储存肠胃外流体的改进容器 本发明涉及柔性聚合物容器，对那些被打算以肠胃外使用的敏感性药剂流体有改进的长期贮存能力。这些容器在充填药剂流体和密封之后可以承受几种最后的消毒作用，并大体上不损失其阻挡能力或其它重要的特征。它包括一个密封的气密外部封套和一个装有一种或多种药剂的内部容器，内部容器也对贮存的亲油性试剂有很高的相容性。
传统上，想肠胃外使用到病人血流中的流体都包装在玻璃容器中。但是，工业上已经花了很大的努力去寻找比玻璃资源消耗更少的，更廉价的以及更方便使用的替代聚合物材料。
如同在国际专利中请WO94/19186(以Pharmacia AB和WipakVihury Oy名义)中讨论的，在得到一种用于贮存肠胃外注射流体并具有满意性能地聚合物材料之前，就必须解决相当数量的技术问题。这种材料和由此制备的容器应当能够承受不同消毒技术而不损失重要的特性，如对环境形成氧阻挡和湿气阻挡。它们应与贮存的流体相容，甚至在长期贮存后和甚至流体含有亲油性成份，这种成份可能会导致聚合物基体中不想要的化合物的迁移和溶解。此外，这种材料必须是可以熔接在一起，可以印刷，可以在消毒过程之后保持柔性和其它机械性能，以及保持美观外表(即，透明)。在充填和组装之后将容器消毒应作为最后一步，为病人提供最可靠的安全，这也是重要的要求。已经发现当希望在一个简单的包装里高压蒸汽消毒后，室温条件下，贮存如含有多不饱和脂肪酸的脂类乳液的敏感流体如几个月的长时间时，甚至连复杂的上述WO94/19186多层薄膜也不完全能够符合保持对氧阻挡的苛刻要求。
但是，至今还认为不可能以单一材料得到所有适当的综合性能，达到对环境无害并且可以被制造者回收的一种廉价，方便的结构。例如，在McGaw Inc.的美国专利5,176,634中，公开了一种有脆性密封隔开的三室柔性容器，其中稀释剂和药物是分开贮存直到密封破裂而将内容物混合在一起以送到病人体中。如果需要为贮存产品形成对环境氧的保护阻挡层，这篇专利建议引进一铝箔作为容器多层聚合物材料的补充。在同一包装中这样的金属和聚合物的混合物然而从环境角度考虑是不适合的，因为这种材料的收集和循环将是困难的。而且，美国专利5,176,634没有特别讲到容器在它们组装和充填后可以蒸汽消毒，而这对意欲替代玻璃瓶以长期贮存肠胃外养分的容器体系是一个前提条件。在美国专利U.S.5,176,634中公开的容器明显地将不适合分开贮存两种或多种蒸汽消毒的肠胃外使用的养分。
以Vifor S.A.名义的美国专利4,997,083公开了一种柔性三室袋用于分开贮存将在袋中混合和肠胃外使用的脂类，氨基酸和糖。要混合这些成份，使用者从外面打开各室之间的传输通道。这种类型的容器有个缺点是，混合是相当慢并且复杂，特别是如果所有室都装得较满，液体必须来回地挤压通过通道以完成混合过程。如果低混合室做得足够大以在混合中能包含所有三种成份的体积，低室必须充满一个大的前部空间，这在消毒和贮存产品过程中有不利之处并且导致这种聚合物包装材料的低利用。此外在专利U.S.4,997,083中建议构成柔性袋的聚合材料将不足以在长期贮存后避免养分被氧化降解。
以Fresennius AG名义的国际专利申请WO95/26117公开了一种更简易型的多室袋，其中各室之间的隔离层是用一种弱熔接制成的，可以马上破裂得到较大的交叉混合面积而没有撕裂易破裂工具部分的危险。即使这种袋子是由一种特殊设计的并且具有可以在不同温度下形成不同类型熔接的密封层的多层薄膜制成，在热压蒸汽消毒后它也不能对氧形成满意阻挡以保护在长时间贮存过程中高度敏感内容物。在密闭室之间的永久性结合层中有充填管道的结构构成了渗透的危险性，并且如果希望具有附加密封不透气的外壳时就可能会产生问题。因此作为三室容器这种容器似乎不太适合分开贮存脂类乳液，碳水化合物溶液和氨基酸溶液。而且在多层材料中加入液体石蜡将几乎是不与贮存的脂类乳液相容，当考虑到迁移危险时。
以C.R.Bard Inc.名义的英国专利说明GB2134067公开了一种柔性三室包装袋，它在室之间有可破裂的密封层以致于在输出内容物之前能够混合。然而这种包装袋出于材料的原因将不适于肠胃外医药产品，如输液养分。
以Material Technology Engineering名义的美国专利US4872553讲到了一种由聚合物制成的单室容器，适于贮存一种用于肠胃外养分的氨基酸溶液，而转让给同一公司的美国专利US4998400公开了一种制备这样一种容器的方法。它公开了如何在惰性气氛中装填和密封内部主容器，随后它和一种去氧剂一起被包裹在一个外层封套中，然后高压蒸汽消毒。内部容器由一种线性低密度聚乙烯组成，而外部封套由一种三层层合薄膜组成：外部尼龙层，中间乙烯-乙烯醇共聚物层，内部聚丙烯层。然而这样一种材料不能，如欧洲药典规定的，在121℃下蒸汽消毒而同时保持质量。但是甚至这样容器也不能完全成功地在对更敏感流体高压蒸汽消毒后和达12个月或更长时期的贮存过程中，提供对空气中氧的阻挡，象在多不饱和脂肪酸中有较高浓度的甘油三酸酯的脂类乳液和某些氨基酸。US4998400的讲授显示了外部封套用蒸汽消毒有失去重要特征的危险。在一个实施方案中建议仅内部容器应当被高压蒸汽消毒。随后内部容器在惰性气氛中冷却，最后用不透氧的封套包裹。这样的一个过程完全是不令人满意的，因为出于合理的角度适合的是对最终装填和组装容器进行消毒。在另一个实施方案中建议高压蒸汽消毒最终组装和密封好的容器。但是，为了在高压蒸汽消毒后保留对氧的阻挡，必须引进一个特殊的干燥过程以除去从外部封套中吸收的湿气。
Otsuka Pharm.Factory Inc.的欧洲专利申请EP0639364最近公开了另一种贮存氧敏感试剂的柔性多室袋。这种袋子优选用于分室贮存可降解粉剂组成的药物和它的稀释剂。对氧形成阻挡的封套包裹装填氧敏感性粉剂的室，封套是在控制气氛下通过熔接到袋子上密封的。在申请中例举容器的一个缺点是它们在最终组装后可能承受不了高压蒸汽消毒。
明显地，意欲替代玻璃瓶以贮存肠胃外养分，如脂类乳液，的柔性多室容器的构造是一个高度复杂的发展过程。必须细致地考虑材料可以高压蒸汽消毒并保持特性的能力，考虑提供对环境氧和水汽阻挡的能力，同时必须是容易加工成功能性多室容器，例如用常用的熔接技术，并且遵循可以以一个单一的并且简单的过程回收和循环的要求。对于与贮存物，经常是亲脂性物质接触的容器部分，要求潜在有害的物质一定不允许迁移进入肠胃外产品中。在医药包装中通常被采用的聚合物，象聚氯乙烯(PVC)以及其它含有迁移增塑剂的聚合物因此不能被考虑。然而，这些聚合物比玻璃瓶具有更高的氧渗透能力，这使得它们不适合长期储存特别敏感的流体。而且，这种材料必须具有透明美观吸引人的外观，且在消毒和保存之后不破坏。此外，这种材料必须可以印刷说明和装填程度而没有印刷墨汁迁移。如果用蒸汽或辐射独自进行消毒，在消毒后，材料保持所有的机械性能，如柔性和强度，这也是重要的。除了这些重要的材料性质，当考虑容器的制造和在病人家里或医院里使用者使用时，在混合保存的产品时容器必须是使用方便，并且必须为病人提供高度的安全性。
本发明的目的是提供一种基本上由一种聚合物材料组成并且对环境氧和湿气阻挡能力改进了的柔性容器，它也能够承受高压蒸汽和辐射方法的消毒，并且基本上不失去任何阻挡能力和其它重要的特性，包括柔性和透明度，因此甚至高度氧敏感的储存试剂可以长期保存并保持其完整性。
本发明的目的也是提供一种长期分开贮存试剂的容器(这些试剂当以最终肠胃外使用形式一起贮存时是容易腐坏的)，并且给这种容器提供在容器中无菌混合试剂成可注射流体的方法。
本发明的一个特殊目的是提供这样一种容器，它用于分开贮存肠胃外养分，即一种脂类乳液，一种碳水化合物溶液和一种氨基酸溶液，接着就在肠胃外使用之前，混合养分成一均相流体养分混合物。
本发明的另一个特殊目的是尽可能地延长在冷环境和室温下旨在全部肠胃外养分的敏感流体的贮存时间以克服这些产品短储藏寿命的问题。
本发明的又一目的是提供一种具有分开储存几种组分能力的容器，组分充填在制好的内部容器中，容器具有最小数量的潜在的可能出现渗漏的位置。
本发明的另一个目的是提供这样的容器，它们使用安全并且方便，最大限度地减少在需要得到一种预定性能的肠胃外使用流体的所有步骤过程中错误使用和污染的危险。
本发明的另一个目的是提供这样的容器，它们价廉并且对环境无害，它们大部分由能够一起回收和循环的聚合物材料制成，而不用麻烦地拆卸容器不同部件。
本发明的另一个目的是提供制备这样的装填容器的方法，容器在组装和装填之后作为最后一步进行消毒，其中装填过程是以避免永久性的潜在性渗漏装填孔的方式进行的。
本发明的这些目的，以及此文中显示的其它明显的优点，还通过附属的权利要求书达到。
本发明容器是旨在改进储存氧敏感性的肠胃外使用的试剂，和一般包括一个内部主容器，内部主容器和一种氧吸收剂一起被封闭在一个基本上不透氧的外部封套中，氧吸收剂能够基本上消耗在外部封套密封之后所有残余氧以及在足够长时期渗透过封套的氧。内部容器和包裹的外部封套都是由柔性和透明的聚合物材料制成的。内部容器由含有聚丙烯的柔性聚合物材料组成的，柔性聚合物材料可以与亲油脂性试剂相容，并且能够形成永久性和可剥离性的密封，而外层封套是由一种大体上不透水柔性多层聚合物材料组成，它包括具有氧阻挡能力的大体上不透水的第一外部聚合物薄层与具有补充氧阻挡能力的第二内部聚合物薄层组合。这种组装容器的一个重要特点是在经受蒸汽或辐射消毒后基本上保持氧和湿气阻挡以及透明和柔性的特征。
内部容器可以是单室或多室的装有一种或多种肠胃外使用试剂的容器。本发明一个特别重要的实施方案，内部主容器用一个或多个无渗漏密封层分成两个或多个室，当室内容物希望被混合成一种均相的流体并通过输液或注射使用到病人中时，密封层可以从容器外部用手破裂。出于这个原因，内部容器在底部设有一个流体交换的通道，通过通道可以得到混合产品，通过通道可以将其它附加试剂补充到混合产品中或加入到储存在低室的试剂中。此通道可与常用的注射设备和其它用于肠胃外使用的设备相连接，并且优选有分开的用于加入流体试剂和收集流体试剂的孔道。内部容器和密封封套都由特殊选择的聚合物材料制成，这些材料将在下面更详细地描述。如同在下面也将更详细解释的，封套最终在保护性气氛中密封，在封套和内部容器之间的空间中放了一种氧清除剂。
储存在本发明容器里的试剂优选氧敏感性流体或粉剂，在其它情况下长期储存过程中这些流体或粉剂会失去活性或遭受降解。这些试剂的实例有肠胃外养分如含氧敏感性多不饱和脂肪酸的脂类乳液，含敏感性氨基酸(象半胱氨酸)的氨基酸，和许多药物试剂(这些药物试剂当以溶解或稀释的形式储存时会失去活性因此必须作为固态粉剂(冷冻干燥)或作为与稀释剂分开的浓缩物进行储存)。得益于储存在本发明容器中的试剂的另一个实例是那些在加热消毒过程中必须分开保存的试剂，象碳水化合物溶液和氨基酸溶液，它们放在一起时可能会形成变色的复合物。
本发明多室容器根据常用的方法制备，其中袋状密封内部容器是通过一起熔接含聚丙烯的密封层由一种柔性聚合物材料形成的。通过熔接至少一个可剥离性的并可以在容器外部用手破裂的密封接合层至少形成两个密封室。容器的一侧设有至充填肠胃外使用流体室的临时孔道，随后熔接永久接合层再次将临时孔道封闭。装填和密封的内部容器和一种氧吸收剂一起被包裹在一个对氧形成阻挡的封套中，封套是在控制气氛中熔接封闭的。最终组装好的容器用蒸汽或用射线进行消毒。
以下详细说明是为了描述根据本发明的容器和制造方法的优选实施方案和具体实例，同时阐述了适当的可替代的选择方法。这些实施例并不是想对附属权利要求所概括的本发明范围进行限制。
图1图示地表示根据本发明一个具体实施方案的容器的平面图。
图2a和图2b图示地表示了根据本发明两个可剥离的密封接合层的实例。
如同前面讨论的，适于内部容器的材料有几个重要的要求。它必须是一种可高压蒸汽消毒或射线消毒的，并与储存产品能相容的聚合物材料。材料必须可以永久性地熔接到袋子上以及熔接到其它聚合物细节，例如所指的马鞍形通道体系，同时也与形成永久性接合层相比由改进的熔接条件形成可破裂剥离的密封接合。而且，这种材料应当是对环境无害并且可以用简单的方法回收。材料应基本上在蒸汽消毒过程中不透水汽，但当结合氧去除剂使用外层密封封套时，材料不需要不透气。如果材料允许氧传质以致于氧去除剂能消耗大部分所有残余的溶解在储存流体中的氧，这应是一个优点。如果根据国际专利申请PCT/SE95/00684对容器采用辐射消毒，溶解在内部容器材料聚合物网络中的残余氧也必须除去。材料在消毒之后必须有适当的美观外表和清澈透明以及不易变色或变不透明。最后，材料在消毒和储存后必须保持其柔性并且不会变碎或脆。
具有上述所有特性的用于内部容器的聚合物优选一种柔性薄膜，这种薄膜具有较高熔融点的区域作为外层，和具有较低熔融点的区域作为密封内层，内层可以用常用熔接工具一起熔接到永久性或可剥离的密封接合层上。可以理解内层是面对储存试剂的，当经受不同熔接条件和操作时，它可以形成永久性接合层和不同的可剥离的密封接合层。
优选薄膜至少由两种不同聚合物层组成，其中至少一层内部密封层是基于聚烯烃，如对储存流体化学惰性，可高压蒸汽消毒，可熔接和可以回收的聚乙烯或聚丙烯。“聚乙烯”和“聚丙烯”是包括具有上述特征的均聚物和共聚物，除非有另外说明。优选密封层是基于聚丙烯，包括丙烯和乙烯共聚物和/或聚丙烯和聚乙烯的混合物。
但是，因为常用聚烯烃，特别是聚丙烯，经常柔性不足，有一点脆，所以将它们和有弹性性质的聚合物混合是可取的。在本发明的一个具体实施方案中因此优选将聚丙烯和一种附加的弹性体混合以提高它的柔性和弹性。弹性体可组成薄膜的邻接层或在密封层中和聚丙烯混合。对于多层材料优选具有由高含量的聚丙烯组成的内部密封层，以有利于对储存的流体呈惰性和借助不同熔接技术方便容器的制造。特别优选当以不同条件熔接在一起时，如不同熔接温度或熔接压力，这层在预先确定温度下能够形成不透气，但可控性破裂、可剥离的密封接合和永久性高度一致的密封接合。引进具有高熔融点、能够给材料提供熔接过程局部高温下更好稳定性的柔性聚合物材料也是可取的。如果这样的材料组成多层薄膜，它应当放在相脱离的外层，而且另外容易印刷而没有印刷墨汁的迁移。在某些聚酯和它的共聚物(共聚酯)以及特别是环脂族聚酯中可以找到合适的材料。
用于内部主容器的一种优选材料是由多层薄膜组成，包括a)含共聚酯的外层，b)含聚丙烯，丙烯乙烯共聚物或者聚乙烯或聚丙烯的混合物的密封内层，c)含热塑性弹性体的内层。在这样一种薄膜里，密封层还可以包括一种热塑性弹性体，可以是苯乙烯-乙烯/丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)或具有适当上述特性的其它适合弹性体。已经证明特别适合这种类型内部容器的一种材料是MaGaw Inc.生产的Excel，是一种大约200微米厚的多层结构聚合物材料，在欧洲专利EP0228819中有所描述。Excel具有多层结构，大致上包括：a)由聚乙烯/聚丙烯共聚物(FINA Dypro z9450)和壳牌公司的KratonG1652(一种苯乙烯/乙烯/丁二烯/苯乙烯(SEBS)的共聚物)组成的、面向医药流体的密封内层；b)纯KratonG1652的中间连接层；和c)Eastman Chemical Co.的Ecdel9965(或9566或9967)的外部剥离层，是一种环脂族热塑性共聚酯(一种共聚酯醚，1,4-二甲基-环己烷二羧酸酯的反式异构体，环己烷二甲醇和羟端基的聚四亚甲基二醇的缩合产物)。
密封内层包括80％聚乙烯和聚丙烯的共聚物和20％弹性SEBS共聚物以及少量抗氧剂和去酸剂的添加剂的混合物。聚乙烯和聚丙烯的共聚物与提供了强密封的SEBS共聚物形成互穿网络。这种混合物本身在一个较宽的温度范围密封，能够形成不同强度的可剥离性密封接合，当在约85～120℃之间中选择温度进行熔接时。已经表明在约110～120℃下进行熔接形成用手易破裂的可剥离密封接合。它也提供了适当的蒸汽阻挡，并且满意地经受住了化学和物理测试，如下面例举部分所示的。中间层仅含高度柔性的共聚物Kraton和少量的抗氧剂。它赋予薄膜弹性和冲击强度。Ecdel外层是柔性的和可印刷的，具有较高的熔融点200℃，它赋予组装薄膜更好的熔接能力。当使用Excel作为袋状内部容器的材料时，优选连接在密封层的马鞍形通道体系也含有聚丙烯，优选含有可以与Excel薄膜的内层熔接的聚丙烯和Kraton的混合物。合适的混合物是约60％聚丙烯和40％Kraton。优选采用如在以Pharmacia AB名义的瑞典专利申请9601540-9公开的马鞍形通道体系。
由优选Excel薄膜制成的内部容器在和常用肠胃外养分一起被高压蒸汽消毒方面具有极好的性能。另外，令人惊奇的是Excel薄膜和亲油性流体是相容的。甚至如果由聚丙烯和SEBS聚合物的物理共混物组成的内层，涉及将它放置在纯大豆油(商业化的脂类乳液Intralipid的主要脂类成份)中的测试没有得到任何理由去怀疑潜在毒性试剂的迁移。但是它有相对较高的氧渗透性能约1000～1600立方厘米/平方米.大气压．天，当在具体温度为25℃相对湿度为60％下测量时，为了满足长期储存脂类乳液和主要氨基酸溶液的要求，它必须结合一个外部包围密闭封套和氧吸收剂。即使由Excel制备的内部容器组成本发明合适的实施方案，在本发明范围内其它基于聚烯烃的薄膜也必定可以被认为作为可考虑使用的选择，如果它们满足上面所述的要求的方法。因此提供一种具有与亲脂性流体高度相容的柔性透明薄膜的内部容器是重要的替代选择，薄膜由一层或几层基本上仅包括或完全包括一种或多种选自聚丙烯，丙烯和乙烯共聚物，聚丙烯和聚乙烯混合物的聚合物组成。例如，包含如丙烯乙烯共聚物和一种弹性体的密封内层的多层结构膜材料是可选择的材料，例如SEBS聚合物连接在电晕放电处理可印刷的纯聚丙烯外层上。用规整度改进的聚丙烯(如Rexene公司或Dow公司的Rexflex)结合在纯的电晕放电处理的聚丙烯层，由含乙烯的聚丙烯内层组成的薄膜是另一种可能的选择，薄膜同时混合了由于在它们分子构型的改进或由于物理加工而弹性和可印刷性改进了的纯聚丙烯。例如用茂金属类催化剂，可以得到聚丙烯链立体规整性较高程度的控制，如同在Macromolecules，卷28,1995,3771-3778页：WJGauthier等人公开的。这能对材料的物理性能产生很大的影响并且产生高柔性或高弹性聚丙烯，可以被包括作为Excel的未来替代物。所有这些基于聚丙烯的材料应当被认为是用于内部容器材料的替代实施方案，如果它们满足上面设置的要求的话。
如对用于内部容器材料选择讨论的，外围封套的材料必须符合大量的要求以取代玻璃瓶。最重要的是，它必须提供对环境氧的高度阻挡。当在具体温度为25℃相对湿度为60％的条件下测试，允许氧进入量优选小于30cc/m2.大气压.天更优选小于15cc/m2.大气压．天，最优选小于515cc/m2.大气压．天，当以同样的条件测试。它必须是可以在121℃下高压蒸汽消毒至少30分钟，同时也具有承受辐射消毒的能力以在现有无菌包装技术基础上提高。传统的铝箔可以符合这些要求，但是它有个缺点就是不透明以致于不能视觉观察储存材料的完整性以及如氧指示剂。此外，封套材料必须是高强度的和柔性的，对环境影响低，仅含不易通过迁移污染或影响储存物质的添加剂。聚偏氯乙烯也符合对氧的阻挡标准，但是它不能蒸汽消毒，也不符合对环境无害的要求。如在国际专利申请WO94/19186前面讨论的，它被尝试构造包装和高压蒸汽消毒肠胃外使用试剂的多层结构薄膜。这种薄膜想在蒸汽消毒时添加耐水和吸湿的外层结构保持聚乙烯-乙烯醇(EVOH)层的对氧阻挡能力，以保护EVOH层。不幸的是，甚至连这种多层结构薄膜也不能在高压蒸汽消毒后保持满意的长时间对氧阻挡。因此通过向EVOH层加入不仅是不透蒸汽而且有利阻挡氧的保护结构来改进薄膜是高度可取的。
根据本发明，惊奇地发现如果大致上不透水的具有对氧阻挡能力的第一外部聚合物薄膜结合在温度为25℃相对湿度为60％下具有相对较高对氧阻挡能力的第二内部聚合物薄膜，可以得到一种适合于为本发明容器形成外部密封封套的多层结构材料，能够在正常的相对湿度下保持如小于5ml氧/m2.大气压．天的对氧的高度阻挡，甚至在高压蒸汽消毒后仍然符合上面设置的要求。
优选外层薄膜包含一种金属氧化物涂敷的聚合物层，连接到由对氧形成阻挡的聚合物层组成的第二层内部薄膜。外层薄膜优选包含一种金属氧化物，如硅氧化物和/或铝氧化物和/或钛氧化物和至少一种聚合物材料，而内层薄膜优选包括一层EVOH。外层薄膜优选包括一层涂敷有金属氧化物的聚对苯二甲酸乙二酯，而内层薄膜包括至少一层聚丙烯。外层薄膜可能包括第二层聚对苯二甲酸乙二酯。在这种情况下，第一聚对苯二甲酸乙二酯外层一面涂敷金属氧化物，金属氧化物与第二层聚对苯二甲酸乙二酯PET相结合。根据另一种情况，PET层的两面都涂敷金属氧化物。外层薄膜可以适当含有涂敷了约10～30μm，优选约25μm厚度的金属氧化物的聚对苯二甲酸乙二酯层，与约50～200μm，优选100μm厚的内层薄膜以传统方法结合一起，以得到一种PET-金属氧化物/胶/聚丙烯/结合层/EVOH/结合层/聚丙烯主要结构的多层材料，内层薄膜优选含有与围绕的基于聚丙烯层(由聚丙烯，不同的丙烯和乙烯共聚物或它们的混合物组成)结合在一起的EVOH层。这种材料将给对氧阻挡的EVOH层在蒸汽消毒和储存过程中提供有效的保护屏障对抗透过聚丙烯的湿气，否则消毒和储存将破坏随后的阻挡能力。同时，玻璃状外层膜对氧阻挡有利。无机玻璃状金属氧化物包括厚度约为200～1200的金属氧化物薄层并由常规技术沉积在光滑聚合物表面上，如在欧洲专利说明书EP0460796(E.I.Du Pont DeNemours&Co.)中描述的，其中公开了合适的PET-玻璃薄膜。金属氧化物也可以沉积在薄膜的两面或添加另一层PET，于是得到玻璃-PET-玻璃-胶/聚丙烯/EVOH/聚丙烯或PET-玻璃/胶/PET/聚丙烯/EVOH/聚丙烯结构的薄膜。
将两薄膜粘结在一起的胶是常用于多层聚合物结构的胶粘结合的具有适当的低迁移倾向的类型。一种特别适合的薄膜是由PET-三氧化二铝/胶/PET/胶/聚丙烯/连接/EVOH/连接/聚丙烯组成的。在下面的实施例部分中，显示它在为容器构成一保护性外部封套以安全地储存肠胃外养分方面具有极好的性能。
本发明的氧吸收剂优选是含水并且消耗氧时依赖水的铁，如同在国际专利申请PET/SE95/00684(Pharmacia AB)中讨论的。优选铁的氧吸收剂也可以消耗一定量的从含硫氨基酸降解的硫化氢，如在储存溶液中含必需氨基酸的半胱氨酸，如同在德国专利DE4233817中讨论的。氧吸收剂应当能够承受蒸汽消毒和辐射消毒的任一消毒过程而不受损坏。氧吸收剂能够作为小袋存在容器中或作为多层结构薄膜的一部分混合在一起。在控制气氛下用围绕的密闭封套封闭时，优选使用含铁氧去除成份的氧吸收剂以一个或几个小袋或流槽状载体放在内部充填容器的马鞍形通道体系附近。对于氧吸收剂优选的类型，因此水源存在是重要的，要么在氧去除剂组份中，要么在氧吸收剂应发挥作用的空间中。某些氧吸收剂最大的活性时要求至少80％相对湿度(25℃)的气氛，因此要求在内部容器和封套之间密封的空间有高的湿度以确保适当的功能(典型地，在本发明容器中大于60％)。根据本发明这种依赖湿度类型的氧吸收剂是优选的。当在设计本发明容器时，在得到合适量的适当氧吸收剂方面技术人员是不会有困难的。当给出如容器储存物质的体积和围绕封套对氧的阻挡能力的值时，根据它预先测定的氧消耗能力能够很容易地进行必要性质和含量的估计。例如，如果氧吸收剂的总能力至少是100毫升纯氧，如果封套是由一种在正常的相对温度下具有氧渗透能力不超过5ml氧/m2.大气压．天的材料组成时，这值必定是高于预计在一定的时间里透过给定面积封套的氧量。本发明一种合适的氧吸收剂实例是Mitsubishi生产的AgelessFX200PA。
在图1显示的具体实例方案中，容器具有外部密封封套10和充满三种不同肠胃外用流体的内部三室容器30。在封套和内部容器之间的空间，放置一种氧吸收剂20。在这空间中，也可选择性地放置一种会显示无意中从裂缝中透过的氧的氧指示剂，一种显示恰当的消毒和其它条件的指示剂。当然这些指示剂可以承受蒸汽或辐射消毒过程，它们必须不引起有毒或潜在有害物质迁移到储存产品中。
图1所示的内部容器是袋状的，设有三个平行室31,32,33，三个室可以有相同或不同的体积，这依赖于储存产品的预计量。所示的内部容器在上部设有把手部分34以利于进行传统的挂置使用。在底部提供一个通道体系35，它可能是传统形状的马鞍形通道，通道在制备过程中熔接在容器材料上。优选的通道体系是设计得更容易消毒，它在一个类似的、但至今未发表的瑞典专利申请中有所描述。
通道体系有出口通道36，通过它在需要流体治疗时可以用常用的输液设备将流体输送至病人中，但是至于常用输液设备并不想更详细的讨论。通过通道体系进口37，在任何需要的时候，可以向容器流体中加入附加的试剂。这些试剂通常是能够与容器流体一起储存的附加药物或养分或微量营养元素。
在这个实施方案中，三室31,32,33充满了流体形式的三种不同肠胃外用的养分，就在它们使用在病人之前，它们应当一起均匀地混合以形成一个总的肠胃外用养分(TPN)溶液。为了能够随意混合，各室是通过使用者在容器外部很容易破裂的接合层分隔开的。分隔室的两接合层50,50’一般是通过容器中可剥离性密封熔接形成的，它是高度密闭的，但可以通过使用者有意的动作破裂。可剥离密封或弱熔接属于现有聚合物加工中熟知的技术，关于形成条件和特征在美国专利US5128414或欧洲专利说明书EP0444900和EP0345774(此文献这儿已被包括作为参考文献)中有更详细的描述。下面将更详细地讨论可剥离性熔接密封接合层的一个特别优选的、适合于本发明的容器构造。
根据图1容器的具体实施方案中，一室是一种含葡萄糖的碳水化合物溶液，一室是通常含10-30％(重量)脂类的脂类乳液，如由Pharmacia AB生产的Intralipid，一室是一种氨基酸溶液(如果适合，包括必需的氨基酸)，如由Pharmacia AB生产的Vamin。这些为得到总的肠胃外使用养分和/或补加的药物治疗的肠胃外使用养分和适当添加剂在其它文献中有更详细地描述，例如Green Cross Corp.的欧洲专利申请0510687，此专利已全文引入作为参考文献。当适于临床时，三种养分的任一种可以含有其它成份，例如微量元素，电解质，维他命，能源基质，补加的治疗试剂和维持上述养分新陈代谢的试剂。但是，对每种成份都必须进行仔细的分析，保存在所在的室中应当保持完整性并且尽量不影响所选择的养分。
为上述养分指定室31,32,33是在仔细地考虑了方便和安全的角度后作出的。出于这个原因，优选氨基酸溶液或脂类乳液储在低室33，因为如果使用者由于某些原因不能正确施行混合过程，输入纯的氨基酸溶液或脂类乳液对病人影响不大，而输入纯葡萄糖溶液可能导致意想不到的副作用，例如，如果病人患有糖尿病的并发症。因此，优选上室31充填碳水化合物溶液，考虑到在混合养分时碳水化合物相对较大的体积能够发挥足够大的压力破裂上部可剥离性密封接合层50，这也是有利的。
根据一个实施方案，中室32含脂类乳液，因为它可以作为视觉观察的裂缝指示器，如果室之间的密封接合层中有裂缝在储存过程中出现的话，而低室33，面向通道体系，是被指定储存氨基酸溶液。作为另一个实施方案，低室33可以贮存体积最小的脂类乳液，这将使充填室在蒸汽消毒期过程中有相同形状的体积延伸和热渗透以在三个室得到相同的温度。
但是，在某些应用中，优先考虑通过破裂可剥离性密封接合打开室进行流体传质的方便性。例如，可能希望有最大流体体积的成份指定在上室以便于用它的质量去破裂可剥离性密封接合层，而不管室里所含物质。在本发明范围内可以理解还可以有其它室的构型，而不是图l所示的平行室。
除了肠胃外用养分，在本发明容器中可以储存大量其它肠胃外使用的产品，当适于稳定时，以固体粉化或冷冻干燥形式的产品可以与稀释剂和其它肠胃外用流体一起储存。
优选用本发明的方法制造本发明容器，其中在袋子成型位置加入一种柔性的聚合物多层结构材料，在这个位置处袋状密闭内部容器是通过将含有聚丙烯的材料密封层熔接在一起而制成的，可选择性地，至少两个室是通过在较低温度下熔接至少一层可剥离性密封接合形成的。在袋子成型过程中，内部容器的一侧设有至少一个暂时孔，随后内部容器通过暂时孔充填至少一种肠胃外使用流体。然后在内部容器的一侧的暂时孔可以通过熔接永久性接合进行密封。充填和密封了的内部容器和一种氧吸收剂一起被封闭在一个对氧形成阻挡的封套里，最后进行密封容器的消毒。
优选内部容器的聚合物材料是预定的、适当大小的柔性薄片形式，当在引入制成袋子的过程时。这薄片先与一个用于流体输送的密封通道体系结合，优选上面描述的马鞍型，随后通道体系与薄片熔接。当结合通道体系时，可以先用适当的工具刺穿薄片，由此在薄片中形成与通道体系孔道相应的一个或几个孔隙。优选制备两个这样的孔隙以与一个出口和一个进口通道相应。
有两个相同的面，一个底，一个顶和两个侧面的袋状密封内容器是在底部与相结合的通道体系通过将含有聚丙烯的材料密封层以传统的工具熔接在一起而形成的，由此形成两个侧面接合和一个顶部接合。
虽然根据本发明上面描述的袋子成型过程是优选的，但是在某些应用中是可以(并被认为是本发明的一部分)另外从一种棕色的聚合物材料管型坯开始制备，在顶部和底部通过熔接形成永久性密封接合，在底部接合中设有一个通道体系的连接处。室的充填通道因此必须在上述的熔接过程中进行连接。这种类型的制造过程适合于有一个或两个室的内部容器的制备，但是如果优选三个或多个室就不太适合。另一种方法是，制造过程可以从两张薄片开始，周围的四个接合将两张薄片熔接在一起，形成袋状内部容器，内部容器具有熔接在底部接合中的、用于流体交换的密封通道体系。这样的内部容器可以在储存室之间设有可剥离性密封接合层和另外的临时充填通道，如下面公开的。
如果两室或更多的室希望用于分开储存两种或更多种试剂，至少形成一层密闭的可剥离密封接合层在内部容器的室之间作为隔离层，它可以用手以预定方法进行破裂。通过在一个比前面所述的永久性熔接低的温度下熔接可以制造这样的可剥离性密封接合层。如同下面将更详细讨论的，当希望在容器中混合储存的物质时，可剥离密封接合层可以制备具有一个特殊指定的区域以得到便于手动打开的起始破裂点。
为了能够充填内部容器，在袋状内部容器的侧面至少设有一个暂时性充填通道，随后在完成充填之后用永久性的熔接密封封闭。充填过程优选在控制气氛并吹入惰性气体(例如氮气或氦)中进行，以从内部容器除去空气。
根据制造方法的第一个实施方案，在熔接过程被指定用于一种或几种流体试剂的一个或几个特殊临时充填管子连接在内部容器的接合层中。然后通过临时充填管子，室里可以充填一种或几种肠胃外使用流体，然后封闭传统充填设备充填喷嘴的连接处。充填完毕后，设有连接在接合中的充填管子的侧面切掉，随后用永久性熔接密封重新封闭。
根据制造方法的第二种实施方案，多室内部容器的一个侧面用弱熔接密封，弱熔接可以用充填设备破裂以便在该侧面接合中形成至少一个暂时孔。优选熔接弱的侧面接合，从弱接合外侧的薄片边缘形成两个袖管以致于使充填设备能够通过剥离打开接合。例如充填设备可以设有一根或几根可扭曲的棒，棒与从内部容器侧面引进的一个或几个充填喷嘴相连接，棒通过剥离动作打开密封，优选在控制气氛中并结合吹入惰性气体，如同上面提到的。在充填完毕后，去掉充填喷嘴，并且内部容器的侧面用永久性熔接密封重新密封。可以采用另一种方法打开可剥离性接合以形成用于充填的临时性孔道。例如充填喷嘴可以以突出部件形式提供剥离工具，突出部件可以施行扭曲，剥离的动作。在填充和去掉充填喷嘴后，内部容器侧面用永久性接合熔接和密封。
根据第三个实施方案，在容器侧面接合中至少形成一个充填孔道，形状相应于充填设备的充填喷嘴，以便在充填过程中在孔道和喷嘴之间提供一个密封的连接。通过柔性材料直接成型为相应于喷嘴的形状的孔道或通过当形成侧面接合时将一个分离的孔道连接在内部容器的侧面，可以形成这样的充填孔道。
在每个室中充填的程度或前部空间必须是仔细地控制。希望每个室的充填程度，如果不相同，至少是可以相比的，这有利于在热消毒期过程中充填产品得到同样的热渗透。当设想充填程度时，必须考虑到充填程度低引起的前部的空间大将导致如果容器在使用时无意中被摇晃，敏感的脂类乳液会部分分解；充填程度高引起的前部的空间小将导致在读取容器中的正确流体量方面的困难。
完全组装和充填好的内部容器和一种氧吸收剂和可选择性地一种或几种视觉观察指示剂一起封闭在对氧形成阻挡的封套中。最后组装好的容器现在可以在控制，惰性(如需要)气氛的操作工具中将封套永久性地熔接在一起进行密封。容器现在在约120℃下用蒸汽(高压蒸汽)进行消毒或通过γ-射线消毒。所描述的本发明制造方法在肠胃外用产品的工业制备方面是有利的，它最大限度地减少使用控制气氛和惰性气体的使用被减少到在充填内部容器的一个步骤，这大大地节省了资源并保证一个简化的生产过程。而且，使用在容器侧面的临时孔进行充填，这最大限度地减少渗漏的危险，而在结合永久性固定的充填通道时传统上是经历过这种渗漏的危险。这样的充填也有益于更小密闭封套和更短的高压蒸汽消毒过程。
前面描述的可剥离性密封接合，作为容器储存过程中室之间的密封隔离层，必须是容易被使用者以简单的预定方式从容器外部手动打开的，优选不需要除去密闭封套。根据本发明，优选可剥离密封接合是有破裂区的直接合。
根据图2a和图2b所示的实施方案，这样的可剥离性密封接合的破裂区包括两个直接合以一定角度相遇的点。一个小角或锐角将容易被使用着破裂，但是同时它也创造了当使用容器时无意中打开的危险。这样的接合将能使破裂或剥离过程通过将打开力聚集在一接合角的单点上进行得令人惊奇地容易，随后能够很容易地剥离开。相反，一个非常大的角度使接合很难打开。希望得到一个最优化的角度，这个角度能给出打开接合的起始阻力，而当流体进入薄片之间并且分开它们时提供一个随着打开是向着容器侧面进行不断减少的阻力。当有一个足够大的角度时，打开力和薄片将几乎变成垂直于接合，而这有助于打开过程。一个太小的角度也可能导致在接合中有孔洞出现，但接合不能进一步打开，因为在打开点上的力线是相切的方向，对其它部分接合的打开不起作用。对于图2a和2b的实施方案和同样形状的接合，接合角度(或接合呈曲线时在接合的突出部分中)至少90°。优选角度少于约170°，更优选约在110°～160°。根据特别优选的实施方案，角度约在120°～140°，以及根据两个实验运行较好的实施方案角度是约120°或约140°。在图2a和2b中所示的两个破裂区是为局部减少打开孔的力设置的，这大大地有助于可剥离性接合的手动打开。也如同在图2a中所示的，破裂区可以包括接合的曲线部分。这可能也有利于圆滑一个或几个接合的尖锐部分以便于控制为破裂过程需要的手力。根据图2a的接合在容器中设有容易剥离的孔，容器长为450毫米包括手柄部分以及宽为300毫米，如同在图1中所示的。这种接合能够很容易通过不同的使用技术打开，这些技术打算作为容器说明的一部分。接合可以被适当地打开，而仍旧有外部封闭封套保护内部容器，这有利于延长保护作用。
优选破裂区处于接合的中间，于是可以从中间向侧边连续地打开，因为使用者可以从袋子外部进行高度可重复性的打开过程。典型地破裂区延伸小于整个接合的一半，优选少于或等于约接合的40％，更优选少于接合长度的三分之一。典型地弱密封接合的宽度少于10毫米，优选约3～8毫米，在图2a和图2b中所示的接合中例如约6毫米。图2a和图2b实例和上面讨论的破裂区的另一种设计对技术人员来说是可以想到的的，只要它们能够遵循在储存和运输过程中的密封要求，并且可以根据简单的说明很容易手动打开。例如，可剥离性接合可以做成完全是直的，和用诸如熔接压力和/或温度变化的不同方法和不同成型熔接工具。
前述内部容器中的Excel材料的合适可剥离密封接合温度是在106～121℃范围，使用压力约315+20N，在2～10秒时间里，测厚约0.3毫米。这样的接合在经过传统的机械包装测试后显示出合适的密封，也确实容易打开，同样在容器经过在121℃下蒸汽消毒约20分钟之后也如此。
第一种优选打开过程是轻轻地从上侧面卷起容器(结合通道体系的另一面)由此利用最大室的体积，合适地是含一种葡萄糖溶液，以发挥足够大的压力以破裂最弱点的密封接合，接合向着容器侧面剥离开。打开密封的另一种方法是通过细致的拉扯动作拉开内部容器的前壁和后壁相互分开，于是在可以容易剥离接合的最弱点产生破裂。
当制备待用的本发明容器时，它的可剥离密封接合可以以如同上面讨论的预定方式进行破裂。储存的肠胃外用试剂因此可以在一个混合室中混合，混合室包含内部容器的整个容积。如果必要，容器可以被轻轻地搅动成一种可立即使用的均相流体。对于混合分开储存的脂类乳液，氨基酸溶液和碳水化合物的另外方法，可以以一种很方便的形式轻易地混合成一种TPN溶液。可以除去封闭的封套，并且如果希望，可以通过通道体系加入附加试剂混合到容器中。内部容器现在完全备好以待使用，并且如希望，在与病人相连接之前可以用容器的挂钩或其它现成工具十分容易挂在架子上，例如在刺穿通道体系的出口通道之后通过使用传统输液设备。本发明容器目的是适合用于大量的传统输液设备，这些细节在这儿不再详细地讨论，因为它们不属于本发明的内容。
实施例1
这个实例显示了储存在一个500毫升Excel聚合物内部容器中Intralipid20％的稳定性，内部容器与一种氧吸收剂(由MitsubishiGas Co.生产的Ageless Fx100)一起封闭在由PET-氧化铝/胶/PP/EVOH/PP(商品名为Oxmil，由Pharmacia & Upjohn AB)各层制成的密闭封套中。储存在500毫升玻璃瓶中的Intralipid20％被使用作为参照物。
储存在本发明的容器中的Intralipid20％是与储存在玻璃瓶中Intralipid20％进行比较，储存温度为25℃，相对湿度为60％，时间为18个月。在储存18个月后测试PH值和自由脂肪酸(FFA)和溶血卵磷脂(LPC)的含量。根据传统的在医药工业中被静脉注射用脂类乳液制造商采用的方法进行测量平均液滴的尺寸。储存月数过氧化物(mEq/L) PH LPC(mg/ml) FFA(mmol/L)平均液滴尺寸(nm)储存在玻璃瓶中乳液 12 18 0.0 0.1 7.2 7.1 0.69 0.84 2.3 2.7 387 348储存在聚合物容器中乳液 12 18 0.0 0.1 7.5 7.3 0.74 0.83 2.2 2.7 334 335(5组的平均值)
最初的PH值大约为8.0～8.4，储存后值如同预想地降低，这是因为三酸甘油酯和磷脂的水化导致FFA和LPC的增加。在聚合物容器中测得微小的失重：12个月失重0.6％,18个月为0.8％。
这个试验显示了本发明的容器在防止影响乳液质量的降解和物理变化方面呈现出与玻璃容器完全可比的储存能力。储存在本发明容器中的乳液在正常储存条件下保存时因此将至少有18个月的保存期。
实施例2
测试选择作为内部充填容器的封套材料对氧形成阻挡的能力。封套材料包括一种多层的聚合物结构：PET-金属氧化物/胶/PP/EVOH/PP，如同在上面实例1中公开的。
为了确定PET-金属氧化物的作用，这样的薄膜(薄膜1)与传统的PP/EVOH/PP(PP为聚丙烯，EVOH为聚乙烯-乙烯醇)薄膜(薄膜2)在氧渗透能力方面进行比较。氧渗透能力是测量每天每平方米在两个不同温度下和湿度为75％下渗透氧的毫升数。渗透能力测试用标准Macon渗透能力测试方法进行。薄膜1(ml/天，m2)薄膜2(ml/天，m2) 25℃ 1.1 4 40℃ 2.9 23
明显地，含PET-金属氧化物的薄膜(薄膜1)符合氧渗透能力小于5ml/天，m2的要求。在按照欧洲药典的蒸汽消毒后，PET-金属氧化物薄膜也进行了化学和机械性能的测试，以及在121℃下进行超常试验60分钟。当考虑组分从薄膜的迁移，以及在吸收，酸碱度，可氧化物质和储存溶液的外观方面都有极好的值，发现材料也满足欧洲药典的要求。
实施例3
这个实例目的是研究将在本发明容器中在5℃和25℃下储存12个月的一批脂类乳液混合成一种安全使用TPN溶液的混合性能。
充填在500毫升由Excel制成的内部容器中的Intralipid20％与一种氧吸收剂一起被储存在封闭封套中，封套由PET-金属氧化物/胶/PP/EVOH/PP各层构成，如同在实例1和2中公开的。
如此储存的脂类乳液和1000毫升氨基酸溶液(Vamin14gN/l)和1000毫升葡萄糖溶液(葡萄糖20％)放在一起。在葡萄糖溶液中加入10毫升Addiphos，在脂类乳液中加入在Vitalipid中重新构成的Soluvit，在氨基酸溶液中加入常用的电解质(Addamel,AddexNaCl,AddexKCl和CaCl2 1M)。在轻微搅动后，混合物被转移到一个空气已排出的3升Ⅳ袋中，将其彻底搅动以确保适当混合。部分袋子分散在玻璃瓶中用于0天和6天的分析。
装有剩余物的Ⅳ袋子被水平放置地保存，在约5℃冷温度下储存6天，接着垂直挂起在约25℃的室温下储存1天。玻璃瓶在室温下被分别储存7天和24小时。考虑到物理稳定性，混合物在室温下储存24小时和冷温度储存6天，接着室温下储存1天之后必须经过仔细的检查。平均液滴尺寸(μm)(D(4,3),Malvern校正标尺 0天 6+1天+5℃ 0.37 0.39+20℃ 0.37 0.38
用常用的视觉检查方法验收乳液的外观，这是被有经验的乳液制备者作为标准方法进行的检查方法。在所有混合物中，有1～3.5mm的乳剂层存在，但通过轻微搅动很容易重新分散。在6+1天储存后液滴平均尺寸和液滴尺寸分布都没有重大的变化。
少于5.29μm的液滴比例在所有样品都是100％，当用Malver校正标尺进行测量时，根据用相对比显微镜观察，在任何样品中没有大于8μm的液滴。
根据乳液的外观，所试验的混合物有满意的物理稳定性。
实施例4
充填在由Excel制成的三室内部容器中并蒸汽消毒的Intralipid20％(Pharmacia AB生产的20％大豆油脂类乳液)的混合性能与用热消毒储存在玻璃瓶中的Intralipid20％进行比较。就在充填之前，每个三室容器立即用滤制氮气冲洗两次，500毫升未消毒的Intralipid从玻璃瓶中转移到中室，其它室分别充填614毫升和1193毫升注射用水。充填和密封的容器与马鞍形通道体系出口和进口通道之间的氧吸收剂一起置入由PET-金属氧化物/胶/PP/EVOH/PP(如同在前面实例中提到的)各层制成的封套中。
在密封封套之前，在一个Multivac中排气，再在封套中充入氮气，形成一个适于消毒的气体体积，然后封闭封套。容器在121℃下高压蒸汽消毒17～20分钟。参照物玻璃瓶根据通常的制备过程在121.1℃下高压蒸汽消毒12分钟。如果在一个三室容器中进行混合，以同样的顺序在无菌环境中进行混合。在氮气保护下一种17.2％葡萄糖溶液被转移到混合容器中，随后加入如同上面处理的脂类乳液(Intralipid20％)，轻微摇晃后，混入氨基酸溶液(含电解质的Vamin18)，搅拌。混合物在氮气保护下倒入无菌输液瓶中。密封瓶子之后，在室温下(约25℃)储存2天或在大约5℃下储存6天，接着在约25℃下储存2天。
测试混合物的乳剂化(视觉观察乳剂层)，乳液外观(视觉观察在表面和玻璃壁上的液滴)，平均液滴的尺寸和液滴的尺寸分布(用Malvern校正标尺)。
在不同混合物之间没有发现乳剂化或乳液外观的明显差异。
以下分别为用玻璃瓶中的脂类乳液的混合物的平均微米尺寸和用储存在聚合物容器中互不相同的三组脂类乳液的混合物的液滴平均微米尺寸平均值。储存时间/温度玻璃瓶聚合物容器48小时，约25℃0.40 0.436天，5℃和48小时，25℃0.42 0.44
结果显示在三室聚合物容器中高压蒸汽消毒的脂类乳液保持它们的混合性能，物理性质上并没有破坏，当与在玻璃瓶中高压蒸汽消毒的乳液相比较时。
由于储存成份的高度完整性，多室实施方案中具体室构型以及方便的混合构造，对依赖长期使用的病人来说容器大大地提高了安全性和方便性，当相比于由专用玻璃瓶构成的传统混合体系和具有较短保存期的可比柔性容器时。甚至对氧最敏感的氨基酸如今也可以包容在本发明的容器里面长期保存。本发明容器也高度适合于工业化的大规模生产，通过内部容器的成型，填充，封闭过程，在最后消毒和储存之前，由此组装成最终容器，并且被密封在一个外部封套中，最低要求是去除氧气气氛。