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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510911718.0 (22)申请日 2015.12.11 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105384689 A (43)申请公布日 2016.03.09 (66)本国优先权数据 201410810332.6 2014.12.24 CN (73)专利权人 开封制药 （集团） 有限公司 地址 475000 河南省开封市禹南街1号 专利权人 河南辅仁医药科技开发有限公司 (72)发明人 党明安田玉华朱来峰张涛 王欣杨占稳郭海波郝平平 张方杰杨蕾贾斌路存真 时。
2、永琪 (74)专利代理机构 郑州联科专利事务所(普通 合伙) 41104 代理人 时立新 (51)Int.Cl. C07D 223/22(2006.01) 审查员 旭昀 (54)发明名称 一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法 (57)摘要 本发明涉及一种改进的醋酸艾司利卡西平 的合成方法， 属药物化学领域。 以(s)-10-羟基- 10,11二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓为原料， 经乙 酰氯酰化得到 （s） -10-乙酰基-10,11二氢-5H-二 苯并b,f氮杂卓， 反应体系不经分离直接和氰 酸钾在强酸型离子交换树脂存在下反应得到 （s） -10-乙酰基-10,11二氢-5H-二苯并b,f氮。
3、 杂卓-5-甲酰胺 （醋酸艾司利卡西平） ， 粗品经进 一步纯化得到醋酸艾斯利卡西平。 本发明所采用 试剂廉价低毒， 反应安全可靠， 反应溶剂和树脂 可回收再利用， 后处理操作简便， 环境友好， 收率 及纯度高， 利于规模化的工业生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 105384689 B 2017.10.31 CN 105384689 B 1.一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤： （1） 将化合物1、 缚酸剂和溶剂加入到反应瓶中， 冰浴条件下向体系中滴加乙酰氯， 滴加 完毕后继续反应； 所述缚酸剂选用碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠、 。
4、氢氧化 钾、 三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙胺、 三叔丁基胺中的一种或几种； 所述溶剂采用甲苯、 二甲苯、 甲醇、 氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃中的一种或几种； （2） 反应完毕后向体系内加入强酸型阳离子交换树脂， 而后向体系中缓慢滴加氰酸钾 溶液， 滴加完毕后升温体系至70-80继续反应， 经过滤， 洗涤， 得醋酸艾司利卡西平粗品； （3） 将醋酸艾司利卡西平粗品溶于良性溶剂中， 过滤除去树脂， 搅拌下向体系中滴加惰 性溶剂， 滴加完毕后继续搅拌， 过滤得醋酸艾司利卡西平产品； 所述良性溶剂采用甲醇、 异 丙醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 DMF、 DMSO、 氯仿或二氯甲烷； 惰性溶剂采用正己烷、。
5、 石油醚、 甲苯或二 甲苯； 步骤 （1） 中化合物1、 缚酸剂和乙酰氯之间的摩尔比例为1 : 1.2 : 1.1； 步骤 （2） 中采用强酸型阳离子交换树脂选全氟磺酸树脂； 步骤 （3） 所述溶剂采用良性溶剂和惰性溶剂的体积比为1:21:8。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105384689 B 2 一种改进的醋酸艾司利卡西平的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种醋酸艾司利卡西平的合成和纯化方法， 属药物化学领域。 背景技术 0002 醋酸艾司利卡西平， 化学名 （s） -10-乙酰基-10,11二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓- 5-甲酰胺， 由葡萄牙Bial公司研制的抗癫痫类药。
6、物， 2009年10月在欧洲首次上市， 并于2013 年11月经FDA批准上市。 可用于伴或不伴继发性全身性发作的成人癫痫患者的部分性发作 的辅助治疗， 且安全性好， 神经精神副作用低， 具有广阔的市场前景。 0003 目前， 已经报道了几种合成醋酸艾斯利卡西平的方法。 发明专利WO2007012793 （A1） （路线1） 和CN 101421245 A （路线2） 公布了以奥卡西平为原料， 经不对称催化氢化制备 醋酸艾司利卡西平的方法。 如下所示： 0004 0005 以上两条路线都采用了价格昂贵的Ru做催化剂， 反应条件也相对苛刻， 增加了生 产成本。 0006 如路线3所示， Rake。
7、shwar Bandichhor 等 （Tetrahedron Letters 54 (2013) 28412844） 报道了采用10-甲氧基亚氨基芪为原料， 经脱甲基后采用硼烷二甲硫醚溶液和 (R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷为还原剂， 实现了羰基的手性还原。 羟基进行选择性乙酰化后与 氯磺酰异腈酸酯反应得到醋酸艾司利卡西平。 该合成方法避免了价格昂贵的Ru催化剂， 但 是在氨基甲酰基化反应过程中采用剧毒且价格较贵的氯磺酸异氰酸酯， 增加了成本和污 染， 同时反映需要过夜时间较长。 虽然作者尝试了尿素/HCl和异氰酸钠及异氰酸钠/对甲苯 磺酸吡啶盐作为氨基甲酰基化试剂， 但是存在收率低、 转。
8、化不完全以及后处理麻烦等缺点， 不利于工业生产。 说明书 1/3 页 3 CN 105384689 B 3 0007 0008 综上， 路线1和路线2成本较高， 反应条件苛刻对设备要求高； 路线3相对于路线1和 2成本有所降低， 但是采用了剧毒的氯磺酸异氰酸酯， 增加了环境压力， 而报道中采用的尿 素以及氰酸钠的尝试方法无法满足工业生产的需求。 发明内容 0009 本发明的目的是克服上述现有技术中反应试剂成本高、 毒害大， 反应路线长， 原料 转化率低及后处理复杂等缺点， 提供一种改进的制备醋酸艾司利卡西平的合成方法。 0010 为实现本发明的目的， 本发明以化合物1为原料， 在具体操作步骤中。
9、对反应溶剂、 试剂、 反应时间以及纯化方法等进行了筛选和优化， 找到了操作方便， 收率较高， 质量较好， 反应条件温和、 适合工业化生产的合成方法。 0011 本发明采用的技术方案如下： 0012 0013 （1） 将化合物1、 缚酸剂和溶剂加入到反应瓶中， 冰浴条件下向体系中滴加乙酰氯， 滴加完毕后继续反应。 甲苯作为溶剂。 所述缚酸剂选用碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸钾、 碳酸 钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 三乙胺、 吡啶、 二异丙基乙胺、 三叔丁基胺中的一种或几种。 优选化 合物1、 缚酸剂和乙酰氯的摩尔比1 : 1.2 : 1.1。 0014 （2） 完毕后向体系内加入强酸型阳离子交换树。
10、脂， 而后向体系中缓慢滴加氰酸钾 溶液， 滴加完毕后升温体系至70-80反应。 经过滤， 洗涤， 得醋酸艾司利卡西平和树脂的混 合物。 强酸型阳离子交换树脂优选全氟磺酸树脂。 0015 （3） 将醋酸艾司利卡西平粗品和树脂的混合物溶于良性溶剂中， 过滤除去树脂， 搅 拌下向体系中滴加惰性溶剂。 滴加完毕后继续搅拌， 过滤得醋酸艾司利卡西平。 所述良性溶 剂采用甲醇、 异丙醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 DMF、 DMSO、 氯仿或二氯甲烷； 惰性溶剂采用正己烷、 石 说明书 2/3 页 4 CN 105384689 B 4 油醚、 甲苯或二甲苯。 0016 优选地， 良性溶剂和惰性溶剂分别采用乙酸乙。
11、酯和二甲苯 （体积比为1:4） ， 二者可 以通过蒸馏分离并可以重复利用； 强酸性离子交换树脂经处理后可以循环利用。 0017 与现有技术相比本发明具有如下优点： 0018 （1） 本发明采用乙酰氯对化合物1进行酰化， 反应不经处理在强酸型离子交换树脂 条件下和氰酸钾反应得到醋酸艾斯利卡西平， 缩短了反应步骤和反应时间， 降低了生产成 本， 并且收率达到90%以上；（2） 反应所采用的原料廉价低毒， 环境友好， 反应条件温和；（3） 通过向醋酸艾司利卡西平乙酸乙酯溶液中滴加二甲苯， 实现产品的分离纯化， 简单易操作， 又提高了产品纯度， 可到达99.7% （HPLC） 。 并且二者可以通过蒸馏。
12、分离， 实现溶剂的套用； （4） 强酸型离子交换树脂可以循环使用， 降低了生产成本和环境污染。 0019 通过以上步骤和反应条件的改进， 使本发明在产品的成本、 收率、 纯度、 操作步骤 控制有了较大的提高， 更适合工业化生产， 具有很好的应用价值。 具体实施方式 0020 为了更好地实施本发明， 现举实施例对本发明作进一步说明， 但是这些实施例仅 是用于说明本发明， 但实施例不是对本发明的限制。 0021 实施例1 0022 往500mL反应瓶中依次加入200mL 甲苯， 42g中间体1 （(s)-10-羟基-10,11二氢- 5H-二苯并b,f氮杂卓） 、 33ml三乙胺， 随后在冰浴下搅。
13、拌， 然后缓慢滴加17g乙酰氯， 保持 温度不超过10， 滴加完毕后继续保温反应30分钟， TLC检测 （展开剂： PE:EA=4： 1） 原料反应 完毕。 0023 向体系中加入全氟磺酸树脂， 继续搅拌， 而后向体系内滴加氰酸钾的水溶液 （含氰 酸钾18g） ， 升温至70-80反应4小时。 体系内出现大量浅黄色固体， 过滤， 滤饼用水洗涤。 0024 将上述所得固体溶于100mL乙酸乙酯中， 过滤除去树脂， 然后向所得溶液中滴加 400mL二甲苯， 滴加过程中逐渐析出越来越多的白色沉淀。 完毕后继续搅拌10分钟， 过滤、 干 燥， 得白色粉状醋酸艾司利卡西平53g， 收率90%。 产品纯度到达99.7% （HPLC） 。 0025 乙酸乙酯和二甲苯二者可以通过蒸馏分离并可以重复利用； 强酸性离子交换树脂 经处理后可以循环利用。 0026 实施例2 0027 步骤同上， 不同之处在于步骤 （1） 所述缚酸剂选用碳酸氢钠和吡啶两种。 最后制得 白色粉状醋酸艾司利卡西平， 收率91%。 产品纯度到达99.7% （HPLC） 。 说明书 3/3 页 5 CN 105384689 B 5 。