基-4-(2-甲氧基苯基)-八氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯在2分米3四氢呋喃中的溶液里，滴加106.1克(0.418摩尔)碘在1.1分米3四氢呋喃中的溶液。在加入2分米3乙酸乙酯之后，有机相每次用1分米3饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，每次用1分米3饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，再用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱之后，得到51克(48％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈栗色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝503(M+)。

    步骤G

    在1.37克(2.7毫摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基--7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯和0.15(0.13毫摩尔)四(三苄基膦)钯在30厘米3甲苯中的溶液里，相继加入0.41克(2.99毫摩尔)4-甲基苯基硼酸在13厘米3甲醇中的溶液和30厘米32N碳酸钠水溶液，然后升温回流2小时。在温度回到约20℃之后，反应混合物用100厘米3乙酸乙酯萃取，每次用50厘米3蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得到的栗色残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计95-5)洗脱，这样得到1.2克(93％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝467(M+)。

    步骤H

    在温度保持在约0℃的66.4克(0.142摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-7-(4-甲基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯在750厘米3二氯甲烷中的溶液中，滴加94厘米3三氟甲磺酸。将反应混合物在温度约20℃下搅拌3小时，然后冷却到温度约0℃。这时添加700厘米3饱和碳酸钾水溶液。采用倾析方法分离有机相，相继地每次用150厘米3蒸馏水洗涤3次，每次用100厘米3饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。然后在异丙醚中洗涤之后，得到54.9克(82％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈碎白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝129℃，

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.41-1.73和2.40-2.60(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.30-2.40(mt，2H：1位CH2的1H，3位CH2的1H)；2.39(s，3H：ArCH3)；2.75(宽d，J＝10Hz，1H：1位CH2的另一H)；3.23(d，J＝9.5Hz，1H：3位CH2的另一H)；3.26(mt，1H：9a位CH)；3.41和3.65(2d，J＝12.5Hz，各1H：NCH2Ar)；3.55(s，3H：COOCH3)；3.81(s，3H：ArOCH3)；3.96(mt，1H：4位CH)；6.21(d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.71(d，J＝7.5Hz，1H：6位H)；6.99(t，J＝7.5Hz，1H：7位H)；7.15-7.40(mt，9H：4-甲基苯基芳族H和苄基芳族H)。

    步骤I

    使用0.54克(1.1毫摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在100厘米3甲醇中的溶液，在54毫克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在大气压的氢气及温度40℃下搅拌1小时，在过滤催化剂及在减压下浓缩之后，得到0.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈米色固体状，其特征如下：

    -熔点＞260 ℃，

    -IR谱(KBr)：

    3050-2250cm-1               nN+H+n芳族与脂族CH

    2833cm-1                    nCHOCH3

    1738cm-1                    n甲基酯C＝O

    1603、1584、1514、1477cm-1  芳环呼吸振动

    1258cm-1                    n甲基酯O-C＝O+na醚C-O  

    824cm-1                     g对位取代的苯基芳族CH

    776、755cm-1                g三取代的苯基芳族CH

    步骤J

    在0.12克2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在5厘米3二氯甲烷中的溶液(该溶液含有3滴N，N-二甲基甲酰胺)中，滴加0.058厘米3草酰氯在5厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后冷却到温度约0℃，并滴加到0.25克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐在7厘米3二氯甲烷和0.19厘米3三乙胺中的溶液里，同时保持温度约0℃。将反应混合物在温度约0℃搅拌1小时，然后在20℃下搅拌1夜，并倒入15厘米3蒸馏水中。采用倾析方法分离有机相，每次用15厘米3蒸馏水洗涤2次，再用饱和氯化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到0.17克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝185℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝537(M+)，

    实施例99

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    将0.365克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在0.82厘米31M氢氧化钠水溶液存在下，在30厘米3乙醇中加热回流3小时。将反应混合物在减压下浓缩，残余物溶解于10厘米3蒸馏水中。水相每次用10厘米3二氯甲烷洗涤2次，用1M盐酸水溶液酸化直到pH约为2，用30厘米3二氯甲烷萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。所得到的橙色固体采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇-乙酸混合物(以体积计98-1.5-0.5)洗脱，这样得到0.09克(26％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＞260℃

    -1HNMR谱(250MHz，(CD3)2SO d6，温度383K，以ppm表示d)：1.32-1.60和1.85-2.20(3mts，分别为1H-1H和2H：CH2CH2)；2.38(s，3H：ArCH3)；3.34(mt，3H：1位CH2和9a位CH)；3.62和4.04(2d，J＝12.5Hz，各1H：3位CH2)；3.72和3.81(2s，各3H：ArOCH3)；3.93(mt，1H：4位CH)；5.52和5.66(2个宽s，各1H：＝CH2)；6.06(d，J＝7.5Hz，1H：8位H)；6.82(d，J＝7.5Hz，1H：6位H)；6.90-7.10(mt，3H：7位H和2-甲氧基苯基芳族2H)；7.20-7.40(mt，6H：2-甲氧基苯基芳族2H和4-甲氧基苯基芳族H)。

    实施例100

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体的分离

    分4次相继地将6.5克实施例99所得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸注入载有(R)-N-(3，5-二硝基苯甲酰基)苯基丙氨酸接枝的手性硅胶柱上，并用正庚烷-二氯甲烷-乙醇混合物(以体积计50-50-1)洗脱。回收第一个洗脱馏分(保留时间30分钟)，在减压下浓缩之后，得到2.81克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-5-甲氧基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，呈白色粉末状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝523(M+)，

    -旋光度：[a]36520＝+36.5+/-1°(c＝0.5/二氯甲烷)。

    实施例101

    制备(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3a，4，，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸

    步骤A

    在冷却到-70℃的33克(0.220摩尔)(RS)-2-苯基-丙酸在220厘米3四氢呋喃和44厘米3N，N′-四甲基乙二胺中的溶液里，滴加1.6N正丁基锂在己烷中的溶液。在-70℃搅拌3小时之后，再返回到温度20℃，将得到的溶液倒入75厘米3(0.55摩尔)草酰氯在110厘米3四氢呋喃中的溶液，同时保持温度约-75℃达1小时。反应混合物用800厘米3饱和碳酸氢钠水溶液进行水解，用100厘米3乙酸乙酯萃取3次，每次用50厘米31M盐酸水溶液洗涤3次，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。这样得到44克(97％)(RS)-2-氧代-3-苯基-丁酸乙酯，呈橙色油状，其特征如下：

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.20(t，J＝7Hz，乙基的CH3)；1.47(d，J＝7Hz，3H：CH3)；4.17(q，J＝7Hz，2H：乙基的CH2)；4.49(q，J＝7Hz，1H：ArCH)；7.15-7.45(mt，5H：芳族H)。

    步骤B

    在冷却到7℃的6.7克(32.5毫摩尔)(RS)-2-氧代-3-苯基-丁酸乙酯在68厘米3乙醇中的溶液里，相继地加入3.5厘米3(39毫摩尔)甲基乙烯基酮和72厘米3(71.5毫摩尔)1M氢氧化钠水溶液，然后在温度约20℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到15℃，加入72厘米31M盐酸水溶液。在浓缩乙醇之后，将生成的沉淀脱水，用水洗涤，然后在50℃干燥。这样得到4.4克(50％)(1RS，2RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-环己-1-醇-甲酸，呈米色粉末状，其特征如下：

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.79(s，3H：CH3)；2.00-2.25和2.25-2.55(2mts，各2H：CH2CH2)；3.59(s，3H：COOCH3)；6.72(s，1H：＝CH)；7.15-7.35(mt，5H：芳族H)。

    步骤C

    将4.4克(17.6毫摩尔)(1RS，2RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-环己-1-醇-甲酸在100厘米3甲苯中，在0.34克对甲苯磺酸存在下加热回流1小时。将反应混合物冷却到0℃，生成的沉淀被过滤，用乙醚洗涤，然后在50℃下干燥。这样得到2.8克(69％)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-环己烯-1-醇-甲酸，呈玫瑰色固体状，其特征如下：

    -熔点＝206℃

    -质谱(IE)：M/Z＝230(M+)。

    步骤D

    在2.3克(10毫摩尔)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-环己烯-1-醇-甲酸在20厘米3丙酮中的溶液里，相继地滴加0.88厘米3(14毫摩尔)碘甲烷和1.8厘米3(12毫摩尔)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯然后将反应混合物加热回流2小时。然后浓缩丙酮，再将残余物与100厘米3水一起搅拌，然后每次用30厘米3乙酸乙酯萃取3次。在用硫酸镁干燥及减压下浓缩之后，得到2.3克(94％)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-环己烯-1-甲酸甲酯，呈橙色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝224(M+)。

    步骤E

    将18.3克(0.075毫摩尔)(RS)-2-甲基-5-氧代-2-苯基-环己烯-1-甲酸甲酯和0.57厘米3三氟乙酸在145厘米3二氯甲烷中的溶液加热回流。然后滴加31.4克(0.112摩尔)N-正丁氧基甲基-N-三甲基甲硅烷基甲基-苄基胺，该胺可根据“化学药物通报”，1985，276中报道的方法得到，并升温回流4小时。然后将反应介质冷却到20℃。在与约15克碳酸钾一起搅拌1小时之后，浓缩有机相，得到的黄色油在戊烷中结晶。在过滤之后得到19克(67％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-甲基-7-氧代-4-苯基-八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色固体状，其特征如下：

    -熔点＝115℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝377(M+)。

    步骤F

    将3克(7.95毫摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-4-甲基-7-氧代-4-苯基-八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯和1.55厘米3(31.8毫摩尔)肼水合物在30厘米3甲醇中的溶液升温回流2小时。在减压下浓缩甲醇之后，残余物用二氯甲烷溶解，每次用30厘米3蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这样得到2.8克(89％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-亚肼基-4-甲基-4-苯基-八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈栗色油状，其特征如下：

    -1HNMR谱(300MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.33(s，3H：CH3)；1.86-2.24-2.48和2.84(4mts，各1H：5位CH2和6位CH2)；2.43和3.47(2d，J＝9Hz，各1H：3位CH2)；2.67和3.19(2t，J＝8.5Hz，各1H：1位CH2)；3.10(s，3H：COOCH3)；3.53和3.71(2d，J＝13Hz，各1H：NCH2Ar)；3.78(t，J＝8.5Hz，1H：7a位H)；4.98(宽s，2H：NH2)；7.10-7.35(mt，10H：苯基芳族H和苄基芳族H)。

    步骤G

    在2.8克(7毫摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-亚肼基-4-甲基-4-苯基-八氢异吲哚-3a-甲酸甲酯在80厘米3四氢呋喃中的溶液里，加入2.95厘米3三乙胺并滴加3.6克(14.1毫摩尔)碘在40厘米3四氢呋喃中的溶液。在加乙酸乙酯之后，每次用50厘米3碳酸氢钠饱和水溶液洗涤2次，每次用50厘米3饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤2次，然后用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计85-15)洗脱之后，得到2.4克(69％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈黄色油状，其特征如下：

    -质谱(IE)：M/Z＝487(M+)。

    步骤H

    在58.6克(0.12摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-碘-4-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯和7克四(三甲基膦)钯在30厘米3甲苯中的溶液里，相继地加入20.1克(0.132摩尔)4-甲氧基苯基硼酸在580厘米3甲醇的溶液和1170厘米32N碳酸钠水溶液，然后升温回流24小时。在返回到温度约20℃之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。得到的残余物采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计98-2)洗脱，这样得到29克(52％)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈栗色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝132℃，

    -1HNMR谱(250MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.60(s，3H：4位CH3)；2.03(dd，J＝9和5Hz，1H：5位CH2的1H)；2.40-2.90(mt，1H：5位CH2的另一H)；3.56(s，3H：COOCH3)；3.40-3.95(mt，2H：NCH2Ar)；3.79(mt，1H：7a位CH)；3.83(s，3H：ArOCH3)；6.08(mt，1H：6位＝CH)；6.75-7.45(mt，14H：4-甲氧基苯基芳族H-苄基芳族H和苯基芳族H)。

    步骤I

    在保持在温度约5℃的54.7(0.117摩尔)(3aRS，4SR，7aRS)-2-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4-苯基-1，2，3，4，5，7a-六氢-异吲哚-3a-甲酸甲酯在700厘米3二氯甲烷中的溶液里，滴加105厘米3三氟甲磺酸。将反应混合物在温度约20℃下搅拌3小时，然后冷却到温度约0℃。这时加入100厘米310N氢氧化钠水溶液。分离有机相，相继地每次用100厘米3蒸馏水洗涤3次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。这样在石油醚中洗涤之后得到50克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈灰色固体状，其特征如下：

    -熔点＝143℃，

    -1HNMR谱(400MHz，CDCl3，以ppm表示d)：1.21-1.79-2.36和2.53(4mts，各1H：CH2CH2)；1.41(s，3H：CH3)；2.37和2.55(2mts，各1H：1位CH2)；2.74和3.14(2d，J＝10Hz，各1H：3位CH2)；3.19(mt，1H：9a位CH)；3.44(s，3H：COOH3)；3.47和3.61(2d，J＝13Hz，各1H：NCH2Ar)；3.86(s，3H：ArOCH3)；6.59(d，J＝7，5Hz，1H：8位H)；6.96(宽d，J＝7，5Hz，2H：OCH3邻位芳族H)；7.05-7.25(mt，3H：5位H-6位H-7位H)；7.25-7.45(mt，7H：OCH3间位芳族H和苄基芳族H)。

    步骤J

    使用13克(0.028摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-苄基-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯在260厘米3甲醇中的溶液，在1.7克10％(重量/重量)钯/碳存在下，在40℃、大气压力的氢气下搅拌4小时，过滤催化剂并在减压下浓缩之后，得到10.2克(97％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐，呈黄色固体状，其特征如下：

    -IR谱(KBr)：

    3050-2250cm-1               n N+H+n芳族与脂族CH

    2842cm-1                    nCHOCH3

    1737cm-1                    n甲基酯C＝O

    1611、1571、1516、1460cm-1  芳族环呼吸振动

    1253cm-1                    n甲基酯O-C＝O+na醚C-O

    825cm-1    g对位双取代的苯基芳族CH

    768cm-1    g邻位双取代的苯基芳族CH

    步骤K

    在4.62克(0.026摩尔)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在100厘米3二氯甲烷中的溶液其中含有2滴N，N-二甲基甲酰胺中，滴加3.1厘米3草酰氯在50厘米3二氯甲烷中的溶液。将反应混合物在温度约20℃下搅拌2小时，然后冷却到温度约0℃，并滴加到8.3克(0.024摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯盐酸盐在100厘米3二氯甲烷和6.1厘米3三乙胺中的溶液里，同时保持温度约0℃。将反应混合物在温度约0℃搅拌1小时，然后在20℃下搅拌1夜。在每次用100厘米3蒸馏水洗涤2次之后，采用倾析方法分离有机相，相继地每次用100厘米31M盐酸水溶液洗涤2次，再每次用100毫升1M氢氧化钠水溶液洗涤2次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。在采用硅胶(230-400目)快速层析纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物(以体积计70-30)洗脱之后，得到9.1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，呈橙色固体状，其特征如下：

    -熔点＝141℃，

    -1HNMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，以ppm表示d)：0.95-1.25和1.55-2.10(2mts，共4H：CH2CH2)；1.38和1.46(s，共3H：CH3)；3.05-3.35(mt，3H：1位CH2和9a位CH)；3.30-3.40和3.41(分别为mt和s，共3H：COOCH3)；3.62-3.72-3.80和3.83(4s，共6H：ArOCH3)；3.80-4.20(mt，2H：3位CH2)；5.43-5.56-5.60和5.78(4s，共2H：＝CH2)；6.39和6.42(2d，J＝7.5Hz，共1H：8位H)；6.85-7.45(mt，11H：5位H-6位H-7位H-4-甲氧基苯基芳族H和2-甲氧基苯基芳族H)。

    步骤L

    将13.4克(0.025摩尔)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-4-甲基-9-(4-甲氧基苯基)-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸甲酯，在52厘米31M氢氧化钠水溶液存在下，在250乙醇中加热回流3小时。然后反应混合物在减压下浓缩，残余物溶解于250厘米3蒸馏水中。水相每次用100厘米3乙醚洗涤2次，用60厘米31M盐酸水溶液酸化，每次用150厘米3二氯甲烷萃取2次，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。得到的白色固体在100厘米3戊烷中洗涤进行纯化。这样得到10.8克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸，呈白色固体状，其特征如下：

    -熔点＝157℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝523(M+)。(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体的分离

    分4次将17.6克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸注入Whelk 01(SS)手性硅胶柱上进行分离，用含有0.05％三氟乙酸的正庚烷-二氯甲烷-丙醇混合物(以体积计50-48-2)洗脱。回收第一个洗脱馏分(保留时间38分钟)，在减压下浓缩之后得到7.01克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-4，9-桥亚乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]-9-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3，3，4，9，9a-六氢-1H-苯并[f]异吲哚-3a-甲酸右旋对映体，呈白色粉末状，其特征如下：

    -熔点＝238℃，

    -质谱(IE)：M/Z＝523(M+)。

    旋光度[a]36520＝+74.4+/-1.3°(c＝0，5/甲醇)。

    实施例102

    本发明化合物的法呢转移酶活性的评价

    法呢转移酶活性可通过K-ras底物或相应于其C-端部分该肽衍生得到的底物的法呢基化的量测定，法呢基团由法呢焦磷酸酯(FPP)所提供。

    确切地，所使用的具有代表性的K-ras的生物素化底物：BIOT-(βA)3-S-K-D-G-(K)6-S-K-T-K-C-V-I-M，在[3H]FPP存在下通过法呢转移酶在其半胱氨酸C上进行[3H]法呢基化。然后让其与PVT*-链抗生物素蛋白珠(AMERSHAM)接触，并借助链抗生物素蛋白/生物素相互作用，通过在氚与PVT珠之间的接近闪烁(SPA测定)进行定量测定。

    在试验上，为了进行这种测定，将根据附上的方案纯化的法呢转移酶稀释到这样一个浓度，即底物消耗低于30％。每种底物的最终摩尔浓度都调节到它们各自的Km：生物素化的肽K ras为50nM，FPP为120nM，体积为20微升，用pH7.5 50mM HEPES、5mM MgCl2、40mMKCl、5mM二硫苏糖醇、0.01％Triton X100缓冲液将反应混合物终体积调为100微升。

    将开始溶解在适合溶剂(DMF或DMSO)中的1mM待试验抑制剂稀释在测定缓冲液中，并以10微升(一式3份)和10倍于终浓度的浓度加入到反应混合物中。

    加入酶启动在OPTIPLATES 96微滴定板中的反应，并在37℃下保持60分钟。可通过加入150微升含有200微克PVT-链抗生物素蛋白珠的、由0.2M H3PO4、1.5mM MgCl2、0.5％(重量/体积)BSA、0.05％(重量/体积)叠氮化钠构成的pH4终止缓冲液混合物停止该反应。

    在缓慢搅拌30分钟(除去化学发光)之后，对于由一克衰减闪烁的有色剂(淬灭)将其转化成[3H]DPM的微板TOP COUNT(PACKARD)，用闪烁计算机以[3H]CPM阅读这些板。

    在减去任何只含有底物和缓冲液的空白抑制百分数值之后，计算出相对于没有抑制剂的缓冲液的抑制百分数。

    使用Enzfitter或Grafit软件用由9个不同的浓度所得到的抑制作用计算或测定出IC50。结果中列出的IC50是两次IC50测定和计算的平均值。所得到的结果汇集在表I中。

    表I    产品  体外抑制活性(KiRas)    IC50(μM)    实施例1     0.305    实施例2     0.045    实施例3     0.028    实施例4     1.80    实施例5     0.050    实施例6     0.0575    实施例7     0.050    实施例8     0.100    实施例9     0.055    实施例10     0.160    实施例11     0.345    实施例12     0.045    实施例13     0.140    实施例14     0.210    实施例15     0.170    实施例16     0.360    实施例17     0.235    实施例18     0.050    实施例19     0.181    实施例20     0.140    实施例21     0.111    实施例22     0.131    实施例23     0.277    实施例24     0.084    实施例25    0.193    实施例26    0.145    实施例27    0.009    实施例28    0.054    实施例29    0.140    实施例30    0.074    实施例31    0.101    实施例32    0.106    实施例33    0.242    实施例34    ＜0.02    实施例35    0.084    实施例36    0.120    实施例37    0.088    实施例38    0.099    实施例39    0.273    实施例40    0.083    实施例41    0.009    实施例42    0.083    实施例43    0.590    实施例44    0.369    实施例45    0.181    实施例46    0.132    实施例47    0.207    实施例48    0.095    实施例49    0.229    实施例50    0.059    实施例51    0.068    实施例52    0.181    实施例53    0.020    实施例54    0.078    实施例55    0.558    实施例56    0.589    实施例57    0.280    实施例58    0.138    实施例59    0.408    实施例60    0.124    实施例61    0.178    实施例62    0.036    实施例63    ＜0.020    实施例64    0.325    实施例65    0.040    实施例66    0.379    实施例67    0.101    实施例68    0.431    实施例69    0.053    实施例70    0.067    实施例71    0.335    实施例72    0.098    实施例73    0.460    实施例74    0.048    实施例75    0.008    实施例76    0.244    实施例77    0.204    实施例78    0.048    实施例79    0.045    实施例80    0.067    实施例81    0.018    实施例82    0.097    实施例83    0.319    实施例84    0.008    实施例85    0.508    实施例86    0.005    实施例87    0.064    实施例88    0.404    实施例89    0.005    实施例90    0.068    实施例91    0.183    实施例92    0.028    实施例93    0.786    实施例94    0.557    实施例95    0.177    实施例96    0.955    实施例97    0.040    实施例98    0.663    实施例99    0.018    实施例100    ＜0.019    实施例101    ＜0.019

    实施例103

    由所述化合物抑制来自人的肿瘤系的克隆在琼脂中生长的本领也可以评价本发明化合物的活性。例如，由ATCC提供的人的结肠癌系细胞在含有2mM L-谷氨酰胺、200U/毫升青霉素、200微克/毫升链霉素、补充有10％(体积)热失活胎牛血清的培养基(Dubelcco改性的Eagle培养基)中生长。以指数生长的细胞进行胰蛋白酶消化，用PBS洗涤并稀释到最后浓度为在完全培养基中5000个细胞/毫升。在前面制备的2.5毫升细胞悬浮液中，添加50微升待试验抑制剂或对照溶剂，然后加入0.4毫升保持在45℃的琼脂(Noble Difco)溶液，然后混合。这样得到的培养基立刻注入到Petri培养皿中，保持在4℃5分钟，然后在5％CO2气氛下在37℃进行培育。在5％CO2气氛下在37℃培育12天之后计数细胞克隆(＞50细胞)数。以琼脂中最终浓度10、1、0.1、0.01和0.001微克/毫升重复试验了每种抑制剂。这些结果以相对于未处理对照的克隆生成抑制百分数表示。由每个浓度所得到的值的半对数平均值图解确定抑制剂量IC50。

    本发明的产品在0.1nM-100nM间的浓度抑制50％蛋白质Ras的法呢化作用。

    实施例104

    还可以根据通常采用的试验与方法(Corbett等人，癌研究，42，1707-1715(1982)；Corbett等人，癌治疗报告，66，1187-1200(1982)；Corbett等人，40，2660-2680(1977))，采用在小鼠体内的试验证明本发明化合物的抗肿瘤活性。

    研究了给鼠施用本发明化合物对在这些鼠的皮下接种的人癌生长的影响。

    在试验第0天，用套管针在两侧皮下注入肿瘤片段(30-60毫克)。两侧植入肿瘤保证每只鼠的肿瘤重量比较均匀，这样能够减少每组的动物数量。然后将这些鼠分为处理与不处理的不同组中。

    将产品在水溶液中制成悬浮液，其浓度是0.01-1200毫克/毫升，相应于剂量为0.1-10000毫克/千克。

    每天采用口服治疗或给予它们的任选性赋形剂，最大体积为0.2毫升，服用期限取决于肿瘤倍增时间。

    借助游标卡尺按照以毫米计进行两种测量，每周测量肿瘤2-3次，然后根据下式将其测量结果转化成肿瘤重量：

    肿瘤重量(毫克)＝长度(毫米)×宽度2(毫米2)/2

    活性产品是在施用之后能够限制肿瘤生长的产品。

    可举出下述实例以说明本发明而非限制本发明：

    使用由ATCC提供的人的结肠肿瘤系HCT116(Brattain等人，癌研究，41，1751-1756(1981))在皮下接种的鼠，通过口服实施例3的产品，其剂量为400毫克/千克次，可达到肿瘤的稳定化作用。

    实施例105

    实施例A

    根据常规技术制备剂量为50毫克活性产品的具有下述组成的胶囊：

    -活性产                         50毫克

    -纤维素                         18毫克

    -乳糖                           55毫克

    -胶体二氧化硅                   1毫克

    -羧甲基淀粉钠                   10毫克

    -滑石粉                         10毫克

    -硬脂酸镁                       1毫克

    实施例B

    根据常规技术制备剂量为50毫克活性产品的具有下述组成的片剂：

    -活性产品                       50毫克

    -乳糖                           104毫克

    -纤维素                         40毫克

    -聚乙烯吡咯烷酮                 10毫克

    -羧甲基淀粉钠                   22毫克

    -滑石粉                         10毫克

    -硬脂酸镁                       2毫克

    -胶体二氧化硅                   2毫克

    -羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛

    混合物(72-3.5-24.5)适量至1个片剂为245毫克

    实施例C

    制备含有50毫克活性产品的具有下述组成的溶液：-活性产品                     50毫克-苯甲酸                       80毫克-苯甲醇                       0.06毫升-苯甲酸钠                     80毫克-95％乙醇                     0.4毫升-氢氧化钠                     24毫克-丙二醇                       1.6毫升-水            适量至         4毫升