用于治疗局部缺血的N－取代的五元二氮杂或三氮杂二不饱和环羰基胍衍生物.pdf

用于治疗局部缺血的 N-[(取代的五元二氮杂或三氮杂二不饱和环)羰基]胍衍生物
    【发明背景】

    本发明涉及1型钠-氢交换器(NHE-1)抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物以及所述抑制剂用于在哺乳动物、包括人中治疗例如局部缺血、特别是手术期间的心肌缺血性损伤的用途。

    门诊病人以及手术期间的病人均可能发生心肌缺血性损伤，心肌缺血性损伤可以引发猝死、心肌梗塞或充血性心衰。因此需要在医学上预防或尽量减少心肌缺血性损伤，特别是手术期间的心肌梗塞。预期所述治疗可以挽救生命并减少入院，提高高危患者的生命质量并减少总的健康护理花费。

    药物性心脏保护可以减少在手术治疗中(手术期间)发生心肌梗塞和功能障碍的发病率并延缓疾病的进展。除了可以在患有局部缺血性心脏病的患者中减少心肌损伤并改善局部缺血后的心肌功能外，心脏保护还可以减少需要非心脏手术的“危险性”患者(例如年龄在65岁以上，运动耐受不良、冠状动脉疾病、糖尿病、高血压)的心脏病发生率和由于心肌梗塞和功能障碍所引起的死亡率。

    在局部缺血和再灌注后发生心肌损伤的机制还不十分清楚。

    大量文献公开了胍衍生物用于治疗例如心律失常的用途。

    1997年12月16日授权的美国专利5，698，581(EP 676395 A2，1995年公开)公开了用作(Na+／H+)交换转运系统抑制剂的取代的N-杂芳基胍化合物，这些化合物用于治疗例如心律失常。

    EP 803501 A1(1997年10月10日公开)公开了用作(Na+／H+)交换抑制剂的取代的胍衍生物。

    WO 94／26709公开了用作细胞(Na+／H+)交换抑制剂的胍衍生物。

    PCT／JP97／04650(1998年6月25日公开)公开了N-[(取代的5元杂芳基)羰基]胍化合物，据称该化合物可用作Na+／H+交换抑制剂，从而可有效地治疗各种疾病如高血压、心律失常、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。

    因此，很明显，在该领域中需要并且一直在寻找着治疗手术期间的心肌缺血的方法。发明概述

    本发明涉及式Ⅰ化合物，其前药，或所述化合物或所述前药地可药用盐，其中：

    Z是通过碳连接的含有两个相邻氮原子的五元二氮杂二不饱和环，所述环被最多3个彼此独立地选自R1、R2和R3的取代基选择性地单取代、二取代或三取代；或者

    Z是通过碳连接的五元三氮杂二不饱和环，所述环被最多2个彼此独立地选自R4和R5的取代基选择性地单取代或二取代；

    其中R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷硫基、(C3-C4)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、M或M(C1-C4)烷基，前述的所有(C1-C4)烷基部分均可选择性地含有1-9个氟原子；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述(C3-C4)环烷基选择性含有1-7个氟原子；

    其中M是选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环，或是选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环稠合组成的二环；

    所述M在碳或氮上被最多3个取代基选择性取代，如果该残基是单环，则在一个环上被取代，如果该残基是双环，则在一个或同时在两个环上被取代，所述取代基彼此独立地选自R6、R7和R8，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    一组优选的化合物(指定为A组)包括具有以上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R1和R3彼此独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R1和R3取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；并且R2是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R2是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R2取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    在A组化合物中，一组优选的化合物(指定为B组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；

    R2是选择性地单取代或二取代的苯基；

    R3是氢。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍及其可药用盐。

    B组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：a． R2是2-氯苯基；并且

    R1是甲基；b． R2是2-三氟甲基苯基；并且

    R1是甲基；c． R2是苯基；并且

    R1是乙基；d． R2是2-三氟甲基苯基；并且

    R1是环丙基；e． R2是苯基；并且

    R1是环丙基；f． R2是2，6-二氯苯基；并且

    R1是环丙基。

    在A组化合物中，一组优选的化合物(指定为C组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；

    R2是萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二噁烷基或苯并二氧杂环戊烯基，所述R2取代基选择性地被单取代；

    R3是氢。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [5-甲基-1-(喹啉-6-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍及其可药用盐。

    C组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：a． R2是1-萘基；并且

    R1是甲基；b．R2是5-喹啉基；并且

    R1是环丙基；c． R2是8-喹啉基；并且

    R1是环丙基；d． R2是6-喹啉基；并且

    R1是甲基。

    A组化合物中，一组优选的化合物(指定为D组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是氢；

    R2是选择性单取代或二取代的苯基；

    R3是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [3一甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [3-甲基-1-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍及其可药用盐。

    D组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是苯基；并且

    R3是甲基。

    A组化合物中，一组优选的化合物(指定为E组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是氢；

    R2是萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二噁烷基或苯并二氧杂环戊烯基，所述R2取代基选择性地被单取代；

    R3是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。

    E组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：a． R2是1-萘基；并且

    R3是甲基；b． R2是5-异喹啉基；并且

    R3是甲基。

    一组优选的化合物(指定为F组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R1是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R1取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；并且R2和R3彼此独立地是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R2和R3彼此独立地是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R2和R3取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基]胍及其可药用盐。

    F组的化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：

    R3是苯基；

    R1是甲基；

    R2是H。

    一组优选的化合物(指定为G组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R1和R3彼此独立地是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R1和R3取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；并且R2是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R2是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R2取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    在G组化合物中，一组优选的化合物(指定为H组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；

    R2是选择性地单取代或二取代的苯基；

    R3是氢。

    在G组化合物中，一组优选的化合物(指定为Ⅰ组)包括如下化合物，其中：

    R1是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；

    R2是萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二噁烷基或苯并二氧杂环戊烯基，所述R2取代基选择性地被单取代；

    R3是H。

    在G组化合物中，一组优选的化合物(指定为J组)包括如下化合物，其中：

    R1是氢；

    R2是选择性地单取代或二取代的苯基；

    R3是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基]胍；

    [2-甲基-5-(萘基-1-基)-2H-吡唑-3-羰基]胍及其可药用盐。

    J组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是苯基；

    R3是甲基。

    G组化合物中，一组优选的化合物(指定为K组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是氢；

    R2是萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二噁烷基或苯并二氧杂环戊烯基，所述R2取代基选择性地被单取代；

    R3是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基。

    K组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物及其可药用盐，其中：

    R2是1-萘基；

    R3是甲基。

    一组优选的化合物(指定为L组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R4是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R4取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R5是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R5是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R5取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    一组优选的化合物(指定为M组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R4是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R4取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R5是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R5是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R5取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    一组优选的化合物(指定为N组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R4是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R4取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R5是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R5是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R5取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    一组优选的化合物(指定为O组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R4是氢、(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R4取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R5是未取代的(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或者R5是苯基、苯基(C1-C4)烷基、吡啶基或嘧啶基或选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元环组成的二环，所述R5取代基选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、(C1-C4)烷氧羰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基磺酰基或磺酰氨基单取代、二取代或三取代，所述(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性地被1-9个氟所取代。

    在O组化合物中，一组优选的化合物(指定为P组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R4是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；

    R5是选择性地单取代或二取代的苯基。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；

    [5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；

    [2-(3-溴苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍及其可药用盐。

    P组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：a． R5是苯基；并且

    R4是甲基；b． R5是3-甲氧基苯基；并且

    R4是甲基；c． R5是3-溴苯基；并且

    R4是甲基。

    O组化合物中，一组优选的化合物(指定为Q组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R4是(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；

    R5是萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二噁烷基或苯并二氧杂环戊烯基，所述R5取代基选择性地被单取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [2-(萘-1-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；

    [2-(异喹啉-5-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍；

    [5-甲基-2-(喹啉-5-基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍及其可药用盐。

    Q组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或其可药用盐，其中：a． R5是1-萘基；并且

    R4是甲基；b． R5是5-异喹啉基；并且

    R4是甲基；c． R5是5-喹啉基；并且

    R4是甲基。

    另一方面，本发明涉及如下化合物：

    5-甲基-2-(5-喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸，

    5-甲基-2-(5-异喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸，

    2-(1-萘基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸，

    5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，

    5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，

    5-甲基-1-萘基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，

    5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，

    5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，

    5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，

    1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯，

    5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-甲基-1-萘基-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-唑-4-甲酸，

    5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸或

    1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸或所述化合物的可药用盐。

    一组优选的化合物(指定为R组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R1是(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C3-C7)环烷基选择性地被1-3个氟所取代，所述R1取代基选择性地被(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R2是(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、M或M(C1-C4)烷基，前述的所有(C1-C4)烷基部分均可选择性地含有1-9个氟原子；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述(C3-C4)环烷基选择性含有1-7个氟原子；

    其中M是选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环，或是选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环组成的二环；

    所述M在碳或氮上被最多3个取代基选择性取代，如果该残基是单环，则在一个环上被取代，如果该残基是双环，则在一个或同时在两个环上被取代，所述取代基彼此独立地选自R6、R7和R8，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是[1-(萘基-1-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍或其可药用盐。

    R组化合物中，一组优选的化合物(指定为S组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是环丙基，

    R2是1-萘基。

    R组化合物中，一组优选的化合物(指定为T组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C3-C7)环烷基；

    R2是选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元单环芳环；

    所述R2环选择性地在碳或氮上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    T组化合物中，一组优选的化合物(指定为U组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是环丙基；

    R2是苯基，所述苯基选择性地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍；或

    [5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍或所述化合物的可药用盐。

    其它特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [1-(2-氯4-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯-5-氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯-5-甲基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-氯-5-二甲氨基磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    或所述化合物的可药用盐。

    U组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或所述化合物的可药用盐，其中：

    a．R2是2-氯-4-甲基磺酰基苯基；

    b．R2是2-氯苯基；

    c．R2是2-三氟甲基-4-氟苯基；

    d．R2是2-溴苯基；

    e．R2是2-氟苯基；

    f．R2是2-氯-5-甲氧基苯基；

    g．R2是2-氯-4-甲基氨基磺酰基苯基；

    h．R2是2，5-二氯苯基；

    i．R2是2，3-二氯苯基；

    j．R2是2-氯-5-氨基羰基苯基；

    k．R2是2-氯-5-氨基磺酰基苯基；

    l．R2是2-氟-6-三氟甲基苯基；

    m．R2是2-氯-5-甲基磺酰基苯基；

    n．R2是2-氯-5-二甲基氨基磺酰基苯基；

    o．R2是2-三氟甲基-4-氯苯基。

    R组化合物中，一组优选的化合物(指定为W组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是含有1-2个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5至6元非芳香性的杂环，或者R2是未取代的(C1-C4)烷基、未取代的(C3-C7)环烷基或苯基(C1-C4)烷基，其中所述苯基(C1-C4)烷基选择性地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    R组化合物中，一组优选的化合物(指定为X组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元部分饱和、完全饱和或完全不饱和的环组成的二环，所述R2取代基选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    R组化合物中，一组优选的化合物(指定为Y组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C3-C7)环烷基；

    R2是含有1-3个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的5和／或6元部分饱和、完全饱和或完全不饱和的环组成的二环，

    所述R2二环选择性地在碳或氮上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2二环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    Y组化合物中，一组优选的化合物(指定为Z组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是环丙基；

    R2是喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基环，

    其中，所述R2二环选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    Z组化合物中，一组优选的化合物(指定为AA组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是喹啉基、异喹啉基、吲唑基或苯并咪唑基环，

    其中，所述R2二环选择性地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；或

    [5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍或所述化合物的可药用盐。

    前述化合物的优选的盐是单或二甲磺酸盐。

    其它特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；

    [1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；

    [1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；

    [1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；

    [1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑4-羰基]胍；

    [5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍或所述化合物的可药用盐。

    AA组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或所述化合物的可药用盐，其中：

    a．R2是8-溴喹啉-5-基；

    b．R2是6-氯喹啉-5-基；

    c．R2是吲唑-7-基；

    d．R2是苯并咪唑-5-基；

    e．R2是1-异喹啉基；

    f．R2是4-喹啉基。

    一组优选的化合物(指定为BB组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R1是(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R1取代基选择性地被(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；

    R2是含有1-2个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5至6元非芳香性的杂环，或者R2是未取代的(C1-C4)烷基或未取代的(C3-C7)环烷基；或者R2是苯基(C1-C4)烷基或含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，所述R2取代基选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    BB组化合物中，一组优选的化合物(指定为CC组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C1-C4)烷基；

    R2是含有1-3个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，

    所述R2二环选择性地在碳或氮上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2二环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    CC组化合物中，一组优选的化合物(指定为DD组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基环，

    其中，所述R2二环选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑羰基]胍；

    或所述化合物的可药用盐。

    DD组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或所述化合物的可药用盐，其中：

    a．R1是乙基；

    R2是吲唑-6-基；

    b．R1是乙基；

    R2是吲唑-5-基；

    c．R1是乙基；

    R2是苯并咪唑-5-基；

    d．R1是乙基；

    R2是1-甲基苯并咪唑-6-基；

    e．R1是正丙基；

    R2是5-喹啉基；

    f．R1是异丙基；

    R2是5-喹啉基；

    g．R1是乙基；

    R2是6-喹啉基；

    h．R1是乙基；

    R2是2-甲基苯并咪唑-5-基；

    i．R1是乙基；

    R2是1，4-苯并二噁烷-6-基；

    j．R1是乙基；

    R2是苯并三唑-5-基；

    k．R1是乙基；

    R2是3-氯吲唑-5-基；

    l．R1是丁基；

    R2是5-喹啉基；

    m．R1是正丙基；

    R2是6-喹啉基；

    n．R1是异丙基；

    R2是6-喹啉基。

    一组优选的化合物(指定为EE组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R1是(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R1取代基选择性地被(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R2是含有1-2个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5至6元非芳香性的杂环，或者R2是未取代的(C1-C4)烷基或未取代的(C3-C7)环烷基；或者R2是苯基(C1-C4)烷基或含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，所述R2取代基选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    EE组化合物中，一组优选的化合物(指定为FF组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R1是(C1-C4)烷基；

    R2是含有1-3个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，

    所述R2二环选择性地在碳或氮上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2二环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    FF组化合物中，一组优选的化合物(指定为GG组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R2是喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基环，

    其中，所述R2二环选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    特别优选的式Ⅰ化合物是：

    [1-(吲唑-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    [3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍；

    或所述化合物的可药用盐。

    GG组化合物中，特别优选的化合物是如下化合物或所述化合物的可药用盐，其中：

    a．R1是甲基；

    R2是吲唑-7-基；

    b．R1是甲基；

    R2是2，1，3-苯并噻二唑-4-基；

    c．R1是甲基；

    R2是喹啉-5-基。

    一组优选的化合物(指定为HH组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是R4是(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R4取代基选择性地被(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代；R5是含有1-2个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的5至6元非芳香性的杂环，或者R5是未取代的(C1-C4)烷基或未取代的(C3-C7)环烷基；或者R5是苯基(C1-C4)烷基或含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，所述R5取代基选择性地在碳或氮上被最多3个彼此独立地选自R6、R7和R8的取代基所取代，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    HH组化合物中，一组优选的化合物(指定为Ⅱ组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R4是(C1-C4)烷基；

    R5是含有1-3个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，

    所述R5二环选择性地在碳上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R5二环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    Ⅱ组化合物中，一组优选的化合物(指定为JJ组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R5是喹唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基环，

    其中，所述R5二环选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基取代基选择性地被羟基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-5个氟所取代。

    一组优选的化合物(指定为KK组)包括具有如上所示的结构式Ⅰ的化合物或其可药用盐，其中Z是

    R2是(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、M或M(C1-C4)烷基，前述的所有(C1-C4)烷基部分均可选择性地含有1-9个氟原子；所述(C1-C4)烷基或(C3-C4)环烷基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代；并且所述(C3-C4)环烷基选择性含有1-7个氟原子；

    其中M是选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环，或是选择性含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-6元环组成的二环；

    所述M在碳或氮上被最多3个取代基选择性取代，如果该残基是单环，则在一个环上被取代，如果该残基是双环，则在一个或同时在两个环上被取代，所述取代基彼此独立地选自R6、R7和R8，其中，R6、R7和R8之一选择性地为选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子并且选择性地被(C1-C4)烷基所取代的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的3-7元环，R6、R7和R8还选择性地为羟基、硝基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、甲酰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)链炔基或(C5-C7)环烯基，

    其中所述(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基或(C3-C7)环烷基R6、R7和R8取代基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、巯基、硝基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代；

    R3是(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基或苯基(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基选择性地被1-9个氟所取代，所述R3代基选择性地被(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基或(C1-C4)烷基磺酰基单取代或二取代。

    KK组化合物中，一组优选的化合物(指定为LL组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R3是(C1-C4)烷基；

    R2是苯基，所述苯基选择性地在碳上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2环还可以选择性地在碳上被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    KK组化合物中，一组优选的化合物(指定为MM组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R3是(C1-C4)烷基；

    R2是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，

    所述R2二环选择性地在碳上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2二环还可以选择性地在碳上被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    KK组化合物中，一组优选的化合物(指定为NN组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R3是(C1-C4)烷基；

    R2是含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元单环芳环；

    所述R2环选择性地在碳上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    KK组化合物中，一组优选的化合物(指定为OO组)包括如下化合物或其可药用盐，其中：

    R3是(C1-C4)烷基；

    R2是含有1-3个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环，

    所述R2二环选择性地在碳或氮上被选择性含有1-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的完全饱和或完全不饱和的5-6元环单取代，所述环选择性地被(C1-C4)烷基单取代；

    所述R2二环还可以选择性地在碳或氮上彼此独立地被羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、氰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或二取代，

    其中所述的(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C7)链烷酰基、(C1-C4)烷硫基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基选择性地被羟基、(C1-C4)烷氧羰基、(C1-C4)链烷酰基、(C1-C4)链烷酰基氨基、(C1-C4)链烷酰氧基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基磺酰基单取代或选择性地被1-9个氟所取代。

    另一方面，本发明涉及如下的酯或所述酯的盐：

    5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸酯，

    5-甲基-1-(6-喹啉基)-1-吡唑-4-甲酸酯，

    5-甲基-1-萘基-1H-吡唑-4-甲酸酯，

    5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯，

    5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯，

    5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸酯或

    1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯，

    其中所述的酯是苄酯、(C1-C6)烷基酯或(C4-C8)环烷基酯，所述(C4-C8)环烷基选择性地被(C1-C4)烷基单取代。

    另一方面，本发明还涉及如下化合物：

    5-甲基-2-(5-喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸，

    5-甲基-2-(5-异喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸，

    2-(1-萘基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸，

    5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-甲基-1-萘基-1H-吡唑4-甲酸，

    5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸，

    5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸或

    1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸或其酰氯，或所述化合物或所述酰氯的盐。

    另一方面，本发明涉及通过向哺乳动物施用可药用量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐对患有由NHE-1介导的疾病或病症的哺乳动物(例如人)进行治疗的方法。

    另一方面，本发明涉及减少由局部缺血所引起的组织损伤(例如基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    优选的局部缺血组织是心脏、大脑、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰腺、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。

    特别优选的局部缺血组织是心脏组织。

    特别优选施用化合物来预防手术期间的心肌缺血性损伤。

    优选将本发明的化合物预防性给药。

    局部缺血性损伤可以发生在器官移植的过程中。

    优选将本发明的化合物在心脏手术或非心脏性手术之前、过程中或紧随后给药。

    本发明的一个方面涉及将式Ⅰ化合物局部给药。

    优选的剂量为约0．001-100mg／kg／天式Ⅰ化合物或其前药。特别优选的剂量为约0．01-50mg／kg／天式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及减少手术(例如冠状动脉旁路移植(CABG)手术、血管手术、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)或各种经皮经腔冠状动脉介入术(PTCI)、器官移植或其它非心脏性手术)过程中的心肌组织损伤(例如基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向需要哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及在存在发展中的心脏局部缺血事件(急性冠脉综合征，例如心肌梗塞或不稳定型心绞痛)或脑局部缺血事件(例如中风)的患者中减少心肌组织损伤(例如基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向需要哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及在患有经诊断的冠心病(例如早期心肌梗塞或不稳定型心绞痛)的患者或心肌梗塞的高危患者(年龄大于65岁并且有两个或多个冠心病的危险因素)中减少心肌组织损伤(例如基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及预防局部缺血性损伤的方法，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物长期口服给药治疗有效量的式Ⅰ化合物、所述化合物的前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗心血管疾病的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗高血压的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗心律失常的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗心绞痛的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗心脏肥大的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗肾疾病的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗糖尿病并发症的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗再狭窄的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗细胞增殖性疾病的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗癌症的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗纤维变性疾病的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗肾小球性肾硬化的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗器官肥大或增生的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗肺纤维化的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗脑局部缺血性疾病的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗心肌性昏厥的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗心肌功能障碍的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗脑血管疾病的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗器官肥大或增生的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    另一方面，本发明涉及治疗器官肥大或增生的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐。

    本发明还涉及药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体。

    本发明还涉及用于减少由于局部缺血所引起的组织损伤的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体。

    另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐与下述的其它化合物的复方。

    另一方面，本发明还涉及含有式Ⅰ化合物或其可药用盐或前药以及心血管药物的组合物，以及该组合物用于在哺乳动物(例如人，男性或女性人)中减少由于组织局部缺血所引起的组织损伤的用途。

    在上述药物组合物和方法中，优选的式Ⅰ化合物包括以上指定为A组至OO组的优选化合物组。

    另一方面，本发明涉及减少由于局部缺血所引起的或可以由局部缺血引起的组织损伤(例如，基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用：

    a．第一化合物，所述第一化合物为式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；和

    b．第二化合物，所述第二化合物为心血管药物，其中，第一和第二化合物的量可以产生治疗效果。

    另一方面，本发明涉及药盒，该药盒含有：

    a．在第一单位剂量形式中的治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；

    b．在第二单位剂量形式中的治疗有效量的心血管药物以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；

    c．用于包含所述第一和第二剂量形式的容器，其中的第一和第二化合物的量可以产生治疗效果。

    在上述复方组合物、联合方法和药盒中，优选的心血管药物是，例如β-阻滞剂(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、波吲洛尔、拉贝洛尔、甲吲洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔)、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米)、钾通道开放剂、腺苷、腺苷激动剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、依那普利)、硝酸酯(例如硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、硝酸甘油)、利尿剂(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、糖甙(例如地高辛、甲地高辛)、血栓溶解剂(例如tPA)、血小板抑制剂(例如reopro)、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪或腺苷A3受体激动剂。

    在上述复方组合物、联合方法和药盒中，优选的式Ⅰ化合物包括以上指定为A组至OO组的优选化合物组。

    本发明还涉及药物复方组合物，该复方组合物含有治疗有效量的如下组合物，所述组合物含有：

    第一化合物，所述第一化合物为式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；

    第二化合物，所述第二化合物为糖原磷酸化酶抑制剂；和／或选择性的

    药物载体、赋形剂或稀释剂。

    另一方面，本发明涉及减少由于局部缺血所引起的或可以由局部缺血引起的组织损伤(例如，基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性人)施用：

    a．第一化合物，所述第一化合物为式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；和

    b．第二化合物，所述第二化合物为糖原磷酸化酶抑制剂其中，第一和第二化合物的量可以产生治疗效果。

    另一方面，本发明涉及药盒，该药盒含有：

    a．在第一单位剂量形式中的治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；

    b．在第二单位剂量形式中的治疗有效量的糖原磷酸化酶抑制剂以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；

    c．用于包含所述第一和第二剂量形式的容器，其中的第一和第二化合物的量可以产生治疗效果。

    在上述复方组合物、联合方法和药盒中，优选的式Ⅰ化合物包括以上指定为A组至OO组的优选化合物组。

    在上述复方组合物、联合方法和药盒中，优选的糖原磷酸化酶抑制剂是：

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-((R)-羟基-二甲基氨基甲酰基-甲基)-2-苯基-乙基]-酰胺，

    5，6-二氯-1H-吲哚-2-甲酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{(1S)-[(R)-羟基-(甲氧基甲基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸((1S)-{(R)-羟基-[(2-羟基-乙基)甲基-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基)-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{(1S)[(R)-羟基-(甲基-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-2-苯基-乙基}-酰胺或

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸((1S)-{(R)-羟基-[甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-甲基}-2-苯基-乙基)-酰胺。

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基}-酰胺盐酸盐，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-异噁唑烷-2-基-3-氧代-丙基)-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-[1，2]氧杂氮杂环己烷-2-基-3-氧代-丙基)-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-(2R)-羟基-3-((3S)-羟基-吡咯烷-1-基)-3-氧代-丙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-3-{(3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基)-(2R)-羟基-3-氧代-丙基]-酰胺或

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸((1S)-苄基-(2R)-羟基-3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-酰胺。

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基)-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(顺-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-(1，1-二氧代-噻唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸(2-氧代-2-噻唑烷-3-基-乙基)-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(4-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3RS)-羟基-哌啶-1-基-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[2-氧代-2-((1RS)-氧代-1-噻唑烷-3-基)乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-(2-氟-苄基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-((3S，4S)-二羟基-吡咯烷-1-基-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(3-羟基亚氨基-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙基]-酰胺或

    5-氯-1H-吲哚-2-甲酸[(1S)-苄基-2-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基-2-氧代-乙基]-酰胺。

    本发明还涉及药物复方组合物，该复方组合物含有治疗有效量的如下组合物，所述组合物含有：

    第一化合物，所述第一化合物为式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；

    第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂；和／或选择性的

    药物载体、赋形剂或稀释剂。

    另一方面，本发明涉及减少由于局部缺血所引起的或可以由局部缺血引起的组织损伤(例如，基本防止组织损伤、诱导组织保护)的方法，该方法包括，向哺乳动物(例如男性或女性)施用：

    a．第一化合物，所述第一化合物为式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐；和

    b．第二化合物，所述第二化合物为醛糖还原酶抑制剂，其中，第一和第二化合物的量可以产生治疗效果。

    另一方面，本发明涉及药盒，该药盒含有：

    a．在第一单位剂量形式中的治疗有效量的式Ⅰ化合物、其前药或所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；

    b．在第二单位剂量形式中的治疗有效量的醛糖还原酶抑制剂以及可药用载体、赋形剂或稀释剂；

    c．用于包含所述第一和第二剂量形式的容器，其中的第一和第二化合物的量可以产生治疗效果。

    在上述复方组合物、联合方法和药盒中，优选的式Ⅰ化合物包括以上指定为A组至OO组的优选化合物组。

    在上述复方组合物、联合方法和药盒中，优选的醛糖还原酶抑制剂是唑泊司他：3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-(2，3-二氮杂萘)-1-基乙酸。

    在应用上述复方的治疗方法中，以下是优选的给药途径、方式等。

    优选的局部缺血组织是心脏、大脑、肝、肾、肺、肠、骨骼肌、脾、胰腺、神经、脊髓、视网膜组织、脉管系统或肠组织。

    特别优选的局部缺血组织是心脏组织。

    特别优选施用化合物来预防手术期间的心肌缺血性损伤。

    优选将本发明的化合物预防性给药。

    局部缺血性损伤可以发生在器官移植的过程中。

    优选将本发明的化合物在心脏手术或非心脏性手术之前、过程中或紧随后给药。

    在本发明的一个方面，将化合物局部给药。

    在该方法的一个方面，是在手术过程中减少心肌组织损伤。

    在该方法的另一个方面，是在存在发展中的心脏或脑局部缺血事件的患者中减少心肌组织损伤。

    在该方法的另一个方面，是在患有经诊断的冠心病的患者中通过长期给予复方制剂来减少心肌组织损伤。

    术语“减少”除基本上完全预防外，还包括部分预防或优于不用化合物或使用安慰剂但却低于100％的预防。

    本文所用术语“局部缺血所引起的损伤”是指直接与组织血流量减少(例如由于血块或向组织供血的血管梗阻所引起)有关的病症，组织血流量的减少可以导致向所述组织的氧运输减少、组织性能受损、组织功能障碍和／或坏死。或者，虽然血流量或器官灌注在量上可能是合适的，但血液或器官灌注介质的载氧容量可能减少(例如在低氧环境中)，从而使组织供氧降低，从而发生组织性能受损、组织功能障碍和／或坏死。

    本文所用术语“治疗”包括预防性和缓和性治疗。

    “可药用”是指载体、稀释剂、赋形剂和／或盐必需与制剂中的其它成分是相容的，并且对使用者无害。

    术语“前药”是指药物的前体化合物，该化合物在给药后可以在体内通过某些化学或生理学的过程释放出药物(例如，使前药处于生理pH值或通过酶作用转变成所需的药物形式)。

    选择性含有1或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元芳环的例子是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

    选择性含有1-3个彼此独立地选自氧、硫的氮的杂原子的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5-8元环的例子是环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。5元环的其它例子是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烯基、3H-1，2-氧硫杂环戊烯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧硫杂环戊烯基。

    6元环的其它例子是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二噁英基、1，3-二噁英基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。

    7元环的其它例子是氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和1，2，4-二氮杂环庚三烯基。

    8元环的其它例子是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。

    含有1-4个彼此独立地选自氮、硫和氧的杂原子的、由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的5和／或6元环组成的二环的例子包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、indoxazinyl、苯并噁唑基、邻氨基苄基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、吡啶并(3，2-b)-吡啶基、吡啶并(4，3-b)吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。

    亚烷基是指从末端碳上各去掉一个氢原子的饱和烃(直链或支链的)。所述基团的例子(假定指定的长度包括了特定的例子)是亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基。

    卤素是指氯、溴、碘或氟。

    烷基是指直链的饱和烃或支链的饱和烃。所述烷基的例子(假定指定的长度包括了特定的例子)是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。

    烷氧基是指通过氧结合的直链饱和烷基或支链饱和烷基。所述烷氧基的例子(假定指定的长度包括了特定的例子)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。

    本文所用术语单-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基…中，当其是二-N，N-(C1-Cx)烷基…(x是整数)时，(C1-Cx)烷基部分是彼此独立的。

    应当理解，如果碳环或杂环部分可以通过不同的环原子与指定的底物连接而未指定具体的连接点时，则所有可能的点均可以进行连接，无论是通过碳原子还是通过例如三价的氮原子。例如，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。

    术语“可药用盐”是指含有阴离子例如(但不仅限于)氯、溴、碘、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、乙酸根、马来酸根、富马酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、柠檬酸根、葡萄糖酸根、甲磺酸根和4-甲苯磺酸根的无毒阴离子盐。当存在不止一个碱性部分时，该术语包括多重盐(例如二盐)。该术语还指无毒的阳离子盐例如(但不仅限于)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐或质子化的苯乍生(N，N’-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡萄糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)的盐。

    本文所用术语“反应惰性的溶剂”和“惰性溶剂”是指不会与原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的收率产生不利影响的方式相互作用的溶剂或溶剂的混合物。

    普通化学工作者可以理解，本发明的某些化合物可以含有一个或多个可以以特定的立体化学或几何构型存在的原子，从而产生立体异构体和构型异构体。所有这些异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。本发明化合物的水合物也包括在内。

    DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。DMSO是指二甲亚砜。THF是指四氢呋喃。

    本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式Ⅰ所示的化合物相同，但有一个或多个原子被具有自然界中常见的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子所代替。可掺入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和／或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前药、所述化合物或所述前药的可药用盐均包括在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明化合物，例如掺入了放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和／或底物的组织分布检测。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制备且易于检测。此外，用较重的同位素如氘(即2H)取代可以因为代谢稳定性更好，例如体内半衰期延长或所需剂量减少而产生某些治疗优越性，因此在某些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式Ⅰ化合物及其前药通常可以通过以下反应方案和／或实施例中公开的方法，通过用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。

    通过说明书和权利要求书的描述，本发明的其它特点和优点将是显而易见的。发明详述

    通常，本发明的化合物可以通过包括化学领域中已知方法的方法进行制备，特别是按照本文中的描述进行制备。某些生产本发明化合物的方法构成了本发明的另一个特征并通过如下反应方案进行说明。其它方法如实验部分所述。

    简单地说，将式Z-C(O)OH化合物与胍在适宜偶联剂的存在下偶联。

    反应方案Ⅰ

    反应方案Ⅱ

    反应方案Ⅲ

    反应方案Ⅳ

    反应方案Ⅴ

    反应方案Ⅶ

    反应方案Ⅷ

    根据反应方案Ⅰ，将式ⅠA化合物(其中R4如上所定义)与亚硝酸钠一起溶解或悬浮于碱金属氢氧化物水溶液(例如1N氢氧化钠)中并将该混合物于约0℃至约5℃下加入到pH约为0的酸性水溶液(例如10％v／v硫酸)中约30分钟至约1小时。将形成的混合物过滤得到式Ⅱ的肟。或者，将式ⅠA化合物溶于1∶1乙酸／丙酸中并于约0℃下加入固体亚硝酸钠。将反应混合物于约0℃下搅拌约2小时，然后倒入冰水中并过滤得到式Ⅱ的肟。

    将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物(其中R5如上所定义)在质子溶剂如乙醇中、在约50℃至约110℃的温度下反应约10分钟至约1小时形成式Ⅳ的腙。

    将式Ⅳ的腙环化然后水解得到式Ⅴ的三唑，反应在醇性溶剂如2-乙氧基乙醇中、在碱性条件(例如氢氧化钾)下于约100℃至约175℃的温度下进行约1／2小时至约2小时，然后酸化得到式Ⅴ的三唑酸。

    将式Ⅴ的酸与胍在适宜偶联剂的存在下偶联。适宜的偶联剂是可以将羧酸转变成可与胺反应形成酰胺键的活泼形式的偶联剂。

    偶联剂可以是在与羧酸和胍混合时在一锅反应中完成该缩合反应的试剂。偶联剂的例子是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐-羟基苯并三唑(EDC／HBT)、二环己基碳二亚胺／羟基苯并三唑(HBT)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)和二乙基磷酰基氰。偶联在惰性溶剂、优选非质子溶剂中于约-20℃至约50℃的温度下、在存在过量的胍作为碱的条件下进行约1至约48小时。溶剂的例子包括乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和氯仿或其混合物。

    偶联剂还可以是能够将羧酸转变成活泼中间体的试剂，所述活泼中间体可在第一步中分离和／或形成然后在第二步中与胍进行反应。所述偶联剂和活泼中间体的例子是用于形成酰氯的亚硫酰氯或草酰氯、用于形成酰氟的氰尿酰氟、用于形成羧酸的混合酸酐的氯甲酸烷基酯例如氯甲酸异丁酯或异丙烯酯或丙烷膦酸酐(丙烷膦酸酸酐，PPA)(与叔胺碱一起)或用于形成酰基咪唑的羰基二咪唑。如果偶联剂是草酰氯，优选加入少量的二甲基甲酰胺作为其它溶剂(例如二氯甲烷)的助溶剂以催化酰氯的形成。该活泼的酸衍生物可通过与过量的胍在适宜的溶剂中在适宜碱的存在下混合进行偶联。适宜的溶剂／碱组合是，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈或其混合物并存在过量的胍作为碱。其它适宜的溶剂／碱组合包括水或((C1-C5)醇)或其混合物以及助溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环和足够量的碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂以消耗反应中释放的酸。这些偶联剂的使用以及对溶剂和温度的适宜选择是本领域技术人员已知的或者可以很容易根据文献进行确定。用于羧酸偶联的反应条件的例子记载于Houben-Weyl，VolⅩⅤ，Ⅱ部分，E．Wunsch，编，G．Theirne Verlag，1974，Stuttgart；M．Bodansky，肽合成原理(Principles of Peptide Synthesis)，Springer-Verlag，Berlin 1984；肽、分析、合成和生物学(ThePeptides，Analysis，Synthesis and Biology)(E．Gross和J．Meienhofer编)，vols 1-5(Academic Press，NY 1979-1983)。

    根据反应方案Ⅱ，将式Ⅹ的伯胺(其中R5如上所定义)与式Ⅺ的α-重氮-β-酮基-酯(其中R4如上所定义，R是低级烷基)在四氯化钛的存在下按照与Eguchi S．等，合成(Synthesis)1993，793所述类似的方法反应形成式Ⅻ的三唑甲酸酯。将式Ⅻ的酯与胍在醇溶剂中、在约60℃至约110℃的温度下、优选在回流的甲醇中反应8-20小时将其直接转变成式ⅩⅢ的酰基胍。

    根据反应方案Ⅲ，将式ⅩⅤ的化合物(其中R4和R5如上所述)用Lawesson’s试剂(即2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂丁环-2，4-二硫化物)在非质子溶剂如二甲氧基乙烷中、在约20℃至约120℃的温度下处理约1-8小时。将形成的硫代酰胺用烷基化试剂如碘甲烷在极性惰性溶剂如丙酮中、在室温下处理约8-48小时。将形成的化合物与无水肼在醇溶剂中、在约0℃至约25℃下反应约1-8小时得到式ⅩⅥ化合物(类似于Doyle和Kurzer，合成(Synthesis)1974，583中的描述)。

    将式ⅩⅤⅠ化合物用单烷基草酰氯在非质子溶剂中在约25℃至约50℃下处理约1-8小时得到式ⅩⅦ的甲酸酯化合物(其中R是低级烷基)。将式ⅩⅦ的酯直接与胍在醇溶剂中、在约60℃至约110℃下、优选回流的甲醇中偶联8-20小时制得式ⅩⅧ的三唑羰基胍化合物。

    根据反应方案Ⅳ，将式ⅩⅩ化合物(其中R5如上所述)用碘甲烷在惰性溶剂中、优选在室温下处理约4-24小时。将形成的化合物与无水的R4-肼(其中R4如上所定义)在醇溶剂中、在约0℃至约25℃下反应约1-8小时得到式ⅩⅪ的氨基腙化合物(类似于Doyle和Kurzer，合成(Synthesis)1974，583中的描述)。

    将式ⅩⅪ化合物用单烷基草酰氯在非质子溶剂中在约25℃至约50℃下处理约1-8小时得到式ⅩⅫ的甲酸酯化合物(其中R是低级烷基)。将式ⅩⅫ的酯直接与胍在醇溶剂中、在约60℃至约110℃下、优选在回流的甲醇中偶联8-20小时制得式ⅩⅩⅢ的三唑羰基胍化合物。

    根据反应方案Ⅴ，将式ⅩⅩⅤ化合物(其中R1如上所述)与过量的(CH3)2C(R3)N(CH3)2(N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛)(其中R3如上所定义)在选择性地存在酸催化剂如对甲苯磺酸的条件下、在约90℃至约110℃下反应约1-2小时制得式ⅩⅩⅥ化合物。

    将式ⅩⅩⅥ化合物与式ⅩⅩⅦ化合物(其中R2如上所述)在惰性溶剂如乙醇中、在约20℃至约30℃下环化约5分钟至约1小时，然后加热至约70℃至约110℃约2小时至约4小时形成式ⅩⅧ的吡唑。

    或者，根据反应方案Ⅴ，将式ⅩⅩⅤ化合物(其中R1如上所述)与原酸三乙酯(即R3C(OEt)3，其中R3如上所述)和乙酸酐在约120℃至约150℃下反应约2至约5小时制得式ⅩⅩⅪ化合物。

    将式ⅩⅩⅪ化合物与式ⅩⅩⅥ化合物(其中R2如上所述)环化形成式ⅩⅩⅧ的吡唑。

    将ⅩⅩⅧ的吡唑用碱如氢氧化钠或氢氧化锂在溶剂如水和／或甲醇和／或THF中、优选在室温或升高的温度(例如回流)下水解约1至约5小时制得式ⅩⅩⅨ的酸。

    将式ⅩⅩⅨ的酸与胍在以上将式Ⅴ的酸和胍偶联时所述的适宜偶联剂的存在下偶联。在一个实施方案中，将式ⅩⅩⅨ的酸用亚硫酰氯在约60℃至约90℃下活化约15分钟至约2小时。将形成的活化的酰氯与盐酸胍和无机碱(例如氢氧化钠)在无水四氢呋喃和选择性的甲醇和／或水中混合。将溶液加热，优选在回流下加热约1-8小时制得式ⅩⅩⅩ化合物。

    或者，根据反应方案Ⅴ，可以将式ⅩⅩⅧ化合物通过多种方法直接转变成式ⅩⅩⅩ化合物。例如，可将式ⅩⅩⅧ化合物在过量胍的存在下、在极性质子溶剂如甲醇或异丙醇中、在适宜的温度(优选回流)下加热约1-72小时。该转变还可以通过从式ⅩⅩⅧ化合物和过量胍的混合物中、在约1-100mmHg的压力和约25℃至约95℃的温度下反复除去溶剂，例如除去乙醇或甲苯约4次来进行。该反应还可以在不含溶剂的条件下通过在约100℃至约180℃的温度下、选择性地在约1-100mmHg的压力下将式ⅩⅩⅧ化合物和过量胍的混合物加热约5分钟至约8小时来进行。

    根据反应方案Ⅵ，将式ⅩⅩⅩⅤ化合物(其中R3如上所述)与式ⅩⅩⅩⅥ化合物(其中R1和R2如上所述)在非质子溶剂中、在约0℃至约25℃的温度下、在适宜的胺碱如三乙胺的存在下反应约2-24小时形成式ⅩⅩⅩⅦ化合物。

    将形成的式ⅩⅩⅩⅦ化合物水解并与胍用前述反应方案中所述的方法之一例如采用羰基二咪唑的方法进行偶联形成式ⅩⅩⅩⅧ化合物。

    根据反应方案Ⅶ，将式XL的肼(其中R2如上所述)与适宜的式XLⅠ化合物按照Bajnati，A．和Hubert-Habart，M．的方法(Bull．Soc．Chim．France 1988，540)反应生成式XLⅡ的吡唑酯(其中R是低级烷基)。将生成的吡唑酯用上述的水解和偶联方法转变成式XLⅢ的酰基胍。

    根据反应方案Ⅷ，将式L的化合物(其中R2和R1如上所述)按照杂环化学杂志(J．Het．Chem．)1989，26，1389中描述的方法转变成式LⅠ的锂盐(其中R是低级烷基)。将式LⅠ的锂盐与式LⅡ的肼(其中R3如上所述)在惰性溶剂如乙醇中、在无机酸的存在下、在约20℃至约30℃的温度下反应约5分钟至约1小时，然后在约70℃至约110℃的温度下加热2小时至约4小时同时形成式LⅢ和LⅣ的吡唑化合物。将式LⅢ和LⅣ的吡唑化合物用上述的水解和偶联方法分别转变成式LⅤ和LⅥ的酰基胍化合物。

    某些用于制备本文所述化合物的方法可能需要保护远程的功能基(例如式Ⅰ前体中的伯胺、仲胺、羧基)。对所述保护的需求根据远程功能基的性质和制备方法的条件而改变。本领域技术人员很容易确定是否需要进行保护。对所述保护／脱保护方法的使用也是本领域技术人员熟知的。对于保护基及其应用的一般描述参见T．W．Greene，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sons，New York，1991。

    用于上述化合物的原料和试剂很容易得到或者很容易由本领域技术人员通过常规的有机合成方法合成。例如，本发明所用的芳香肼化合物可以从相应的芳香胺化合物通过重氮化然后用本领域技术人员已知的方法用氯化亚锡还原制得。例如，本文所用的许多化合物与科研兴趣及商业需求很大的天然化合物有关或者是从其衍生得到的，因此许多化合物可以购买到或在文献中有报道，或者很容易从其它可购买到的物质通过文献中报道的方法制得。

    某些本发明的化合物含有不对称碳原子，因此是对映体或非对映体。非对映体混合物可以根据其物理化学上的差异通过已知的方法，例如色谱法和／或分级结晶拆分成其单独的非对映体。对映体可以通过将对映体混合物与适宜的旋光活性化合物(例如醇)反应转变成非对映体混合物，然后分离非对映体并将单独的非对映体转变(例如水解)成相应的纯净对映体进行拆分。所有的异构体，包括非对映体、对映体及其混合物构成了本发明的一部分。此外，某些本发明的混合物还是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，这些化合物也构成了本发明的一部分。

    本领域技术人员可以理解，式Ⅰ化合物可以以多种互变异构体的形式存在。所有这些互变异构体形式均是本发明的一部分。例如，本发明包括式Ⅰ化合物的羰基胍部分的互变异构体形式。此外，本发明包括式Ⅰ化合物的所有烯醇-酮形式。

    某些本发明的化合物是酸性的，因此可与可药用阳离子形成盐。本发明的所有化合物均是碱性的，因此可与可药用阴离子形成盐。所有这些盐，包括二盐，均包括在本发明的范围内并且可以通过常规的方法制备。例如，可以通过将酸性和碱性化合物在含水、非水或部分含水介质中接触方便地进行制备。盐可以通过过滤、在过滤后用不良溶剂沉淀、蒸除溶剂、或在水溶液的情况下，通过冷冻干燥进行回收。

    此外，当本发明的化合物形成代谢物、水合物或溶剂化物时，它们也包括在本发明的范围内。

    本领域技术人员已知的其它心血管药物如β-阻滞剂(例如醋丁洛尔、阿替洛尔、波吲洛尔、拉贝洛尔、甲吲洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔)、钙通道阻滞剂(例如氨氯地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米)、钾通道开放剂、腺苷、腺苷激动剂、ACE抑制剂(例如卡托普利、依那普利)、硝酸酯(例如硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、硝酸甘油)、利尿剂(例如氢氯噻嗪、吲达帕胺、吡咯他尼、希帕胺)、糖甙(例如地高辛、甲地高辛)、血栓溶解剂(例如tPA)、血小板抑制剂(例如reopro)、阿司匹林、双嘧达莫、氯化钾、可乐定、哌唑嗪、醛糖还原酶抑制剂(例如唑泊司他)和腺苷A3受体激动剂可用于和本发明的化合物联合给药。

    在联合治疗中，将本发明的化合物和其它药物两者通过常规方法向哺乳动物(例如男性或女性人)给药。

    任何醛糖还原酶抑制剂均可用作本发明联合治疗的第二种化合物(活性成分)。术语醛糖还原酶抑制剂是指可以抑制由醛糖还原酶催化的葡萄糖向山梨醇进行生物转化的化合物。所述抑制作用很容易由本领域技术人员按照常规的检测方法进行测定(J．Malone，糖尿病(Diabetes)，29：861-864，1980。“红细胞山梨醇，糖尿病控制的指示剂(Red Cell Sorbitol，an Indicator of Diabetic Control)”)。已报道了大量醛糖还原酶抑制剂并引述如下，但是，其它的醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员已知的。以下所列的美国专利的公开内容引入本文作为参考。

    此外，在括号内给出了常用的化学USAN名称或其它命名以及公开该化合物的适宜专利文献。

    醛糖还原酶抑制剂在组织中的活性可以通过测试降低组织山梨醇(即通过阻断醛糖还原酶抑制山梨醇的进一步生产)或降低组织果糖(即通过阻断醛糖还原酶抑制山梨醇的生产从而抑制果糖的生产)所需的醛糖还原酶抑制剂的量来确定。尽管不希望受到任何具体理论或机制的束缚，但据信醛糖还原酶抑制剂可以通过抑制醛糖还原酶来预防或减少局部缺血性损伤。

    因此，可用于本发明的组合物和方法的醛糖还原酶抑制剂的例子包括：

    1．3-(4-溴-2-氟苄基)-3，4-二氢-4-氧代-1-(2，3-二氮杂萘)乙酸(泊那司他，US 4，251，528)；

    2．N-[[(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]-N-甲基甘氨酸(托瑞司他，US 4，600，724)；

    3．5-[(Z，E)-β-甲基亚肉桂基]-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(依帕司他，US 4，464，382，US 4，791，126，US 4，831，045)；

    4．3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-3，4-二氢-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(折那司他，US 4，734，419，和4，883，800)；

    5．2R，4R-6，7-二氯-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US4，883，410)；

    6．2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羟基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-乙酸(US 4，883，410)；

    7．3，4-二氢-2，8-二异丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US4，771，050)；

    8．3，4-二氢-3-氧代-4-[(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基]-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，U．S．5，252，572)；

    9．N-[3，5-二甲基-4-[(硝基甲基)磺酰基]苯基]-2-甲基苯乙酰胺(ZD5522，U．S．5，270，342和U．S．5，430，060)；

    10．(S)-6-氟-螺[苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷]-2，5’-二酮(索比尼尔，US 4，130，714)；

    11．d-2-甲基-6-氟-螺(苯并二氢吡喃-4’，4’-咪唑烷]-2’，5’-二酮(US 4，540，704)；

    12．2-氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4，438，272)；

    13．2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US4，436，745，US 4，438，272)；

    14．2，7-二氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US4，436，745，US 4，438，272)；

    15．7-氟-螺(5H-茚并[1，2-b]吡啶-5，3’-吡咯烷)-2，5’-二酮(US4，436，745，US 4，438，272)；

    16．d-顺-6’-氯-2’，3’-二氢-2’-甲基-螺-(咪唑烷-4，4’-4’-H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4，980，357)；

    17．螺[咪唑烷-4，5’(6H)-喹啉]-2，5-二酮-3’-氯-7’，8’-二氢-7’-甲基-(5’-顺)(US 5，066，659)；

    18．(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺(苯并二氢吡喃-4，4’-咪唑烷)-2-甲酰胺(US 5，447，946)；和

    19．2-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-6-氟螺[异喹啉-4(1H)，3’-吡咯烷]-1，2’，3，5’(2H)-四酮(ARI-509，US 5，037，831)。

    其它醛糖还原酶抑制剂包括式IB的化合物或其可药用盐：其中：

    Z是O或S；

    R1是羟基或能够在体内被除去从而形成其中R1是OH的式IB化合物的基团；

    X和Y相同或不同，选自氢、三氟甲基、氟和氯。

    在上述醛糖还原酶抑制剂组中，优选的亚组包括编号为1、2、3、4、5、6、9、10和17的化合物，以及如下式IB的化合物：

    20．3，4-二氢-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=F；Y=H]；

    21．3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=F]；

    22．3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Cl；Y=H]；

    23．3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=Cl]；

    24．3，4-二氢-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=CF3；Y=H]；

    25．3，4-二氢-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=F；Y=H]；

    26．3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=F]；

    27．3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Cl；Y=H]；

    28．3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4--氢-4-氧代-2，3-二氮杂萘-1-基乙酸[R1=羟基；X=Y=Cl]；和

    29．唑泊司他；3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-(2，3-二氮杂萘)-1-基乙酸[R1=羟基；X=三氟甲基；Y=H]。

    在化合物20-23中和29中，Z是S。在化合物24-28中，Z是O。

    在上述亚组中，更优选化合物20-29，特别优选29。

    特别优选的醛糖还原酶抑制剂是3，4-二氢-4-氧代-3-[[5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基]甲基]-(2，3-二氮杂萘)-1-基乙酸。

    本发明的醛糖还原酶抑制剂很容易得到或者可以由本领域技术人员采用常规的有机合成方法、特别是按照相关的专利说明书的描述进行合成。

    可以使用对本发明的活性有效量的本发明的醛糖还原酶抑制剂。一般地，本发明的醛糖还原酶抑制剂的有效剂量在约0．1mg／kg／天至100mg／kg／天的范围内(单次或多次给药)，优选0．1mg／kg／天至20mg／kg／天的范围内(单次或多次给药)。

    任何糖原磷酸化酶抑制剂均可用作本发明的第二种化合物。术语糖原磷酸化酶抑制剂是指任何能够减少、阻碍或消除糖原磷酸化酶的酶活性的物质或试剂或物质和／或试剂的各种组合。目前已知的糖原磷酸化酶的酶作用是通过催化糖原大分子和无机磷酸盐的可逆反应使糖原降解，生成葡萄糖-1-磷酸酯和比最初的糖原大分子少一个葡萄糖残基的糖原大分子(向前的糖原分解)。所述作用很容易由本领域技术人员通过常规的检测(例如以下所述的方法)进行确定。大量的这些化合物记载于如下公开的国际专利申请中：PCT申请公开号WO 96／39384和WO 96／39385。但是，其它的糖原磷酸化酶抑制剂是本领域技术人员已知的。

    优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括式IC的化合物及其可药用盐和前药：其中：

    虚线(---)是选择性的键；

    当虚线(---)是键时，A是-C(H)=、-C((C1-C4)烷基)=或-C(卤素)=，或者当虚线(---)不是键时，A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；

    R1，R10或R11彼此独立地是H、卤素、4-、6-或7-硝基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；

    R2是H；

    R3是H或(C1-C5)烷基；

    R4是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羟基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上彼此独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基或氰基单取代、二取代或三取代；或者

    R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基-(C1-C4)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基或1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4杂环选择性地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基或羟基单取代或二取代并且所述单-或二-取代基是连接在碳上；

    R5是H、羟基、氟、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C6)链烷酰基、氨基(C1-C4)烷氧基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、羧基(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)烷氧羰基(C1-C4)烷氧基、苄氧羰基(C1-C4)烷氧基或羰基氧基，其中所述的羰基氧基与苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基碳-碳连接并且其中所述的R5环选择性地被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基或三氟甲基单取代并且所述单取代基是连接在碳上；

    R7是H、氟或(C1-C5)烷基；或者

    R5和R7可以合在一起成为氧代基团；

    R6是羧基、(C1-C8)烷氧羰基、C(O)N8R9或C(O)R12，其中

    R8是H、(C1-C3)烷基、羟基或(C1-C3)烷氧基；

    R9是H、(C1-C8)烷基、羟基、(C1-C8)烷氧基、亚甲基-全氟化的(C1-C8)烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或1，3，5-三嗪基，其中前述的R9环是碳-氮连接的；或者

    R9是单-、二-或三-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基彼此独立地是H、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基；或者

    R9是单-或二-取代的(C1-C5)烷基，其中所述的取代基彼此独立地是苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基或1，3，5-三嗪基，

    其中的非芳香性的含氮R9环选择性地在氮上被(C1-C6)烷基、苄基、苯甲酰基或(C1-C6)烷氧羰基单取代，其中的R9环选择性地在碳上被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、氨基或单-N-和二-N，N(C1-C5)烷基氨基单取代，条件是不含季铵化的氮并且没有氮-氧、氮-氮或氮-卤素键；

    R12是哌嗪-1-基、4-(C1-C4)烷基哌嗪-1-基、4-甲酰基哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代、1-氧代硫代吗啉代、1，1-二氧代-硫代吗啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代-噻唑烷-3-基、1，1-二氧代-噻唑烷-3-基、2-(C1-C6)烷氧羰基吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基或2(R)-羟基甲基吡咯烷-1-基；或者

    R12是3-和／或4-单或二-取代的氧杂氮杂环丁烷-2-基，2-、4-和／或5单-或二-取代的噁唑烷-3-基，2-、4-和／或5-单-或二-取代的噻唑烷-3-基，2-、4-和／或5-单-或二-取代的1-氧代噻唑烷-3-基，2-、4-和／或5-单-或二-取代的1，1-二氧代噻唑烷-3-基，3-和／或4-、单-或二-取代的吡咯烷-1-基，3-、4-和／或5-单-、二-或三-取代的哌啶-1-基，3-、4-和／或5-单-、二-或三-取代的哌嗪-1-基，3-取代的氮杂环丁烷-1-基，4-和／或5-单-或二-取代的1，2-氧氮杂己环-2-基，3-和／或4-单-或二-取代的吡唑烷-1-基，4-和／或5-单-或二-取代的异噁唑烷-2-基，4-和／或5-单-和／或二-取代的异噻唑烷-2-基，其中所述的R12取代基彼此独立地是H、卤素、(C1-C5)-烷基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、氧代、羟基亚氨基、(C1-C5)烷氧基、羧基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、(C1-C4)烷氧基亚氨基、(C1-C4)烷氧基甲氧基、(C1-C6)烷氧羰基、羧基(C1-C5)烷基或羟基(C1-C5)烷基；

    条件是如果R4是H、甲基、乙基或正丙基，则R5是OH；

    条件是如果R5和R7是H，则R4不是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，并且R6是C(O)NR8R9、C(O)R12或(C1-C4)烷氧羰基。

    优选的糖原磷酸化酶抑制剂包括式ID的化合物及其可药用盐或前药，其中：

    虚线(---)是选择性的键；

    当虚线(---)是键时，A是-C(H)=、-C((C1-C4)烷基)=、-C(卤素)=或-N=，或者当虚线(---)不是键时，A是亚甲基或-CH((C1-C4)烷基)-；

    R1，R10或R11彼此独立地是H、卤素、氰基、4-、6-或7-硝基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基；

    R2是H；

    R3是H或(C1-C5)烷基；

    R4是H、甲基、乙基、正丙基、羟基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基羟基(C1-C4)烷基、苯基((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、噻吩-2-或-3-基(C1-C4)烷基或呋喃-2-或-3-基(C1-C4)烷基，其中所述的R4环在碳上彼此独立地被H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基或4，5-二氢-1H-咪唑-2-基单取代、二取代或三取代；或者

    R4是吡啶-2-、-3-或-4-基(C1-C4)烷基、噻唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、咪唑-2-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、吡咯-2-或-3-基(C1-C4)烷基、噁唑-2-、-4-或-5-基-(C1-C4)烷基、吡唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噁唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、异噻唑-3-、-4-或-5-基(C1-C4)烷基、哒嗪-3-或-4-基-(C1-C4)烷基、嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基(C1-C4)烷基、吡嗪-2-或-3-基(C1-C4)烷基、1，3，5-三嗪-2-基(C1-C4)烷基或吲哚-2-(C1-C4)烷基，其中所述的R4杂环选择性地被卤素、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、羟基或氰基单取代或二取代并且所述取代基是连接在碳上；或者

    R4是R15-羰基氧基甲基，其中所述的R15是苯基、噻唑基、咪唑基、1H-吲哚基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基，并且其中所述的R15环选择性地被卤素、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基彼此独立地单取代或二取代，所述单-或二-取代基是连接在碳上；

    R5是H；

    R6是羧基、(C1-C8)烷氧羰基、苄氧羰基、C(O)N8R9或C(O)R12，其中

    R8是H、(C1-C6)烷基、环(C3-C6)烷基、环(C3-C6)烷基(C1-C5)烷基、羟基或(C1-C8)烷氧基；

    R9是H、环(C3-C8)烷基、环(C3-C8)烷基(C1-C5)烷基、环(C4-C7)烯基、环(C3-C7)烷基(C1-C5)烷氧基、环(C3-C7)烷氧基、羟基、亚甲基-全氟化的(C1-C8)烷基、苯基或杂环，其中所述的杂环是吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、二氢苯并噻喃基或四氢苯并噻唑基，其中所述的杂环是碳-氮连接的；或者

    R9是(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基选择性地被环(C4-C7)烯-1-基、苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基或吲哚基单取代，其中所述的(C1-C6)烷基或(C1-C8)烷氧基还选择性地被卤素、羟基、(C1-C5)烷氧基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、氰基、羧基或(C1-C4)烷氧羰基彼此独立地单取代或二取代；

    其中的R9环选择性地在碳上被卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氰基、羧基、(C1-C5)烷氧羰基、氨基甲酰基、甲酰基或三氟甲基彼此独立地单取代或二取代，其中所述的R9还可以选择性地被(C1-C5)烷基或卤素彼此独立地单取代或二取代；

    条件是在任何R9杂环上均不含季铵化的氮；

    R12是吗啉代、硫代吗啉代、1-氧代硫代吗啉代、1，1-二氧代-硫代吗啉代、噻唑烷-3-基、1-氧代-噻唑烷-3-基、1，1-二氧代-噻唑烷-3-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-4-基、氮杂环丁烷-1-基、1，2-氧氮杂己环-2-基、吡唑烷-1-基、异噁唑烷-2-基、异噻唑烷-2-基、1，2-氧氮杂环丁烷-2-基、噁唑烷-3-基、3，4-二氢异喹啉-2-基、1，3-二氢异吲哚-2-基、3，4-二氢-2H-喹啉-1-基、2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]噻嗪-4-基、3，4-二氢-2H-喹喔啉-1-基、3，4-二氢-苯并[c][1，2]噁嗪-1-基、1，4-二氢-苯并[d][1，2]噁唑-3-基、3，4-二氢-苯并[e][1，2]-噁嗪-2-基、3H-苯并[d]异噁唑-2-基、3H-苯并[c]异噁唑-1-基或氮杂庚环-1-基，

    其中所述的R12选择性地被卤素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、羟基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷氧基、(C1-C5)烷氧羰基、苄氧羰基、(C1-C5)烷氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧羰基氨基、羧基(C1-C5)烷基、氨基甲酰基(C1-C5)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C5)烷基氨基甲酰基(C1-C5)烷基、羟基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、氨基(C1-C4)烷基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、氧代、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基彼此独立地单取代、二取代或三取代，其中选自氧代、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基的取代基不超过两个，并且氧代、羟基亚氨基或(C1-C6)烷氧基亚氨基是位于非芳香性的碳上；

    其中R12环还选择性地被(C1-C5)烷基或卤素彼此独立地单取代或二取代；

    条件是当R6是(C1-C5)烷氧羰基或苄氧羰基时，则R1是5-卤素、5-(C1-C4)烷基或5-氰基并且R4是(苯基)(羟基)(C1-C4)烷基、(苯基)((C1-C4)烷氧基)(C1-C4)烷基、羟基甲基或Ar(C1-C2)烷基，其中Ar是噻吩-2-或-3-基、呋喃-2-或-3-基或苯基，其中所述Ar选择性地被卤素单取代或二取代；条件是当R4是苄基并且R5是甲基时，R12不是4-羟基-哌啶-1-基或者当R4是苄基并且R5是甲基时，R6不是C(O)N(CH3)2；

    条件是，当R1和R10和R11是H时，R4不能是咪唑-4-基甲基、2-苯基乙基或2-羟基-2-苯基乙基；

    条件是当R8和R9均是正戊基时，R1是5-氯、5-溴、5-氰基、5-(C1-C5)烷基、5-(C1-C5)烷氧基或三氟甲基；

    条件是当R12是3，4-二氢异喹啉-2-基时，所述3，4-二氢异喹啉-2-基不能被羧基((C1-C4)烷基)取代；

    条件是当R8是H并且R9是(C1-C6)烷基时，R9不能在与氮原子N或NHR9连接的碳上被羧基或(C1-C4)烷氧羰基取代；并且

    条件是当R6是羧基并且R1、R10、R11和R5均是H时，则R4不能是苄基、H、(苯基)(羟基)甲基、甲基、乙基或正丙基。

    通常，本发明药物复方组合物的有效剂量，例如含有本发明的糖原磷酸化酶抑制剂化合物的复方减少局部缺血性损伤的活性，在0．005-50mg／kg／天、优选0．01-25mg／kg／天的范围内，首选0．1-15mg／kg／天。

    本发明的化合物可以抑制钠／氢(Na+／H+)交换转运系统，因此可用作由于钠／氢(Na+／H+)交换转运系统加速所引起或加重的疾病，例如心血管疾病[例如动脉粥样硬化、高血压、心律失常(例如局部缺血性心律失常、由心肌梗塞、心肌性昏厥、心肌功能障碍引起的心律失常、PTCA后或血栓溶解后的心律失常等)、心绞痛、心脏肥大、心肌梗塞、心衰(例如充血性心衰、急性心衰、心脏肥大等)、PTCA、PTCI后的再狭窄、休克(例如出血性休克、内毒素性休克等)]、肾疾病(例如糖尿病、糖尿病性肾病、局部缺血性急性肾衰等)、与局部缺血或局部缺血再灌注有关的器官障碍[例如与心肌缺血再灌注有关的疾病、急性肾衰或由手术治疗如冠状动脉搭桥移植术(CAGB)、血管手术、器官移植、非心脏性手术或经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)引起的障碍]，脑血管疾病(例如缺血性休克、出血性休克等)、脑局部缺血性疾病(例如与脑梗塞有关的病症、脑中风后引起的后遗症或脑水肿)的治疗剂或预防剂。本发明的化合物还可以在冠状动脉搭桥移植术(CAGB)、血管手术、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、PTCI、器官移植或非心脏性手术过程中用作保护心肌的药物。

    优选地，本发明的化合物可以在冠状动脉搭桥移植术(CAGB)、血管手术、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、器官移植或非心脏性手术之前、过程中或之后用作保护心肌的药物。

    优选地，本发明的化合物可以在存在发展中的心脏局部缺血事件(急性冠脉综合征，例如心肌梗塞或不稳定型心绞痛)或脑局部缺血事件(例如休克)的患者中用作保护心肌的药物。

    优选地，本发明的化合物可以在患有经诊断的冠心病(例如早期心肌梗塞或不稳定型心绞痛)的患者或心肌梗塞的高危患者(年龄大于65岁并且有两个或多个冠心病的危险因素)中用作慢性保护心肌的药物。

    此外，本发明的化合物对细胞增殖，例如成纤维细胞的增殖和血管平滑肌细胞的增殖也有很强的抑制作用。因此，本发明的化合物是用于治疗细胞增殖为主要病因或次要病因之疾病的有价值的治疗剂，因此可以用作抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病晚期并发症、癌症、纤维变性疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、肾小球性肾硬化、器官肥大或增生、特别是前列腺肥大或增生、肺纤维化、糖尿病并发症或PTCA后的再狭窄或由内皮细胞损伤引起的疾病的药物。

    本发明化合物作为药物在治疗本文所述的哺乳动物(例如人)疾病中的用途，例如在手术过程中的心肌保护作用、在存在发展中的心脏或脑局部缺血事件的患者中的心肌保护作用或在患有经诊断的冠心病的患者、冠心病的高危患者、心功能障碍的患者或心肌性昏厥的患者中的慢性心肌保护作用可以通过本发明化合物在常规的临床前心脏保护试验[参见，体内试验，Klein，H．等，循环(Circulation)92：912-917(1995)；离体心脏试验，Scholz，W．等，心血管研究(Cardiovascular Research)29：260-268(1995)；抗心律失常试验，Yasutake M．等，美国生理学杂志(Am．J．Physiol．)，36：H2430-H2440(1994)；NMR试验，Kolke等，胸廓心血管手术杂志(J．Thorac．Cardiovasc．Surg．)112：765-775(1996)]和下文所述的其它体外和体内试验中的活性证实。所述试验还提供了将本发明化合物的活性与其它已知化合物的活性进行比较的方法。这些比较的结果可用于确定在哺乳动物、包括人中治疗所述疾病的剂量水平。人NHE-1抑制活性的测定

    测定人NHE-1活性和抑制剂效力的方法是基于Watson等，美国生理学杂志24：G229-G238，1991中所公开的方法，其中，在进行了细胞内酸化后，测定NHE-介导的细胞内pH的恢复。为此，将稳定表达人NHE-1的成纤维细胞(Counillon，L．等，分子药理学(Mol．Pharmacol．)，44：1041-1045(1993))置于用胶原包被的96孔板上(50，000／孔)并在生长培养基(高葡萄糖DMEM，10％胎牛血清、50u／ml青霉素和链霉素)中生长至融合。将融合的板与pH敏感性荧光探针BCECF(5μM；Molecular Probes，Eugene，OR)一起在37℃保温30分钟。将负载了BCECF的细胞在酸负载培养基(70mM氯化胆碱，50mMNHCl4，5mM KCl，1mM MgCl2，1．8mM CaCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH7．5)中于37℃保温30分钟，然后置于荧光成像平板读数器(Molecular Devices，CA)中。用波长为485nM的激发光和波长为525nM的发射光监测BCECF荧光。通过将酸负载培养基迅速用恢复培养基(120mM NaCl，5mM KCl，1mM MgCl2，1．8mM CaCl2，5mM葡萄糖，10mM HEPES，pH7．5)±试验化合物替换引发细胞内的酸化，然后通过时间依赖性的BCECF荧光的增加来监测NHE-介导的细胞内pH的恢复。人NHE-1抑制剂的效力以使细胞内pH的恢复降低50％的浓度(IC50)进行计算。在这些条件下，参考NHE抑制剂阿米洛利和HOE-642对人NHE-1的IC50值分别为50μM和0．5μM。

    作为背景资料，已注意到短时间的心肌缺血后的冠状动脉再灌注可以防止心脏随后发生严重的心肌缺血(Murry等，循环，74：1124-1136，1986)。

    本发明化合物在预防由于局部缺血发作所引起的心脏组织损伤中的治疗作用可以按照Liu等的描述(心血管研究(Cardiovasc．Res．)，28：1057-1061，1994)在体外证实，该文献引入本文作为参考。心脏保护作用(由梗塞心肌的减少指示)可以用腺苷受体激动剂在作为心肌缺血预调节体外模型的离体逆行灌注的兔子心脏中用药物诱导(Liu等，心血管研究，28：1057-1061，1994)。下述体外试验证实，当向离体兔心脏给药时，试验化合物(即本文所要求的化合物)也可以药理诱导心脏保护作用，即减少心肌梗塞的大小。将试验化合物的效果与局部缺血预调节和Al／A3腺苷激动剂APNEA(N6-[2-(4-氨基苯基)乙基]腺苷)相比较，APNEA的药理诱导的心脏保护作用已在离体兔心脏中得到了证实(Liu等，心血管研究，28：1057-1061，1994)。具体的方法如下所述。

    这些实验所用的方法与Liu等，心血管研究，28：1057-1061，1994中所述的方法非常相似。将雄性新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠(30mg／kg，i．v．)麻醉。在达到深度麻醉后(通过瞬目反射消失来确定)，对动物插管并用正压通气机以100％的O2通气。进行左胸廓切开术，暴露心脏，在左冠状动脉主支距心尖部2／3处打一个松结(2-0号丝线)。从胸腔取出心脏并迅速(＜30秒)悬挂在Langendorff装置上。将心脏以非循环的方式用改良的Krebs溶液(NaCl 118．5mM，KCl 4．7mM，MgSO41．2mM，KH2PO4 1．2mM，NaHCO3 24．8mM，CaCl2 2．5mM，葡萄糖10mM)以80mmHg的恒定压力在37℃的温度下逆行灌注。通过通入95％O2／5％CO2将灌注液的pH保持在7．4-7．5。通过用加热水箱控制生理液以及灌注管和离体心脏周围水浴的温度来精确地控制心脏温度。通过插入左心室并通过不锈钢管与压力传感器相连的胶乳气囊测定心率以及左心室压。将心室内的气囊充气以产生80-100mmHg的收缩压和≤10mmHg的舒张压。用血管内流量探头连续监测总冠脉流量并用心脏重量标准化。

    使心脏平衡30分钟，在此期间内，心脏必需表现出以上所列参数范围内的稳定的左心室压。如果在30分钟的局部缺血期间前的任何时间心率低于180bpm，则在实验的剩余时间内必需将心率控制在约200bpm。通过完全停止心脏灌注(全面缺血)5分钟然后再灌注10分钟来进行局部缺血预适应，通过系紧冠状动脉支周围的结引起局部缺血。局部缺血30分钟后，松开结使心脏再灌注120分钟。

    通过在30分钟的局部缺血期前30分钟开始以预定浓度灌注试验化合物并持续灌注至120分钟的再灌注期结束来诱导药物心脏保护作用。接受试验化合物的心脏不经历局部缺血预适应期。向不接受试验化合物的心脏灌注参照化合物APNEA(500nM)5分钟，灌注在30分钟的局部缺血期前10分钟结束。

    在120分钟的再灌注期结束时，系紧冠状动脉结，向心脏灌注0．5％荧光硫酸镉锌颗粒(1-10μm)的悬浮液[Duke Scientific Corp．(Palo Alto，CA)]；这可以使除有发生梗塞危险性的区域(危险性区域)之外的所有心肌染色。从Langendorff装置上取下心脏，吸干，用铝箔包裹并于-20℃存放过夜。第二天，将心脏切成从心室尖端至顶部的2mm的横切片。将切片用1％三苯基四唑氯化物(TTC)的磷酸盐缓冲盐水溶液于37℃染色20分钟。由于TTC可与活组织(含有NAD依赖型脱氢酶)反应，该染色可以区分活组织(红色染色)和死亡组织(未染色的梗塞组织)。用预先校正的影像分析器计算各左心室切片的梗塞面积(未染色)和危险性区域(无荧光颗粒)的面积。为了使局部缺血性损伤对不同心脏之间的危险性区域间的差异标准化，将数据用梗塞面积与危险性面积的比值(％IA／AAR)表示。所有数据均用平均值±SE表示并用Mann-Whitney非参数试验和Bonferroni多重比较校正进行统计学比较。当p＜0．05时认为具有显著性。

    以上体外试验的结果证实，相对于对照组，本发明的化合物可以诱导明显的心脏保护作用。

    本发明化合物在预防由于局部缺血发作所引起的心脏组织损伤中的治疗作用还可以按照Liu等的描述(循环(Circulation)，Vol．84：350-356，1991)在体内证实，以下将对该方法进行具体描述。体外试验检测试验化合物相对于接受载体盐水的对照组的心脏保护作用。心脏保护作用(由梗塞心肌的减少指示)可以通过静脉内给药腺苷受体激动剂在作为心肌缺血预适应原位模型的完整的、麻醉的兔子中用药物诱导(Liu等，循环，84：350-356，1991)。体内试验检测化合物是否可以药物诱导心脏保护作用，即，当向完整的麻醉兔子胃肠外给药时，是否可以减少心肌梗塞的大小。可将本发明化合物的效果与使用A1腺苷激动剂N6-1-(苯基-2R-异丙基)腺苷(PIA)的局部缺血预调节相比较，已在完整的麻醉兔子中证实了PIA可以药物诱导心脏保护作用(Liu等，循环，84：350-356，1991)。所用方法如下所述。手术：将雄性新西兰白兔(3-4kg)用戊巴比妥钠(30mg／kg，i．v．)麻醉。通过腹部中线颈部切开术进行气管切开术并用正压通气机以100％的O2通气。在左颈静脉插管以进行给药并在左颈动脉插管以进行血压测定。然后通过左胸廓切开术暴露心脏并在左冠状动脉主支周围达一个结(00号丝线)。通过拉紧丝线并在适当位置夹住来诱导局部缺血。松开结可以使受影响的区域再灌注。可以通过局部青紫证实心肌缺血；再灌注可以通过反应性充血证实。方法：当动脉压和心率稳定至少30分钟后开始试验。通过闭合冠状动脉5分钟然后再灌注10分钟来诱导局部缺血预调节。通过输注试验化合物5分钟然后在再次介入前间隔10分钟或通过输注腺苷激动剂PIA(0．25mg／kg)来诱导药物预调节。在局部缺血预适应、药物预调节或未进行调节(未处理，载体对照)后，将动脉闭合30分钟然后再灌注2小时以诱导心肌梗塞。将试验化合物和PIA溶于盐水或其它适宜的载体中并分别以1-5mg／kg给药。染色(Liu等，循环84：350-356，1991)：在2小时的再灌注期结束时，迅速取出心脏，悬挂在Langendorff装置上并用加热至体温(38℃)的生理盐水冲洗1分钟。然后系紧丝线的结使动脉再闭合并和灌注液一起输注0．5％荧光硫酸镉锌颗粒(1-10μm)的悬浮液[Duke ScientificCorp．(Palo Alto，CA)]以使除危险性区域(无荧光颗粒)之外的所有心肌染色。然后将心脏快速冷冻并于-20℃存放过夜。第二天，将心脏切成2mm的切片并用1％三苯基四唑氯化物(TTC)染色。由于TTC可与活组织反应，该染色可以区分活组织(红色染色)和死亡组织(未染色的梗塞组织)。用预先校正的影像分析器计算各左心室切片的梗塞面积(未染色)和危险性区域(无荧光颗粒)的面积。为了使局部缺血性损伤对不同心脏之间的危险性区域间的差异标准化，将数据用梗塞面积与危险性面积的比值(％IA／AAR)表示。所有数据均用平均值±SE表示并用单因素ANOVA或Mann-Whitney非参数检验进行统计学比较。当p＜0．05时认为具有显著性。

    可以用科技文献中报道的方法检测本发明化合物在非心脏组织如脑或肝脏中减少或预防局部缺血性损伤的用途。这些试验中所用的本发明化合物可以通过优选的途径用给药载体在优选的给药时间给药，给药可以在局部缺血事件前、在局部缺血事件过程中、在局部缺血事件后(再灌注期间)或在下述的任何实验阶段进行。

    本发明化合物在减少局部缺血性脑损伤中的用途可以通过例如Park等的方法(神经学年鉴(Ann．Neurol．)1988；24：543-551)在哺乳动物中证实。根据Park等的方法，将成年的雄性Sprague Dawley大鼠首先用2％氟烷麻醉，然后用含有0．5-1％氟烷的一氧化氮-氧气混合物(70％∶30％)机械通气。然后进行气管切开术。调整通气机的通气量以将动脉二氧化碳压保持在约35mmHg并保持适当的动脉充氧(PaO2＞90mmHg)。可以通过直肠温度计监测体温，如需要，通过外部加热将动物保持在正常体温。然后对动物进行颞下颅骨切除术并在手术显微镜下暴露左侧中脑动脉的主干(MCA)，然后将暴露的动脉通过显微两极凝固法闭合以在大脑皮层和基底神经节产生大的局部缺血性损伤。MCA闭合3小时后，将大鼠用2％氟烷进行深度麻醉并进行胸廓切开术以向左心室内输注肝素化的盐水。通过右心房上的切口收集流出物。然后用约200ml 40％甲醛、冰乙酸和无水甲醇溶液(FAM；1∶1∶8，v／v／v)冲洗盐水，然后处死动物并将头部在固定液中存放24小时。取出大脑，切开，包埋在石蜡中然后切片(每个大脑约100片0．2mm的切片)。然后将切片用苏木精曙红染色或用甲酚紫和Luxol蓝的混合物染色，然后通过光学显微镜进行检测并用预先校正的影像分析器定量局部缺血性损伤。局部缺血的体积和面积用绝对单位(mm3和mm2)和所检测的总区域的百分比表示。通过将来自治疗组大鼠的大脑切片和来自安慰剂处理的对照组大鼠的大脑切片中局部缺血性损伤的相对或绝对面积或体积的减少相比较，观察到了本发明的组合物和方法在减少由MCA闭合引起的局部缺血性大脑损伤中的效果。

    可用于证实本发明在减少局部缺血性大脑损伤中的有益效果的其它方法包括Nakayama，等，神经学(Neurology)1988，38：1667-1673；Memezawa．等，中风(Stroke)1992，23：552-559；Folbergrova等，Proc．Natl．Acad．Sci 1995，92：5057-5059；和Gotti等，大脑研究(Brain Res．)1990，522：290-307中描述的方法。

    本发明的化合物、组合物和方法在减少局部缺血性肝脏损伤中的有益效果可以用Yokoyama等的方法(美国生理学杂志(Am．J．Physiol．)1990；258：G564-G570)在哺乳动物中证实。根据Yokoyama等的方法，将饥饿的雄性Sprague Dawley大鼠用戊巴比妥钠(40mg／kg／i．p．)麻醉，然后切开动物的气管并用室内空气进行通气。切除肝脏并置于保持在恒温(37℃)的环境室中，然后通过门静脉以15cm H2O的常压用改良的、无血红蛋白的Krebs-Henseleit缓冲液(以mM计：118 NaCl，4．7 KCl，27 NaHCO3，2．5 CaCl2，1．2MgSO4，1．2 KH2PO4，0．05 EDTA，和11mM葡萄糖，加300U肝素)灌注。通过向缓冲液中通入95％O2-5％CO2将灌注液的pH保持在7．4。将各肝脏以20ml／分钟的流速以单程的方式灌注30分钟，为冲洗期和平衡期(局部缺血前的时期)，然后是2小时的全面缺血期，然后是2小时的再灌注期(条件与局部缺血前的时期相同)。在局部缺血前的时期中、在闭合局部缺血期后即刻和2小时再灌注期的每30分钟内收集灌注液的样品液(20ml)。检测灌注液样品中是否存在肝细胞的酶，例如天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和乳酸脱氢酶(LDH)，这些酶可以定量地反映在该过程中局部缺血性肝组织损伤的程度。灌注液中的AST、ALT和LDH活性可以通过多种方法测定，例如，Nakano等所报道的使用自动KodakEktachem 500分析仪的反射光度法(肝脏学(Hepatology)1995；22：539-545)。通过将来自治疗组大鼠的灌注肝脏和来自安慰剂处理的对照组大鼠的灌注肝脏相比，在闭合期后即刻和／或局部缺血后-再灌注期间过程中肝释放的细胞酶的减少证实了本发明的化合物、组合物和方法在减少由闭合引起的局部缺血性肝脏损伤中的效果。

    可用于证实本发明的组合物和方法在减少局部缺血性肝损伤中的有益效果的其它方法和参数包括Nakano等(肝脏学(Hepatology)1995；22：539-545)描述的方法。

    醛糖还原酶抑制剂试验

    通过静脉内注射55mg／kg链脲霉素在pH4．5柠檬酸缓冲液中的溶液在雄性Sprague-Dawley大鼠中引发糖尿病。使大鼠在控制的饲养、温度和光照条件下随意进食。引发糖尿病5周后，将大鼠用超剂量的戊巴比妥麻醉，迅速分离组织并分析山梨醇和果糖。

    按照Donald M．Eades等，“从生物来源的混合物中迅速分析山梨醇、半乳糖醇、甘露醇和肌醇”，色谱学杂志(Joumal ofChromatography)，490，1-8，(1989)中描述的方法分析山梨醇水平。

    大鼠组织中的果糖用改良的Ameyama方法(酶学方法(Methods inEnzymology)，89：20-29，1982)通过酶测定，其中，将铁氰化物用刃天青(一种可被还原成高荧光的试卤灵的染料)代替。试卤灵荧光的量与被果糖脱氢酶氧化的果糖的量成定比。该试验包含0．1ml中和的6％高碘酸神经提取物，终体积为1．5ml。在密封的抽屉内室温保温60分钟后，在激发光=560nm，发射光=580nm用5mm的狭缝在Perkin-Elmer650-40型荧光分光光度计上测定样品的荧光。通过与一系列已知的果糖标准物相比计算出果糖的浓度。

    糖原磷酸化酶抑制剂试验

    可以通过如下方法得到其中的糖原磷酸化酶处于激活的“a”状态(称为糖原磷酸化酶a，或缩写为GPa)的三种不同的纯化糖原磷酸化酶(GP)同功酶，在此称为人肝脏糖原磷酸化酶a(HLGPa)、人肌肉糖原磷酸化酶a(HMGPa)和人脑糖原磷酸化酶a(HBGPa)。表达和发酵

    HLGP和HMGP cDNA从质粒pKK233-2(Pharmacia Biotech．Inc．，Piscataway，New Jersey)在大肠杆菌菌株XL-1 Blue(StratageneCloning Systems，LaJolla，CA)表达。将该菌株接种到加有100mg／L氨苄青霉素、100mg／L吡哆辛和600mg／L MnCl2的LB培养基(每升含有10g胰蛋白胨、5g酵母提取物、5g NaCl和1ml 1N NaOH)中并在37℃生长至细胞密度为OD550=1．0。此时，将细胞用1mM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)诱导。诱导3小时后，通过离心收集细胞并将细胞沉积物于-70℃冷冻直至需要进行纯化时。

    HBGP cDNA可以通过多种方法表达，例如，通过Crerar等(生物化学杂志(J．Biol．Chem．)270：13748-13756)描述的方法。Crerar等(生物化学杂志(J．Biol．Chem．)270：13748-13756)描述的表达HBGP的方法如下：HBGP cDNA可以从质粒pTACTAC在大肠杆菌菌株25A6中表达。将菌株接种到加有50mg／L氨苄青霉素的LB培养基(每升含有10g胰蛋白胨、5g酵母提取物、5g NaCl和1ml 1N NaOH)中并生长过夜，然后重新悬浮在新鲜的加有50mg／L氨苄青霉素的LB培养基中，重新接种到40倍体积的含有250μM异丙基-1-硫代-β-D-半乳糖苷(IPTG)、0．5mM吡哆辛和3mM MgCl2的LB／amp培养基中并于22℃生长48-50小时。然后可以通过离心收集细胞并将细胞沉积物于-70℃冷冻直至需要进行纯化时。

    HLGP cDNA从质粒pBlueBac Ⅲ(Invitrogen Corp．，San Diego，CA)与BaculoGold Linear Viral DNA(Pharmingen，San Diego，CA)共转染到Sf9细胞内表达。随后将重组的病毒进行噬斑纯化。为了产生蛋白质，将在不含血清的培养基中生长的Sf9细胞以0．5的感染复数(moi)以2×106细胞／ml的细胞密度感染。于27℃生长72小时后，将细胞离心，然后将细胞沉积物于-70℃冷冻直至需要进行纯化时。大肠杆菌中表达的糖原磷酸化酶的纯化

    将上述沉积物中的大肠杆菌细胞重悬在含有0．2mM DTT、1mMMgCl2的25mM β-甘油磷酸酯(pH7．0)中，其中加有如下蛋白酶抑制剂：

    0．7μg／ml    胃酶抑素A

    0．5pg／mL     亮抑蛋白酶肽

    0．2mM         苯基甲磺酰氟(PMSF)，和    

    0．5mM         EDTA，用200μg／ml溶菌酶和3μg／ml DNA酶预处理然后用Branson 450型超声细胞破碎机(Branson Sonic Power Co．，Danbury CT)以每批250ml的量在冰上超声5×1．5分钟使细胞溶解。将大肠杆菌细胞溶解产物以35，000xg离心1小时然后通过0．45微米的滤膜过滤使其澄清。通过监测下述一系列色谱步骤中的酶活性(参见如下的GPa活性试验部分)对溶解产物可溶性部分中的GP(估计低于总蛋白的1％)进行纯化。固定化金属亲和色谱(IMAC)

    该步骤是基于Luong等的方法(Luong等，色谱学杂志(Journal ofChromatography)(1992)584，77-84)。将500mL经过滤的细胞溶解产物的可溶性部分(从约160-250g细胞沉积物制得)上样到130mLIMAC螯合琼脂糖(Pharmacia LKB Biotechnology，Piscataway，NewJersey)柱上，所述柱已负载50mM CuCl2和25mM β-甘油磷酸酯、250mM NaCl和1mM咪唑的pH7的平衡缓冲液。将柱子用平衡缓冲液洗涤至A280回至基线。然后将样品用含有100mM咪唑的相同缓冲液从柱子上洗脱除去结合的GP和其它结合的蛋白。收集具有GP活性的馏份(约600mL)，然后加入乙二胺四乙酸(EDTA)、DL-二硫苏糖醇(DTT)、苯基甲磺酰氟(PMSF)、亮抑蛋白酶肽和胃酶抑素A分别达到0．3mM、0．2mM、0．2mM、0．5μg／mL和0．7μg／mL的浓度。将收集的GP在用25mM Tris-HCl(pH7．3)、3mM DTT缓冲液(缓冲液A)平衡的Sephadex G-25柱(Sigma Chemical Co．，St．Louis，Missouri)上脱盐以除去咪唑，然后将其存放在冰上直至进行第二色谱步骤。5＇-AMP-琼脂糖色谱

    将脱盐的GP样品(约600mL)与70mL已经用缓冲液A(见上)平衡的5＇-AMP琼脂糖(Pharmacia LKB Biotechnology，Piscataway，NewJersey)混合。将混合物于22℃温和地搅拌1小时，然后装到柱上并用缓冲液A洗涤直至A280回到基线。用pH7．3的25mM Tris-HCl，0．2mMDTT和10mM 5＇-单磷酸腺苷(AMP)(缓冲液B)将GP和其它蛋白从柱上洗脱。通过测定酶活性(如下所述)进行鉴定以收集含GP的馏份并通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)然后用银染色(2D-银染料II“Daiichi试剂盒”，Daiichi Pure Chemicals Co．，LTD．，日本东京)使Mr约为97kdal的蛋白带可见并进行收集。将收集的GP透析到25mM β-甘油磷酸酯、0．2mM DTT、0．3mM EDTA、200mM NaCl，pH7．0的缓冲液(缓冲液C)中并在冰上保存至使用。

    在使用GP酶前，将在大肠杆菌菌株XL-1 Blue中表达的无活性形式的酶(指定为GPb)(Stragene Cloning Systems，La Jolla，California)通过以下部分(A)GP的激活中描述的方法转变成活性形式(指定为GPa)。Sf9细胞中表达的糖原磷酸化酶的纯化

    将上述沉积物中的Sf9细胞重悬于含有0．2mM DTT、1mM MgCl2的25mM β-甘油磷酸酯(pH7．0)中，其中加有如下蛋白酶抑制剂：

    0．7μg／ml    胃酶抑素A

    0．5μg／mL    亮抑蛋白酶肽

    0．2mM         苯基甲磺酰氟(PMSF)，和

    0．5mM         EDTA，用3μg／ml DNA酶预处理然后用Branson 450型超声细胞破碎机(Branson Sonic Power Co．，Danbury CT)分批在冰上超声3×1分钟使细胞溶解。将Sf9细胞溶解产物以35，000xg离心1小时然后通过0．45微米的滤膜过滤使其澄清。通过监测下述一系列色谱步骤中的酶活性(参见如下的GPa活性试验部分)对溶解产物可溶性部分中的GP进行纯化。固定化金属亲和色谱(IMAC)

    固定化金属亲和色谱按照上一部分中的描述进行。然后将收集的脱盐的GP在冰上保存直至进行下一步骤。GP的激活

    在进一步进行色谱分离前，将在Sf9细胞中表达的无活性的酶馏份(指定为GPb)通过以下部分(A)GP的激活中描述的方法转变成活性形式(指定为GPa)。阴离子交换色谱

    在将IMAC纯化的GPb通过与固定化的磷酸化酶激酶反应激活成GPa后，将收集的GPa馏份用含有0．5mM DTT，0．2mM EDT A，1．0mM苯甲磺酰氟(PMSF)，1．0μg／ml亮抑蛋白酶肽和1．0μg／ml胃酶抑素A的25mM Tris-HCl(pH7．5)透析。然后将样品上样到MonoQ阴离子交换色谱柱柱(Pharmacia Biotech．Inc．，Piscataway，New Jersey)上。将柱子用平衡缓冲液洗涤至A280回到基线。然后将样品用0-0．25MNaCl的线性梯度从柱子上洗脱以除去结合的GP和其它结合的蛋白。通过在A280监测洗脱液的峰蛋白吸收值进行检测，含GP的馏份在0．1-0．2M NaCl范围内洗脱。然后通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)然后用银染色(2D-银染料II“Daiichi试剂盒”，DaiichiPure Chemicals Co．，LTD．，Tokyo，Japan)使Mr约为97kdal的蛋白带可见，对GP蛋白进行鉴定然后收集。将收集的GP透析到25mM N，N-二[2-羟基乙基]-2-氨基乙磺酸、1．0mM DTT、0．5mM EDTA、5mMNaCl，pH6．8的缓冲液中并在冰上保存至使用。GP酶活性的测定

    A) GP的激活：GPb向GPa的转变

    在测定GP酶活性之前，将在大肠杆菌菌株XL-1 Blue中表达的无活性形式的酶(指定为GPb)(Stragene Cloning Systems，La Jolla，California)通过用磷酸化酶激酶按照如下方法将GP磷酸化转变成活性形式(指定为GPa)。在Sf9细胞中表达的无活性的酶馏份(指定为GPb)也可以通过如下方法转变成活性形式(指定为GPa)。GP与固定化的磷酸化酶激酶的反应

    将磷酸化酶激酶(Sigma Chemical Company，St．Louis，MO)按照生产商的说明固定在Affi-Gel10(BioRad Corp．，Melvile，NY)上。简单地讲，将磷酸化酶激酶(10mg)与洗涤过的Affi-Gel珠(1ml)一起在2．5mL 100mM HEPES和80mM CaCl2(pH7．4)中于4℃保温4小时。将Affi-Gel珠用相同的缓冲液洗涤一次，然后用50mM HEPES和1M甘氨酸甲酯(pH8．0)在室温下阻断1小时。除去阻断缓冲液并用50mMHEPES(pH7．4)、1mM β-硫基乙醇和0．2％NaN3代替以进行存放。在用于将GPb转变成GPa之前，将Affi-Gel固定的磷酸化酶激酶珠通过在用于激酶反应的缓冲液中洗涤进行平衡，所述缓冲液由25mM β-甘油磷酸酯、0．3mM DTT和0．3mM EDTA(pH7．8)组成(激酶试验缓冲液)。

    将从上述5＇-AMP-琼脂糖色谱得到的部分纯化的、无活性的GPb(来自大肠杆菌)或从上述IMAC得到的GPa和GPb的混合物(来自Sf9细胞)用激酶试验缓冲液以1∶10稀释，然后与上述固定在Affi-Gel珠上的磷酸化酶激酶混合。加入NaATP至5mM并加入MgCl2至6mM。将形成的混合物于25℃温和地搅拌30至60分钟。将样品从小珠上除去并通过测定在含和不含3．3mM AMP条件下的GP酶活性来评估GPb转变成GPa的激活百分比。然后按照如下公式计算由于GPa酶活性引起在总GP酶活性的百分比(不依赖于AMP)：

    或者，GPb向GPa的转变可以通过等电点聚焦进行监测，该方法是基于GPb向GPa转变后电泳迁移的变化。将GP样品采用PharmaciaPfastGel System(Pharmacia Biotech．Inc．，Piscataway，New Jersey)用预制的凝胶(pI范围4-6．5)按照生产商推荐的方法通过等电点聚焦进行分析。然后通过银染色(2D-银染料II“Daiichi试剂盒”，Daiichi PureChemicals Co．，LTD．，Tokyo，Japan)使分离的GPa和GPb带在凝胶上可见。通过与在与实验样品相同的凝胶上平行迁移的大肠杆菌衍生的GPa和GPb标准物相比较对GPa和GPb进行鉴定。

    B)GPa活性试验

    本文所述的本发明的糖原磷酸化酶抑制剂化合物的疾病／病症治疗／预防活性可以通过检测本发明化合物对激活形式的糖原磷酸化酶(GPa)活性的影响间接地测定，试验用如下两种方法之一进行：通过监测从糖原产生的葡萄糖-1-磷酸正向测定糖原磷酸化酶的活性，或者通过逆向反应，通过无机磷酸盐的释放测定从葡萄糖-1-磷酸合成糖原。所有反应均一式三份地在96孔微滴定板中进行，并用与TitertechMicroplate Stacker(ICN Biomedical Co，Huntsville，Alabama)连接的MCC／340 MKII Elisa Reader(Lab Systems，Finland)在以下具体描述的波长下测定由于形成反应产物所引起的吸收值的改变。

    为了正向测定GPa酶活性，通过Pesce等[Pesce，M．A．，Bodourian，S．H．，Harris，R．C．和Nicholson，J．F．(1977)临床化学(Clinical Chemistry)23，1711-1717]描述的多酶偶联的一般方法监测从糖原产生的葡萄糖-1-磷酸并对所述方法进行了如下修改：将1-100μg GPa，10单位磷酸葡萄糖变位酶和15单位葡萄糖-6磷酸脱氢酶(Boehringer MannheimBiochemicals，Indianapolis，IN)在缓冲液A(如下所述)中稀释至1mL。缓冲液A的pH为7．2，含有50mM HEPES，100mM KCl，2．5mM乙二醇四乙酸(EGTA)，2．5mM MgCl2，3．5mM KH2PO4和0．5mM二硫苏糖醇。将20μL该储备液加入到80μL含有0．47mg／mL糖原，9．4mM葡萄糖，0．63mM氧化形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP+)的缓冲液A中。在加入酶之前，加入5μL待测试化合物的14％二甲亚砜(DMSO)溶液。通过加入5μL 14％DMSO测得在不含抑制剂条件下的基础GPa酶活性速率，加入20μL 50mM的阳性对照测试物咖啡因测得GPa酶活性的完全抑制速率。通过在室温下于340nm监测氧化的NADP+还原成NADPH来监测反应。

    为了逆向测得GPa酶活性，通过Engers等[Engers，H．D．，Shechosky，S．和Madsen，N．B．(1970)加拿大生物化学杂志(Can．J．Biochem．)48，746-754]描述的一般方法测定葡萄糖-1-磷酸向糖原和无机磷酸盐的转化并对所述方法进行了如下修改：将1-100μg GPa在缓冲液B(如下所述)中稀释至1mL。缓冲液B的pH为7．2，含有50mMHEPES，100mM KCl，2．5mM EGTA，2．5mM MgCl2和0．5mM二硫苏糖醇。将20μL该储备液加入到80μL含有1．25mg／mL糖原，9．4mM葡萄糖和0．63mM葡萄糖-1-磷酸的缓冲液B中。在加入酶之前，加入5μL待测试化合物的14％DMSO溶液。通过加入5μL 14％DMSO测得在不含抑制剂条件下的基础GPa酶活性速率，加入20μL 50mM咖啡因测得GPa酶活性的完全抑制速率。将混合物在室温下保温1小时，然后通过Lanzetta等[Lanzetta，P．A．，Alvarez，L．J．，Reinach，P．S．和Candia，O．A．(1979)分析生物化学(Anal．Biochem．)100，95-97]描述的一般方法测定从葡萄糖-1-磷酸释放的无机磷酸盐并对所述方法进行如下修改：将150μL 10mg／mL钼酸铵，0．38mg／ml孔雀绿的1N盐酸溶液加入到100μL酶混合物中。室温下保温20分钟后，于620nm测定吸收值。

    以上试验在一定范围的测试化合物浓度下进行以测定试验化合物在体外抑制GPa酶活性的IC50值(达到50％抑制所需的试验化合物的浓度)。

    本发明化合物的给药可以通过能够将本发明化合物优先传送到所需组织(例如肝脏和／或心脏组织)的方法进行。这些方法包括口服途径、胃肠外、十二指肠内途径等。通常，本发明化合物以单剂量(例如每日一次)或多剂量或通过连续输注的方式给药。

    本发明的化合物可用于，例如在易发生局部缺血／再灌注损伤的任何组织中减少或尽量减少由于局部缺血事件(例如心肌梗塞)所引起的损伤。因此，活性化合物可用于预防性地(即前瞻性地或预防性地)在有局部缺血(例如心肌缺血)危险性的患者中阻止即减弱或免除组织(例如心肌组织)损伤。

    通常，本发明的化合物以口服给药，或以胃肠外给药(例如静脉内、肌肉内、皮下或髓内)。也可以进行局部给药，例如，当患者患有胃肠疾病或当最好是将药物涂抹在组织或器官的表面时(由主治医师决定)。

    化合物的给药量和给药次数取决于所治疗的患者、疾病的严重程度、给药方式以及处方医师的判断。因此，由于患者与患者之间的差异，以下给出的剂量仅是指导性的，医师可以确定达到医师认为适于患者的治疗效果的药物剂量。在考虑所需的治疗程度时，医师必需平衡多种因素，例如患者的年龄、是否存在先前存在的疾病以及是否存在其它疾病(例如心血管疾病)。

    因此，例如，在一种给药方式中，当存在心肌缺血的危险性时，可将本发明的化合物在临手术前给药(例如在手术如心脏手术前24小时给药)、在手术过程中或手术后给药(例如手术后24小时内)。还可以将本发明的化合物长时间地每日给药。

    本发明的化合物以能够有效进行局部缺血保护的量使用。本发明化合物的优选剂量为约0．001-100mg／kg／天。本发明化合物的特别优选的剂量为约0．01-50mg／kg／天。

    本发明化合物通常以含有至少一种本发明化合物和可药用赋形剂或稀释剂的药物组合物的形式使用。因此，本发明的化合物可以单独给药或以常规的口服、胃肠外、直肠或经皮剂型给药。

    对于口服给药，药物组合物可以是溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等形式。片剂含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙和各种崩解剂如淀粉(优选土豆淀粉或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也常用于片剂的制备。相同类型的固体组合物还在软和硬明胶胶囊中用作填料；就此而言，优选的材料还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当需要用含水混悬液和／或酏剂进行口服给药时，可将本发明的化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和／或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合形式进行混合。

    对于胃肠外给药，可以采用在例如蓖麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如需要，所述水溶液可以进行适当地缓冲，将液体稀释剂首先用足量的盐水或葡萄糖调至等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内注射。就此而言，所用的无菌含水介质很容易通过本领域技术人员熟知的常规技术得到。

    对于经皮(例如局部)给药，可以制备与上述胃肠外溶液类似的稀的、无菌水性或部分含水溶液(通常约0．1％-05％浓度)。

    制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知的，或者根据本文公开的内容是显而易见的。制备药物组合物的方法可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa．，15版(1975)。

    本发明的药物组合物可以含有例如0．0001％-95％本发明的化合物。在任何情况下，用于给药的组合物或制剂含有能够有效治疗待治疗患者的疾病／病症量的本发明化合物。

    本发明复方中的两种不同的化合物可以同时给药或以任意顺序依次给药，或以含有式I化合物和上述醛糖还原酶抑制剂或上述糖元磷酸化酶抑制剂或心血管药物的单一药物组合物给药。

    由于本发明还涉及使用可以单独给药的活性成分的组合来治疗本文所述的疾病／病症，因此本发明还涉及将独立的药物组合物以药盒的形式合并。所述药盒含有两种不同的药物组合物：式I化合物、其前药或所述化合物或所述前药的盐以及上述的第二种化合物。该药盒还包括包含不同组合物的工具，例如容器、分开的药瓶或分开的锡箔包装。一般地，药盒中含有用于对不同成分给药的说明。当不同的成分优选以不同的剂型(例如口服和胃肠外)、不同的给药间隔给药时，或当复方中不同成分的用量需要由处方医师确定时，药盒的形式是特别有利的。

    所示药盒的一个例子是所谓的凸泡包装。凸泡包装是包装工业熟知的，并广泛用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)。凸泡包装通常由相对坚硬的材料制成的薄片组成，在所述片上覆盖有优选由透明塑料材料制成的箔。在包装过程中，在塑料箔内形成凹穴。凹穴具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹穴内并用相对坚硬的材料制成的薄片将塑料箔在凹穴形成的相反方向的一面密封。从而将片剂或胶囊密封在塑料箔和薄片之间的凹穴内。薄片的强度优选为，当用手在凹穴上施加压力时，可以从凸泡包装内取出片剂或胶囊，从而在薄片上于凹穴处形成开口。然后可以从所述开口处取出片剂或胶囊。

    可能需要在药盒上提供记忆辅助装置，例如以胶囊或片剂旁的数字的形式，该数字与应当摄取的指定片剂或胶囊的给药方案的天数相对应。所述记忆辅助装置的另一个例子是印在卡片上的日历，例如“第一周，星期一、星期二、……等……第二周，星期一、星期二、……”等。记忆辅助装置的其它改变形式是显而易见的。每日剂量可以是在指定的一天中给药的单个片剂或胶囊或多个丸剂或胶囊。此外，式Ⅰ化合物的每日剂量可由单个片剂或胶囊组成而第二种化合物的每日剂量可以由多个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助装置应当反映这一点。

    在本发明的另一个具体的实施方案中，提供了可以以其使用的顺序每次分配一个每日剂量的分配器。优选在分配器上装有记忆辅助装置，从而可以更加遵从给药方案。所述记忆辅助装置的一个例子是可以指示已经分配的每日剂量次数的机械计数器。所述记忆辅助装置的另一个例子是使用电池的微芯片存储器，该存储器与液晶显示器或可以听到的提醒信号连接，所述信号可以读出上一次给药的日期和／或提醒应进行下一次给药的时间。

    本发明的化合物可以以常规的制剂给药。以下制剂的例子仅仅是说明性的，而并非想要限定本发明的范围。

    在以下制剂中，“活性成分”是指本发明的化合物。制剂1：明胶胶囊

    使用如下成分制备硬明胶胶囊：成分                量(mg／胶囊)活性成分               0．25-100淀粉，NF               0-650可流动性淀粉粉末       0-50聚硅氧烷液体350厘沲    0-15

    用如下成分制备片剂：制剂2：片剂成分                量(mg／片)活性成分            0．25-100微晶纤维素          200-650煅烧二氧化硅        10-650硬脂酸              5-15

    将各成分混合并压制成片剂。

    或者，可以按照如下方式制备每片含0．25-100mg活性成分的片剂。制剂3：片剂成分                        量(mg／片)活性成分                     0．25-100淀粉                           45微晶纤维素                     35聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)      4羧甲基纤维素钠                4．5硬脂酸镁                      0．5滑石                            1

    将活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过14目美国筛。将制得的颗粒于50-60℃干燥然后通过18目美国筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先通过60目美国筛，然后加入到颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。

    可按照如下方式制备每5ml含有0．25-100mg活性成分的混悬液：制剂4：混悬液成分             量(mg／5ml)活性成分          0．25-100mg羧甲基纤维素钠      50mg糖浆               1．25mg苯甲酸溶液         0．10ml矫味剂             适量着色剂             适量纯净水至           5ml

    将活性成分通过45目美国筛然后与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀的糊状物。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用少量水稀释，然后在搅拌下加入。然后加入足量的水至所需体积。

    制备含有如下成分的气雾剂溶液：制剂5：气雾剂成分                     量(％重量)活性成分                   0．25乙醇                      25．75抛射剂22(氯代二氟甲烷)    74．00

    将活性成分与乙醇混合并将混合物加入到一部分抛射剂22中，冷却至30℃，然后转移至填充装置中。然后将所需的量填充到不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。然后在容器上装上阀门。

    栓剂的制备如下：制剂6：栓剂成分               量(mg／栓剂)活性成分               250饱和的脂肪酸甘油酯    2000

    将活性成分通过60目美国筛然后悬浮在预先用最少的热量加热熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。将混合物倒入标称容量为2g的栓剂模具中然后冷却。

    静脉内制剂的制备如下：制剂7：静脉内溶液成分             量活性成分      25mg-10000mg等渗盐水        1000ml

    将以上成分的溶液向患者静脉内给药。

    活性成分还可以是几种药物的混合。一般实验方法

    质子NMR波谱用Varian XL-300(Varian Co．，Palo Alto，California)、Bruker AM-300波谱仪(Bruker Co．，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400在约23℃在300或400MHz下记录。化学位移以位于三甲基甲硅烷的低场的百万分数表示。峰形的表示如下：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，=宽的单峰。指定为可交换的共振峰在将样品与数滴D2O一起在相同溶剂中振摇的另外的NMR实验中消失。常压化学解离质谱(APCIMS)用Fisons Platform II质谱仪得到。化学解离质谱(CIMS)用Hewlett-Packard 5989仪器(Hewlett-Packard Co．，Palo Alto，California)(氨解离，PBMS)得到。当描述含氯或含溴离子的强度时，注意到了预期的强度比(含35Cl／37Cl离子约为3∶1，含79Br／81Br离子约为1∶1)并且M是基于35Cl和79Br。在某些情况下，仅给出了代表性的1H NMR和APCIMS峰。

    柱色谱用Baker硅胶(40μm)(J．T．Baker，Phillipsburg，N．J．)或硅胶60(EM Sciences，Gibbstown，N．J．)在玻璃柱或Flash 40TM或Flash12TM(Biotage)(Charlottesville，VA)柱中在低氮气压力下进行。径向色谱用Chromatron(Harrison Research)(Palo Alto，CA．)进行。若无另外说明，试剂均以从商业途径购得的形式使用。用作反应溶剂的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氢呋喃和二氯甲烷是由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，Wisconsin)提供的无水级的。微量分析由Schwarzkopf微量分析实验室，Woodside，NY进行。术语“浓缩”和“共同蒸发”是指在水流抽气机的压力下用旋转蒸发仪在低于50℃的水浴温度下除去溶剂。在“0-20℃”或“0-25℃”下进行的反应首先将容器在保温冰浴中冷却，然后使其在数小时内升温至室温。缩写“min”和“h”分别表示“分钟”和“小时”。

    在以下实施例名称中的盐酸盐包括单盐或二盐。

    实施例15-甲基-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯    

    将四氯化钛(0．28ml，2．56mmol)加入到重氮基乙酰乙酸乙酯(0．35ml，2．56mmol)和苯胺(0．47ml，5．12mmol)在5ml二氯乙烷中的溶液中。加热回流16小时后，向溶液中加入2N氢氧化钾水溶液，然后加入己烷和乙醚各10ml。将分出的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，用0-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到168mg标题化合物。

    1H NMR(CD3OD)δ1．4(t，3H)，2．6(s，3H)，4．4(q，2H)，7．5-7．6(m，2H)，7．67．7(m，3H)．

    实施例24-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯

    将N-甲基苯甲酰胺(5g，37mmol)通过用Lawesson’s试剂(10g，25mmol)在二甲氧基乙烷(100ml)中于60℃处理4小时转变成硫代酰胺。用二氯甲烷进行水溶液萃取处理后，将有机相用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到2．68g黄色固体状硫代酰胺。将该物质(2．86g，17．75mmol)直接用碘甲烷(3．87ml，62mmol)在丙酮(100ml)中处理。室温搅拌过夜后，将混合物真空浓缩得到2．48g黄色固体状N，S-二甲基异硫代苯甲酰胺氢碘酸盐。将该物质(2．48g，8．46mmol)溶于50ml甲醇在冰浴中冷却并向溶液中缓慢加入无水肼(0．518ml，16．51mmol，溶于10ml甲醇)。在用冰水浴冷却下，将混合物搅拌2．5小时，然后加入乙醚(约200ml)析出沉淀。将形成的浆液继续搅拌3小时，然后过滤收集固体并用乙醚冲洗得到2．15g白色固体状N-甲基苄脒腙氢碘酸盐。

    1H NMR(CD3OD)δ2．95(s，3H)，7．6(m，4H)，7．7(m，1H)。

    将上述的N-甲基苄脒腙氢碘酸盐(1g，3．61mmol)溶于5ml吡啶并用甲基草酰氯(0．89ml，9．6mmol)处理。经过放热的加料过程后，将反应混合物室温搅拌过夜然后真空浓缩。将得到的残余物与10ml水混合并用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。将合并的有机相用水洗涤(2×25ml)，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到黄色固体，将其通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到200mg标题化合物。

    1H NMR(CD3OD)δ3．9(s，3H)，4．0(s，3H)，7．6(m，3H)，7．7(m，2H)。

    实施例3A-3T的标题化合物采用与Klinsberg，E．，合成(Synthesis)1972，475中所述类似的方法制备。

    实施例3A5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    将N-乙酰乙酰苯胺(25．0g，0．14mol)和亚硝酸钠(12．65g，0．18mol)溶于氢氧化钠水溶液(140ml，1N)并将形成的溶液在20分钟内滴加到用冰浴冷却的硫酸水溶液(120ml浓硫酸在950ml水中的溶液)中。将反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后滤出沉淀并用水洗涤得到浅黄色固体状2-羟基亚氨基乙酰苯胺(22．64g，78％收率)。

    将甲醇钠(0．89g，0．017mol)加入到4-甲氧基苯肼盐酸盐(2．89g，0．016mol)的10ml乙醇溶液中，5分钟后，将混合物过滤并将滤液加入到温热的2-羟基亚氨基乙酰乙酰苯胺(3．25g，0．0158mol)的5ml乙醇溶液中。将形成的溶液短时间地加热回流，然后冷却至室温形成沉淀。滤出沉淀并用2∶1己烷／乙酸乙酯洗涤得到黄色固体状2-羟基亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)亚肼基丁酰苯胺(3．16g，61％收率)。

    将2-羟基亚氨基-3-(4-甲氧基苯基)亚肼基丁酰苯胺(3．16g，0．01mol)在2分钟内加入到回流的氢氧化钾(3．2g，0．05mol)的12ml 2-乙氧基乙醇溶液中。将反应混合物回流15分钟，然后冷却至室温。滤出形成的沉淀并用乙醚洗涤。将固体溶于15ml水中并将形成的溶液用稀盐酸酸化。将含水溶液用3×20ml乙酸乙酯萃取然后将合并的乙酸乙酯萃取液用40ml水和40ml盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)然后真空浓缩得到红色固体状标题化合物(0．84g)。将乙醚洗涤的滤液中形成的固体按照类似方法处理另外得到0．805g产物(总收率1．65g，73％收率)。

    1H NMR(CD3OD)δ2．58 (s，3H)；3．83(s，3H)；6．9-7．0(m，2H)；7．74(d，1H)；7．99(d，1H)．

    实施例3B-3T的标题化合物采用与实施例3A类似的方法制备。

    实施例3B5-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    21％收率。

    1H NMR(CD3OD)δ2．59(s，3H)；8．05(d，2H)；8．25(d，2H)．

    实施例3C5-甲基-2-(2-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    98％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ2．33(s，3H)；3．87(s，3H)；6．97-7．14(m，2H)；7．3-7．55(m，2H)．

    实施例3D5-甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    50％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ2．6(s，3H)；3．06(s，3H)；8．01(d，2H)；8．29(d，2H)．

    实施例3E5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    46％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ2．34(s，3H)；3．82(s，3H)；6．92(m，1H)；7．36(t，1H)；7．61-7．68(m，2H)．

    实施例3F5-甲基-2-(5-喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    67％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．56(s，3H)；7．67(m，1H)；7．89-7．99(m，2H)；8．2(d，1H)；8．55(d，1H)；(9．01，s，1H)．

    实施例3G5-甲基-2-(5-异喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    31％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．57(s，3H)；7．85(t，1H)；8．09(d，1H)；8．17(d，1H)；8．34(d，1H)；8．63(d，1H)；9．48(s，1H)．

    实施例3H5-甲基-2-(对-甲苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    44％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．35(s，3H)，2．50(s，3H)，7．36(d，J=8，2H)，7．87(d，J=8，2H)，13．42(s，1H)．

    APCIMS 216[M-1]-

    实施例3I2-(4-氨苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    22％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．5(s，3H)，7．41(d，J=8，2H)，8．00(d，J=8，2H)，13．53(s，1H)．

    APCIMS 236[M-1]-

    实施例3J2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    14％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2．48(s，3H)，7．43(d，J=8，1H)，7．86(dd，J=2．4，8．8，1H)，8．15(d，J=2．4，1H)．

    APCIMS 271[M-1]-

    实施例3K2，5-二苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    29％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ7．48(m，4H)7．60(m，2H)，7．88(m，2H)，8．10(m，2H)，13．61(s，1H)．

    APCIMS 264[M-1]-

    实施例3L2-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    40％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．47(s，3H)，7．67(d，J=1．6，1H)，7．92(d，J=1．6，2H)．

    APCIMS 270[M-1]-

    实施例3M5-甲基-2-(间-甲苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    66％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．37(s，3H)，2．47(s，3H)，7．23(m，1H)，7．41(m，1H)，7．77(m，2H)，13．40(bs，1H)．

    APCIMS 216[M-1]-

    实施例3N2-(3-氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    62％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．50(s，3H)，7．51(m，1H)，7．59(m，1H)，7．96(m，2H)．

    APCIMS 236[M-1]-

    实施例3O2-苯基-5-正丙基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    20％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1．00(t，J=7，3H)，1．78(m，2H)，3．13(m，2H)，7．42(m，1H)，7．52(m，2H)，8．07(m，2H)．

    APCIMS 230[M-1]-

    实施例3P2-苯基-5-乙基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    63％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1．33(t，J=7．6，3H)，3．15(m，2H)，7．41(m，1H)，7．52(m，2H)，8．08(m，2H)．

    APCIMS 216[M-1]-

    实施例3Q5-甲基-2-(3-氟甲基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    37％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．57(s，3H)，7．71(m，2H)，8．32(m，2H)．

    APCIMS 270[M-1]-

    实施例3R2-(1-萘基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    54％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．57(s，3H)，7．64(m，3H)，7．82(d，J=7．2，1H)，7．94(dd，J=2，5．6，1H)，8．12(m，2H)．

    APCIMS 252[M-1]-

    实施例3S5-甲基-2-(8-喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    24％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．63(s，3H)，7．64(dd，J=4．4，8，1H)，7．76(t，J=7．8，1H)，8．00(dd，J=1．4，7．4，1H)，8．18(dd，J=1．2，8．4，1H)，8．50(dd， J=1．6，8．4，1H)，8．88(dd，J=1．6，4，1H)．

    APCIMS 253[M-1]-

    实施例3T2-(3-溴苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    44％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．47(s，3H)，7．51(t，J=8，1H)，7．64(dd，J=8．2，1，1H)，7．98(dt，J=8．0，1，1H)，8．10(d，J=1，1H)，13．54(bs，1H)．

    APCIMS 236[M-1]-

    实施例45-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    将23℃下的5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸(10．2g，50mmol)和氢氧化钠(17．6g，440mmol)的水(375ml)溶液用高锰酸钾(30．8g，195mmol)处理。将形成的溶液加热回流17小时，冷却至23℃并用乙醇(50ml)处理。将形成的混合物过滤除去二氧化锰。将滤液用浓盐酸酸化至pH1。过滤收集形成的白色固体。将滤液浓缩至原体积的一半并再次过滤收集固体。将合并的两批固体真空干燥得到11．1g(95％收率)2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酸。

    将2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酸(2．00g，8．58mmol)的甲醇(50ml)溶液于23℃下用浓硫酸(0．477ml，8．58mmol)处理。将混合物回流15小时，冷却至23℃然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩得到1．61g(72％)2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酸二甲酯。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4．01(s，6H)，7．49(m，3H)，8．13(m，2H)

    APCIMS 262[M+1]+

    将2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酸二甲酯(0．522g，2．00mmol)的甲醇(40ml)溶液于23℃下用氢氧化钾(0．236g，4．20mmol)的甲醇(5ml)溶液处理。将形成的溶液于23℃搅拌17小时然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚之间进行分配。将水层用乙醚洗涤并用浓盐酸小心地酸化至pH1。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物通过径向色谱(2mm板，二氯甲烷-甲醇-乙酸90∶10∶1)纯化得到0．42g(85％)5-甲氧羰基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸。

    将5-甲氧羰基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸(0．203g，0．82mmol)的无水DMF(3ml)溶液于23℃下用羰基二咪唑(0．146g，0．90mmol)处理。将形成的混合物于23℃搅拌1．5小时，冷却至0℃然后用二甲胺(2．0M的THF溶液，2．05mL，4．10mmol)处理。将形成的混合物在16小时内升温至23℃然后真空浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐酸(1M)、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩。将残余物用硅胶垫过滤(乙酸乙酯-己烷50∶50)进行纯化得到0．201g(88％)5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯。

    将5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸甲酯(0．195g，0．71mmol)的THF(3．6ml)溶液于23℃下用氢氧化锂(1M水溶液，3．6ml，3．6mmol)处理。将形成的混悬液于23℃搅拌，15分钟然后在乙醚和水之间进行分配。将水层用浓盐酸酸化至pH1。过滤收集形成的白色固体，用水洗涤然后晾干得到0．164g(89％)5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3．26(bs，3H)，3．65(bs，3H)，7．50(bs，3H)，8．13(bs，2H)．

    APCIMS 261[M+1]+

    实施例5(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基)胍盐酸盐

    将盐酸胍(2．42g，25．32mmol)溶于20ml无水甲醇然后在室温下一次性加入甲醇钠(1．50g，27．83mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌1小时，然后在氮气氛下过滤。将固体用无水甲醇洗涤(3×10ml)然后将滤液减压浓缩。向残余物中加入无水苯(60ml)，将混合物真空浓缩并将残余物高真空干燥。向固体残余物中加入无水二甲基甲酰胺(10ml)、无水四氢呋喃(20ml)和4-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-5-甲酸甲酯(1．00g，4．60mmol)并将形成的混合物在氮气氛下于70℃下加热7小时，然后室温搅拌过夜。然后将红色的溶液用水(90ml)稀释得到褐色固体状标题化合物的游离碱(0．53g，47％收率)。

    APCIMS 242．9[M-H]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．54(s，3H)，7．37(t，1H)，7．53(m，2H)，7．92(m，2H)．

    将游离碱(100mg，0．41mmol)悬浮在10ml乙醚中并向混合物中通入过量的氯化氢气体制得标题化合物。将混合物在氮气氛下搅拌过夜然后过滤得到白色固体状标题化合物(85．2mg，74％收率)。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．55(s，3H)，7．48(t，1H)，7．6(m，2H)，8．12(m，2H)，-8．56(s，2H)，8．73(s，2H)，11．62(s，1H)．

    实施例6A[5-甲基-2-(2-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    将盐酸胍(5．29g，55．3mmol)溶于30ml无水甲醇然后在室温下一次性加入甲醇钠(3．04g，56．2mmol)。将反应混合物在氮气氛下搅拌1小时，然后在氮气氛下过滤。将固体用无水甲醇洗涤(3×15ml)然后将滤液减压浓缩。向残余物中加入无水苯(60ml)，将混合物真空浓缩并将形成的胍游离碱高真空干燥。将残余物悬浮在10ml无水THF和10ml无水DMF的混合物中并将形成的混合物用于下一步骤。

    将5-甲基-2-(2-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸(2．15g，9．2mmol)和羰基二咪唑(1．64g，10mmol)的DMF(30ml)溶液在氮气氛下室温搅拌2小时。将形成的混合物加入到以上制备的胍在THF和DMF中的混合物中并将反应混合物在氮气氛下室温搅拌过夜。将反应混合物倒入200ml冷水中并将含水混合物用10×70ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)然后真空浓缩得到橙色固体(1．83g)。将粗产物用乙醚研制得到0．59g标题化合物的游离碱。将游离碱溶于40ml甲醇并向溶液中通入过量的氯化氢气体制备标题化合物。搅拌数小时后，滤出形成的沉淀并用乙醚洗涤得到褐色固体状标题化合物(0．5g，17％收率)。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．54(s，3H)；3．8(s，3H)；7．14(t，1H)；7．32(d，1H)；7．52-7．7(m，3H)；8．45(s，2H)；8．66(s，2H)；11．37(s，1H)．

    实施例6B-6V的标题化合物按照与实施例6A所述类似的方法制备。

    实施例6B[5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    50％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．55(s，3H)；3．83(s，3H)；7．15(d，2H)；8．06(d，2H)；8．56(s，2H)；8．73(s，2H)；11．58(s，1H)．

    实施例6C[5-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    50％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．58(s，3H)；7．55(s，2H)；8．04(d，2H)；8．35(d，2H)；8．62(s，2H)；8．79(s，2H)；11．84(s，1H)．

    实施例6D[5-甲基-2-(4-甲磺酰基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    20％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．58(s，3H)；3．3(s，3H)；8．15(d，2H)；8．47(d，2H)；8．81(s，2H)；8．99(s，2H)；12．12(s，1H)．

    实施例6E[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    35％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．47(s，3H)；3．86(s，3H)；7．05(dd，1H)；7．5(t，1H)；7．67(m，2H)；8．47(bs，2H)；8．74(bs，2H)．

    实施例6F[5-甲基-2-(5-喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    67％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．62(s，3H)；7．79(m，1H)；8．02(m，1H)；8．17(d，1H)；8．32(d，1H)；8．69(bs，4H)；8．92(d，1H)；9．12(s，1H)；11．7(s，1H)．

    实施例6G[5-甲基-2-(5-异喹啉基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    52％收率。

    1H NMR(DMSO-6)δ2．63(s，3H)；8．01(t，1H)；8．46(d，1H)；8．52(d，1H)；8．7(m，6H)；9．74(s，1H)；11．7(s，1H)．

    实施例6H[2-(对-甲苯基)-5-甲基-2H-1．2．3-三唑-4-羰基]胍

    97％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．30(s，3H)，2．50(s，3H)，7．30(d，J=8，2H)，7．79(d，J=8，2H)．

    APCIMS 259[M+1]+

    实施例6I[2-(4-氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍

    98％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．51(s，3H)，7．56(d，J=8，2H)，7．91(d，J=8， 2H)．

    APCIMS 279[M+1]+

    实施例6J[2-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍

    100％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．55(s，3H)，7．81(d，J=8，1H)，7．92(dd，J=2．8，8．8，1H)，8．11(d，J=2．4，1H)．

    APCIMS 311[M-1]-

    实施例6K(2，5-二苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基)胍

    88％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ7．41(m，4H)，7．52(m，2H)，7．90(m，2H)，8．04(m，2H)．

    APCIMS 307[M+1]+

    实施例6L[2-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍

    90％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．54(s，3H)，7．63(s，1H)，7．89(s，2H)．

    APCIMS 313[M+1]+

    实施例6M[2-(间-甲苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍

    92％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．35(s，3H)，2．51(s，3H)，7．16(m，1H)，7．37(m，1H)，7．83(m，2H)．

    APCIMS 259[M+1]+

    实施例6N[2-(3-氯苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍

    92％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ2．54(s，3H)，7．46(m，1H)，7．56(m，1H)，7．91(m，2H)．

    APCIMS 279[M+1]+

    实施例6O[2-苯基-5-(正丙基)-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    83％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1．02(t，J=7，3H)，1．81(m，2H)，3．15(m，2H)，7．48(m，1H)，7．50(m，2H)，8．15(m，2H)．

    APCIMS 273[M+1]+

    实施例6P(2-苯基-5-乙基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基)胍盐酸盐

    79％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1．36(t，J=8．4，3H)，7．15(m，2H)，7．48(m，1H)，7．55(m，2H)，8．16(m，2H)．

    APCIMS 259 [M+1]+

    实施例6O(2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基)胍

    82％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO)δ7．30(m，1H)，7．57(m，2H)，8．01(m，2H)，8．19(s，1H)．

    APCIMS 231[M+1]+

    实施例6R[2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    94％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．66(s，3H)，7．81(d，J=4．8，2H)，8．41(m，2H)．

    APCIMS 313[M+1]+

    实施例6S[2-(1-萘基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    93％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．61(s，3H)，7．61(m，3H)，7．82(d，J=6，1H)，7．97(m，1H)，8．02(m，1H)，8．10(d，J=8，1H)．

    APCIMS 295[M+1]+

    实施例6T[2-(8-喹啉基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    6％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．64(s，3H)，7．61(m，1H)，7．73(t，J=7．8，1H)，7．96(dd，J=1．4，7．4，1H)，8．13(dd，J=1．4，4．2，1H)，8．45(dd，J=1．8，8．6，1H)，8．86(dd，J=1．6，4．4，1H)．

    APCIMS 296[M+1]+

    实施例6U[2-(3-溴苯基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    89％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．63(s，3H)，7．50(t，J=8．2，1H)，7．64(ddJ=2．0，1，1H)，8．12(m，1H)，8．34(t，J=2，1H)．

    APCIMS 323[M+1]+    

    实施例6V[5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    80％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3．08(s，3H)，3．19(s，3H)，7．59(m，3H)，8．18(m，2H)．

    APCIMS 302[M+1]+

    实施例7(2-苯基-5-羟基甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基)胍盐酸盐

    23℃及氮气氛下，向盐酸胍(1．15g，12．0mmol)的甲醇(5ml)溶液中一次性加入甲醇钠(0．65g，12mmol)。将形成的悬浮液搅拌1小时然后过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶于乙醇(10ml)并于23℃下加入到2-苯基-5-羟基甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸内酯(0．41g，2．0mmol)(Pollet，P．；Gelin，S．合成(Synthesis)1979，977)中。将形成的溶液搅拌15分钟然后真空浓缩。将残余物用水研制然后过滤。将固体晾干得到0．43g(81％收率)标题化合物的游离碱。将该物质的5ml甲醇溶液用氯化氢(4M的二氧六环溶液，2ml，过量)于23℃处理1小时然后真空浓缩得到标题化合物(0．48g，79％收率)。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8．74(bs，2H)，8．59(bs，2H)，8．16(d，J=7．6，2H)，7．62(t，J=8．0，2H)，7．52(t，J=7．4，1H)，4．83(s，2H)，

    APCIMS 261[M+1]+

    实施例8A(5-甲基-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-羰基)胍盐酸盐

    将5-甲基-1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯(333mg，1．44mmol)和按照实施例5制得的胍(7．9mmol)在10ml甲醇中于回流下反应。16小时后，将混合物真空浓缩，将残余物加入冰水中并用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到63mg所需的酰基胍。按照实施例7中描述的方式转变成盐酸盐制得标题化合物。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．54(s，3H)，7．6-7．7(m，5H)，8．5(bs，2H)，8．7(bs，2H)，11．6(bs，1H)．

    APCIMS 245[M+1]+

    实施例8B的标题化合物按照与实施例8A所述类似的方法制备。

    实施例8B(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ3．9(s，3H)，7．6(m，3H)，7．8(m，2H)，8．5(bs，2H)，8．9(bs，2H)，11．8(bs，1H)．

    APCIMS 245[M+1]+    

    实施例9A-9N的标题化合物按照与Bajnati，A．；Kokel，B．；Hubert-Habart，M．Bull．Soc．Chim．Fr．1987，318中的描述类似的方法制备。

    实施例9A3-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    3％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ1．36(t，3H)；2．54(s，3H)；3．84(s，3H)；4．3(q，2H)；6．96(d，2H)；7．56(d，2H)；8．23(s，1H)．

    实施例9B5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    6％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ1．33(t，3H)；2．48(s，3H)；3．81(s，3H)；4．27(q，2H)；6．94(q，2H)；7．26(q，2H)；7．96(s，1H)．

    实施例9C 5-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    77％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．28(t，3H)；2．56(s，3H)；4．25(q，2H)；7．52(s，2H))；7．78(d，2H)；7．96(d，2H)；8．05(s，1H)．

    实施例9D5-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    32％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ1．37(t，3H)；2．58(s，3H)；4．32(q，2H)；7．34(q，2H)；7．46(q，2H)；8．03(s，1H)．

    实施例9E5-甲基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    63％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ1．34(t，3H)；2．34(s，3H)；3．77(s，3H)；4．3(q，2H)；7．02(m，2H)；7．28(q，1H)；7．41(m，1H)；8．01(s，1H)．

    实施例9F5-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    46％收率。

    1H NMR(CDCl3)δ1．35(t，3H)；6．63(s，3H)；3．08(s，3H)；4．3(q，2H)；7．65(d，2H)；8．05(d，2H)；8．08(s，1H)．

    实施例9G5-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    50％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．28(t，3H)；2．78(s，3H)；4．24(q，2H)；7．43-7．47(m，1H)；7．78(m，12H)；8．02(m，2H)；8．53(m，1H)．

    实施例9H5-甲基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    6％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．27(t，3H)；2．27(s，3H)；4．25(q，2H)；7．55(m，1H)；7．60(m，1H)；7．74(d，1H)；7．89(t，1H)；8．1(s，1H)；8．2(d，1H)；8．97(m，1H)．

    实施例9I5-甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    22％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．27(t，3H)；2．64(s，3H)；4．23(q，2H)；7．64(d，2H)；8．09(s，1H)；8．73(d，2H)．

    实施例9J5-甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    77％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．26(t，3H)；2．49(s，3H)；3．78(s，3H)；4．22(q，2H)；7．03-7．08(m，3H)；7．42(t，1H)；7．97(s，1H)．

    实施例9K5-甲基-1-(1-2．3二氮杂萘基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    43％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．28(t，3H)；2．51(s，3H)；4．25(q，2H)；7．83(d，1H)；8．09(q，1H)；8．1(q，1H)；8．19(s，1H)；8．32(d，1H)；9．84(s，1H)．

    实施例9L5-甲基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和3-甲基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    68％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．19，1．25(2t，3H)；2．33(s，3H)；4．06，4．25(2q，2H)；7．41，7．70(2d，1H)；7．61，7．82(2t，1H)；8．15(m，2H)；9．06(d，1H)．

    实施例9M5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    40％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．26(t，3H)；2．57(s，3H)；4．22(q，2H)；7．61(m，1H)；7．89(d，1H)；8．04(s，1H)；8．16(d，1H)；8．19(s，1H)；8．43(d，1H)；8．96(d，1H)．

    实施例9N1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    78％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．80(bs，4H)，1．36(t，J=7．2，3H)，1．87(m，1H)，4．30(q，J=7．2，2H)，7．41(m，3H)，7．71(dd，J=1．4，8，1H)，8．03(s，1H)．

    APCIMS 335[M+1]+，337[M+3]+

    实施例10A-10K的标题化合物按照与Menozzi，G．；Mosti，L．；Schenone，P．杂环化学杂志(J．Heterocycl．Chem．)，1987，24，1669中所述类似的方法制备。

    实施例10A5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    82％收率。

    APCIMS 325[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．77-1．84(m，1H)，8．07(s，1H)．

    实施例10B5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    93％收率。

    APCIMS 281[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ2．31(s，3H)，8．14(s，1H)．

    实施例10C5-甲基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    66％收率。

    APCIMS 282[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ2．33(s，3H)，8．13(s，1H)．

    实施例10D5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    89％收率。

    APCIMS 308[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．81-1．88(m，1H)，8．10(s，1H)．

    实施例10E5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    88％收率。

    APCIMS 308[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ8．95(dd，J=1．8，4．2，1H)，8．24(d， J=8．8，1H)， 8．10(s，1H)，7．79(t，J=7．8，1H)，7．72(dt，J=8．4，0．8，1H)，7．58(d，J=7．2，1H)，7．41(m，1H)，4．31(q，J=7．2，2H)，1．76(m，1H)，1．37(t，J=7．2，3H)，0．67(m，4H)．

    实施例10F5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    82％收率。

    APCIMS 308[M+1]+

    NMR(CDCl3)δ1．80-1．87(m，1H)，8．09(s，1H)．

    实施例10G5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    30％收率。

    APCIMS 280[M-1]-

    1H NMR(CDCl3)δ0．94-0．97(t，3H)，8．10(s，1H)．

    实施例10H5-环丙基-1-(异喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    24％收率。

    APCIMS 308[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ3．25-3．31(m，1H)，9．57(s，1H)．

    实施例10J5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    88％收率。

    APCIMS 325[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．70-1．77(m，1H)，8．00(s，1H)；

    实施例10K5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    89％收率。

    APCIMS 257[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．87-2．00(m，1H)，8．00(s，1H)．

    实施例112-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例11A)和1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(实施例11B)

    将2，4-二氧代-4-苯基-丁酸乙酯的锂盐(Murray，W．V．；Wachter，M．P．，杂环化学杂志(J．Heterocycle．Chem．)，1989，26，1389)(1．0g，4．4mmol)与甲基肼(0．2g，4．4mmol)和氢氯酸(1．2ml 4N的二氧六环溶液，4．8mmol)在4ml无水乙醇中混合。将混合物加热回流2小时后，将溶液真空浓缩并将残余物通过硅胶色谱纯化，用5-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到先洗脱的实施例11A化合物(0．32g，31％)和后洗脱的实施例11B的化合物(0．38g，38％)。

    实施例11A2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯

    1H NMR(CD3OD)δ1．4(t，3H)，4．15(s，3H)，4．3(q，2H)，7．2(s，1H)，7．3(t，1H)，7．4(t，2H)，7．8(d，2H)．    

    APCIMS 231[M+1]+

    实施例11B1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

    1H NMR(CD3OD)δ1．4(t，3H)，3．9(s，3H)，4．3(q，2H)，6．8(s，1H)，7．4-7．5(m，5H)．

    APCIMS 231[M+1]+

    实施例12A-12B的标题化合物按照与Bajnati，A．；Hubert-Habart，M．Bull．Soc．Chim．Fr．1988，540中的描述类似的方法制备。

    实施例12A3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    将5-乙酰基尿嘧啶(0．231g，1．5mmol)、5-喹啉基肼二盐酸盐(0．418g，1．8mmol)和浓盐酸(0．75ml，9mmol)的混合物的正丁醇(15ml)溶液加热回流20小时，冷却至23℃然后真空浓缩。将残余物溶于正丁醇(10ml)。将形成的溶液用浓硫酸(0．96ml，18mmol)处理，加热回流20小时，冷却至23℃然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠(1M)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥然后真空浓缩。将棕色的固体残余物通过快速色谱(Flash 40S，己烷-丙酮8∶2)纯化得到0．279g(60％)白色固体状所需产物。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．96(t，J=7，3H)，1．45(六重峰，J=7．2，2H)，1．72(五重峰，J=6．8，2H)．2．60(s，3H)，4．28(四重峰，J=6．6，2H)，7．24(s，1H)，7．47(ddd，J=0．8，4．4，8．8，1H)，7．58(d，J=7．2，1H)，7．76(t，J=8，1H)，8．21(m，1H)，8．30(d，J=8，1H)，8．98(dd，J=1．4，3，1H)．

    APCIMS 310[M+1]+

    实施例12B的标题化合物按照与实施例12A类似的方法制备。

    实施例12B1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    43％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．94(t，J=7．4，3H)，1．44(六重峰，J=7．6，2H)，1．70(五重峰，J=6．8，2H)，2．58(s，3H)，4．26(t，J=6．6，2H)，7．66(t，J=7．7，1H)，7．75(m，2H)，8．05(d，J=8，1H)，8．21(s，1H)，8．57(d，J=6，1H)，9．33(s，1H)．

    APCIMS 310[M+1]+

    实施例13A 5-甲基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    向5-甲基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在15ml甲醇和17ml水中的溶液中加入20ml 1N氢氧化钠并将形成的混合物在氮气氛下回流过夜。真空蒸除甲醇，将水相用稀盐酸酸化并用2×70ml乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用70ml水和70ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥然后真空浓缩得到得到白色固体(2．14g，85％收率)。

    1H NMR(CDCl3)δ2．37(s，3H)；3．79(s，3H)；7．04(q，2H)；7．3(d，1H)；7．44(m，1H)；8．09(s，1H)．

    实施例13B-13Z的标题化合物按照与实施例13A类似的方法制备。

    实施例13B3-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    57％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．39(s，3H)；3．77(s，3H)；7．01(d，2H)；7．76(d，2H)；8．72(s，1H)．

    实施例13C5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．43(s，3H)；3．81(s，3H)；7．08(d，2H)；7．41(d，2H)；7．9(s，1H)；12．4(s，1H)．

    实施例13D5-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑4-甲酸

    51％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．46(s，3H)；7．48(s，2H)；7．72(d，2H)；7．92(d，2H)；7．98(s，1H)．

    实施例13E5-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．45(s，3H)；7．53(t，1H)；7．65(m，2H)；7．95(s，1H)；12．5(s，1H)．

    实施例13F5-甲基-1-(4-甲磺酰基-1H-吡唑-4-甲酸

    82％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．55(s，3H)；3．26(s，3H)；7．81(d，2H)；7．83(s，1H)；8．02(d，2H)；12．5(s，1H)．

    实施例13G5-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．78(s，3H)；7．45(q，1H)；7．77(d，1H)；7．95-8．05(m，2H)；8．53(d，1H)；12．55(s，1H)．

    实施例13H5-甲基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    75％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．27(s，3H)；7．56(m，1H)；7．62(m，1H)；7．77(d，1H)；7．91(t，1H)；8．07(s，1H)；8．21(d，1H)；8．99(m，1H)．

    实施例13I5-甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-甲酸

    3％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．62(s，3H)；7．61(q，2H)；7．95(s，1H)；8．68(q，2H)．

    实施例13J5-甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    98％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．46(s，3H)；3．76(s，3H)；7．04(m，3H)；7．41 (m，1H)；7．91(s，1H)；12．4(s，1H)．

    实施例13K5-甲基-1-(1-(2，3)二氮杂萘基)-1H-吡唑-4-甲酸

    84％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．57(s，3H)；7．88(d，1H)；8．07-8．18(m，3H)；8．34(d，1H)；9．86(s，1H)．

    实施例13L5-甲基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    66％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．31(s，3H)；7．42(d，1h)；7．62(dd，1H)；7．7(d，1H)；7．83(t，1H)；8．10(d and s，2H)；9．06(d，1H)；12．5(bs，1H)．

    实施例13M5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    84％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．63(s，3H)；7．66(m，1H)；7．98(d，1H)；8．07(s，1H)；8．22(m，2H)；8．48(d，1H)；9．02(d，1H)．

    实施例13N4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酸

    1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，7．4(t，1H)，7．5(t，2H)，7．7(d，2H)，7．8(s，1H)．

    APCIMS 203[M+1]+

    实施例13O3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸

    1H NMR(CD3OD)δ2．5(s，3H)，7．4(t，1H)，7．5(t，2H)，7．8(d，2H)，8．6(s，1H)．

    APCIMS 203[M+1]+

    实施例13P5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸

    94％收率。

    APCIMS 227[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．99-2．06(m，1H)，7．88(s，1H)

    实施例13Q5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-4H-吡唑-4-甲酸

    99％收率。

    APCIMS 295[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．73-1．80(m，1H)，7．98(s，1H)．

    实施例13R1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    93％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．66(bs，4H)，1．82(m，1H)，7．50(m，3H)，7．80(dd，J=1．2，7．6，1H)，7．89(s，1H)，12．33(s，1H)．

    APCIMS 307[M+1]+，309[M+3]+

    实施例13S5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    79％收率。

    APCIMS 251[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．22(s，3H)，7．09-7．11(d，1H)．

    实施例13T5-甲基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    65％收率。

    APCIMS 252[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．13(s，3H)，8．84-8．85(d，1H)．

    实施例13U5-甲基-1-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    45％收率。

    APCIMS 252[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．24(s，3H)，8．05(s，1H)．

    实施例13V5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    66％收率。

    APCIMS 278[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．69-1．76(m，1H)，7．97(s，1H)．

    实施例13W5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    56％收率。

    APCIMS 278[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ8．94(dd，J=1．6，4．0，1H)，8．15(dd，J=0．8，8．4，1H)，7．87(s，1H)，7．85-7．83(m，1H)，7．71(dd，J=1．2，7．2，1H)，7．59-7．51(m，2H)，1．79(m，1H)，0．69(m，2H)，0．51-0．47(m，2H)．

    实施例13X5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    72％收率。

    APCIMS 295[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．71-1．78(m，1H)，7．89(s，1H)．

    实施例13Y5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    98％收率。

    APCIMS 266[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ0．75-0．79(t，3H)，8．94-8．94(d，1H)．

    实施例14A2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸

    将2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(0．32g，1．39mmol)溶于4．5ml四氢呋喃、1．5ml甲醇和1．5ml水，然后用氢氧化锂水合物(0．12g，2．78mmol)处理。室温搅拌过夜后，将混合物用盐酸酸化(pH=1)，然后用乙酸乙酯萃取(3×10ml)并将合并的有机相用10ml盐水洗涤。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩以定量收率得到标题化合物。

    1H NMR(CD3OD)δ4．2(s，3H)，7．2(s，1H)，7．3(t，1H)，7．4(t，2H)，7．8(d，2H)．

    APCIMS 203[M+1]+

    实施例14B-14D的标题化合物按照与实施例14A类似的方法制备。

    实施例14B1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸

    1H NMR(CD3OD)δ3．9(s，3H)，6．8(s，1H)，7．4-7．5(m，5H)．

    APCIMS 203[M+1]+

    实施例14C3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    86％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．45(s，3H)，7．60(ddd，J=1．2，4．0，8．8，1H)，7．73(d，J=7．6．，1H)．7．84(t，J=8，1H)，8．12(d，J=8．4，1H)，8．26(d，J=8．8，1H)，8．59(s，1H)，8．97(dd，J=1．2，2．8，1H)，8．98(dd，J=1．4，3，1H)．

    APCIMS 252[M-1]-

    实施例14D1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸

    97％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．46(s，3H)，7．60(m，2H)，7．92(d，J=7．2，1H)，8．25(d，J=8，1H)，8．56(d，J=6，1H)，8．64(s，1H)，9．44(s，1H)，12．50(bs，1H)．

    APCIMS 252[M-1]-

    实施例15A-15Ⅱ的标题化合物按照与实施例6A类似的方法制备。

    实施例15A[3-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    34％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．42(s，3H)；3．76(s，3H)；7．08(d，2H)；7．63(d，2H)；8．32(bs，2H)；8 43(bs，2H)；9．45(s，1H)．

    实施例15B[5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    24％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．49(s，3H)；3．82(s，3H)；7．08(d，2H)；7．44(d，2H)；8．35(bs，2H)；8．63(bs，2H)；8．64(s，1H)．

    实施例15C[5-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    19％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．46(s，3H)；7．51(s，2H)；7．77(d，2H)；7．95(d，2H)；8．31(bs，2H)；8．47(bs，2H)；8．58(s，1H)．

    实施例15D[5-甲基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    20％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．49(s，3H)；7．58(d，2H)；7．7(d，2H)；8．36(bs，2H)；8．61(bs，2H)；8．69(s，1H)；11．75(s，1H)．

    实施例15E[5-甲基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    27％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．27(s，3H)；3．76(s，3H)；7．1(t，1H)；7．27(d，1H)；7．34(d，1H)；7．54t，1H)；8．34(bs，2H)；8．62(bs，3H)．

    实施例15F[5-甲基-1-(4-甲磺酰基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    51％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．61(s，3H)；3．29(s，3H)；7．85(d，2H)；8．09(d+s，3H)；8．4-8．7(bd，4H)；11．9(s，1H)．

    实施例15G[5-甲基-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    60％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．8(s，3H)；7．51(s，1H)；7．83(d，1H)；8．0 7(t，1H)；7．5-8．2(bs，2H)；8．44(s，1H)；8．56(s，1H)；8．71(s，1H)；8．8(s，1H)；11．9(s，1H)．

    实施例15H[5-甲基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    53％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．31(s，3H)；7．59(m，1H)；7．68(d，1H)；7．79(d，1H)；7．93(t，1H)；8．27(d，1H)；8．55(bs，2H)；8．81(bs，2H)；8．98(s，1H)；9．00(d，1 H)

    实施例15I[5-甲基-1-(4-吡啶基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    9％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．68(s，3H)；7．87(d，2H)；8．41(bs，2H)；8．67(bs，2H)；8．86(s and d，3H)．

    实施例15J[5-甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    57％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．5(s，3H)；3．77(s，3H)；7．07(m，3H)；7．43(m，1H)；8．36(bs，2H)；8．66(bs，2H)；8．69(s，1H)．

    实施例15K[5-甲基-1-(1-(2，3)二氮杂萘基)-1H-吡-4-羰基]胍盐酸盐

    18％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．57(s，3H)；7．87(d，1H)；8．09(q，1H)；8．16(q，1H)；8．36(d，1H)；8．49(bs，1H)；8．76(bs，2H)；9．90(s，1H)．

    实施例15L[5-甲基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    45％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．39(s，3H)；7．5(d，1H)；7．70(t，1H)；7．86(d，1H)；7．92(t，1H)；8．23(d，1H)；8．5(bs，2H)；8．77(bs，2H)；9．01(s，1H)；9．18(s，1H)；12．2(s，1H)．

    实施例15M[5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    92％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．69(s，3H)；7．87(m，1H)；8．11(d，1H)；8．33(d，1H)；8．42(s，1H)；8．46(bs，2H)；8．73(bs，2H)；8．79(d，1H)；8．88(s，1H)；9．16(d，1H)；12．1(s，1H)．

    实施例15N(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    62％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．49(s，3H)；7．52(m，5H)；8．34(s，2H)；8．63(s，1H)；8．67(s，2H)；11．79(s，1H)．

    实施例15O[1-(2-溴苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    66％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．59(bs，2H)，0．74(d，J=7．6，2H)，1．92(m，1H)，7．55(m，3H)，7．85(d，J=7．6，1H)，8．41(bs，2H)，8．66(s，1H)，8．70(bs，2H)，11．83(s，1H)．

    APCIMS 348[M+1]+，350[M+3]+

    实施例15P(4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(CD3OD)δ2．3(s，3H)，7．3(t，1H)，7．4(t，2H)，7．8(d，2H)，8．0(s，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15O(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(CD3OD)δ2．4(s，3H)，7．4(t，1H)，7．5(t，2H)，7．8(d，2H)，8．2(s，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15R[1-(4-溴苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羰基]胍盐酸盐

    1H NMR(CD3OD)δ2．4(s，3H)，7．7(d，2H)，7．8(d，2H)，8．2(s，1H)．

    APCIMS 322[M+1]+，324[M+3]+．

    实施例15S[1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]胍盐酸盐

    1H NMR(CD3OD)δ2．3(s，3H)，6．7(s，1H)，7．4(d，2H)，7．7(d，2H)．

    APCIMS 322[M+1]+，324[M+3]+

    实施例15T(1-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(CD3OD)δ6．9(d，1H，J=3Hz)，7．3(t，1H)，7．5(t，2H)，7．8(d，2H)，8．2(d，1H，J=3Hz)．

    APCIMS 230[M+1]+

    实施例15U(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．4(s，3H)，7．4(t，1H)，7．6(t，2H)，7．8(d，2H)，8．4(bs，2H)，8．5(bs，2H)，9．6(s，1H)，12．0(s，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15V(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ4．1(s，3H)，7．3(s，1H)，7．4(t，1H)，7．4(t，2H)，7．7(d，2H)，8．5(bs，2H)，8．6(bs，2H)，11．4(bs，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15W(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ4．0(s，3H)，7．1(s，1H)，7．5-7．6(m，5H)，8．5(bs，2H)，8．6(bs，2H)，12．1(bs，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15X[2-甲基-5-(萘-1-基)-2H-吡唑-3-羰基]胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ4．2(s，3H)，7．6(m，3H)，7．67(d，1H)，7．9(s，1H)，8．0(m，2H)，8．5(m，3H)，8．6(bs，2H)．

    APCIMS 292[M-1]-

    实施例15Y[5-(叔丁基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．2(s，9H)，4．0(s，3H)，7．4(s，1H)，8．4(bs，2H)，8．6(bs，2H)，11．8(bs，1H)

    APCIMS 224[M+1]+

    实施例15Z(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ7．2(m，2H)，7．3(m，4H)，7．4(m，2H)，7．5(m，3H)，8．5(bs，4H)．

    APCIMS 306[M+1]+

    实施例15AA(1，4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．1(s，3H)，3．8(s，3H)，7．4-7．6(m，5H)，8．5(bs，2H)，8．6(bs，2H)，11．1(bs，1H)．

    APCIMS 258[M+1]+

    实施例15BB[3-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．5(s，3H)，7．6(m，4H)，7．75(d，1H，J=8 Hz)，8．1(m，2H)，8．3(bs，2H)，8．4(bs，2H)，9．15(s，1H)，11．8(s，1H)．

    APCIMS 294[M+1]+

    实施例15CC(2-甲基-5-苯基-2H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ4．1(s，3H)，7．3(s，1H)，7．4(t，1H)，7．4(t，2H)，7．7(d，2H)，8．5(bs，2H)，8．6(bs，2H)，11．4(bs，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15DD(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ4．0(s，3H)，7．1(s，1H)，7．5-7．6(m，5H)，8．5(bs，2H)，8．6(bs，2H)，12．1(bs，1H)．

    APCIMS 244[M+1]+

    实施例15EE[5-(叔丁基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．2(s，9H)，4．0(s，3H)，7．4(s，1H)，8．4(bs，2H)，8．6(bs，2H)，11．8(bs，1H)．

    APCIMS 224[M+1]+

    实施例15FF(1，5-二苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ7．2(m，2H)，7．3(m，4H)，7．4(m，2H)，7．5(m，3H)，8．5(bs，4H)．

    APCIMS 306[M+1]+

    实施例15GG(1，4-二甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)胍盐酸盐

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．1(s，3H)，3．8(s，3H)，7．4-7．6(m，5H)，8．5(bs，2H)，8．6(bs，2H)，11．1(bs，1H)．

    APCIMS 258[M+1]+

    实施例15HH[3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    23％收率。

    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2．62(s，3H)，8．07(m，2H)，8．22(t，J=7．8，1H)，8．36(d，J=7．6，1H)，9．12(s，1H)，9．20(d，J=8．8，1H)，9．27(d，J=5．2，1H)．

    APCIMS 296[M+1]+

    实施例15Ⅱ[1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    93％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．49(s，3H)，．7．03(s，1H)，8．02(m，1H)，8．18(m，2H)，8．58(m，6H)，9．50(s，1H)，9．82(s 1H)，12．38(s，1H)．

    APCIMS 295[M+1]+

    实施例16A[5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    将5-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸(4．08g，14．6mmol)和25ml SOCl2的混合物加热回流1小时。通过与甲苯共蒸馏真空除去过量的SOCl2。将固体残余物在45分钟内分批加入到剧烈搅拌中的40℃的盐酸胍(5．02g，52．6mmol)在59ml 2N氢氧化钠和29ml THF中的溶液中。将形成的混合物加热回流1小时然后冷却至23℃。真空蒸除有机溶剂和40ml水。滤出析出的褐色固体并用2×5ml冷水洗涤。将该固体晾干1小时然后于40℃下高真空干燥24小时得到3．5g标题化合物的游离碱。将该固体溶于25ml热的甲醇并用1．85ml浓盐酸处理。将该浅黄色的溶液室温搅拌15分钟然后真空浓缩得到淡琥珀色的胶。通过与3×25ml无水乙醇共蒸馏真空除去残余的水。将得到的浅黄色固体用热的乙醇重结晶得到3．58g标题化合物(62％收率)。

    APCIMS 319[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ9．16(m，1H)，8．86(s，1H)，8．85(bs，2H)，8．50(bs，2H)，8．37(d，J=8．4，1H)，8．08-7．97(m，3H)，7．78(dd，J=4．4，8．4，1H)，1．99-1．93(m，1H)，0．64-0．62(m，2H)，0．42(m，2H)．

    实施例16B-16AA的标题化合物按照与实施例16A类似的方法制备。

    实施例16B[1-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    23％收率。

    APCIMS 301[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．59(s，3H)，7．93(s，1H)

    实施例16C(1-苄基-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    24％收率。

    APCIMS 256[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．48(s，3H)，8．84(s，1H)

    实施例16D[5-甲基-1-(对-甲苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    29％收率。

    APCIMS 256[M-1)]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．49(s，3H)，8．64(s，1H)

    实施例16E(5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    42％收率。

    APCIMS 270[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．22(d，6H)，8．63(s，1H)

    实施例16F(1，5-二苯基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    17％收率。

    APCIMS 304[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ7．17-7．35(m，10H)，8．81(s，1H)

    实施例16G(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    7％收率。

    APCIMS 256[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．01-1．06(t，3H)，8．64(s，1H)

    实施例16H[1-苯基-5-(正丙基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    4％收率。

    APCIMS 270[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ0．68-0．71(t，3H)，7．08(s，1H)

    实施例16I[1-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    6％收率。

    APCIMS 311[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．57(s，3H)，8．7(s，1H)

    实施例16J[1-(2-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    22％收率。

    APCIMS 276[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．30(s，3H)，8．68(s，1H)

    实施例16K[5-甲基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    53％收率。

    APCIMS 310[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．45(s，1H)，8．76(s，1H)

    实施例16L[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    6％收率。

    APCIMS 276[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．54(s，H)，8．67(s，1H)

    实施例16M[5-甲基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    58％收率。

    APCIMS 292[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．26(s，3H)，8．65(s，1H)

    实施例16N[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    60％收率。

    APCIMS 276[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．52(s，3H)，8．71(s，1H)

    实施例16O[5-甲基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    82％收率。

    APCIMS 310[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．28(s，3H)，8．65(s，1H)

    实施例16P(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    1％收率。

    APCIMS 256[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．38(s，3H)，2．42(s，3H)

    实施例16O(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基)胍盐酸盐

    59％收率。

    APCIMS 248[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．50(s，3H)，8．41(s，1H)

    实施例16R[5-甲基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    60％收率。

    APCIMS 293[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．22(s，3H)，8．75(s，1H)

    实施例16S[1-(2，6-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    33％收率。

    APCIMS 311[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．27(s，3H)，8．76(s，1H)

    实施例16T[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    70％收率。

    APCIMS 336[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．83-1．90(m，1H)，8．57(s，1H)

    实施例16U[1-(异喹啉-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    51％收率。

    APCIMS 293[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．33(s，3H)，8．98(s，1H)

    实施例16V[1-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    39％收率。

    APCIMS 311[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．32(s，3H)，8．78(s，1H)

    实施例16W[5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    22％收率。

    APCIMS 268[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．11-2．17(m，1H)，8．56(s，1H)

    实施例16X[1-(3-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    将5-甲基-1-(3-氯苯基)吡唑-4-甲酸(234mg，1．0mmol)和5ml SOCl2的混合物加热回流45分钟。通过与甲苯共蒸馏真空除去过量的SOCl2。将残余物溶于2ml无水THF并在30分钟内滴加到剧烈搅拌中的40℃的盐酸胍(344mg，3．6mmol)在3．25ml 2N氢氧化钠和1．9ml THF中的溶液中。将形成的混合物加热回流4小时然后冷却。真空蒸除有机溶剂。将残余物用10ml 1N氢氧化钠稀释并用5×5ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤然后真空浓缩得到白色固体。将该物质溶于1ml甲醇并在搅拌下加入18．4μL 12N HCl。通过与甲苯共沸真空蒸除溶剂并将得到的固体在1ml乙醚／丙酮(1∶1)中搅拌，然后过滤除去残余的水。于40℃下高真空干燥得到所需产物(20mg，6％)。

    APCIMS 276[M-1]-；

    1H NMR(DMSO-d6)δ2．54(s，3H)8．68(s，1H)．

    实施例16Y[5-环丙基-1-(2，6-二氯苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    61％收率。

    APCIMS 337[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ1．82-1．89(m，1H)，8．65(s，1H)

    实施例16Z[5-环丙基-1-(喹啉-8-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    盐酸盐的收率3．5％。

    APCIMS 319[M-1]-

    1H NMR DMSO-d6)δ1．77-1．84(m，1H)，8．87(s，1H)．

    实施例16AA[5-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    14％收率。

    APCIMS 307[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ0．86-0．89(t，3H)，8．93(s，1H)．

    实施例17的标题化合物按照与Klinsberg，E．合成(Synthesis)1972，475和实施例3A所述类似的方法制备。

    实施例172-(萘-2-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酸

    52％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．52(s，3H)，7．55(m，2H)，7．96(d，J=8，1H)，8．12(m，3H)，8．53(s，1H)．

    APCIMS 252[M-1]-

    实施例18的标题化合物按照与实施例16A类似的方法制备。

    实施例18[2-(萘-2-基)-5-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-羰基]胍盐酸盐

    94％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．54(s，3H)，7．11(m，1H)，7．56(m，3H)，8．10(m，4H)，8．29(m，2H)，8．63(m，2H)．

    APCIMS 295[M+1]+

    实施例19A-19OOO的标题化合物按照与Menozzi，G．；Mosti，L．；Schenone，P．杂环化学杂志(J．Heterocycl．Chem．)，1987，24，1669中的描述类似的方法制备。

    实施例19A5-环丙基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    89％收率。

    APCIMS 317[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．66-0．88(m，4H)，1．36(t，J=7．2，3H)，1．93(m，1H)，3．60(s，3H)，3．92(s，3H)，4，30(q，J=7．2，2HO，6．93(d，J=8，1H)，7．02(d，J=8．4，1H)，7．13(t，J=8，1H)，8．01(s，1H)．

    实施例19B5-环丙基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    72％收率。

    APCIMS 307[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．6-0．8(m，4H)，1．39(t，J=7．2，3H)，1．80(m，1H)，4．33(q，J=7．2，2H)，7．30(d，J=7．6，1H)，7．52(m，4H)，7．92(d，J=8，1H)，7．98(d，J=7．6，1H)，8．12(s，1H)．

    实施例19C5-环丙基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    96％收率。

    APCIMS 307[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．64(m，2H)，0．91(m，2H)，1．39(m，3H)，2．07(m 1H)，4．33(m，2H)，7．25(m，1H)，7．56(m，2H)，7．66(m，1H)，8．06(m，4H)．

    实施例19D5-环丙基-1-(邻-联苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    57％收率。

    APCIMS 333[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．46(m，4H)，0．99(m，1H)，1．28(m，3H)，4．19(m，2H)，7．03(m，2H)，7．22(m，3H)，7．41-7．53(m，4H)，7．97(s，1H)．

    实施例19E5-环丙基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    51％收率。

    APCIMS 302[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．68(m，2H)，0．86(m，2H)，1．36(m，3H)，1．82(m，1H)，4．32(m，2H)，7．55-7．76(m，3H)，8．03(m，3H)．

    实施例19F5-环丙基-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    53％收率。

    APCIMS 285[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．75(m，2H)，0．85(m，2H)，1．07(m，3H)，1．35(m，3H)，1．78(m，1H)，2．36(q，J=7．4，2H)，4．27(m，2H)，7．23(m，2H)，7．29-7．42-(m，2H)，7．98(s，1H)．

    实施例19G5-环丙基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    73％收率。

    APCIMS 291[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．75-0．81(m，4H)，1．34(dt，J=7，0．8，3H)，1．83(m，1H)，2．05(s，3H)，4．28(dq，J=7．2，0．4，2H)，7．30-7．38(m，4H)，7．99(s，1H)．

    实施例19H5-环丙基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    75％收率。

    APCIMS 291[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．6-0．9(bs，4H)，1，34(dt，J=7．2，3．6，3H)，1．85(m，1H)，4．28(q，J=7．2，2H)，7．37-7．44(m，3H)，7．52(m，1H)，8．03(s，1H)．

    实施例19I5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    69％收率。

    APCIMS 341[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．62(d，J=8．8，2H)，0．78-0．85(m，2H)，1．35(t，J=7．2，3H)，1．85(m，1H)，4．20(dq，J=14．4，7．2，2H)，7．35-7．6(m，4H)，8．03(s，1H)．

    实施例19J5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    81％收率。

    APCIMS 275[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．63(m，2H)，0．83(m，2H)，1．36(t，J=7．2，3H)，1．92(m，1H)，4．20(q，J=7．2，2H)，7．21-7．29(m，2H)，7．43-7．48(m，2H)，8．04(s，1H)．

    实施例19K5-环丙基-1-(吲唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    59％收率。

    APCIMS 297[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．56-0．60(m，2H)，1．00-1．23(m，2H)，1．37(m，3H)，2．07(m，1H)，4．33(dq，J=6．8，1．6，2H)，7．22(m，1H)，7．60(d，J=6．8，1H)，7．75(d，J=7．6，1H)，8．12(s，1H)，10．97(bs，1H)．

    实施例19L5-乙基-1-(苯并噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    69％收率。

    APCIMS 288[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1．34(t，J=6．8，3H)，3．69(q，J=6．8，2H)，3．85(s，3H)，7．36(t，J=7．6，1H)，7．46(t，J=7．2，1H)，7．83(d，J=8．0，1H)，7．91(d，J=8．0，1H)，8．01(s，1H)．

    实施例19M5-环丙基-1-(2，4-二氯-6-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    43％收率。

    APCIMS 393[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．78-0．85(m，2H)，0．85-0．91(m，2H)，1．37(t，J=7．2，3H)，1．70(m，1H)，4．30(q，J=6．8，2H)，7．3-7．7(m，2H)，8．08(s，1H)．

    实施例19N5-环丙基-1-(2-氯-4-{甲磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    70％收率。

    APCIMS 369[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．68(d，J=4．8，2H)，0．82(d，J=7．6，2H)，1．37(t，J=7．2，3H)，1．84(m，1H)，4．30(q，J=7．2，2H)，7．61(d，J=8．4，1H)，7．96(m，1H)，8．04(s，1H)，8．12(s，1H)．

    实施例19O5-环丙基-1-(2-氯-4-{甲磺酰基亚甲基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    61％收率。

    APCIMS 447[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．65(s，2H)，0．84(d，J=7．2，2H)，1．35(t，J=7．6，3H)，1．84(m，1H)，3．29，(s，3H)，4．30(q，J=6．8，2H)，4．62(s，2H)，7．64(d，J=7．6，1H)，8．01(dd，J=8．4，2．0，1H)，8．06(s，1H)，8．16(s，1H)．

    实施例19P5-环丙基-1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    72％收率。

    APCIMS 325[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．73(s，2H)，0．84(d，J=6．8，2H)，1．34(t，J=7．2，3H)，1．85(m，1H)，4．32(q，J=7．2，2H)，7．39-7．47(m，3H)，8．02(s，1H)．

    实施例19O5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    72％收率。

    APCIMS 325[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．73(s，2H)，0．84(d，J=6．8，2H)，1．34(t，J=7．2，3H)，1．85(m，1H)，4．32(q，J=7．2，2H)，7．39-7．47(m，3H)，8．02(s，1 H)．

    实施例19R5-环丙基-1-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    74％收率。

    APCIMS 325[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．67(s，2H)，0．78(s，2H)，1．34(t，J=7．2，3H)，1．83(m，1H)，4．32(m，2H)，7．30-7．35(m，2H)，7．59(m，1H)，8．02(s，1H)．

    实施例19S5-环丙基-1-(2-氯-5-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    38％收率。

    APCIMS 369[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．70(s，2H)，0．82(d，J=7．2，2H)，1．35(t，J=7．2，3H)，1．83(m，1H)，3．08(s，3H)，4．33(q，J=7．2，2H)，7．75(dd，J=6．4， 2．4，1 H)，7．98-8．04(m，2H)，8．05(s，1H)．

    实施例19T5-乙基-1-(苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    56％收率。

    APCIMS 271[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．98-1．16(m，3H)，2．81-3．07(m，2H)，3．76(s，3H)，7．23(d，J=8．4，1H)，7．68(bs，2H)，7．96(s，1H)，8．38(bs，1H)，12．75(bs，1H)．

    实施例19U5-环丙基-1-(苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    75％收率。

    APCIMS 297[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．61(dd，J=5．4，1．4，2H)，0．85-0．87(m，2H)，1．37(m，3H)，1．98(m，1H)，4．31(q，J=7．2，2H)，7．44(m，1H)，7．76(d，J=8．8．1H)，7．85(s，1H)，8．01(s，1H)，8．37(bs，1H)，11．82(bs，1H)．

    实施例19V5-乙基-1-(3-氯吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    63％收率。

    APCIMS 305[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1．16(t，J=7．6，3H)，2．96(q，J=7．6，2H)，3．88(s，3H)，7．43-7．46(m，1H)，7．53(d，J=8．8，1H)，7．74(s，1H)，8．06(s，1H)．

    实施例19W5-乙基-1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    65％收率。

    APCIMS 284[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1．11(t，J=7．6，3H)，2．62(s，3H)，2．93(q，J=7．6，2H)，7．18(dd，J=8．4，2．0，1H)，7．54-7．56(m，2H)，8．01(s，1 H)．

    实施例19X5-环丙基-1-(2-氯-5-羟基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    82％收率。

    APCIMS 369[M-1]-

    1H NMR(CDCl3)δ0．89-1．11(m，4H)，1．39(t，J=7．2，3H)，1．83(q，J=7．0 1H)，4．35(q，J=7．0，2H)，6．92(bs，1H)，7．58(d，J=8．4，1H)，7．91-7．95(m，2H)，8．鲥(s，1H)．

    实施例19Y5-环丙基-1-(2-氯-4-羟基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    96％收率。

    APCIMS 369[M-1]-

    1H NMR(CDCl3)δ0．85-0．91(m，4H)，1．37(dt，J=7．0，5．2，3H)，1．75-1．87(m，1H)，4．33(q，J=7．0，2H)，7．42(d，J=8．0，1H)，7．80(d，J=8．0，1H)，8．02(s，1H)，8．16(s，1H)．

    实施例19Z5-异丙基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    88％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(400，MHz，CDCl3)δ8．95(dd，J=4，1．6，1H)，8．26(d，J=8，1H)，8．12(s，1H)， 7．79(t，J=8，1H)，7．53(m，2H)，7．39(dd，J=9，4，1H)，4．32(q，J=7，2H)，3．01(m，1H)，1．38(t，J=7，3H)，1．21(m，6H)．

    实施例19AA5-正丙基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    97％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．95(d，J=4，1H)，8．25(d，J=9，1H)，8．12(s，1H)，7．79(t，J=8，1H)，7．56(m，2H)，7．38(dd，J=8，4，1H)，4．32(q，J=7，2H)，2．71(bs，2H)，1．36(m，5H)，0．70(t，J=7，3H)．

    实施例19BB5-环丙基-1-(2，1，3-苯并噻唑-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    67％收率。

    APCIMS 315[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．11(m，2H)，7．70(m，2H)，4．31(q，J=7，2H)，1．97(m，1H)，1．36(t，J=7，3H)，0．53-0．85(m，4H)．

    实施例19CC5-环丙基-1-(2-氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    72％收率。

    APCIMS 336[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．17(d，J=7，1H)，8．04(s，1H)，7．69(t，J=7，1H)，7．63(t，J=7，1H)，7．42(d，J=7，1H)，5．81(s，2H)，4．29(q，J=7，2H)，1．80(m，1H)，1．34(t，J=7，3H)，0．4-1．0(bs，4H)．

    实施例19DD5-环丙基-1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    76％收率。

    APCIMS 303[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．02(s，1H)，7．43(m，1H)，7．30(d，J=8，1H)，7．23(m，2H)，4．27(q，J=7，2H)，2．36(s，3H)，1．86(m，1H)，1．34(t，J=7，3H)，0．75(m，4H)．

    实施例19EE5-甲氧基甲基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    90％收率。

    APCIMS 298[M+1]+

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．99(d，J=4，1H)，8．30(d，J=9，1H)，8．20(s，1H)，7．83(t，J=8，1H)，7．71(m，2H)，7．43(dd，J=9，5，1H)，4．56(s，2H)，3．93(s，3H，3．21(s，3H)．

    实施例19FF5-环丙基-1-(异喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    69％收率。

    APCIMS 308[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．68-1．75(m，1H)，8．07(s，1H)．

    实施例19GG5-苄氧基甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    93．5％收率。

    APCIMS 388[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．32-1．36(s，3H)，8．15(s，1H)．

    实施例19HH5-乙基-1-(苯并三唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    95％收率。

    APCIMS 272[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．12-1．16(t，3H)，8．07(s，1H)．

    实施例19II5-乙基-1-(吲唑-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    87％收率。

    APCIMS 270[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．06-1．10(t，3H)；8．07(s，1H)

    实施例19JJ5-乙基-1-(苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    74％收率。

    APCIMS 288[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．11-1．15(t，3H)，8．20(s，1H)

    实施例19LL5-环丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    93％收率。

    APCIMS 322[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ3．44-3．53(m，1H)，8．08(s，1H)

    实施例19MM5-环丙基-1-(6-氯喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    23％收率。

    APCIMS 342[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．70-1．80(m，1H)，8．04(s，1H)

    实施例19NN5-乙基-1-(吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    71．5％收率。

    APCIMS 271[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．06-1．10(t，3H)，8．02(s，1H)

    实施例19OO5-乙基-1-(1．4-苯并二噁烷-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    85％收率。

    APCIMS 289[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．12-1．16(t，3H)，7．96(s，1H)

    实施例19PP5-异丁基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    98％收率。

    APCIMS 324[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ2．68-2．70(m，1H)，8．14(s，1H)

    实施例19OO5-乙基-1-(1、3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    76．6％收率。

    APCIMS 275[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．10-1．14(t，3H)，7．94(s，1H)

    实施例19RR5-环丙基-1-(8-溴喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    49％收率。

    APCIMS 388[M+2]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．64-1．72(m，1H)，8．04(s，1H)

    实施例19SS5-环丙基-1-(6-三氟甲基喹啉-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    65％收率。

    APCIMS 376[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．81-1．88(m，1H)，8．12(s，1H)

    实施例19TT5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    40％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．26(t，3H)；2．57(s，3H)；4．22(q，2H)；7．6(dd，1H)；7．89(dd，1H)；8．04(s，1H)；8．12-8．19(m，2H)；8．43(d，1H)；8．95(dd，1H)．

    实施例19UU5-环丙基-1-(6--喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    73．2％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．43(dd，2H)；0．83(m，2H)；1．29(t，3H)；2．18(m，1H)；4．24(q，2H)；7．61(dd，1H)；7．98-8．04(dd+s，2H)；8．12(d，1H)；8．26(s，1H)；8．46(d，1H)；8．96(t，1H)；   

    实施例19VV5-甲基-1-(6-甲氧基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    25％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．27(t，3H)；2．16(s，3H)；3．9(s，3H)；4．23(q，2H)；7．34(dd，1H)；7．46(m，1H)；7．87(d，1H)；8．07(s，1H)；8．24(d，1H)；8．8(dd，1H)．

    实施例19WW5-环丙基-1-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    55．2％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．48-0．78(m，4H)；1．27(t，3H)；1．66(m，1H)；2．13，(s，3H)；4．21(q，2H)；7．35(dd，1H)；7．5(m，1H)；7．8(d，1H)；8．11(m，2H)；8．89(t，1H)．

    实施例19XX5-乙基-1-(2-甲基-6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    36．1％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．05(t，3H)；1．3(t，3H)；2．64(s，3H)；2．9(q，2H)；4．2(2q，2H)；7．45(d，1H)；7．56(d，1H)；7．82(m，3H)；8．6(d，1H)．

    实施例19YY5-乙基-1-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    70．8％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．83(t，3H)；1．33(t，3H)；2．15(s，3H)；2．50(2q，2H)；4．31(q，2H)；7．33(d，1H)；7．53(q，1H)；7．87(d，1H)；8．19(d+s，2H)；8．95(d，1H)．

    实施例19ZZ5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    99．1％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．04(t，3H)；1．26(t，3H)；2．94(q，2H)；4．23(q，2H)；7．61(q，1H)；7．82(dd，1H)；8．03(s，1H)；8．15(d，2H)；8．47(d，1H)；8．97(d，1H)．

    实施例19AAA1-(2-喹喔啉基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    77％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9．41(s，1H)，8．17(s，1H)，8．13(dd，J=1．2，8，1H)，8．01(dd，J=1，8，1H)，7．87(m，2H)，3．78(s，3H)，3．40(q，J=7，2H)，1．30(t，J=7，3H)．

    APCIMS 283[M+1]+

    实施例19BBB1-(2-苯并咪唑基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    61％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13．14(s，1H)，8．19(s，1H)，7．63(d，J=8，1H)，7．45(d，J=8，1H)，7．2(m，2H)3．77(s，1H)，3．52(q，J=7，2H)，1．22(t，J=7，3H)．

    APCIMS 271[M+1]+

    实施例19CCC1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    54％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8．07(d，J=2．4，1H)，7．96(d，J=3，1H)，7．93(d，J=2，1H)，7．76(d，J=8，1H)，4．19(q，J=7，2H)，1．76(m，1s)，1．24(t，J=7，3H)，0．73(d，J=8，2H)，0．62(d，J=4，2H)

    APCIMS 359[M+1]+

    实施例19DDD1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    70％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．08(s，1H)，7．97-7．87(m，3H)，4．24(q，J=7，2H)，1．74(m，1H)，1．30(t，J=7，3H)，0．86-0．68(m，4H)．

    APCIMS 343[M+1]+

    实施例19EEE1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    72％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7．97(s，1H)，7．93(dd，J=8，3，1H)，7．84-7．73(m，2H)，4．21(q，J=7，2H)，1．77(m，1H)，1．26(t，J=7，3H)，0．75-0．65(m，4H)．

    APCIMS 343[M+1]+

    实施例19FFF1-(2-喹啉基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    82％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．63(d，J=9，1H)，8．15(s，1H)，8．11-8．00(m，3H)，7．86(m，1H)，7．69(t，J=9，1H)，3．82(s，3H)，3．50(q，J=7，2H)，1．33(t，J=7，3H)．

    APCIMS 282[M+1]+

    实施例19GGG1-(2-氯-5-羟基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    89％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．11(dd，J=2．1，8，1H)，8．06(d，J=1．8，1H)，8．040(s，1H)，7．88(d，J=8，1H)，4．25(q，J=7，2H)，1．87(m，1H)，1．30(t，J=7，3H)，0．800-0．74(m，2H)，0．70-0．64(m，2H)．

    APCIMS 335[M+1]+

    实施例19HHH1-(4-苯并咪唑基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    60％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．28(s，1H)，8．01(bs，1H)，7．72(bs，1H)，7．38-7．33(m，2H)，4．26(q，J=7，2H)，2．02(m，1H)，1．31(t，J=7，3H)，0．56-0．48(m，4H)．

    APCIMS 297[M+1]+

    实施例19III1-(2-氯-5-碘苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    79％收率。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．06(s，1H)，7．93(d，J=1．5，1H)，7．76(dd，J=1．5，8，1H)，7．15(d，J=8，1H)，4．33(q，J=7．2，2H)，1．88(m，1H)，1．39(t，J=7．53H)，0．91-0．76(m，4H)．

    APCMIS 417[M+1]+

    实施例19JJJ1-苯基-4-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

    76％收率。

    APCIMS 269[M-1]-

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．92(s，1H)，7．87-7．84(m，2H)，7．49(t，J=8，2H)，7．33(t，J=7．5，1H)，4，28(q，J=7，2H)，2．54(m，1H)，1．32(t，J=7，3H)，1．00-0．91(m，4H)．

    实施例19KKK1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    70％收率。

    APCIMS 321[M+1]+

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．07(s，1H)，7．44(d，J=9，1H)，7．01(m，1H)，6．69(d，J=3，1H)，4．34(q，J=7，2H)，1．94(m，1H)，1．40(t，J=7，3H)，0．82(bs，4H)

    实施例19LLL1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    15％收率。

    APCIMS 308[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8．51(d，J=6，1H)，8．13(d，J=8，1H)，8．08(d，6，1H)，8．07(s，1H)，7．85(t，J=9，1H)，7．67(t，J=8，1H)，7．44(d，J=8，1H)，4．23(q，J=7，2H)，1．96(m，1H)，1．27(t，J=7，3H)，0．62-0．56(m，2H)，0．47-0．41(m，2H)．

    实施例19MMM5-丁基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    93％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9．01(m，1H)，8．31(d，J=8，1H)，8．16(s，1H)，7．85(t，J=8，1H)，7．61(m，2H)，7．44(dd，J=9，4，1H)，3．91(s，3H)，2．79(bs，2H)，1．37(quintet，J=8，2H)，1．15(quintet，2H)，0．69(t，J=7，3H)．

    实施例19NNN5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    81．1％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．27(d+t，9H)；3．17(m，1H)；4．23(q，2H)；7．63(q，1H)；7．75(dd，1H)；8．01(s，1H)；8．11(d，1H)；8．15(d，1H)；8．48(dd，1H)；8．98(q，1H)．

    实施例19OOO5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    91．5％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．69(t，3H)；1．26(t，3H)；1．42(q，2H)；2．93(t，2H)；4．22(q，2H)；7．61(q，1H)；7．82(dd，1H)；8．04(s，1H)；8．16(d+s，2H)；8．47(d，1H)；8．98(q，1H)．

    实施例20A-20G的标题化合物按照与Bajnati，A．；Hubert-Habart，M．Bull．Soc．Chim．Fr．1988，540和实施例12A中的描述类似的方法制备。

    实施例20A1-(2，3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    33％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．93(m，3H)，1．43(m，2H)，1．68(t，J=6．8，2H)，2．58(s，3H)，3．68(s，3H)，3．89(s，3H)，4．23(m，2H)，6．87(m，1H)，7．11(m，1H)，7．23(s，1H)，7．28(m，1H)，8．45(s，1H)．

    APCIMS 319[M+1]+

    实施例20B1-(萘-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    24％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．96(m，3H)，1．46(m，2H)，1．72(m，2H)，2．57(s，3H)，4．26(m，2H)，7．49(m，2H)，7．78-7．94(m，4H)，8．10(s，1H)，8．44(s，1H)．

    APCIMS 309[M+1]+

    实施例20C1-(邻-联苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    75％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．88(t，J=7．6，3H)，1．33(m，2H)，1．56(m，2H)，2．47(s，3H)，4．10(m，2H)，7．10(m，2H)，7．26(m，3H)，7．42(m，4H)，7．57(m，1H)．

    APCIMS 335[M+1]+

    实施例20D1-苯基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    36％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．95(t，J=7．8，3H)，1．29(t，J=7．6，3H)，1．43(m，2H)，1．68(m，2H)，2．95(q，J=7．6，2H)，4．24(t，J=6．4，2H)，7．27(m，1H)，7．42(m，2H)，7．65(m，2H)，8．31(s，1H)，

    APCIMS 273[M+1]+

    实施例20E1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    25％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．97(t，J=7．2，3H)，1．46(m，2H)，1．74(m，2H)，2．58(s，3H)，4．28(t，J=6．8，2H)，7．68(t，J=8．6，1H)，7．92(d，J=8．8，1H)，8．21(d，J=7．2，1H)，9．53(s，1H)．

    APCIMS 217[M+1]+

    实施例20F1-(吲唑-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    35％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．90(t，J=7．4，3H)，1．40(m，2H)，1．64(m，2H)，2，83(s，3H)，4．19(t，J=6．4，2H)，7．17(t，J=7．6，1H)，7．72(d，J=7．6，1H)，8．18(s，1H)，9．03(s，1H)，13．13(bs，1H)．

    APCIMS 299[M+1]+

    实施例20G1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸正丁酯

    68％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．93(t，J=7．2，3H)，1．40(m，2H)，1．66(m，2H)，2．45(s，3H)，4．19(t，J=6．6，2H)，5．2(s，2H)，7．20-7．24(m，2H)，7．32-7．36(m，3H)，7．77(s，1H)．

    APCIMS 273[M+1]+

    实施例215-环丙基-1-(2-吡咯基-1-基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    将5-环丙基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2．5g，8．3mmo1)和Pd／C(10％，0．550g，20％w／w)的混合物在乙酸乙酯(60m1)中于氢气氛(50磅／平方英寸)下振摇3小时。将得到的混合物用Celite过滤然后真空浓缩得到2．52g红色油。

    将一部分残余物(458．5mg，1．69mmo1)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(0．328ml，2．53mmol)在冰乙酸(6ml)中于110℃及氮气氛下加热1小时。将反应混合物冷却至23℃然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤两次，用硫酸镁干燥然后过滤。将滤液通过短的硅胶柱。将洗脱液真空浓缩得到0．4965g(91％)深色油状标题化合物。

    APCIMS 322[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．35-0．80(m，4H)，1．01(m，1H)，1．36(t，J=9．4，3H)，4．30(q，J=8．8，2H)，7．42-7．61(m，4H)，8．08(s，1H)．

    实施例22A5-环丙基-1-(2-氯-5-{二甲氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    将5-环丙基-1-(2-氯-5-{羟基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1．48g，4．0mmol)和PCl5(1．79g，8．6mmol)的混合物在POCl3(6ml)中在氮气氛下于95℃加热30分钟，冷却至23℃然后缓慢倒在冰上。将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用冷水、盐水洗涤3次，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩得到1．48g(95％收率)黄色油状5-环丙基-1-(2-氯-5-{氯磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。

    将5-环丙基-1-(2-氯-5-{氯磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0．315g，0．812mmol)的二氯甲烷(3m1)溶液于23℃下用二甲胺(2M的THF溶液，3ml，6mmol)处理。将形成的混合物搅拌15分钟然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和盐酸(0．1M水溶液)之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过Flash 405TM色谱(65∶35己烷-乙酸乙酯)纯化得到0．276g(86％收率)无色油状的所需产物。

    APCIMS 397[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．68(d，J=5．6，2H)，0．81(d，J=8．4，2H)，1．35(t，J=7．2，3H)，1．83(m，1H)，2．74，(s，6H)，4．30(q，J=7．2，2H)，7．70-7．25(m，1H)，7．80-7．83(m，2H)，8．04(s，1H)．

    实施例22B-22E的标题化合物按照与实施例22A类似的方法制备。

    实施例22B5-环丙基-1-(2-氯-5-{氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    58％收率。

    APCIMS 368[M-1]-

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．73(s，2H)，0．84(d，J=5．6，2H)，1．37(t，J=7．2，3H)，1．85(m，1H)，4．31(q，J=7．2，2H)，7．69(d，J=7．2，1H)，7．96(m，2H)，8．06(s，1H)．

    实施例22C5-环丙基-1-(2-氯-5-{甲氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    97％收率。

    APCIMS 368[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．72(s，2H)，0．86(d，J=8，2H)，1．37(t，J=7．2，3H)，1．85(m，1H)，2．70(s，3H)，4．32(q，J=7．2，2H)，7．71(d，J=9．2，1H)，7．90-7．93(m，2H)，8．06(s，1H)．

    实施例22D5-环丙基-1-(2-氯-4-(二甲氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    100％收率。

    APCIMS 397 [M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．67 (bs，2H)，0．82(d，J=6．4，2H)，1．35(t，J=7．2，3H)， 1．85 (m，1H)，2．76， (s，6H)，4．32(q， J=7．2，2H)，7．57(d，J=8．4，1H)，7．78(dd．J=8．4，2．0，1H)，7．94(s，1H)，8．05 (s，1H)．

    实施例22E5-环丙基-1-(2-氯-4-{甲氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    93％收率。

    APCIMS 384[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．58-0．61(m，2H)，0．73-0．78(m，2H)，1．35(t，J=6．8，3H)，1．85(m，1H)，2．47，(s，6H)，4．21(q，J=7．2，2H)，7．77(dd，J=9．6，4．8，1H)，7．88(s，1H)，8．03(d，J=3．5，1H)．

    实施例23A-23B的标题化合物按照与Kikugawa，Y．合成(Synthesis)，1981，124中的描述类似的方法制备。

    实施例23A1-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    61％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．23(s，1H)，7．78-7．69(m，2H)，7．45-7．32(m，2H)，8．83(s，3H)，3．72(s，3H)，3．04(q，J=7，2H)，1．14(t，J=7，3H)．

    APCIMS 285[M+1]+

    实施例23B5-乙基-1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯

    35％收率。

    APCIMS 284[M+1]+

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1．03(t，J=7．35，3H)，2．87(q，J=7．35，2H)，3．80(s，3H)，3．88(s，3H)，7．26-7．30(m，1H)，7．78-7．81(m，2H)，8．02(s，1H)， 8．36(s，1H)．

    实施例245-环丙基-1-(2-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    将5-环丙基-1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0．456g，1．51mmol)的甲醇(6ml)溶液于0℃下用过硫酸氢钾制剂(oxone)(1．40g，2．27mmol)的水(6ml)溶液处理。将形成的浆液于23℃搅拌8小时。向混合物中补加过硫酸氢钾制剂(0．46g，0．76mmol)，搅拌14小时然后在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥然后真空浓缩得到0．504g(100％)标题化合物。

    APCIMS 335[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．23(dd，J=8，2，1H)，8．03(s，1H)，7．77(t，J=8，1H)，7．71(t，J=8，1H)，4．43(d，J=7，1H)，4．30(q，J=7，2H)，3．27(s，3H)，1．81(m，1H)，1．36(t，J=7，3H)，0．4-1．0(bs，4H)．

    实施例255-环丙基-1-(2-甲基氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例25A)和5-环丙基-1-(2-二甲氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例25B)

    将5-环丙基-1-(2-氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0．503g，1．50mmol)的无水DMSO(5ml)溶液于23℃下用NaH(60％矿物油分散液，0．090g，2．25mmol)处理并搅拌1．5小时。将形成的混合物用硫酸二甲酯(0．213ml，2．25mmol)处理，搅拌20小时然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过Flash 40TM色谱纯化(己烷-乙酸乙酯60∶40至50∶50)得到0．141g(27％)实施例25A的化合物和0．231g(42％)实施例25B的化合物。

    实施例25A5-环丙基-1-(2-甲基氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    APCIMS 350[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．13(dd，J=8，1．4，1H)，8．04(s，1H)，7．71(t，J=8，1．6，1H)，7．65(t，J=8，1．6，1H)，7．44(dd，8，1．2，1H)，5．93(q，J=5，1H)，4．31(q，J=7，2H)，2．65(d，J=5，3H)，1．82(m，1H)，1．36(t，J=7，3H)，0．4-1．1(m，4H)．

    实施例25B5-环丙基-1-(2-二甲氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    APCIMS 364[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．07(dd，J=7，2，1H)，8．00(s，1H)，7．68(m，2H)，7．35(dd，J=7，2，1H)，4．29(q，J=7，2H)，2．67(s，6H)，1．88(m，1H)，1．36(t，J=7，3H)，0．64-0．93(m，4H)．

    实施例26A1-(2-氯-5-甲基氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    将1-(2-氯-5-羟基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1．32g，3．73mmol)的亚硫酰氯(7．5ml)溶液在氮气氛下加热回流2小时。将形成的溶液真空浓缩。将残余物的无水二氯甲烷(10ml)溶液在氮气氛下用甲胺(2M的THF溶液，9．33ml，18．7mmol)处理，然后加入催化量的4-二甲氨基吡啶。将形成的混合物搅拌6小时然后在乙酸乙酯和盐酸(1M水溶液)之间进行分配。将有机层用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物通过Flash 40MTM色谱(75∶25乙酸乙酯／己烷)纯化得到1．00g(77％收率)标题化合物。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．08(s，1H)，7．88(dd，J=2，8，1H)，7．81(d，J=2，1H)，7．63(d，J=9，1H)，6．40(bs，1H)，4．33(q，J=7，2H)，3．02(d，J=4，3H)，1．89(m，1H)，1．40(t，J=7，3H)，0．92-0．75(m，4H)．

    APCIMS 348[M+1]+

    实施例26B-26C的标题化合物按照与实施例26A类似的方法制备。

    实施例26B1-(2-氯-5-二甲氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    45％收率。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．07(s，1 H)，7．59(d，J=6，1H)，7．52(dd，J=2，6，1H)，7．48(d，J=2，1H)，4．33(q，J=7，2H)，3．12(bs，3H)，3．05(bs，3H)，1．88(m，1H)，1．39(t，J=7，3H)，0．94-0．80(m，4H)．

    APCIMS 362[M+1]+

    实施例26C1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯

    27％收率。

    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．17(s，1H)，8．10-8．07(m，2H)，8．05(s，1H)，7．85(d，J=9，1H)，7．67(s，1H)，4．25(q，J=7，2H)，1．88(m，1H)，1．30(t，J=7，3H)，0．81-0．74(m，2H)，0．70-0．63(m，2H)．

    APCIMS 334[M+1]+

    实施例27的标题化合物按照与实施例13A类似的方法制备。

    实施例275-乙基-1-(苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    78％收率。

    APCIMS 272[M-1]-

    1H NMR(DMSO-d6)δ0．96-1．02(t，3H)；7．81(s，1H)

    实施例28A-28RRR的标题化合物按照与实施例14A类似的方法制备。

    实施例28A5-环丙基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    83％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．68(d，J=8．4，4H)，1．83(m，1H)，3．54(s，3H)，3．85(s，3H)，6．94(d，J=7．6，1H)，7．19(m，2H)，7．87(s，1H)，12．26(s，1H)．

    APCIMS 287[M-1]-

    实施例28B3-甲基-1-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    81％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．38(s，3H)，3．64(s，3H)，3．84(s，3H)，7．14(m，3H)，8．41(s，1H)，12．41(s，1H)．

    APCIMS 261[M-1]-

    实施例28C5-环丙基-1-(萘-1-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    87％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．56(d，J=7．2，4H)，1．82(m，1H)，7．12(d，J=7．6，1H)，7．58(m，4H)，8．10(m，3H)，12．38(s，1H)．

    APCIMS 279[M+1]+

    实施例28D5-环丙基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．48(m，2H)，0．80(m，2H)，2．15(m，1H)，7．58(m，2H)，7．71(m，1H)，8．01(m，4H)，8．16(s，1H)，12．35(s，1H)．

    APCIMS 277[M-1]-

    实施例28E3-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．50(s，3H)，7．57(m，2H)，8．06(m，4H)，8．43(s，1H)，9．04(s，1H)．

    APCIMS 251[M-1]-

    实施例28F3-甲基-1-(2-联苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    87％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．28(s，3H)，7．05(m，2H)，7．27(m，3H)，-7．45-7．54(m，4H)，7．72(s，1H)．

    APCIMS 277[M-1]-

    实施例28G5-环丙基-1-(邻-联苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    75％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．44(m，4H)，1．04(m，1H)，6．98(m，2H)，7．25(m，3H)，7．44-7．62(m，4H)，7．85(s，1H)，12．14(s，1H)．

    APCIMS 303[M-1]-

    实施例28H3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸

    88％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．18(t，J=6．3，3H)，2．82(q，J=7．2，2H)，7．28(t，J=7．2，1H)，7．44(m，2H)，7．84(m，2H)，8．84(s，1H)，12．43(s，1H)．

    APCIMS 215[M-1]-

    实施例28I5-环丙基-1-(2-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    89％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．58(m，2H)，0．77(m，2H)，1．94(m，1H)，7．79(m，1H)，7．91(m，2H)，8．13(d，J=7．6，1H)，12．48(s，1H)．

    APCIMS 273[M-1]-

    实施例28J5-环丙基-1-(2-吡咯-1-基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    95％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．41-0．62(m，4H)，1．04(m，1H)，6．13(m2H)，6．52(m，2H)，7．50-7．71(m，4H)，7．98(s，1H)．

    APCIMS 292[M-1]-

    实施例28K5-环丙基-1-(2-乙基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    73％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．78(dd，J=8．4，1．6，2H)，0．88(m，2H)，1．09(dt，J=7．6，1．2，3H)，1．84(m，1H)，2．37(q，J=7．6，2H)，7．24(m，2H)，7．40(m，2H)，8．07(s，1H)．

    APCIMS 255[M-1]-

    实施例28L5-环丙基-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．8-0．89(m，4H)，1．87(m，1H)，2．09(s，3H)，7．2-7．5(m，4H)，8．10(s，1H)．

    APCIMS 241[M-1]-

    实施例28M5-环丙基-1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    55％收率。

    APCIMS 261[M+1]+

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0．84(bs，4H)，1．95(m，1H)，7．41-7．52(m，3H)，7．58(dd，J=9．4，2．2，1H)，8．15(s，1H)．

    实施例28N5-环丙基-1-(2-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    100％收率。

    APCIMS 311 [M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．56(d，J=5．6，2H)，0．71(dd，J=8．4，4．4，2H)，1．78(m，1H)，7．5-7．7(m，4H)，7．93(s，1H)，12．38(s，1H)．

    实施例28O5-环丙基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    84％收率。

    APCIMS 245[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．56(m，2H)，0．72(m，2H)，1．85(m，1H)，7．35(m，1H)，7．45(m，1H)，7．58(m，2H)，7．92(s，1H)．

    实施例28P3-甲基-1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    79％收率。

    APCIMS 259[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．47(s，3H)，7．82(m，1H)，8．05(dd，J=8．4，2．8，1H)，8．15(dd，J=7．6，2．8，1H)，9．41(s，1H)，12．63(s，1H)．

    实施例28Q5-环丙基-1-(吲唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    78％收率。

    APCIMS 267[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．47-0．51(m，2H)，0．61-0．66(m，2H)1．96(m，1H)，7．20(t，J=7．6，1H)，7．45(d，J=7．6，1H)，7．87(d，J=8．0，1H)，7．99(s，1H)，8．19(s，1H)．

    实施例28R3-甲基-1-(吲唑-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    79％收率。

    APCIMS 241[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．51(s，3H)，7．17(t，J=8．0，1H)，7．73(d，J=8．0，1H)，7．81(d，J=7．6，1H)，8．22(s，1H)，9．03(bs，1H)．

    实施例28S5-乙基-1-(苯并噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    84％收率。

    APCIMS 272[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．25(t，J=6．8，3H)，3．61(q，J=6．8，2H)，7．41-7．53(m，2H)，7．92(d，J=8．4，1H)，8．08(s，1H)．

    实施例28T5-环丙基-1-(2-氯-4-{甲基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    98％收率。

    APCIMS 339[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．68-0．70(m，2H)，0．76-0．79(m，2H)，1．87(m，1H)，3．34(s，3H)，7．95-8．10(m，3H)，8．29(s，1H)．

    实施例28U5-环丙基-1-(2-氯-4-{甲基磺酰基亚甲基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    78％收率。

    APCIMS 417[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．63(m，2H)，0．73-0．79(m，2H)，1．88(m，1H)，3．27(s，3H)，7．99-8．16(m，3H)，8．30(s，1H)．

    实施例28V5-环丙基-1-(2-氯-5-{二甲氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    82％收率。

    APCIMS 368[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．61(d，J=2．0，2H)，0．72(d，J=7．6，2H)1．86(m，1H)，2．63(s，6H)，7．92-8．01(m，3H)，12．44(s，1H)．

    实施例28W5-环丙基-1-(2-氯-5-{氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    82％收率。

    APCIMS 368[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．65(s，2H)，0．75(d，J=8．0，2H)，1．84(m，1H)，7．61(s，1H)，7．92-7．98(m，2H)，12．47(s，1H)．

    实施例28X5-环丙基-1-(2-氯-5-{甲基氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    75％收率。

    APCIMS 354[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．62(s，2H)，0．73(d，J=8．0，2H)，1．86(m，1H)，2．43(d，J=2．8，3H)，7．67(d，J=4．8，1H)，7．92-7．98(m，3H)，12．47(s，1H)．

    实施例28Y5-环丙基-1-(2，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    97％收率。

    APCIMS 295[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．62-0．64(m，2H)，0．70-0．74(m，2H)，1．82(m，1H)，7．65(dd，J=8．8，2．4，1H)，7．72(d，J=8．4，1H)，7．85(d，J=2．4，1H)，7．93(s，1H)．

    实施例28Z5-环丙基-1-(2，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    94％收率。

    APCIMS 295[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．64-0．65(m，2H)，0．71-0．74(m，2H)，1．83(m，1H)，7．60-7．68(m，3H)，7．92(s，1H)，12．41(s，1H)．

    实施例28AA5-环丙基-1-(2，3-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    APCIMS 295[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．65(s，2H)，0．73(s，2H)，1．83(m，1H)，7．53(t，J=8．0，1H)，7．63(dd，J=8．0，1．6，1H)，7．86(dd，J=8．0，1．2，1H)，7．96(s，1H)，12．41(s，1H)．

    实施例28BB5-环丙基-1-(2-氯-5-甲磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    77％收率。

    APCIMS 339[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．61-0．63(m，2H)，0．71(d，J=6．8，2H)，1．83(m，1H)，3．29(s，3H)，7．97-8．09(m，3H)，8．18(s，1H)，12．44(s，1H)．

    实施例28CC5-乙基-1-(苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-}甲酸

    82％收率。

    APCIMS 255[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．97(t，J=7．2，3H)，2．84(q，J=7．2，2H)，7．21(d，J=8．4，1H)，7．65-7．69(m，2H)，7．88(s，1H)，8．33(s，1H)．

    实施例28DD5-环丙基-1-(2-氯-4-{二甲氨基磺酰基}苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    92％收率。

    APCIMS 368[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．60-0．63(m，2H)，0．80-0．82(m，2H)，1．80(m，1H)，2．68(s，6H)，7．70(s，1H)，7．78-7．97(m，2H)，7，97(s，1H)．

    实施例28EE5-环丙基-1-(2-氯-4-{甲氨基磺酰基]苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    84％收率。

    APCIMS 354[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．63(d，J=4．8，2H)，0．73(d，J=8．4，2H)，1．84(m，1H)，2．47(s，3H)，7．76(t，J=4．6，1H)，7．88(s，1H)，8．00(d，J=15．2，1H)，12．42(s，1H)．

    实施例28FF5-环丙基-1-(苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    59％收率。

    APCIMS 267[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．50-0．54(m，2H)，0．71-0．76(m，2H)，2．05(m，1H)，7．33(dd，J=9．4，1．8，1H)，7．66(d，J=8．4，1H)，7．73(s，1H)，7．89(s，1H)，8．32(s，1H)，12．25(s，1H)12．69(bs，1H)．

    实施例28GG3-甲基-1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸

    96％收率。

    APCIMS 215[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．29(s，3H)，5．26(s，2H)，7．25-7．38(m，5H)，8．27(s，1H)，12．18(bs，1H)．

    实施例28HH5-乙基-1-(3-氯吲唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    85％收率。

    APCIMS 289[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．97(t，J=7．2，3H)，2．83(q，J=7．2，2H)，7．48(dd，J=8．8，1．6，1H)，7．69-7．75(m，2H)，7．92(s，1H)，12．41(s，1H)，13．60(s，1H)．

    实施例28II5-乙基-1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    76％收率。

    APCIMS 269[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．97(t，J=7．6，3H)，2．86(q，J=7．2，2H)，3．90(s，3H)，7．38(dd，J=8．6，2．2，1H)，7．81-7．93(m，3H)，8．75(s，1H)．

    实施例28JJ5-乙基-1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    72％收率。

    APCIMS 269[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．97(t，J=7．4，3H)，2．49(s，3H)，2．81(q，J=7．4，2H)，7．38(d，J=8．8，1 H)，7．50-7．55(m，2H)，7．88(s，1H)，12．36(s，1H)，12．61(bs，1H)．

    实施例28KK5-异丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    90％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．51(s，1H)，8．99(t，J=1．6，1H)，8．24(d，J=8，1H)，8．06(s，1H)，7．91(t，J=8，1H)，7．76(d，J=7，1H)，7．58(dd，J=8，4，1H)，7．47(d，J=8，1H)，2．93(五重峰，J=7，1H)，1．15(m，6H)．

    APCIMS 282[M+1]+

    实施例28LL1-(喹啉-5-基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9．03(d，J=4，1H)，8．35(d，J=8，1H)，8．25(s，1H)，7．86(t，J=8，1H)，7．66(d，J=8，1H)，7．61(d，J=7，1H)，7．47(dd，J=8，4，1H)，2．81(bs，2H)，1．45(六重峰，J=8，2H)，0．75(t，J=8，3H)．

    APCIMS 282[M+1]+

    实施例28MM5-环丙基-1-(2-二甲氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    88％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．01(m，1H)，7．91(s，1H)，7．84(m，2卜)，7．60(m，1H)，2．64(s，6H)，1．81(m，1H)，0．59-0．77(m，4H)．

    APCIMS 336[M+1]+

    实施例28NN5-环丙基-1-(2-甲基磺酰基苯基)-1H-吡唑-甲酸

    79％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．15(m，1H)，7．83-7．99(m，3H)，7．75(m，1H)，3．34(s，3H)，1．86(m，1H)，0．5-0．9(m，4H)．

    APCIMS 307[M+1]+

    实施例28OO5-环丙基-1-(2-甲基氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    70％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．02(m，1H)，7．94(s，1H)，7．73-7．86(m，2H)，7．69(m，1H)，6．88(q，J=5，1H)，2．50(s，3H)，1．89(m，1H)，0．5-0．9(m，4H)．

    APCIMS 322[M+1]+

    实施例28PP5-环丙基-1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-1H-吡唑-4-甲酸

    91％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．21(s，1H)，8．14(dd，J=7，3，1H)，7．73(m，2H)，2．01(m，1H)，0．68(m，2H)，0．61(m，2H)．

    APCIMS 287[M+1]+

    实施例28QQ5-甲基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    86％收率。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8．10(s，1H)，7．43(m，1H)，7．03(m，2H)，2．45(s，3H)．

    APCIMS 239[M+1]+

    实施例28RR5-环丙基-1-(2-氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    93％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．34(s，1H)，8．03(m，1H)，7．93(s，1H)，7．73(m，2H)，7．63(m，1H)，7．18(s，2H)，1．85(m，1H)，0．3．0．9(m，4H)．

    APCIMS 308[M+1]+

    实施例28SS5-环丙基-1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸

    97％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．27(s，1H)，7．87(s，1H)，7．51(t，J=8，1H)，7．41(d，J=8，1H)，7．34(d，J=8，1H)，7．27(t，J=7，1H)，2．36(s，3H)，1．83(m，1H)，0．65(m，4H)．

    APCIMS 275[M+1]+

    实施例28TT5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    84．4％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d2．62(s，3H)；7．66(dd，1H)；7．95(dd，1H)；8．06(s，1H)；8．18-8．24(m，2H)；8．51(d，1H)；9．01(t，1H)．

    实施例28UU5-环丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    75．5％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．49(m，2H)；0．86(m，2H)；2．2(m，1H)；7．64(dd，1H)；8．01(m，1H)；8．03(s，1H)；8．16(dd，1H)；8．28(d，1H)；8．49(d，1H)；9．0(dd，1H)．

    实施例28VV5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    78．2％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．56(m，2H)；0．64(m，2H)；1．91(m，1H)；7．49(dd，1H)；7．68(m，1H)；7．8(d，1H)；7．88(m，1H)；8．13(s，1H)；8．19(d，1H)；9．11(d，1H)．

    实施例28WW5-甲基-1-(6-甲氧基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    80．1％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d2．2(s，3H)；3．96(s，3H)；7．38(dd，1H)；7．52(m，1H)；7．92(d，1H)；8．08(s，1H)；8．3(d，1H)；8．86(dd，1H)．

    实施例28XX5-环丙基-1-(6-甲氧基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    41．6％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d 0．45(m，2H)；0．65(m，2H)；1．72(m，1H)；3．91(s，3H)；7．33(d，1H)；7．47(m，1H)；7．85(d，1H)；7．99(s，1H)；8．23(d，1H)；8．8(dd，1H)；12．3(s，1H)．

    实施例28YY5-环丙基-1-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    82．5％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．52-0．77(m，4H)；1．7(m，1H)；2．19(s，3H)；7．4(dd，1H)；7．57(m，1H)；7．85(d，1H)；8．15(m，2H)；8．93(t，1H)．

    实施例28ZZ5-乙基-1-(2-甲基-6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    30％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．06(t，3H)；2．71(s，3H)；2．95(q，2H)；7．55(d，1H)；7．82(d，1H)；8．02-8．13(m，3H)；8．38(d，1H)

    实施例28AAA5-乙基-1-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    81．5％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．83(t，3H)；2．5-2．6(2q，2H)；2．15(s，3H)；7．33(q，1H)；7．54(q，1H)；7．86(dd，1H)；8．14(s，1H)；8．19(d，1H)；8．94(d，1H)．

    实施例28BBB5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    71．9％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．04(t，3H)；2．96(q，2H)；7．63(q，1H)；7．85(dd，1H)；8．01(s，1H)；8．17(s+d，2H)；8．49(d，1H)；8．99(q，1H)．

    实施例28CCC1-(2-喹喔啉基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

    82％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9．42(s，1H)，8．14-8．11(m，2H)，8．00(d，J=8，1H)，7．91-7．83(m，2H)，3．44(q，J=7，2H)，1．29(t，J=7，3H)．

    APCIMS 267[M-1]-    

    实施例28DDD1-(2-苯并咪唑基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

    66％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13．1(s，1H)，12．74(bs，1H)，8．12(s，1H)，7．63(d，J=6，1H)，7．44(d，J=6，1H)，7．20(bs，2H)，3．52(q，J=7，2H)，1．21(t，J=7，3H)．

    APCIMS 257[M+1]+

    实施例28EEE1-(2-氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    92％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．43(bs，1H)，8．07(s，1H)，7．96-7．93(m，2H)，7．76(d，J=8，1H)，1．76(m，1H)，0．68-0．74(m，4H)．

    APCIMS 331[M+1]+

    实施例28FFF1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    55％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．50(s，1H)，7．98(s，1H)，7．92-7．82(m，3H)，1．68(m，1H)，0．79-0．67(m，4H)．

    APCIMS 315[M+1]+

    实施例28GGG1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    86％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．97-7．93(m，2H)，7．91-7．74(m，2H)，1．79(m，1H)，0．75(d，J=9，4H)．

    APCIMS 315[M+1]+

    实施例28HHH1-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

    39％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．17(s，1H)，7．77-7．70(m，2H)，7．47-7．32(m，2H)，3．72(s，3H)，3．04(q，J=7，2H)，1．13(t，J=7，3H)．

    APCIMS 269[M-1]-

    实施例28III1-(2-喹啉基)-5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸

    93％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12．62(s，1H)，8．57(d，J=7，1H)，8．05(s，1H)，8．02-7．94(m，3H)，7．81(t，J=5，1H)，7．64(t，J=5，1H)，3．47(q，J=5，2H)，1．30-1．27(m，3H)．

    APCIMS 268[M+1]+

    实施例28JJJ1-(2-氯-5-甲基氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    87％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．67(m，1H)，8．06(d，J=2，1H)，8．04(s，-1H)，8．00(s，1H)，7．85(d，J=9，1H)，2．79(d，J=5，3H)，1．88(m，1H)，0．75-0．66(m，4H)．

    APCIMS 320[M+1]+

    实施例28KKK1-(4-苯并咪唑基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    83％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8．24-8．20(m，1H)，7．98-7．89(m，1H)，7．77-7．64(m，1H)，7．33-7．21(m，2H)，1．96(m，1H)，0．64-0．47(m，4H)．

    实施例28LLL1-(2-氯-5-碘苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    86％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．15(s，1H)，7．96-7．89(m，2H)，7．42(dd，J=1．2，8，1H)，1．85(m，1H)，0．77-0．67(m，4H)．

    APCIMS 389[M+1]+

    实施例28MMM1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    31％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．17(s，1H)，8．09-8．07(m，2H)，8．00(s，1H)，7．84(d，J=9，1H)，7．66(s，1H)，1．85(m，1H)，0．76(d，J=8，2H)，0．68(d，J=5，2H)．

    APCIMS 306[M+1]+

    实施例28NNN1-(2-氯-5-二甲氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    45％收率。

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7．98(s，1H)，7．79(d，J=9，1H)，7．72(d，J=2，1H)，7．63(dd，J=2，8，1H)，2．99(s，3H)，2．93(s，3H)，1．89(m，1H)，0．77-0．73(m，2H)，0．67-0．65(m，2H)．

    APCIMS 334[M+1]+

    实施例28OOO1-苯基-4-环丙基-1H-吡唑-3-甲酸

    100％收率。

    APCIMS 229[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．85(s，1H)，7．85-7．82(m，2H)，7．51-7．45(m，2H)，7．32(t，J=7，1H)，2．57(m，1H)，0．99-0．90(m，4H)．

    实施例28PPP1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸

    75％收率。

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．45(s，1H)，8．49(d，J=6，1H)，8．11(d，J=8，1H)，8．38(d，J=6，1H)，8．01(s，1H)，7．84(t，J=8，1H)，7．66(t，J=8，1H)，7．42(d，J=9，1H)，1．98(m，1H)，0．57(d，J=6，2H)，0．428(d，J=3．6，2H)．

    实施例28QQQ5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    89．8％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d 1．29(d，6H)；3．2(m，1H)；7．64(q，1H)；7．77(dd，1H)；7．99(s，1H)；8．12(s，1H)；8．16(dd，1H)；8．5(d，1H)；8．99(d，1H)；12．4(bs，1H)．

    实施例28RRR5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸

    86．4％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．68(t，3H)；1．42(q，2H)；2．97(t，2H)；7．62(q，1H)；7．84(t，1H)；8．01(s，1H)；8．16(d，2H)；8．48(d，1H)；8．98(d，1H)；12．45(bs，1H)．

    实施例29A-29D的标题化合物按照与实施例8A类似的方法制备。

    实施例29A[5-环丙基-1-(2，4-二氯-6-[三氟甲基]苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    14％收率。

    APCIMS 406[M+]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．83-0．86(m，4H)；1．79(m，1H)；8．21(s，1H)；8．44(bs，3H)；8．71(bs，2H)；11．76(s，1H)．

    实施例29B[5-甲氧基甲基-1-(5-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    13％收率。

    APCIMS 325[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．12(bs，1H)，9．03(m，1H)，8．81(bs，2H)，8．55(bs，2H)，8．36(m，1H)，7．06-8．06(m，4H)，4．61(s，2H)，3．01(s，3H)．

    实施例29C[1-(5-甲氧基-2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    17％收率。

    APCIMS 334[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．72(bs，2H)，8．67(s，1H)，8．43(bs，2H)，7．63(d，J=9，1H)，7．29(d，J=3，1H)，7．21(dd，J=3，9，1H)，3．82(s，3H)，1．99(m，1H)，0．79(d，J=9，2H)，0．63(d，J=4，2H)．

    实施例29D[1-(5-喹啉基)-5-丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    38％收率。

    APCIMS 337[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．53(ts，J=7．0，3H)，1．01(t，J=6．8，2H)，1．26(s，2H)，2．75(s，2H)，7．72-7．79(m，2H)，7．92(d，J=7．2，1H)，8．03(t，J=7．8，1H)，8．36(d，J=8．4，1H)，8．48(bs，2H)，8．81(bs，2H)，9．00(s，1H)，9．12(s，1H)，12．169(s，1H)．

    实施例30A[1-(喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    氮气氛下，向盐酸胍(3．11g，32．6mmol)的温热的无水乙醇(8ml)溶液中一次性加入甲醇钠(1．76g，32．6mmol)。将形成的浆液真空浓缩。将残余物用无水甲苯(10ml)处理并真空浓缩至干(两次)。每次均用氮气破坏真空。向残余物中一次性加入1-(喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1．00g，3．26mmol)的无水乙醇(8ml)溶液。将形成的混合物真空浓缩(旋转蒸发仪，80℃水浴)。将残余物用无水甲苯(10ml)处理并将形成的混合物真空浓缩(3次)。将得到的固体用水(85ml)研制然后过滤。将固体晾干得到0．880g(76％收率)[1-(喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二水合物。

    APCIMS 321[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．51-0．53(m，4H)，1．88-1．95(m，1H)，7．52-7．60(m，2H)，7．73(d，J=8，1H)，7．86(t，J=9，1H)，7．94(s，1H)，8．16(d，J=9，1H)，8．95(t，J=1．8，1H)．

    将[1-(喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二水合物(1．28g，3．59mmol)的四氢呋喃(38．4m1)悬浮液在剧烈搅拌下用浓盐酸(0．30ml，3．6mmol)处理。混合物在1分钟内变成均相，然后开始析出固体。将形成的混合物剧烈搅拌1小时然后过滤。将固体晾干得到1．11g(82％收率)标题化合物。

    APCIMS 321[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．42(m，2H)，0．59-0．61(m，2H)，1．88-1．95(m，1H)，7．57(dd，J=9，4，1H)，7．67(d，J=4，1H)，7．82(d，J=7，1H)，7．90(t，J=8，1H)，8．22(d，J=8，1H)，8．38(bs，2H)，8．69(bs，2H)，8．72(s，1H)，8．98(dd，J=4，1．4，1H)．

    实施例30B-30M的标题化合物按照与实施例30A类似的方法制备。

    实施例30B[1-(异喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    14％收率。

    APCIMS 321[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．9-2．0(s，1H)，8．80(s，1H)

    实施例30C[1-(喹啉-5-基)-5-苄氧基甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    41％收率。

    APCIMS 401[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ4．16(s，2H)，8．87(s，1H)

    实施例30D[1-(苯并三唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    49％收率。

    APCIMS 299[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ0．99-1．03(t，3H)，8．61(s，1H)

    实施例30E[1-(吲唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    27％收率。

    APCIMS 298[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．01-1．05(t，3H)，8．64(s，1H)

    实施例30F[1-(喹啉-5-基)-5-环丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    24％收率。

    APCIMS 335[M+1]+

    1H NMR(CDCl3δ3．61-3．70(m，1H)，8．75(s，1H)

    实施例30G[1-(6-氯喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    8％收率。

    APCIMS 354[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．78-1．83(m，1H)，8．79(s，1H)

    实施例30H[1-(吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    39．3％收率。

    APCIMS 298[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ0．99-1．05(t，3H)，8．70(s，1H)

    实施例30I[1-(1．4-苯并二噁烷-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    27％收率。

    APCIMS 316[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．01-1．08(t，3H)，8．64(s，1H)

    实施例30J[1-(喹啉-5-基)-5-异丁基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    13．7％收率。

    APCIMS 337[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．53-1．60(m，1H)，8．97(s，1H)

    实施例30K[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    9．4％收率。

    APCIMS 302[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ0．99-1．02(t，3H)，8．63(s，1H)

    实施例30L[1-(8-溴喹啉-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    23％收率。

    APCIMS 401[M+2]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．88-1．95(m，1H)，8．71(s，1H)

    实施例30M[1-(6-三氟甲基喹啉-8-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    18％收率。

    APCIMS 389[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．80-1．87(m，1H)，8．80(s，1H)

    实施例31A-31O的标题化合物按照与实施例6A类似的方法制备。

    实施例31A[3-甲基-1-(2-联苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    61％收率。

    APCIMS 320[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．29(s，3H)；7．05(m，2H)；7．26(m，3H)；7．54(m，4H)；7．64(s，1H)；8．35(bs，2H)；8．51(bs，2H)，8．85(s，1H)，9．06(s，1H)．

    实施例31B[5-环丙基-1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    66％收率。

    APCIMS 328[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．42(m，2H)；0．58(m，2H)；1．99(m，1H)；7．81(m，2H)；8．30(d，J=8．4，1H)；8．40(bs，2H)；8．69(s，1H)，8．70(bs，2H)，11．83(s，1H)．

    实施例31C[5-甲基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    77％收率。

    APCIMS 280[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．37(s，3H)；7．33(m，1H)；7．63-7．74(m，2H)；8．48(bs，2H)；8．74(bs，2H)；8．83(s，1H)；12．09(s，1H)．

    实施例31D[5-环丙基-1-(2-氨基磺酰基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    25％收率。

    APCIMS 349[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．49-0．81(m，4H)；1．97(m，1H)；7．29(bs，2H)；7．66(d，J=7．2，1H)；7．77(m，2H)，8．07(d，J=8，1H)；8．43(bs，2H)，8．68(s，1H)，8．71(bs，2H)，11．81(s，1H)．

    实施例31E[5-环丙基-1-(2-甲硫基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    35％收率。

    APCIMS 316[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．60(m，2H)；0．74(m，2H)；1．96(m，1H)；7．31-7．98(m，4H)；8．40(bs，2H)，8．62(s，1H)；8．68(bs，2H)．

    实施例31F[1-(2-吡咯-1-基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    12％收率。

    APCIMS 335[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．32-0．53(m，4H)，1．04(m，1H)，6．09(s，2H)，6．49(s，2H)，7．49-7．69(m，4H)，9．05(bs，5H)，10．80(s，1h)．

    实施例31G[5-甲基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    92．4％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d2．64(s，3H)；7．86(m，1H)；8．11(d，1H)；8．33(d，1H)；8．41(bs+s，3H)；8．74(bs，2H)；8．79(d，1H)；8．88(s，1H)；9．16(d，1H)．

    实施例31H[5-环丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    98．8％收率。

    1H-NMR(DMSO-d6)d0．36(m，2H)；0．84(m，2H)；2．3(m，1H)；7．63(s，1H)；7．95(q，1H)；8．28(dd，1H)；8．43(d，1H)；8．56(bs，2H)；8．79(bs，2H)；8．97(d，1H)；9．08(s，1H)；9．21(d，1H)．

    实施例31I[5-环丙基-1-(4-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    72．4％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．41(m，2H)；0．65(m，2H)；1．99(m，1H)；7．52(d，1H)；7．69(m，1H)；7．89(m，2H)；8．21(d，1H)；8．46(bs，2H)；8．76(bs，2H)；8．85(d，1H)；9．13(t．1H)；12．1(s，1H)．

    实施例31J[5-甲基-1-(6-甲氧基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    55．9％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d2．24(s，3H)；3．96(s，3H)；7．57-7．67(m，2H)；8．0(dd，1H)；8．37(d，1H)；8．43(bs，2H)；8．73(bs，2H)；8．88(s，1H)；8．94(d，1H)；12．0(s，1H)．

    实施例31K[5-环丙基-1-(6-甲氧基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    24．1％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．34(m，1H)；0．52(m，1H)；0．62(m，2H)；1．79(n，1H)；3．94(s，3H)；7．51(d，1H)；7．6(m，1H)；7．95(d，1H)；8．32(d，1H)；8．37(bs，2H)；8．68(bs，2H)；8．71(s，1H)；8．89(d，1H)．

    实施例31L[5-环丙基-1-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    70．7％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．49-0．72(m，4H)；1．81(m，1H)；2．51(s，3H)；7．75(m，2H)；7．99(dd，1H)；8．33(d，1H)；8．51(bs，2H)；8．81(bs，2H)；8．92(s，1H)；9．1(t，1H)．

    实施例31M[5-乙基-1-(2-甲基-6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    47．6％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d 1．11(t，3H)；2．89(s，3H)；3．0(q，2H)；7．86(d，1H)；8．06(d，1H)；8．34-8．43(m，4H)；8．74-8．88(m，4H)．

    实施例31N[5-乙基-1-(6-甲基-5-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    53．9％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．84(t，3H)；2．16(s，3H)；2．59(2q，2H)；7．61(d，1H)；7．72(q，1H)；7．99(d，1H)；8．32(d，1H)；8．5(bs，2H)；8．81(bs，2H)；9．07(s+d，2H)．

    实施例31O[5-乙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    63．7％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．11(t，3H)；3．04(q，2H)；7．91(q，1H)；8．08(dd，1H)；8．38(s，1H)；8．42(d，1H)；8．5(bs，2H)；8．8(bs，2H)；8．86(d，1H)；8．93(s，1H)；9．21(d，1H)．

    实施例32A[5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    将5-环丙基-1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酸(1．00g，3．37mmol)和亚硫酰氯(0．739ml，10．1mmol)的混合物在氮气氛下加热回流1小时然后真空浓缩。将残余物用无水甲苯处理并将混合物真空浓缩(两次)。将得到的粘稠油的无水四氢呋喃(2．5ml)溶液于23℃滴加到剧烈搅拌中的盐酸胍(1．16g，12．0mmol)、氢氧化钠(2N水溶液，12ml，24mmol)和四氢呋喃(6ml)的混合物中。将形成的混合物加热回流1小时，冷却至室温然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩得到1．1g浅粉红色固体。将该固体的水(3．2m1)悬浮液用浓盐酸(0．273ml，3．28mmol)处理然后室温搅拌1小时。将形成的悬浮液过滤。将固体晾干并用水重结晶。将得到的结晶状固体晾干得到0．98g(74％收率)标题化合物。

    APCIMS 338[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．57(bs，2H)，0．72-0．74(m，2H)，1．82-1．89(m，1H)，7．71(d，J=8，1H)，7．80(t，J=8，1H)，7．86(t，J=7，1H)，7．97(d，J=7，1H)，8．36(bs，2H)，8．60(s，1H)，8．62(bs，2H)．

    实施例32B-32CCC的标题化合物按照与实施例16A和实施例32A类似的方法制备。

    实施例32B[1-(2，3-二甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    82％收率。

    APCIMS 304[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．43(s，3H)，3．73(s，3H)，3．85(s，3H)，7．16(m，3H)，8．39(bs，2H)，8．64(bs，2H)，9．27(s，1H)，12．12(s，1H)．

    实施例32C[1-(萘-1-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    84％收率。

    APCIMS 320[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．40-0．70(m，4H)，1．90(m，1H)，7．13(d，J=8，1H)，7．60(m，3H)，8．06(d，J=8，1H)，8．13(d，J=8，1H)，8．39(bs，2H)，8．72(m，3H)．

    实施例32D[1-(萘-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    83％收率。

    APCIMS 320[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．38(d，J=4．8，2H)，0．80(d，J=8，2H)，2．24(m，1H)，7．57(m，2H)，7．72(d，J=8．4，1H)，8．03(m，3H)，8．18(s，1H)，8．38(bs，2H)，8．64(s，1H)，8．70(bs，2H)，11．80(s，1H)，

    实施例32E[1-(萘-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    83％收率。

    APCIMS 294[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3．32(s，3H)，7．55(m，2H)，7．60-8．10(m，4H)，8．30(s，1H)，8．40(bs，2H)，8．52(bs，2H)，9．80(s，1H)，12．12(s，1H)．

    实施例32F[1-(邻-联苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    72％收率。

    APCIMS 346[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．25-0．70(m，4H)，1．12(m，1H)，7．00(m，2H)，7．27(m，3H)，7．49-7．87(m，4H)，8．30(bs，2H)，8．56(bs，2H)，8．59(s，1H)，11．58(s，1H)．

    实施例32G[1-(5-喹啉基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    74％收率。

    APCIMS 323[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．15(d，J=6．8，6H)，3．00(m，1H)，7．73(s，2H)，7．91(d，J=7．2，1H)，8．04(t，J=8，1H)，8．38(d，J=8．4，1H)，8．51(bs，2H)，8．84(bs，2H)，8．96(s，1H)，9．12(m，1H)，12．01(s，1H)．

    实施例32H[1-(5-喹啉基)-5-正丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    78％收率。

    APCIMS 323[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．61(t，J=7．4，6H)，1．33(m，2H)，2．73(m，2H)，7．69-7．78(m，3H)，7．91(d，J=7．6，1H)，8．03(t，J=7．2，1H)，8．35(d，J=8，1H)，8．47(bs，2H)，8．81(bs，2H)，9．00(s，1H)，9．11(m，1H)，12．15(s，1H)．

    实施例32I[1-苯基-3-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    63％收率。

    APCIMS 258[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．22(m，3H)，2．88(m，2H)，7．38(m，1H)，7．55(m，2H)，7．75(m，2H)，8．37(bs，2H)，8．52(bs，2H)，9．71(s，1H)，12．10(s，1H)．

    实施例32J[1-(2-硝基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    76％收率。

    APCIMS 315[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．52(bs，2H)，0．80(d，J=8．4，2H)，2．04(m，1H)，7．81(d，J=7．6，1H)，7．91(bs，2H)，8．16(d，J=8，1H)，8．47(bs，2H)，8．67(s，1H)，8．72(bs，2H)，11．91(s，1H)．

    实施例32K[1-(2-[二甲氨基磺酰基]苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    72％收率。

    APCIMS 377[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．49(bs，2H)，0．67(d，J=6，2H)，1．87(m，1H)，2．62(s，6H)，7．61(d，J=2，1H)，7．83(m，2H)，7．98(m，1H)，8．40(bs，2H)，8．64(s，1H)，8．68(bs，2H)，11．81(bs，1H)．

    实施例32L[1-(2-[甲磺酰基]苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    68％收率。

    APCIMS 348[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．40-0．60(m，4H)，1．89(m，1H)，3．30(s，3H)，7．73(d，J=6．4，1H)，7．88(m，2H)，8．11(dd，J=8，1．6，1H)，8．36(bs，2H)，8．64(bs，3H)，11．72(s，1H)．

    实施例32M[1-(2-[甲基氨基磺酰基]苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    44％收率。

    APCIMS 363[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．48-0．76(m，4H)，1．93(m，1H)，2．4(s，3H)，7．01(s，1H)，7．65(m，1H)，7．79(m，2H)，7．98(m，1H)，8．31(bs，2H)，8．53(s，1H)，8．57(bs，2H)，11．58(s，1H)．

    实施例32N[1-(2-乙基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    48％收率。

    APCIMS 298[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．61(d，J=8．8，2H)，0．71(d，J=8．4，2H)，0．98(t，J=7．4，3H)，2．26(d，J=7．2，2H)，7．33(m，2H)，7．46(m，2H)，8．35(bs，2H)，8．59(s，1H)，8．64(bs，2H)，11．70(s，1H)．

    实施例320[1-(2-甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    14％收率。

    APCIMS 284[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．57(bs，2H)，0．70(d，J=5．6，2H)，1．96(s，4H)，7．20-7．60(m，4H)，8．40(bs，2H)，8．65(s，1H)，8．71(bs，2H)，11．81(s，1H)．

    实施例32P[1-(2-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    74％收率。

    APCIMS 304[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．55(d，J=3．6，2H)，0．72(d，J=7．2，2H)，1．90(m，1H)，7．4-7．8(m，4H)，8．36(bs，2H)，8．61(s，1H)，8．63(bs，2H)，11．74(s，1H)．

    实施例32Q[1-(2-三氟甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    87％收率。

    APCIMS 354[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．48(m，2H)，0．74(m，2H)，1．89(m，1H)，7．4-7．8(m，4H)，8．36(bs，2H)，8．62(bs，3H)，11．72(s，1H)．

    实施例32R[1-(2-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    79％收率。

    APCIMS 287[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．49(d，J=4，2H)，0．75(d，J=6．8，2H)，1．94(bs，1H)，7．4-7．6(m，4H)，8．34(bs，2H)，8．58(s，1H)，8．61(bs，2H)，11．71(s，1H)．

    实施例32S[1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍

    73％收率。

    APCIMS 302[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．49(s，3H)，7．7-7．81(m，1H)，7．98(dd，J=8．4，0．8，1H)，8．13(dd，J=7．6，0．6，1H)，9．36(s，1H)

    实施例32T[1-(吲唑-7-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    62％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．44(dd，J=7．6，5．2，2H)，0．67-0．73(m，2H)，2．11(m，1H)，7．26(t，J=10，1H)，7．53(d，J=8．8，1H)，7．94(d，J=9．6，1H)，8．25(s，1H)，8．44(bs，2H)，8．79(bs，3H)，11．88(s，1H)．

    实施例32U[1-(吲唑-7-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐 

    63％收率。

    APCIMS 284[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．53(s，3H)，7．23(t，J=7．8，1H)，7．57(d，J=7．6，1H)，7．78(d，J=8．0，1H)，8．23(s，1H)，8．40(bs，2H)，8．51(bs，3H)，9．76(s，1H)，12．15(bs，1H)．

    实施例32V[1-(苯并噻唑-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    85％收率。

    APCIMS 315[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．29(t，J=7．2，3H)，3．61(q，J=7．6，2H)，7．44-7．56(m，2H)，7．96(d，J=8．4，1H)，8．12(d，J=8．0，1H)，8．43(bs，2H)，8．62(bs，2H)，8．84(s，1H)，12．01(s，1H)．

    实施例32W[1-(2-氯-4-甲磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    89％收率。

    APCIMS 382[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．572(dd，J=5．6，2．0，2H)，0．76(dd，J=8，8，2．0，2H)，1．91(m，1H)，3．36(s，3H)，7．94(d，J=8．4，1H)，8．05(dd，J=8．4，2．01H)，8．26(s，1H)，8．36(bs，2H)，8．63(bs，2H)，8．67(s，1H)，11．80(s，1H)．

    实施例32X[1-(2-氯-4-{甲磺酰基亚甲基磺酰基}苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    72％收率。

    APCIMS 460[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．53(m，2H)，0．77(m，2H)，1．94(m，1H)，3．23(s，3H)，5．91(s，2H)，7．96-8．00(m，1H)，8．01-8．12(m，1H)，8．30(bs，2H)，8．65(bs，2H)，8．66(s，1H)，11．11．73(d，J=6．4，1H)．

    实施例32Y[1-(2-氯-5-{二甲氨基磺酰基}苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    85％收率。

    APCIMS 411[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．52(s，2H)，0．74(m，2H)，1．93(m，1H)，2．45(s，6H)，7．92-8．08(m，3H)，8．35(bs，2H)，8．64(bs，3H)，11．73(s，1H)．

    实施例32Z[1-(2-氯-5-{氨基磺酰基}苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    9％收率。

    APCIMS 383[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．57(d，J=8．6，2H)，0．78(d，J=8．0，2H)，1．94(m，1H)，7．14(t，J=51．0，2H)，7．63(s，2H)，7．97(m，2H)，8．36(bs，2H)，8．62(bs，3H)，8．64(s，1H)，11．73(s，1H)．

    实施例32AA[1-(2-氯-5-{甲基氨基磺酰基}苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    61％收率。

    APCIMS 397[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．53(m，2H)，0．72-0．76(m，2H)，1．92(m，1H)，2．43(d，J=5．2，3H)，7．70(d，J=5．2，1H)，7．93-7．99(m，3H)，8．35(bs，2H)，8．60(bs，2H)，8．61(s，1H)，11．70(s，1H)．

    实施例32BB[1-(2，5-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    84％收率。

    APCIMS 338[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．58(s，2H)，0．77(d，J=7．2，2H)，1．92(m，1H)，7．70-7．77(m，2H)，7．90(d，J=2．4，1H)，8．37(bs，2H)，8．62(bs，3H)，11．74(s，1H)．

    实施例32CC[1-(2，4-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    62％收率。

    APCIMS 338[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．54-0．56(m，2H)，0．73-0．78(m，2H)，1．90(m，1H)，7．61-7．70(m，2H)，7．93(s，1H)，8．35(bs，2H)，8．60(bs，3H)，11．72(s，1H)．

    实施例32DD[1-(2，3-二氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    44％收率。

    APCIMS 339[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．56-0．58(m，2H)，0．76(s，2H)，1．93(m，1H)，7．57(dt，J=7．6，2．0，1H)，7．67(td，J=8．0，1．6，1H)，7．89(td，J=8．0，1．6，1H)，8．42(bs，2H)，8．68(bs，3H)，11．86(s，1H)．

    实施例32EE[1-(2-氯-5-甲磺酰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    86％收率。

    APCIMS 382[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．57(s，2H)，0．77(d，J=7．2，2H)，1．94(m，1H)，3．36(s，3H)，8．04(d，J=8．4，1H)，8．12(d，J=8．4，1H)，8．23(s，1H)c 8．36(bs，2H)，8．61(bs，2H)，8．64(s，1H)，11．86(s，1H)．

    实施例32FF[1-(苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    24％收率。

    APCIMS 298[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．04(t，J=7．2，3H)，2．88(q，J=7．2，2H)，7．63(d，J=8．8，1H)，8．01(bs，2H)，8．47(bs，2H)，8．78(bs，2H)，8．86(s，1H)，9．55(bs，1H)，12．09(s，1H)．

    实施例32GG[1-(2-氯-4-{二甲氨基磺酰基}苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    68％收率。

    APCIMS 411[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．52(d，J=4．4，2H)，0．75(d，J=8．4，2H)，1．93(bs，1H)，2．67(s，6H)，7．84-8．00(m，2H)，8．04(s，1H)，8．37(bs，2H)，8．68(bs，3H)，11．82(s，1H)．

    实施例32HH[1-(2-氯-4-{甲氨基磺酰基}苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    26％收率。

    APCIMS 397[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．55-0．58(m，2H)，0．75-0．80(m，2H)，1．93(m，1H)，3．47(s，3H)，7．82(t，J=4．8，1H)，7．88-8．01(m，2H)，8．05(s，1H)，8．34(bs，2H)，8．57(bs，2H)，8．06(s，1H)，11．66(s，1H)．

    实施例32II[1-(苯并咪唑-5-基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    16％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．37-0．41(m，2H)，0．75-0．82(m，2H)，2．19(m，1H)，7．75(d，J=8．8，1H)，7．91-7．98(m，2H)，8．05(s，1H)，8．45(bs，2H)，8．70(s，1H)，8．76(bs，2H)，9．51(s，1H)，11．95(s，1H)．

    实施例32JJ[1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    67％收率。

    APCIMS 258[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2．31(s，3H)，5．29(s，2H)，7．23-7．35(m，5H)，8．47(bs，2H)，8．53(bs，2H)，8．55(s，1H)，11．73(s，1H)．

    实施例32KK[1-(3-氯吲唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    66％收率。

    APCIMS 332[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．03(d，J=10．4，3H)，2．84(d，J=7．6，2H)，7．49(d，J=8．4，1H)，7．72(d．J=8．8，1H)，7．79(s，1H)，8．41(bs，2H)，8．73(bs，2H)，8．76(s，1H)，11．95(s，1H)，13．69(s，1H)．

    实施例32LL[1-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    53％收率。

    APCIMS 312[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．02(m，3H)，2．84(d，J=7．6，2H)，4．03(s，3H)，7．64(d，J=8．8，1H)，8．00(d，J=8．4，1H)，8．20(s，1H)，8．47(bs，2H)，8．78(bs，2H)，8．87(s，1H)，9．50(bs，1H)，12．12(s，1H)．

    实施例32MM[1-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    38％收率。

    APCIMS 312[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1．05(bs，3H)，2．79(s，3H)，2．88(q，J=7．6，2H)，7．60(dd，J=8．8，1．6，1H)，7．93(m，2H)，8．46(bs，2H)，8．77(bs，2H)，8．85(s，1H)，12．09(s，1H)．

    实施例32NN[1-(苯并噻唑-6-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐一水合物

    9．5％收率。

    APCIMS 315[M+1]+

    1H NMR(CDCl3)δ1．01-1．14(t，3H)，8．74(s，1H)

    实施例32OO[1-(2-喹喔啉基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    44％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11．93(s，1H)，9．44(s，1H)，8．86(s，1H)，8．64(bs，2H)，8．40(bs，2H)，8．16(d，J=8，1H)，8．043(dd，J=2．4，8，1H)，7．94-7．87(m，2H)，3．43(q，J=6，2H)，1．338(t，J=7，3H)．

    实施例32PP[1-(2-苯并咪唑基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    44％收率。

    APCIMS 298[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．15(s，1H)，8．97(s，1H)，8．73(bs，2H)，8．47(bs，2H)，7．56(dd，J=3，6，2H)，7．22(dd，J=3．2，6，2H)，3．53(q，J=7，2H)，1．24(t，J=7，3H)．

    实施例32QQ[1-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    60％收率。

    APCIMS 372[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．68(bs，3H)，8．43(bs，2H)，8．14(s，1H)，8．02(d，J=8，1H)，7．84(d，J=9，1H)，1．90(m，1H)，0．80(d，J=8，2H)，0．693(d，J=4，2H)．

    实施例32RR[1-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    71％收率。

    APCIMS 356[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．71-8．44(m，5H)，8．00-7．90(m，3H)，1．82(m，1H)，0．89-0．70(m，4H)．

    实施例32SS[1-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    58％收率。

    APCIMS 356[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．67(bs，3H)，8．43(bs，2H)，7．99(d，J=8，1H)，7．90-7．78(m，2H)，1．89(m，1H)，0．81-0．63(m，4H)．

    实施例32TT[1-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    86％收率。

    APCIMS 312[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12．10(s，1H)，8．96(s，1H)，8．71(bs，2H)，8．44(bs，2H)，7．69(dd，J=8，16，2H)7．40-7．29(m，2H)，3．68(s，3H)，3．03(q，J=7，2H)，1．12(t，J=7，3H)．

    实施例32UU[1-(2-喹啉基)-5-乙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    65％收率。

    APCIMS 309[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11．86(s，1H)，8．79(s，1H)，8．65(bs，2H)，8．61(d，J=9，1H)，8．38(bs，2H)，8．07(d，J=8，1H)，8．01-7．96(m，2H)，7．83(m，1H)，7．66(t，J=7，1H)，3．44(q，J=7，2H)，1．31(t，J=7，3H)．

    实施例32W[1-(2-氯-5-甲基氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    57％收率。

    APCIMS 359[M-1]-

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11．71(s，1H)，8．67(m，1H)，8．61(bs，3H)，8．36(bs，2H)，8．04(d，J=7，1H)8．03(s，1H)，7．84(d，J=8，1H)，2．60(d，J=4，3H)，1．94(m，1H)，0．75(d，J=7，2H)，0．57(m，2H)．

    实施例32WW[1-(4-苯并咪唑基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    22％收率。

    APCIMS 310[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．19(bs，2H)，8．84(d，J=2，1H)，8．80(s，1H)，8．45(bs，2H)，7．92(m，1H)，7．69-7．58(m，2H)，2．16(m，1H)，0．72(d，J=9，2H)，0．44(d，J=5，2H)．

    实施例32XX[1-(2-氯-5-碘苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    81％收率。

    APCIMS 430[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．66(bs，2H)，8．64(s，1H)，8．40(bs，2H)，8．18(d，J=2，1H)，7．94(dd，J=2，8，1H)，7．45(d，J=8，1H)，1．94(m，1H)，0．84-0．72(m，2H)，0．68-0．58(m，2H)．

    实施例32YY[1-(2-氯-5-氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    45％收率。

    APCIMS 347[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．65(bs，2H)，8．62(s，1H)，8．37(bs，2H)，8．20(s，1H)，8．10(s，1H)，8．02(d，J=8，1H)，7．87(d，J=9，1H)，7．68(s，1H)，1．96(m，1H)，0．80(d，J=8，2H)，0．61(d，J=3，2H)．

    实施例32ZZ[1-(2-氯-5-二甲氨基羰基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    49％收率。

    APCIMS 375[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8．60(bs，3H)，8．38(bs，2H)，7．82(d，J=8，1H)，7．76(d，J=2，1H)，7．66(m，1H)，2．99(s，3H)，2．93(s，3H)，1．96(m，1H)，0．79(d，J=9，2H)，0．60(d，J=4，2H)．

    实施例32AAA[1-苯基-4-环丙基-1H-吡唑-3-羰基]胍盐酸盐

    22％收率。

    APCIMS 270[M+1]+

    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9．56(bs，1H)，8．45(bs，4H)，7．74(d，J=8，2H)，7．56(t，J=8，2H)，7．40(t，J=7，1H)，2．62(m，1H)，0．99-0．94(m，4H)．

    实施例32BBB[1-(1-异喹啉基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍二盐酸盐

    69％收率。

    APCIMS 321[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11．99(s，1H)，8．79(s，1H)，8．77(bs，2H)，8．51(d，J=6，1H)，8．49(bs，2H)，8．13(d，J=8，1H)，8．10(d，J=6，1H)，7．85(dd，J=7，8，1H)，7．9-7．6(bs，1H)，7．69(dd，J=7，8，1H)，7．46(d，J=8，1H)，2．05(m，1H)，0．61-0．57(m，2H)，0．37-0．33(m，2H)．

    实施例32CCC[1-(2，3-二甲氧基苯基)-5-环丙基-1H-吡唑-4-羰基]胍盐酸盐

    38％收率。

    APCIMS 330[M+1]+

    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0．57(d，J=4．8，2H)，0．72(d，J=8．4，2H)，1．91(m，1H)，3．57(s，3H)，3．86(s，3H)，6．97(d，J=8，1H)，7．22(m，2H)，8．34(bs，2H)，8．56(s，1H)，8．65(bs，2H)，11．67(s，1H)．

    实施例33AN-叔丁氧羰基-N’-[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍

    向5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-甲酸(336．7mg，1．2mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0．42ml，2．39mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP试剂(582mg，1．32mmol)和叔丁氧羰基胍(210mg，1．32mmol)。将形成的溶液室温搅拌2小时，然后加热至60℃2小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩至干。将固体残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)然后真空浓缩至干。将固体残余物用甲醇(1．5ml)研制，过滤，用乙醚洗涤然后干燥得到白色固体状标题化合物(114．3mg，22．5％收率)。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．27(d．6H)；1．42(s，9H)；3．28(m，1H)；7．62(q，1H)；7．74(q，1H)；8．08-8．15(m．4H)；8．47(d，1H)；8．98(d，1H)；9．21(bs，1H)；10．9(bs，1H)．

    实施例33B的标题化合物按照与实施例33A类似的方法制备。

    实施例33BN-叔丁氧羰基-N’-[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍

    58．9％收率。

    1H NMR(DMSO-d6)d0．73(t，3H)；1．24(d，2H)；1．47(s，9H)；3．08(t，2H)；7．66(q，1H)；7．86(q，1H)；8．18(m，3H)；8．51(s+d，2H)；9．01(t，1H)；9．39(bs，1H)；11．0(bs，1H)．

    实施例34A[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍三氟乙酸盐

    将N-叔丁氧羰基-N’-[5-异丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍(114．3mg，0．27mmol)在含有20％三氟乙酸的2ml二氯甲烷中的溶液室温搅拌过夜然后用乙醚处理。滤出形成的沉淀得到白色固体状标题化合物(104．3mg，70％收率)。

    1H NMR(DMSO-d6)d1．29(d，6H)；3．23(m，1H)；7．68(q，1H)；7．8(dd，1H)；8．18-8．55(m，7H)；9．04(t，1H)；11．1(s，1H)．

    实施例34B的标题化合物按照与实施例34A类似的方法制备。

    实施例34B[5-丙基-1-(6-喹啉基)-1H-吡唑-4-羰基]胍三氟乙酸盐

    81．2％收率。

    1NMR(DMSO-d6)d 0．72(t，3H)；1．47(d，2H)；2．97(t，2H)；7．67(t，1H)；7．87(d，1H)；8．19-8．37(m，7H)；8．53(d，1H)；9．03(s，1H)；11．1(s，1H)．