技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的制备方法。
背景技术
(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸，CAS号为1378388-16-9，英文名为(2S,4S)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(MethoxyMethyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid，其结构如下：
Gilead Sciences在PCT专利文献WO2012068234(公开日为2012-5-24)、专利WO2013075029(公开日为2013-5-23)里共列举了九个用(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸作为中间体分别合成的抗病毒药物。
鉴于(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸是抗病毒药物的重要中间体，而现有的合成方法中因为有大量非对映异构体的生成，造成了纯化麻烦，收率低的问题。中国专利文献CN105801462公开了一种(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸的合成方法，公开了从式Ⅰ直接氢化后再纯化得到式Ⅴ化合物，但是该方法获得的收率只有24.6％～33.9％。
中国专利文献CN104418784公开了一种(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-2-羧酸的拆分方法，尝试了多种胺(二环己胺、苯乙胺、甲基苯基胺二异丙胺等)来拆分，经过成盐、重结晶之后，收率在60-65％，de(非对映体过量)值在85-94％，游离过程还要损失4％。究其缘由，是因为直接氢化时手性选择性不好，产生的非对应异构体太多，导致总产率低，过低的收率浪费了大量的物料和能源。
因此，本领域技术亟需开发一种高选择性的氢化条件和高效率的拆分方法来提高产率。
发明内容
针对上述现有技术中的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种不对称氢化选择性高、拆分条件简单、反应条件温和，收率较高的抗病毒药物中间体的制备方法。
为实现上述目的提供一种抗病毒药物中间体的制备方法，本发明采用了以下技术方案：
一种抗病毒药物中间体的制备方法，该中间体的结构对应于式Ⅴ，
使用式Ⅰ的化合物(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷‐2‐羧酸作为原料，
经缩合、还原、游离、拆分共4步反应，最终得到式Ⅴ的(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基-L-脯氨酸。
优选的，该方法包括如下步骤：
S1：使用式Ⅰ的化合物(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-羧酸与式Ⅱ的试剂：
在碱存在下进行缩合反应得式Ⅲ的化合物
其中，R1，R2，R3选自H或C1～C8的直链烷基或C3～C8的环烷基、苯基、苄基、苯乙基；R1，R2，R3可为相同的基团，也可为不同的基团。
S2：式Ⅲ的化合物在催化剂作用下，进行氢化反应得式Ⅳ的化合物：
S3：将式Ⅳ的化合物在碱性条件下水解得到式Ⅴ和式Ⅵ的混合物
S4：将式Ⅴ和式Ⅵ的混合物进行拆分得到式Ⅴ
进一步的，步骤S1的缩合反应中，式II的试剂为叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三苯基氯硅烷。
更进一步的，步骤S1中式II的试剂为叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或三异丙基氯硅烷。
进一步的，步骤S1的缩合反应中，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、正己烷中的任一种。
更进一步的，步骤S1的反应溶剂为二氯甲烷。
进一步的，步骤S1的缩合反应中，反应温度为-10℃至50℃。
更进一步的，步骤S1的反应温度为0～30℃。
进一步的，步骤S1的缩合反应中，式Ⅰ的化合物与式Ⅱ的化合物摩尔当量比为1:1至1:4。
进一步的，步骤S1的缩合反应中，碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、咪唑。
更进一步的，步骤S1的，碱包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、咪唑。
进一步的，步骤S2的氢化反应中，催化剂为钯碳，氢氧化钯，雷尼镍，二氧化铂；所述催化剂优选为钯碳，所述钯碳与式Ⅲ的化合物重量比为1:19至1:3，反应温度为0～20℃。
进一步的，步骤S3的水解反应中，式Ⅳ的混合物与氢氧化钠摩尔投料比为1:1至1:4，反应温度为-10℃至30℃。
进一步的，步骤S4中，拆分溶剂为水与甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的任一种的混合物，反应温度为0℃至70℃。本技术方案中，首先在搅拌下加热至60～70℃溶解，然后搅拌下冷却至0～20℃。
更进一步的，步骤S4中的拆分溶剂为甲醇/水溶液，乙醇/水溶液，异丙醇/水溶液；反应温度为20℃至70℃。在所述醇与水的混合液中，醇的质量百分比为18％-25％。
本发明的有益效果在于：
1)本发明不对称氢化选择性高，能得的对映体de值可达到80％，远高于现有技术中中国专利文献CN104418784得到的de值为65％的非对映体。
2)本发明拆分条件简单，直接重结晶不需要经有机胺成盐，结晶，游离等步骤，并且拆分过程损失少，收率高。
3)本发明反应条件温和，收率较高，适合工业化放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本技术领域的普通技术人员应该理解的是，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实施例1
步骤S1：(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-甲酸二苯基叔丁基硅酯(Ⅲ)的制备
室温下，向250ml三口瓶中加入式Ⅰ化合物(20.6g，80mmol)，加入100ml二氯甲烷后，开启搅拌，加入N,N-二异丙基乙胺(31.01g，240mmol)。冰浴降温至内温0℃左右，分批加入叔丁基二苯基氯硅烷(44.0g，160mmol)，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩溶剂得50.8g式Ⅲ的化合物粗品，直接用于下一步。
步骤S2：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸二苯基叔丁基硅酯(Ⅳ)的制备
室温下，向500ml三口瓶中加入步骤S1得到的粗品，用250ml乙酸乙酯溶解，加入5％规格的钯碳5g，氢气置换三次后在0～10℃下常压氢化5-9小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩，得到式Ⅳ的化合物粗品48g，HPLC显示de％＝87％，直接用于下一步。
步骤S3：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(非对映异构体Ⅴ和Ⅵ)的制备
向250ml三口瓶中加入步骤S2得到的48g粗品，用100ml甲醇溶解，降温至0～5℃，加入10wt％氢氧化钠(21ml)，搅拌1～3小时，TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取(50ml*2)，将水相冷却至5℃，滴加3M盐酸(20ml)，搅拌1小时后过滤，用21ml蒸馏水洗固体，得到14.8g白色固体，de％＝92％。
步骤S4：(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(Ⅴ)的拆分
向50ml三口瓶中加入步骤S3得到的粗品3g，加入20ml 18wt％的乙醇水溶液，在搅拌下加热至70℃溶解，搅拌下冷却至20℃，静置析晶后过滤，得到1.9g无色晶体状态的式Ⅴ化合物，四步总收率Y＝45.1％，de％＝99.4％。
实施例2
步骤S1：(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-甲酸叔丁基二甲基硅酯(Ⅲ)的制备
室温下，向250ml三口瓶中加入式Ⅰ化合物(20.6g，80mmol)，加入100ml二氯甲烷后，开启搅拌，加入三乙胺(40.3g，400mmol)。冰浴降温至内温0℃左右，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(36.1g，240mmol)，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩溶剂得38g粗品，直接用于下一步。
步骤S2：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸叔丁基二甲基硅酯(Ⅳ)的制备
室温下，向500ml三口瓶中加入步骤S1得到的粗品，用250ml四氢呋喃溶解，加入5％钯碳(3.8g)，氢气置换三次后在10～20℃下常压氢化5-9小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩，得到式Ⅲ化合物粗品37.3g，HPLC显示de％＝84％，直接用于下一步。
步骤S3：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(非对映异构体Ⅴ和Ⅵ)的制备
向250ml三口瓶中加入步骤S2得到的粗品37.3g，用75ml甲醇溶解，降温至0-5℃，加入10wt％氢氧化钠(21ml)，搅拌1-3小时，TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取(50ml*2)，将水相冷却至5℃，滴加3M盐酸(20ml)，搅拌1小时后过滤，用21ml水洗固体，得到14.3g白色固体，de％＝91％。
步骤S4：(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(Ⅴ)的拆分
向250ml三口瓶中加入步骤S3得到的粗品14.3g，加入75ml 25wt％的甲醇水溶液，在搅拌下加热至60℃溶解，搅拌下冷却至20℃，静置析晶后过滤，得到8.6g无色晶体状态的式Ⅴ化合物，四步总收率Y＝40.5％，de％＝99.0％。
实施例3
步骤S1：(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-甲酸三异丙基硅酯(Ⅲ)的制备
室温下，向250ml三口瓶中加入式Ⅰ的化合物(20.6g，80mmol)，加入100ml二氯甲烷后，开启搅拌，加入咪唑(10.9g，160mmol)。冰浴降温至内温0℃左右，分批加入三异丙基氯硅烷(30.9g，200mmol)，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩溶剂得43.6g粗品，直接用于下一步。
步骤S2：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸三异丙基硅酯(Ⅳ)的制备
室温下，向500ml三口瓶中加入步骤S1得到的粗品，用230ml四氢呋喃溶解，加入5％钯碳(4.3g)，氢气置换三次后在10～20℃下常压氢化5-9小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩，得到式Ⅲ的化合物粗品42g，HPLC显示de％＝85％，直接用于下一步。
步骤S3：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(非对映异构体Ⅴ和Ⅵ)的制备
向250ml三口瓶中加入步骤S2得到的粗品42g，用75ml甲醇溶解，降温至0-5℃，加入10wt％氢氧化钠(21ml)，搅拌1-3小时，TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取(50ml*2)，将水相冷却至5℃，滴加3M盐酸(20ml)，搅拌1小时后过滤，用21ml水洗固体，得到14.5g白色固体，de％＝92％。
步骤S4：(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(Ⅴ)的拆分
向250ml三口瓶中加入步骤S3得到的粗品14.5g，加入90ml 20wt％的异丙醇水溶液，在搅拌下加热至70℃溶解，搅拌下冷却至20℃，静置析晶后过滤，得到8.7g无色晶体状态的式Ⅴ化合物，四步总收率Y＝42.0％，de％＝99.2％。
上述实施例1～3的结果均呈现出本发明的制备方法反应温和、不对称氢化选择性高，并且拆分条件简单，直接重结晶不需要经有机胺成盐、结晶、游离等步骤，并且拆分过程损失少，收率高。
实施例4(放大生产)
步骤S1：(2S)-N-Boc-4-甲氧基甲叉吡咯烷-2-甲酸二苯基叔丁基硅酯(Ⅲ)的制备
室温下，向5L三口瓶中加入式Ⅰ的化合物(500g，1.94mol)，加入2.5L二氯甲烷后，开启搅拌，加入N,N-二异丙基乙胺(753g，5.83mol)。冰浴降温至内温0℃左右，分批加入叔丁基二苯基氯硅烷(1068g，3.89mmol)，自然升温至室温(20-30℃)，反应12-16小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩溶剂得1225g粗品，直接用于下一步。
步骤S2：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸二苯基叔丁基硅酯(Ⅳ)的制备
室温下，向10L三口瓶中加入步骤S1得到的粗品，用6L乙酸乙酯溶解，加入5％规格的钯碳(123g)，氢气置换三次后在0～10℃下常压氢化12小时。
TLC中控反应，原料反应完全，停止反应。过滤后浓缩，得到式Ⅲ化合物粗品1180g，HPLC显示de％＝86％，直接用于下一步。
步骤S3：N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(非对映异构体Ⅴ和Ⅵ)的制备
向5L三口瓶中加入步骤S2得到的粗品1180g，用2L甲醇溶解，降温至0～5℃，加入10wt％氢氧化钠(510ml)，搅拌3小时，TLC显示反应完全。用甲基叔丁基醚萃取(1L*2)，将水相冷却至5℃，滴加3M盐酸(485ml)，搅拌1小时后过滤，用500ml水洗固体，得到365g白色固体，de％＝93％。
步骤S4：(4S)-N-Boc-4-甲氧基甲基脯氨酸(Ⅴ)的拆分
向3L三口瓶中加入步骤S3得到的粗品360g，加入2.4L 18wt％的乙醇水溶液，在搅拌下加热至70度溶解，搅拌下冷却至20度，静置析晶后过滤，得到242g无色晶体状态的式Ⅴ化合物，四步总收率Y＝48.1％，de％＝99.5％。
实施例4的结果表明本发明反应条件温和，收率较高，适合工业化放大生产。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。